Числовые прогностические системы миелодиспластического синдрома (МДС)

Обновлено: 21.09.2024

Миелодиспластический синдром (МДС) - это не одна какая-то болезнь, это целая группа различных патологических состояний костного мозга (КМ), отнесенных к гематологии, но пока не причисленных к лейкозам, хотя болезнь оставляет высокий риск перехода в более тяжелую форму (лейкоз).

Суть МДС заключается в нарушении костномозгового кроветворения на миелоидной линии в отношении какого-то одного клона клеток или затрагивающего несколько популяций. В любом случае для миелодиспластического синдрома характерным признаком будет изменение качественного и количественного состава периферической крови.

Коротко о гемопоэзе

Кроветворение (гемопоэз) - процесс, проходящий много стадий, на каждой из которых клетки крови приобретают новые качества (дифференцируются). Конечным результатом этого процесса является выход в периферическую кровь зрелых (или созревающих, но уже имеющих определенные «навыки»), полноценных, способных осуществлять свои функциональные задачи, форменных элементов крови:

• Красных кровяных телец - эритроцитов;
• Белых клеток - лейкоцитов;
• Кровяных пластинок (бляшек Биццоцеро) - тромбоцитов.

Кроветворение начинается от стволовой клетки, способной, дифференцироваться и давать жизнь всем линиям (росткам) гемопоэза. Миелоидный и лимфоидный ростки пошли от специализированных, обладающих высокой пролиферативной активностью, способных к дифференцировке плюрипотентных клеток.

Сбой кроветворения в миелоидном направлении приводит к тому, что сам аномальный клон в некоторой степени теряет возможность продолжать линию (воспроизводить потомство, поэтому количество клеток того ростка, на котором возникла проблема, падает). Естественно, нарушается и созревание полноценных клеток. В результате этого, уменьшается численность одной или нескольких популяций форменных элементов, а также, ввиду ухудшения качества клеток, не в лучшую сторону меняются их функциональные возможности.

Вытекающие из подобных событий последствия - синдром, имеющий различные варианты клинических проявлений, то есть, представляющий собой группу гетерогенных патологических состояний, которая и названа миелодиспластическим синдромом.

Позиция МДС в Международной классификации болезней

Международная классификация болезней десятого пересмотра (МКБ-10), принятая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в Швейцарии Женева, 1989), вступила в силу на территории Российской Федерации в 1997 году. Между тем, в отношении многих патологических состояний в 2010 году были внесены изменения. Нововведения коснулись и гематологической патологии, в том числе, миелодиспластического синдрома. По МКБ-10 в блок диагнозов D37-D48 МДС входит под своим кодом - D46, который имеет 7 или 9 вариантов определений заболеваний или диагнозов (в России, наряду с классификацией ВОЗ, могут использоваться и другие классификации, например, FAB, где вообще только 5 вариантов, поэтому в разных справочниках кодирование также может иметь отличия):

пример МДС с избытком бластов

Примечание: так часто встречающееся определение «рефрактерная» в данном случае объясняет безуспешность лечения железосодержащими и витаминными лекарственными средствами. Рефрактерная анемия устойчива к подобным мерам воздействия, не реагирует на них и нуждается в других терапевтических мероприятиях.

Общая характеристика синдрома

Аномалия генетического материала на уровне полипотентной кроветворной стволовой клетки, мутация ее, а также клеток предшественниц кроветворения, наличие генетически неполноценных клонов приводят к тому, что в клеточном звене системы иммунитета происходят существенные изменения, глубина которых, однако, зависит от того, по каким линиям (одной или нескольким?) пошли нарушения в кроветворении. В зависимости от этого можно ожидать в крови:

1. Моноцитопению (уменьшение клеток одного вида);
2. Бицитопению (нарушения идут в двух ростках);
3. Панцитопению (сбой пошел в трех направлениях, поэтому резко снижено количество белых и красных клеток крови, а также тромбоцитов).

В КМ - аналогично: нормоклеточность, гиперклеточность либо гипоклеточность (миелограмма покажет, какой росток пострадал).

Клинические проявления описываемого синдрома также соответствуют причине, спрятанной на уровне кроветворения:

• Анемия;
• Геморрагический синдром (при снижении численности и нарушении функции тромбоцитов);
• Сочетание анемического и геморрагического синдромов;
• Инфекционный синдром (реже);
• Увеличение селезенки, лимфаденопатия, постоянное повышение температуры тела (эти симптомы присутствуют не так и часто, поэтому относятся к факультативным признакам).

Между тем, опираясь на данные многочисленный исследований МДС (изменение численности и морфологических характеристик клеток крови и костного мозга), гематологи пришли к выводу, что рано или поздно конечным итогом миелодиспластического синдрома станет острый или хронический миелоидный лейкоз (ОМЛ либо ХМЛ), а все эти анемии (рефрактерные) являются лишь промежуточным (временным) состоянием болезни. В связи с этим МДС нередко называют «предлейкозом», «предлейкемией», «тлеющим» или «дремлющим» лейкозом. Все зависит от количества миелобластов - клеток-родоначальниц гранулоцитарного ряда.

Если рефрактерная анемия протекает с избытком бластов (>20% по данным ВОЗ или >30% согласно классификации FAB), то гематологи склоняются к диагнозу - миелоидный лейкоз. В ситуациях, когда численность бластных клеток вплотную не подходит к этому порогу, диагноз пациента остается прежним - миелодиспластический синдром.

Патологическое состояние главного кроветворного органа может сформироваться у человека в любом возрастном периоде (от грудного - до глубокой старости). У детей болезнь чаще всего дебютирует между 3 и 5 годами, хотя, в целом, в детском возрасте риск заболеть совсем низкий. Среди взрослых самыми уязвимыми становятся пожилые люди (60 лет и старше). Например, такой распространенной и рискующей перейти в острый лейкоз форме, как РЦМД, наиболее подвержены люди в возрасте от 70 до 80 лет. Общая частота встречаемости миелодиспластического синдрома колеблется в пределах 3-5 случаев на 100 тысяч населения (не так и редко), причем, мужчины страдают данной патологией несколько чаще, нежели женщины.

Причина первичных форм заболевания остается невыясненной. Основными вероятными «виновниками» вторичного МДС считаются:

1. Воздействие ионизирующего излучения;
2. Влияние антропогенных неблагоприятных факторов окружающей среды (химических соединений, созданных человеком);
3. Последствия химио- и радиотерапии (после лечения опухолевых процессов);
4. Инфекционные агенты (бактерии, вирусы).

Следует отметить, что до сих пор МДС, передаваемого по наследству или возникающего в кругу близких родственников, отмечено не было, однако из наблюдений определена группа пациентов, имеющих повышенный риск формирования синдрома. Это дети и взрослые люди, страдающие болезнью Дауна, анемией Фанкони, синдромами Луи-Бар и Блума.

Лечатся все по-разному

Следует сразу настроить пациента, что лечение МДС не будет одинаковым для всех его разновидностей. Набор терапевтических мероприятий рассматривается в индивидуальном порядке, исходя из формы болезни и категории риска, которой принадлежит пациент (согласно клинической классификации Международной Прогностической Системы - IPSS для МДС: низкий, промежуточный 1 и 2, высокий). Словом, существуют определенные каноны, которых доктор придерживается, прежде чем приступить к непосредственному лечению. К примеру:

• Люди, не перешагнувшие 60-летний рубеж, имеющие минимальные признаки болезни, но отнесенные к категории промежуточного или высокого риска с ожидаемой выживаемостью 0,3 - 1,8 года, подвергаются высокоинтенсивной терапии;
• Пациенты, принадлежащие к группе промежуточного и низкого риска с ожидаемой выживаемостью 5-12 лет, проходят лечение низкой интенсивности;
• Молодые люди и больные среднего возраста (до 60 лет) с относительно неплохими показателями (ожидаемая выживаемость от полугода до 5 лет) первоначально лечатся по схемам низкой интенсивности, хотя в любой момент им грозит оказаться в группе, получающей более жесткое лечение (высокие дозы химиотерапии, пересадка КМ).

Таким образом, схемы лечения миелодиспластического синдрома довольно сложны и знает их только врач, получивший в свое время определенную специализацию (гематолог). Он в своей лечебной тактике опирается на рекомендации, разработанные Британским комитетом по стандартизации в гематологии (редакция 2009 года). Читателю же, на наш взгляд, достаточно познакомиться с основными методами проведения терапевтических мероприятий, особо не вникая в тонкости, не ставя диагноз и не причисляя себя или своих близких к той или иной группе риска. И еще, наверное, не помешает знать, что:

1. Лечение высокой интенсивности - это, во-первых, обязательное пребывание в специализированном стационаре, во-вторых, назначение высоких доз химиотерапии и, возможно, подготовка к пересадке стволовых клеток и сама пересадка;
2. Низкоинтенсивная терапия подразумевает пребывание в больнице (или даже в условиях дневного стационара) время от времени для получения заместительной терапии, низких доз химиопрепаратов, симптоматического лечения.

К сожалению, способа избавиться от такого тяжелого недуга, как МДС, раз и навсегда, пока не придумали. Разве что пересадка главного кроветворного органа (костного мозга) могла бы решить проблему, однако она тоже сопряжена с определенными трудностями (иммунологическое типирование, поиск совместимого донора, высокая стоимость операции, если искать донора по всему миру). Правда, в последние годы, как на территории Российской Федерации и ближайшей соседки - Беларуси, так и на территории других государств бывшего СССР, создаются новые лаборатории тканевого типирования, объединяющие свои реестры в единый банк, чтобы иметь возможность помочь друг другу. На них и возлагаются будущие надежды.

Лечение

Если врач считает, что патологический процесс идет как бы доброкачественно (если можно так выразиться), с небольшим количеством бластов, то больные группы низкого риска, периодически получающие заместительное и поддерживающее лечение (эритроцитарную массу, тромбовзвесь), могут довольно продолжительное время работать и вести почти привычный образ жизни. В основном, лечение таких больных выглядит следующим образом:

• Больной направляется в стационар, чтобы не допустить значительного снижения гемоглобина и развития тяжелого анемического синдрома, поэтому борьбу с ним (анемическим синдромом) считают первостепенной задачей (переливание эритроцитарной массы, заготовленной от доноров);
• Не упускается из виду и такое проявление МДС, как геморрагический синдром, возникающий на почве снижения числа и функциональной неполноценности тромбоцитов. В принципе, симптоматическая терапия, которая позволяет удерживать количество форменных элементов на нужном уровне (гемотрансфузии - эрмасса, тромбовзвесь и т. д.), в общем-то, всегда присутствует в схеме лечения больных, имеющих относительно благоприятную форму болезни;
• Получая от случая к случаю донорские эритроциты, организм больного начинает перегружаться железом, что ликвидируется применением медикаментозных средств, образующих комплексы с этим химическим элементом (эксиджад, десферол);
• Иной раз больные нуждаются в назначении низких доз «химии» (цитарабин, децитабин), а также иммунодепрессивных средства для предотвращения иммунной агрессии против костного мозга (леналидомид), с добавлением к ним ATG (антимоноцитарный глобулин) и циклоспорина;
• Присоединение инфекционного агента требует лечения антибиотиками и противогрибковыми препаратами.

Гораздо сложнее лечить формы миелодиспластического синдрома с избытком бластов, входящие в категорию высокого риска, когда химиотерапевтические препараты почти не приносят желаемого результата и не «отправляют» больного в долгосрочную ремиссию. Однако это не значит, что от них отказываются вовсе, ведь новые, недавно разработанные лекарства, дают некоторую надежду в отношении МДС и даже применяются для лечения ОМЛ (острого миелобластного лейкоза). Однако при таких обстоятельствах существуют рекомендации разработчиков - применять подобные средства для лечения больных, не достигших 60-летнего возраста и имеющих неплохой иммунологический статус, в противном случае - есть риск развития серьезных осложнений, способных преждевременно прервать жизнь.

Пересадка стволовых клеток (возможна тоже только до 60 лет) на сегодняшний день - единственный способ избавить человека от страданий на долгие-долгие годы. К сожалению, трансплантация КМ - операция хоть и несложная в техническом плане, но трудновыполнимая в плане подбора по лейкоцитарной системе HLA совместимого с реципиентом (больным) донора (идентичными, то есть, имеющими абсолютно одинаковый набор генов являются только однояйцевые близнецы - это идеальные доноры друг другу).

Частные симптомы и диагностика

Клинические проявления и степень их выраженности по причине многообразия форм МДС позволяют себе широкие вариации. Случайной находкой синдром выступает редко (это бывает, если человек неплохо себя чувствует, а анализы назначаются в силу других обстоятельств). В основном же, больные направляются в поликлинику с определенными жалобами (постоянное ощущение усталости, одышка, физическая слабость, головокружения, частые подъемы температуры тела), где после тестирования крови становятся очевидными и другие признаки миелодиспластического синдрома:

1. Цитопения (снижение количества полноценных форменных элементов крови);
2. Анемия (низкий гемоглобин, мало эритроцитов), которая и определяет симптомы, заставившие пойти к врачу;
3. Нейтропения (недостаточное содержание в крови нейтрофильных лейкоцитов, обладающих способностью поглощать бактериальные клетки в очаге воспаления - она становится причиной частых инфекций и лихорадки);
4. Тромбоцитопения (уменьшение численности тромбоцитов, что обуславливает появление геморрагического синдрома - кровотечений, мелкоточечных подкожных кровоизлияний, синяков).

Между тем, отдельные пациенты относительно долго могут жить и не подозревать, что здоровье «пошатнулось». И тогда МДС становится случайной находкой уже на стадии проведения общего анализа крови.

Чаще всего поводом все же обратиться в поликлинику служат жалобы больного, которые в наибольшей степени связаны с анемией. Пробовать повысить уровень красного пигмента крови (Hb) и содержание красных кровяных телец (Er) препаратами железа и витаминами бесполезно, лечение успехов не приносит, ведь анемия при МДС - рефрактерная. При подозрении на МДС, которое возникает в ходе проведения общего анализа крови (ОАК), добавляются другие исследования:

• Подсчет молодых форм красного ростка, которым уже «позволено» присутствовать в циркулирующей крови - ретикулоцитов, они «подскажут», насколько быстро идет процесс воспроизводства новых зрелых кровяных телец;
• Цитологическое исследование аспирата КМ (у пожилых пациентов данный тест не принадлежит к обязательным анализам);

трепанбиопсия костного мозга

Трепанобиопсия (процедура обязательна для всех больных) - после изучения морфологических особенностей гистологический анализ развеет сомнения или подтвердит подозрения;

Безусловно, диагностика миелодиспластического синдрома, начинается с жалоб больного и ОАК, но в дальнейшем опирается на более сложные лабораторные исследования. Здесь врачу есть над чем подумать, чтобы правильно оценить нарушения кроветворения, ведь изменения клеточного состава и морфологических особенностей клеток крови и костного мозга могут быть весьма многочисленны и многообразны. Впрочем, как и сама болезнь…

костный мозг при МДС

Прогноз и рекомендации

Прогноз в отношении продолжительности жизни при миелодиспластическом синдроме не очень оптимистичный, хотя многое зависит от разновидности болезни, степени риска и возрастной категории больного. В целом, пациенты, строго выполняющие рекомендации лечащего врача и получающие периодически поддерживающее лечение, могут рассчитывать прожить пять, а то и десять лет. Однако активное течение злокачественной формы болезни оставляет мало шансов - если не был найден донор и не пересажена стволовая клетка, жизнь может прерваться на 1-2 году от начала патологического процесса. Причиной смерти в большинстве случаев становится острый миелоидный лейкоз, который развился на почве вторичного МДС.

В заключение хочется дать совет людям, столкнувшимся с подобной проблемой и желающим продлить свою жизнь или жизнь близким: никогда не слушать рекомендации того, кто почерпнул сведения о болезнях из сомнительных источников (подобная информация вовсю «гуляет» на просторах Интернета) и возомнил себя доктором. Ни народными средствами, ни специальными физическими упражнениями миелодиспластический синдром не лечится. Нужно следовать рекомендациям врача и тогда, возможно, лечение будет успешным.

Миелодиспластический синдром у взрослых

1. Клинический протокол диагностики и лечения пациентов с забо­леванием «миелодиспластический синдром» (далее-МДС) предназначен для оказания медицинской помощи в амбулаторных и стационарных усло­виях районных, областных и республиканских организаций здравоохране­ния, имеющих в своем составе гематологические отделения.

2. Возрастная категория: взрослое население.

3. Наименование нозологической формы заболевания (шифр по МКБ-10): миелодиспластический синдром - С92.1;

4. Определение: МДС - группа биологически и клинически гетеро­генных клональных заболеваний, характеризующихся неэффективным ге­мопоэзом и цитопенией в периферической крови вследствие повышения апоптотической активности гемопоэтических предшественников с тен­денцией к развитию костно-мозговой недостаточности или острого мие- лобластного лейкоза.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

5. Классификация МДС, принятая Всемирной организацией здраво­охранения (далее-ВОЗ) в 2008 году базируется на цитоморфологических, кариотипических и клинических признаках заболевания.

Классификация миелодиспластических синдромов

• 5 % бластов Палочки Ауэра от­сутствуют
• 1 -10 9 /л моноци­тов

*- хромосомные аномалии, которые рассматривают как предполагаемое свиде­тельство наличия МДС при стойкой цитопении неопределенного происхожде­ния и при отсутствии абсолютных морфологических критериев МДС:

несбалансированные аномалии: - 7 или del(7q); - 5 или del(5q); i( 1 7q) или t(17p); - 13 или del(13q); del(l lq); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(ql3);

сбалансированные аномалии: t(l 1; 16)(q23;p 13.3); t(3;21) (q26.2;q22.1); t(l;3) (рЗб.З; q21.1); t(2;l 1) (p21;q23); inv(3) (q21q26.2); t(6;9)(p23;q34);

сложный кариотип (3 или более хрмосомных аномалий) с вовлечением вы­шеупомянутых нарушений.

Диагностика

КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА МДС

6. Предварительные критерии (А).
6.1. Стабильная цитопения по > 1 из следующих клеточных линий:
эритроидной (уровень гемоглобина < 110 г/л);
нейтрофильной (количество нейтрофилов < 1,5х10 9 /л);
мегакариоцитарной (количество тромбоцитов < 100 х10 9 /л).
6.2. Исключение других гематологических и негематологических за­болеваний - причин цитопении/дисплазии.

7. МДС-ассоциированные критерии (В).
7.1. Дисплазия в > 10% клеток эритроидной, нейтрофильной или ме­гакариоцитарной клеточных линиях костного мозга, либо наличие > 15% кольцевых сидеробластов.
7.2. От 5 до 19% бластных клеток в костном мозге.
7.3. Типичные хромосомные абберации по результатам стандартного цитологического исследования или флюоресцентной гибридизации in situ (+8, -7, 5q-, 20q- и др. согласно классификации)

8. Вспомогательные критерии (С) (для пациентов, имеющих крите­рии А, но не имеющих критерии В).
8.1. Аномальный иммунный фенотип эритроидных или миелоидных клеток костного мозга, указывающий на их клональное происхождение (по результатам проточной цитометрии).
8.2. Молекулярно-генетические признаки наличия клональной кле­точной популяции в костном мозге (по результатам HUMARA исследования или биологического микрочипирования).

8.3. Значительное и стабильное снижение колониеобразующей ак­тивности костного мозга и/или периферической крови.

Диагноз устанавливается при наличии 2 предварительных критериев (А) и не менее чем одного МДС-ассоциированных критериев (В). Вспомо­гательные
критерии (С) используются при отсутствии критериев В и на­личии у пациента признаков клональной миелоидной пролиферации. Кри­терии группы С не входят в обязательный стандарт диагностики МДС.
Диагноз «идиопатическая цитопения неопределенного значения» применяется для обозначения случаев цитопении по одной и более кле­точным линиям в течение > 6 месяцев при отсутствии критериев МДС и других причин цитопении. Такие пациенты должны наблюдаться и обсле­доваться гематологом с интервалом 1-6 месяцев.
Диагностические критерии разработаны ICWG (International Consen­sus Working Group), 2007 г.
Алгоритм диагностики МДС включает в себя клинические и лаборатор­ные исследования, мультидисциплинарный подход с привлечением смежных специалистов и последовательно проводится на базе учреждений здравоохра­нения различного уровня с соблюдением преемственности на всех этапах. Это обусловлено полиэтиологичностью и гетерогенностью проявлений при данной патологии, стремлением к рационализации использования специального диаг­ностического оборудования, минимизации диагностических ошибок.

Этапы диагностики МДС:

Этап	Задачи	Уровень ме­дицинского учреждения и специалисты	Содержание
Первично­го скри­нинга	Выявление паци­ентов с цитопе- ническими син­дромами и кли­ническими про­явлениями МДС; обоснование не­обходимости и направле-ние па­циентов, нуж­дающихся в до­полнительном обследовании, на следующий этап	Районный, городской (врачи лю­бой специ­альности амбулатор­но - поли­клиниче­ских и ста­ционарных учреждений здравоохра­нения)	Анамнез (химио- или лучевая терапия в прошлом, случаи МДС/ОМЛ в семье, рецидиви­рующие инфекционные заболе­вания или геморрагический син­дром) Физикальное обследование (бледность, инфекционно­воспалительные процессы, ге­моррагический синдром, спле- номегалия) Общий анализ периферической крови, с подсчетом количества тромбоцитов, лейкоцитарной формулы. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумины, гло­булины, мочевина, креатинин, билирубин, щелочная фосфата­за, ACT, АЛТ, ЛДГ, сывороточ­ное железо)
Углублен­ного кли- нико - ла­боратор­ного и ин­струмен­тального обследо­вания	Углубленное клинико­лабораторное и инструменталь­ное обследова­ние и выявление МДС - ассоции­рованных крите­риев; обосно-вание не­обходимости и направление па-циентов на сле­дующий этап; диспансеризация пациентов с ра­нее верифициро­ванным МДС	Областной, городской (гематоло­ гические отделения, кабинеты)	Общий анализ периферической крови, с подсчетом количества тромбоцитов, ретикулоцитов, лейкоцитарной формулы, мор­фологической оценкой. Биохимический анализ крови (сывороточный ферритин) Исключение реактивной диспла­зии (мегалобластная анемия в результате дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, инфи­цирование ВИЧ, алкоголизм, недавнее цитотоксическое лече­ние, солидные злокачественные новообразования): маркеры ви­русных гепатитов В и С, сифи­лиса, вируса иммунодефицита человека, ФГДС, колоноскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и ма­лого таза, лимфатических узлов, щитовидной железы, рентгено­графия органов грудной полос­ти. Аспирационная биопсия костно­го мозга: морфологическое ис­следование, иммунный фенотип, цитохимическое исследование эритрокариоцитов
Диффе­ренциаль­ной диаг­ностики и подбора терапии	Клинико - лабо­раторное и инст­рументальное обследование пациентов с це­лью дифферен­циальной диаг­ностики, вери­фикации диагно­за; подбор и коррекция индиви-дуальной про-граммы терапии; диспансеризация пациентов с ра­нее верифициро­ванным МДС; создание базы и анализ данных пациентов с МДС для изуче­ния проблемы МДС и усовер­шенствования оказания меди­цинской помощи	Областной, республи­ канский (гематоло­ гические отделения)	Исключение реактивной диспла­зии: маркеры вируса Эпштейна - Барр, цитомегаловируса, опре­деление в сыворотке крови уровня витамина В]2 и фолиевой кислоты. Определение в сыворотке крови уровня эритропоэтина Аспирационная биопсия костно­го мозга: морфологическое, цитогене- тическое исследования, иммунный фенотип, цитохимическое ис­следование эритрокариоцитов костного мозга Билатеральная трепанобиопсия передних или задних остей под­вздошных костей Молекулярно-биологический анализ Клоногенный тест

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ МДС

10. Определение клинического варианта МДС имеет значение для выбора тактики лечения.
10.1. 5ц-синдром: болеют преимущественно женщины, характерны вялотекущий характер заболевания, низкая вероятность трансформации в ОМЛ (10%), тяжелая макроцитарная анемия, нормальный или умерено сниженный уровень лейкоцитов и тромбоцитов, дисплазия мегакариоци- тарного ростка, отсутствие значительно повышения уровня бластных кле­ток в костном мозге; хороший ответ на леналидомид*.
10.2. Вторичный МДС: частота вторичного МДС нарастает в связи с успехами химиотерапии опухолей и воздействием загрязнения окружаю­щей среды; для большинства пациентов характерны множественные хро­мосомные аберрации; прогноз хуже, чем при первичном МДС.
10.3. Гипопластический МДС:

до 15% случаев МДС характеризуются низкой клеточностью костно­го мозга при гистологическом исследовании (доля кроветворной ткани в препарате менее 30% у пациентов моложе 60 лет или менее 20% у пациен­тов 60 лет и старше);
дисплазия мегакариоцитов и клеток миелоидного ряда может отсут­ствовать;
возможны трудности в дифференциации от апластической анемии, для которой характерна более выраженная панцитопения, отсутствие ти­пичных для МДС хромосомных аббераций и снижение содержания CD34+ клеток в костном мозге.
10.4. МДС с миелофиброзом: до 50% случаев всех вариантов МДС характеризуется фиброзом костного мозга (до 15% имеют выраженный фиброз); фиброз более характерен для вторичного МДС; характерны ги- перклеточность костного мозга, диффузный ретикулиновый фиброз его стромы и дисплазия не менее чем в 2 клеточных линиях; в перифериче­ской крови панцитопения, признаки клеточной дисплазии и лейкоэрит- робластоза; органомегалия нехарактерна; заболевание быстро прогресси­рует; необходимо дифференцировать от острого мегакариобластного лей­коза, острого миелофиброза (острого панмиелоза с фиброзом), хрониче­ских миелопролиферативных заболеваний, метастатического рака, лим­фом и волосатоклеточного лейкоза.

ЛЕЧЕНИЕ

11. Выбор терапии основан на диагнозе и группе риска по между­народной прогностической бальной системе (IPSS). В соответствии с ме­ждународными рекомендациями для выбора терапевтической тактики па­циентов с МДС подразделяют на 2 большие группы риска:

группу относительно низкого риска, включая в нее пациентов с низ­ким и промежуточным 1 риском по системе IPSS;
группу высокого риска, включая в нее пациентов с промежуточным 2 и высоким риском по системе IPSS.
У пациентов из группы относительно низкого риска возможно при­менение только поддерживающей терапии либо терапии малой интенсив­ности. Интенсивная терапия показана пациентам группы высокого риска с учетом возраста, анамнеза заболевания, клинических проявлений, общего состояния и наличия признаков прогрессирования заболевания.
11.1. Поддерживающее лечение.

Поддерживающее лечение назначают с целью уменьшения проявле­ний заболевания и поддержания качества жизни. У пациентов из группы относительно низкого риска это может быть основным видом терапии.
11.1.1. Трансфузии донорских эритроцитов. Основным клиническим показанием для трансфузии донорских эритроцитов является не столько уровень гемоглобина, сколько степень адаптированности пациента к ане­мии.
11.1.2. Применение хелаторов железа.

Показаниями к применению хелаторов железа является переливание более 20-25 доз эритроцитной массы, уровень сывороточного ферритина более 2500 мкг/л, наличие дисфункции сердца (аритмия, сердечная недос­таточность) и поражения печени.
Дефероксамин применяют в дозе 30-40 мг/кг в виде 12 часовых под­кожных инфузий 5-7 раз в неделю (ночью). Дозу лекарственного средства снижают до 25 мг/кг при уровне ферритина < 2000 мкг/л. Необходимы контроль функции почек, аудиометрия и офтальмологический контроль до начала терапии и ежегодно на фоне ее проведения.
11.1.3. Трансфузии донорских тромбоцитов в стандартных дозиров­ках показаны пациентам с глубокой тромбоцитопенией и петехиально - пятнистой кровоточивостью.
11.1.4. Эмпирическая антибактериальная и противогрибковая тера­пия лекарственными средствами широкого спектра действия показана па­циентам с фебрильной нейтропенией. Профилактический прием антибак­териальных и противогрибковых лекарственных средств показан лишь пациентам с рецидивирующими инфекционными осложнениями на фоне нейтропении.

11.2. Терапия малой интенсивности.
11.2.1. Эритропоэтин применяют в качестве терапии первой линии у пациентов группы относительно низкого риска с РА и РАИБ, частота трансфузий донорских эритроцитов у которых менее 2 доз в месяц и ба­зальный уровень эритропоэтина в сыворотке крови менее 200 МЕ/л, в дозе 10 000 Ед подкожно в сутки ежедневно (40-60 000 ЕД 1-3 раза в неделю) в течение 6 недель.
11.2.2. Филграстим (далее - Е-КСФ) назначают пациентам рези­стентным к монотерапии эритропоэтином в дозе 1-2 мкг/кг подкожно в сутки ежедневно или 1-3 раза в неделю (в сочетании с эритропоэтином). При отсутствии ответа на терапию в течение 2-3 месяцев её прекращают. При наличии ответа постепенно снижают дозу эритропоэтина и Е-КСФ до минимально эффективной.

Возможно монотерапия Е-КСФ у пациентов с нейтропенией и реци­дивирующими или резистентными к антибиотикотерапии инфекциями. Профилактическое применение препарата не целесообразно.
11.2.3. Эпигенетическую терапию применяют у пациентов группы высокого риска, у которых невозможно применение интенсивной терапии:

децитабин 20 мг/м в сутки внутривенно 5 дней ежемесячно 4-6 кур­сов.
11.2.4. Иммуносупрессивную терапию применяют преимущественно у пациентов с гипопластическим вариантом МДС.

Антитимоцитарный глобулин (далее-АТГ) 40 мг/кг в сутки внутри­венно 4 дня.
Циклоспорин А в дозе 1-5 мг/кг/день в 2 приема не менее 6 месяцев. Дозу корригируют в соответствии с концентрацией препарата в сыворотке крови (не выше 400 мкг/мл), уровнем артериального давления, функцио­нальным состоянием печени и почек.
11.2.5. Пациентам с РАИБ-1 и РАИБ-2, гипопластическим вариантом МДС показан мелфалан в дозе 2 мг/сутки перорально до получения кли­нико-гематологического эффекта.
11.3. Интенсивная терапия.

11.3.1. Пациентам группы высокого риска в возрасте менее 60 лет показано применение терапии индукции ремиссии острого миелобластно- го лейкоза.
11.3.2. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток показана всем пациентам с МДС в возрасте менее 60 лет при наличии HLA-идентичного родственного доно­ра.
11.3.3. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении первич­

Уважаемый посетитель!

Уведомляем Вас о том, что на данном сайте содержится информация, предназначенная для медицинских специалистов (дипломированных медицинских работников, студентов медицинского образовательного учреждения или представителей компании, работающей в сфере здравоохранения)

Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с сайта без предварительной консультации с врачом.

Вы являетесь сотрудником сферы здравоохранения?

Миелодиспластические синдромы

Миелодиспластические синдромы (МДС) объединяют группу злокачественных опухолевых заболеваний системы кроветворения.

При этих заболеваниях происходит нарушение созревания клеток костного мозга с изменением их строения и функциональных свойств.

Характерной, но не обязательной чертой заболевания является исход в острый лейкоз.

Продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах - от нескольких месяцев до 10 и более лет.

Эпидемиология

Заболеваемость МДС в среднем составляет 3-4 случая на 100 000 населения в год и увеличивается с возрастом.

Основной контингент больных МДС составляют пожилые люди (средний возраст - 70 лет). У лиц старше 70 лет заболеваемость достигает почти 23, а в возрастной группе старше 80 лет - почти 40 случаев на 100 000 населения в год.

Заболеваемость мужчин незначительно преобладает над заболеваемостью женщин. МДС в детском возрасте встречается крайне редко.

В 10-15% случаев МДС является осложнением проведенной химиотерапии и облучения по поводу другого онкологического заболевания.

Истинная заболеваемость МДС остается неизвестной. Связано это с бессимптомным течением заболевания у многих больных, трудностями диагностики и др. причинами.

Факторы риска

Известно, что факторы риска развития МДС и острых миелоидных лейкозов схожи.

В детском возрасте основными предрасполагающими факторами развития МДС являются генетические заболевания (синдромы Дауна, Фанкони, нейрофиброматоз, врожденный дискератоз и др.).

Генетическая предрасположенность отмечена и у лиц зрелого возраста, родители которых страдали МДС.

Другим фактором риска является ионизирующее излучение, что подтверждается результатами длительного наблюдения за населением, проживающим вблизи атомных электростанций и лицами, выжившими после взрывов атомных бомб.

К химическим факторам риска относятся органические соединения (бензин и его производные, пестициды, растворители), а также неорганические (асбест, кварц, мышьяк) вещества.

МДС развивается чаще у курящих по сравнению с некурящими.

Более высокий риск возникновения МДС отмечен у работников сельского хозяйства, текстильной промышленности, лечебных учреждений, операторов машин, у лиц, проживающих вблизи заводов.

Наиболее изученным фактором риска является влияние химиопрепаратов и лучевого лечения. Чаще всего МДС диагностируется у больных, лечившихся по поводу рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза), неходжкинской лимфомы (лимфосаркомы), мелкоклеточного рака легкого.

Лучше всего МДС изучены у больных лимфомой Ходжкина. Частота развития МДС у этой категории больных колеблется от 1,5 до 10% и зависит от возраста, предшествующего лечения и длительности наблюдения.

Средний период от начала лечения болезни Ходжкина до установления диагноза МДС составляет около 4-6 лет. Убедительных данных об увеличении риска МДС при комбинации химиотерапии и облучения по сравнению с использованием только химиотерапии нет.

Клинические проявления

Признаки и симптомы у больных с МДС неспецифичны. У многих больных на протяжении ряда лет МДС протекает бессимптомно и выявляется лишь при обследовании по поводу других заболеваний.

Анемия (малокровие) является самым частым симптомом МДС и обнаруживается в 85-90% случаев. Большинство жалоб обусловлено выраженностью малокровия. Лейкопения (снижение числа лейкоцитов), отмечаемая у 50% больных, может быть причиной склонности к инфекционным осложнениям. В отдельных случаях повышение температуры может быть симптомом МДС. Иногда больные обращаются к врачу в связи со склонностью к кровотечениям из-за снижения числа тромбоцитов.

У 20% больных с одним из вариантов МДС - хроническим миеломоноцитарном лейкозом - отмечается увеличение размеров печени и (или) селезенки.

Несколько реже имеется увеличение лимфатических узлов. Увеличение, печени и лимфатических узлов при других вариантах МДС встречается редко.

Выявление МДС основывается на обнаружении признаков дисплазии (нарушений формирования ткани) в одном или нескольких ростках кроветворения.

При этом выявленные изменения могут быть чрезвычайно разнообразными. Соотношение нормальных и измененных клеток у разных больных существенно варьируют.

Принято считать клеточные линии (ростки кроветворения) измененными, если число клеток с признаками дисплазии составляет более 10%.

В том случае, если число измененных клеток в костном мозге невелико (менее 10%), для достоверной диагностики МДС необходимо проводить цитогенетическое исследование.

Прогностические факторы

Прогноз (исход) МДС зависит от многих факторов.

Продолжительность жизни и вероятность трансформации (перехода) в острый лейкоз при МДС существенно варьируются.

Самая короткая продолжительность жизни (5-7 месяцев) отмечается у больных МДС, вызванным химиотерапией и облучением. Кроме того, прогноз менее благоприятный у пациентов старше 60 лет, мужского пола и при наличии симптомов интоксикации.

Среди показателей крови к неблагоприятным прогностическим признакам относятся:

• уровень гемоглобина ниже 10 г/дл
• число тромбоцитов менее 100 000 в куб.мл
• более 5% бластных (опухолевых) клеток
• повышенный уровень ЛДГ (лактатдегидрогеназы) и пр.

Наибольшее прогностическое значение имеет степень опухолевой инфильтрации (поражения) костного мозга. Прогноз менее благоприятный, если число опухолевых клеток в костном мозге превышает 10%. Некоторые выявленные хромосомные изменения также отрицательно сказываются на исходе заболевания.

Существует два подхода к лечению МДС:

- радикальный, направленный на достижение и сохранение полной ремиссии,

- нерадикальный, направленный на улучшение качества жизни больных.

При нерадикальном подходе допускается существование (персистирирование) болезни, что принципиально отличает лечение МДС от терапии острых лейкозов.

Методы лечения МДС:

• Химиотерапия и трансплантация костного мозга.
• Мероприятия, направленные на созревание патологических клеток (индукция дифференцировки патологического клона).
• Иммуносупрессивное (угнетающее иммунитет) лечение.
• Задержка естественной гибели клеток костного мозга (ингибирование апоптоза).
• Угнетение ангиогенеза (развития кровеносных сосудов).
• Различные комбинации указанных методов.

Выбор различных направлений терапии определяется: возрастом больного, наличием донора стволовых клеток, возможностью проведения адекватной сопроводительной терапии, а также эффективностью отдельных препаратов, подобранных с учетом исходных клинико-лабораторных показателей.

Практически с помощью каждого из перечисленных методов терапии возможно достижение полной ремиссии. Препараты, улучшающие качество жизни, успешно используются у больных с благоприятным прогнозом (с длительным сроком жизни и низкой вероятностью развития острого лейкоза).

При благоприятном прогнозе с минимальными проявлениями заболевания можно ограничиться наблюдением за больным, пока показатели крови и костного мозга остаются стабильными.

При выраженном малокровии показано переливание эритроцитарной массы. В ряде случаев необходимо применение ростовых факторов, антитимоцитарного глобулина, индукторов дифференцировки клеток и пр.

При прогрессировании МДС проводится химиотерапия.

У больных с неблагоприятным прогнозом проводится химиотерапия по программам лечения острого миелоидного лейкоза. При невозможности химиотерапии или высоком риске осложнений допустимо использование противоопухолевых препаратов в малых дозах.

Такой подход может позволить улучшить качество жизни больных и провести адекватное лечение в более поздние сроки.

После достижения полной ремиссии и при невозможности проведения аллогенной трансплантации костного мозга может осуществляться аутологичная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток.

Необходимо подчеркнуть, что единственным методом лечения, позволяющим существенно увеличить продолжительность жизни больных МДС, является аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток.

Однако применение аллогенной трансплантации не всегда возможно в связи с пожилым возрастом большинства больных и отсутствием идентичного родственного донора.

До настоящего времени результаты лечения больных МДС остаются неудовлетворительными.

В связи с этим практически не существует общепринятых стандартов лечения, а определены лишь общие подходы к терапии для разных групп больных при разных вариантах заболевания.

Мероприятия 2022 года

Архив мероприятий

Противораковое общество РОССИИ создано по инициативе ученых-онкологов и главных врачей онкологических диспансеров, представляющих более 50 регионов России, с целью претворения в жизнь программы профилактики рака в России

Рубрики

Контакты

Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром - группа гематологических заболеваний, при которых наблюдаются цитопения, диспластические изменения костного мозга и высокий риск возникновения острого лейкоза. Характерные симптомы отсутствуют, выявляются признаки анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Диагноз устанавливается с учетом данных лабораторных анализов: полного анализа периферической крови, гистологического и цитологического исследования биоптата и аспирата костного мозга и т. д. Дифференциальный диагноз может представлять значительные затруднения. Лечение - переливание компонентов крови, химиотерапия, иммуносупрессивная терапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Миелодиспластический синдром - группа заболеваний и состояний с нарушениями миелоидного кроветворения и высоким риском развития острого лейкоза. Вероятность развития увеличивается с возрастом, в 80% случаев данный синдром диагностируется у людей старше 60 лет. Мужчины страдают несколько чаще женщин. У детей миелодиспластический синдром практически не встречается. В последние десятилетия гематологи отмечают увеличение заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста. Предполагается, что причиной «омоложения» болезни могло стать существенное ухудшение экологической обстановки.

До недавнего времени лечение миелодиспластического синдрома было только симптоматическим. Сегодня специалисты разрабатывают новые методы терапии, однако эффективное лечение этой группы болезней все еще остается одной из самых сложных проблем современной гематологии. Пока прогноз при миелодиспластическом синдроме, в основном, зависит от особенностей течения болезни, наличия или отсутствия осложнений. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии и гематологии.

Причины и классификация миелодиспластического синдрома

С учетом причин развития различают два типа миелодиспластического синдрома: первичный (идиопатический) и вторичный. Идиопатический вариант выявляется в 80-90% случаев, диагностируется преимущественно у пациентов старше 60 лет. Причины возникновения установить не удается. В числе факторов риска первичного миелодиспластического синдрома - курение, повышенный уровень радиации при выполнении профессиональных обязанностей или проживании в неблагоприятной экологической зоне, частый контакт с бензином, пестицидами и органическими растворителям, некоторые наследственные и врожденные заболевания (нейрофиброматоз, анемия Фанкони, синдром Дауна).

Вторичный вариант миелодиспластического синдрома наблюдается в 10-20% случаев, может возникать в любом возрасте. Причиной развития становится химиотерапия или радиотерапия по поводу какого-то онкологического заболевания. В число лекарственных средств с доказанной способностью вызывать миелодиспластический синдром включают циклофосфан, подофиллотоксины, антрациклины (доксорубицин) и ингибиторы топоизомеразы (иринотекан, топотекан). Вторичный вариант отличается более высокой резистентностью к лечению, более высоким риском развития острого лейкоза и более неблагоприятным прогнозом.

В современной редакции классификации ВОЗ различают следующие типы миелодиспластического синдрома:

• Рефрактерная анемия. Сохраняется более полугода. В анализе крови бласты отсутствуют либо единичные. В костном мозге дисплазия эритроидного ростка.
• Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами. Сохраняется более полугода. В анализе крови бласты отсутствуют. В костном мозге дисплазия эритроидного ростка.
• Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией. В анализе крови тельца Ауэра отсутствуют, бласты отсутствуют либо единичные, выявляются панцитопения и увеличение количества моноцитов. В костном мозге диспластические изменения менее 10% клеток в 1 миелоидной клеточной линии, бластов менее 5%, телец Ауэра нет.
• Рефрактерная анемия с избытком бластов-1. В анализе крови тельца Ауэра отсутствуют, бластов более 5%, цитопения и увеличение количества моноцитов. В костном мозге дисплазия одной либо нескольких клеточных линий, бластов 5-9%, телец Ауэра нет.
• Рефрактерная анемия с избытком бластов-2. В анализе крови увеличение количества моноцитов, цитопения, бластов 5-19%, могут выявляться тельца Ауэра. В костном мозге дисплазия одной либо нескольких клеточных линий, бластов 10-19%, обнаруживаются тельца Ауэра.
• Неклассифицируемый миелодиспластический синдром. В анализе крови цитопения, бласты отсутствуют либо единичные, тельца Ауэра отсутствуют. В костном мозге дисплазия одного мегакариоцитарного либо гранулоцитарного ростка, бластов более 5%, тельца Ауэра отсутствуют.
• Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной делецией 5q. В анализе крови анемия, бластов более 5%, возможен тромбоцитоз. В костном мозге более 5% бластов, тельца Ауэра отсутствуют, изолированная делеция 5q.

Симптомы миелодиспластического синдрома

Клиническая симптоматика определяется степенью нарушений миелопоэза. При мягко протекающих расстройствах возможно длительное бессимптомное или стертое течение. Из-за слабой выраженности клинических проявлений некоторые больные не обращаются к врачам, и миелодиспластический синдром обнаруживается во время проведения очередного медицинского осмотра. При преобладании анемии наблюдаются слабость, одышка, плохая переносимость физических нагрузок, бледность кожных покровов, головокружения и обморочные состояния.

При миелодиспластическом синдроме с тромбоцитопенией возникает повышенная кровоточивость, отмечаются десневые и носовые кровотечения, на коже появляются петехии. Возможны подкожные кровоизлияния и меноррагии. Миелодиспластический синдром с выраженными нейтропенией и агранулоцитозом проявляется частыми простудами, стоматитом, синуситом или стрептодермией. В тяжелых случаях возможно развитие пневмонии или сепсиса. Инфекционные заболевания нередко вызываются грибками, вирусами или условно-патогенными микробами. У каждого пятого пациента с миелодиспластическим синдромом выявляется увеличение лимфоузлов, селезенки и печени.

Диагностика миелодиспластического синдрома

Диагноз выставляется с учетом данных лабораторных исследований: анализа периферической крови, биопсии костного мозга с последующим цитологическим исследованием, цитохимических и цитогенетических тестов. В анализе периферической крови больных миелодиспластическим синдромом обычно обнаруживается панцитопения, реже выявляется дву- или одноростковая цитопения. У 90% пациентов наблюдается нормоцитарная либо макроцитарная анемия, у 60% - нейтропения и лейкопения. У большинства больных миелодиспластическим синдромом отмечается тромбоцитопения.

При исследовании костного мозга количество клеток обычно нормальное либо повышенное. Уже на ранних стадиях обнаруживаются признаки дизэритропоэза. Количество бластов зависит от формы миелодиспластического синдрома, может быть нормальным либо увеличенным. В последующем наблюдаются дисгранулоцитопоэз и дисмегакариоцитопоэз. У некоторых больных признаки дисплазии костного мозга выражены очень слабо. В процессе цитогенетического исследования у ¾ больных выявляются хромосомные нарушения. Дифференциальный диагноз миелодиспластического синдрома проводят с В12-дефицитной анемией, фолиево-дефицитной анемией, апластической анемией, острым миелолейкозом и другими острыми лейкозами.

Лечение и прогноз при миелодиспластическом синдроме

Тактика лечения определяется выраженностью клинической симптоматики и лабораторных изменений. При отсутствии явных признаков анемии, геморрагического синдрома и инфекционных осложнений осуществляется наблюдение. При миелодиспластическом синдроме с выраженной анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией, а также при высоком риске возникновения острого лейкоза назначают сопроводительную терапию, химиотерапию и иммуносупрессивную терапию. При необходимости осуществляют пересадку костного мозга.

Сопроводительная терапия является самым распространенным методом лечения миелодиспластического синдрома. Предусматривает внутривенные инфузии компонентов крови. При длительном применении может провоцировать повышение уровня железа, влекущее за собой нарушения деятельности жизненно важных органов, поэтому переливания гемокомпонентов производят при одновременном приеме хелаторов (лекарственных средств, связывающих железо и способствующих его выведению).

Иммуносупрессоры эффективны при лечении миелодиспластического синдрома с отсутствием хромосомных аномалий, наличием гена HLA-DR15 и гипоклеточном костном мозге. Химиотерапию применяют при невозможности трансплантации костного мозга. Высокие дозы препаратов используют при трансформации миелодиспластического синдрома в острый лейкоз, а также при рефрактерных анемиях с избытком бластов при нормоклеточном и гиперклеточном костном мозге, низкие - при невозможности пересадки костного мозга. Наряду с перечисленными средствами пациентам назначают гипометилирующие средства (азацитидин). Наиболее надежным способом достижения полноценной длительной ремиссии является трансплантация костного мозга.

Прогноз зависит от типа миелодиспластического синдрома, количества хромосомных аномалий, необходимости в регулярных переливаниях компонентов крови, выраженности клинических проявлений и наличия осложнений. Различают 5 групп риска. Средняя выживаемость больных миелодиспластическим синдромом, входящих в группу с самым низким уровнем риска, составляет более 11 лет; с самым высоким - около 8 месяцев. Вероятность отторжения костного мозга после трансплантации - около 10%.

Числовые прогностические системы миелодиспластического синдрома (МДС)

КМ — костный мозг

МДС — миелодиспластический синдром

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз

РА — рефрактерная анемия

РАКС — рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами

РЦМД — рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

Анализ молекулярно-генетических повреждений с целью прогнозирования течения миелодиспластического синдрома (МДС) обусловлен их непосредственным вовлечением в патогенез заболевания [1—4]. Согласно Международной прогностической шкале (International Prognostic Scoring System — IPSS) анализ кариотипа, количество бластов в костном мозге (КМ) и тяжесть цитопении позволяют сформировать 3 группы больных, различающихся по выживаемости и риску трансформации МДС в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [5].

В рамках IPSS выделены 3 прогностических варианта кариотипа, которые являются самостоятельными маркерами риска. В группу благоприятного прогноза отнесены нормальный кариотип, делеция длинного плеча 5-й и 20-й хромосом, потеря хромосомы Y. Группа неблагоприятного прогноза объединяет аберрации 7-й хромосомы и комплексный кариотип, для верификации которого необходимо наличие 3 независимых аномалий и более. Все другие цитогенетические повреждения включены в группу промежуточного прогноза.

Основной акцент в IPSS сделан на морфологических показателях и, прежде всего, на количестве бластов. Максимальные оценки 1,5 и 2 балла присвоены 11—20 и 21—30% бластов соответственно. В то же время неблагоприятные варианты кариотипа оценены на 1 балл. Вместе с тем негативное влияние, оказываемое неблагоприятными цитогенетическими поломками на выживаемость больных с МДС, может быть сопоставимо с избытком бластов [6, 7]. Более того, дальнейшее снижение общей выживаемости с вероятностью прогрессии заболевания ассоциировано с так называемым моносомным кариотипом [8, 9]. Неслучайно в шкале, разработанной H. Kantarjian и соавт. [10], представлен только один цитогенетический маркер — неблагоприятный кариотип, которому наряду с глубокой тромбоцитопенией присвоено наибольшее количество баллов.

Накопленные клинические данные способствуют расширению спектра хромосомных аберраций с установленным прогностическим потенциалом [11—13]. Так, испанской рабочей цитогенетической группой выявлено неблагоприятное течение заболевания у пациентов с аномалиями 3q21q26 (медиана выживаемости 2,6 года и 100% вероятность трансформации в ОМЛ в течение 5 лет) и минимальный риск прогрессии у больных с del(17p) [11]. Германо-австрийской группой по изучению МДС определен прогноз многих редко встречаемых хромосомных аномалий, например, +1/1q+, t(1q), t(7q), del(9q), моносомия и трисомия 21-й хромосомы и др. [12, 13]. Объединение данных этих групп с результатами исследований IMRAW и ICWG послужило базой для разработки новой прогностической шкалы кариотипа (revised IPSS, R-IPSS), содержащей 5 самостоятельных вариантов кариотипа вместо 3 в IPSS (см. таблицу) [14]. Медиана продолжительности жизни больных с вариантами R-IPSS кариотипа составила 60,8, 48,5, 24, 14 и 5,7 мес (р<0,0001). Предполагается, что данная шкала составит основу для модификации IPSS [15].

Помимо прогностического значения, кариотип является важным диагностическим инструментом. Обнаружение ряда несбалансированных (-7q/7q-, -5/5q-, i(17q), t(17p), -13/13q-) и сбалансированных (inv(3)(q21q26.2), t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1)) аберраций делает диагноз МДС более убедительным [16]. Кроме того, кариотип может быть ассоциирован с эффективностью отдельных препаратов, например леналидомида, у больных с делецией длинного плеча 5-й хромосомы [17, 18].

Целью данной работы была оценка у больных с МДС распространенности хромосомных аберраций, представленных в R-IPSS.

Материалы и методы

Для решения поставленной цели проанализированы результаты цитогенетических исследований клеток КМ у больных с МДС, выполненных в период с 1995 по октябрь 2011 г.

Критериями включения были диагноз первичного МДС; заключение об исследовании морфологических препаратов КМ, позволяющее верифицировать вариант заболевания по классификации ВОЗ [16].

Критериями исключения были количество бластов в КМ ≥20%, транслокация t(8;21) и инверсия inv(16).

Для изучения кариотипа применен стандартный метод GTG. При обнаружении ≥3 независимых хромосомных аберраций идентифицировали комплексный кариотип. Случаи с 2 аутосомными моносомиями и более или 1 аутосомной моносомией в комбинации с ≥1 структурным повреждением расценивали как моносомный кариотип [19].

Термин «двойная» аберрация использовали для обозначения 2 независимых хромосомных аномалий, а термин «редкие аберрации» — для обозначения группы цитогенетических повреждений, которые в R-IPSS специально не оговорены и включены в состав промежуточного кариотипа как «любая другая одиночная или двойная аберрация» (см. таблицу).

При анализе сопряженности кариотипа с возрастом больные были распределены в 3 группы: моложе 50 лет, 51 год—60 лет и 61 год и старше.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программ Excel и Statisticа. Различие между отдельными показателями принимали достоверным при р

Результаты

В соответствии с установленными критериями из базы данных отобраны результаты обследования 197 больных с de novo МДС с медианой возраста 64 года (от 14 до 86 лет). Большинство больных были старше 50 лет (рис. 1). Рисунок 1. Распределение больных в возрастных группах в зависимости от количества бластов в КМ. Здесь и на рис. 4: РА — рефрактерная анемия; РАКС — рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами; РЦМД — рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией; РАИБ — рефрактерная анемия с избытком бластов.

У 90 (45,7%) больных верифицированы варианты менее чем с 5% бластов в КМ: РА (n=28), РАКС (n=7), делеция длинного плеча 5-й хромосомы (n=9) и РЦМД (n=46). В морфологических препаратах КМ остальных 107 (54,3%) больных количество бластов было 5% и более.

Соотношение морфологических вариантов у больных моложе 60 лет было приблизительно одинаковым. После 61 года число больных с бластами ≥5% существенно увеличивалось (р=0,034; см. рис. 1). Выявлена корреляция возраста больных с МДС с бластозом в КМ (r=0,159; р=0,024).

Повреждения кариотипа выявлены у 129 (65,5%) больных. Число случаев с отдельными хромосомными аберрациями представлено на рис. 2. Рисунок 2. Частота отдельных аберраций. Наиболее частыми были нормальный (34,5%) и комплексный кариотип с >3 аберрациями (19,3%), редкие аберрации (16,2%), делеция длинного плеча 5-й хромосомы (10,7%) и повреждения 7-й хромосомы (6,1%).

Выявлено 29 одиночных и двойных аберраций промежуточного варианта R-IPSS. За исключением таких аберраций, как моносомии 5-й хромосомы, делеции длинного плеча 10-й и 13-й хромосом, каждая из которых определена у 2 больных, остальные повреждения (ХХ;YY, -Х, i(Х)(р10), del(Y)(q11.2), +9, +10, +11, +15, del(8)(q24), del(9)(q13), del(16)(q22), add(3)(q29), add(12)(р13), inv(9)(p23;q13), t(1;2)(q23;q37), t(1;3)(q10;q10), t(3;5)(q12;q11.2), t(3;17)(q27;q25)) были одиночными находками.

У 2 больных с 2 аберрациями и у 22 с множественными хромосомными поломками верифицирован моносомный кариотип (12,2%).

Для изучения ассоциации кариотипа с возрастом и бластозом выбраны варианты, обнаруженные не менее чем у 10% больных: нормальный и комплексный кариотип с >3 аберрациями, редкие аберрации, моносомный кариотип и del(5q). По результатам исследования морфологических препаратов КМ больные распределены в 2 группы: с

Указанные варианты кариотипа были более частой находкой у больных старше 60 лет (рис. 3). Рисунок 3. Возраст и кариотип. Тем не менее не обнаружено корреляций кариотипа с возрастом.

При анализе отдельных морфологических вариантов выявлено, что нормальный кариотип чаще встречался у больных без избытка бластов в КМ. Напротив, в пунктате КМ большинства больных с >3 аберрациями, редкими аберрациями и моносомным кариотипом количество бластов было повышенным. У больных с del(5q) соотношение морфологических вариантов было практически одинаковым (рис. 4). Рисунок 4. Варианты МДС и кариотип.

Из прогностических IPSS-вариантов кариотипа самой многочисленной была группа благоприятного прогноза (46,2%). Причина — наибольшее число случаев с нормальным кариотипом и del(5q) среди обследованных больных. В группах с промежуточным и неблагоприятным кариотипом число больных было приблизительно в 2 раза меньше, но не различалось между собой: 26,4 и 27,4% соответственно (см. таблицу).

По критериям R-IPSS в группы с очень благоприятным и неблагоприятным кариотипом вошли единичные больные: 3 и 3,6% соответственно. Группа благоприятного кариотипа по-прежнему оставалась самой большой (48,2%). Больных с промежуточным и очень неблагоприятным кариотипом было меньше: 25,9 и 19,3% соответственно (см. таблицу).

После объединения вариантов R-IPSS с очень благоприятным и благоприятным кариотипом, а также неблагоприятным и очень неблагоприятным кариотипом достоверных различий по распределению больных по 3 прогностическим вариантам кариотипа 2 шкал не выявлено (р=0,613; см.таблицу).

МДС — гетерогенная группа клональных заболеваний, различающихся по характеру естественного течения и риску трансформации в ОМЛ [20]. Вариабельность МДС отражена в классификациях FAB и ВОЗ [16, 21]. Более совершенным прогностическим инструментом служат специальные шкалы, обязательным элементом которых является кариотип [5, 10, 22].

Наибольшее распространение получила IPSS [5]. Несмотря на многообразие цитогенетических повреждений, встречающихся у больных МДС, в IPSS приводится прогностический потенциал нормального и комплексного кариотипа и 4 аберраций. Все остальные повреждения, включая одиночные делеции, моно- и трисомии, транслокации и разные комбинации, объединены в группу промежуточного кариотипа.

Очевидным представляется преимущество R-IPSS, в которой представлены 10 ранее не упоминаемых аберраций и сформированы 5 самостоятельных вариантов кариотипа [14]. Эффективность стратификации больных с de novo МДС по цитогенетическим критериям R-IPSS подтверждена результатами ряда исследований [23].

Наряду с этим обращает внимание перемещение аберраций 7-й хромосомы в группу промежуточного кариотипа. Сомнительным также представляется нахождение в пределах одного варианта одновременно случаев с del(5q) и del(5q) с дополнительной аберрацией. Данные литературы не позволяют однозначно трактовать влияние дополнительной аберрации на риск трансформации в ОМЛ и выживаемость больных с del(5q). Однако указания на возможное снижение выживаемости обусловливают необходимость дальнейшего накопления клинического материала [24—27]. Не менее важным является также то, что больные, чьи результаты цитогенетического исследования использованы для создания R-IPSS, получали только поддерживающую терапию. Это снижает вероятность прогнозирования выживаемости больных при проведении специальной терапии [28].

По результатам собственного анализа установлено, что чаще других у больных с de novo МДС встречались нормальный и комплексный кариотипы с повреждением 4 хромосом и более, редкие одиночные и двойные аберрации, делеция длинного плеча 5-й хромосомы и повреждения 7-й хромосомы (необходимо подчеркнуть, что речь идет о случаях с аномалиями 5-й и 7-й хромосом как единственном повреждении, выявленным стандартным цитогенетическим методом).

Эти данные, а также преимущественное обнаружение множественных хромосомных поломок у больных с избыточным количеством бластов в КМ согласуются с данными других исследователей [11—13, 29].

Несмотря на недостатки новой прогностической шкалы, следует признать, что, используя критерии R-IPSS, удалось стратифицировать 84% больных, в то время как по шкале IPSS — только 74% больных (см. таблицу).

Наиболее многочисленной была группа благоприятного R-IPSS-кариотипа. Меньше всего было больных с очень благоприятным кариотипом. Это совпадает с результатами других исследований [23, 28] и обусловлено наибольшим числом больных с нормальным кариотипом и del(5q). Численность состава других вариантов кариотипа варьирует в разных исследованиях, что зависит от целей отбора больных, например, для лечения гипометилирующими препаратами в исследовании GFМ (Groupe Francophone Des Myelodysplasies) [28].

Предложенные 5 вариантов кариотипа в совокупности с возрастом, количеством бластов в КМ и тяжестью цитопении со снижением разграничительного уровня абсолютного числа нейтрофилов с 1,5·109 до 0,8·109/л позволяют существенно улучшить качество стратификации больных с МДС на прогностические группы [15]. Вместе с тем одновременно с расширением спектра выявляемых цитогенетических поломок с установленным прогностическим потенциалом существует вероятность, что многие из них не будут выявлены в соответствии с критериями R-IPSS, т.е. в виде единственных повреждений кариотипа. Так, 3 из 17 хромосомных аберраций, представленных в R-IPSS, обнаружены менее чем у 1% больных (-Y, del(12p), del(20q)) и 4 аберрации не обнаружены ни в одном случае (der(1;7), +19, +21, der(3)(q21)/der(3)(q26)). Нельзя исключить значение числа больных в исследовании и его одноцентровый характер. Однако увеличение распространенности отдельных аберраций до 2% [14, 30], вероятно, не меняет ситуацию в целом.

Следовательно, учитывая многообразие хромосомных поломок и редкость отдельных повреждений, необходимо задать вопрос о том, насколько оправданным является выделение новых прогностических вариантов кариотипа. Так, в состав группы «редкие аберрации» вошли 29 цитогенетических аномалий (-5 (у 2 больных), del(10)(q23) (у 2 больных); del(13)(q22)/del(13)(q14) (у 2 больных); остальные абберации выявлены только по 1 больному: ХХ;YY; -Х; i(Х)(р10); del(Y)(q11.2); +9; +10; +11; +15; del(8)(q24); del(9)(q13); del(16)(q22); add(3)(q29); add(12)(р13); inv(9)(p23;q13); t(1;2)(q23;q37); t(1;3)(q10;q10); t(3;5)(q12;q11.2); t(3;17)(q27;q25); t(9;20)(р24;q12); t(11;21)(q24;q22); t(16;17)(р13;q21); -Y, ins(11)(q13); -5,del(6)(q23); del(3)(q22),del(11)(q23); del(12)(р12),add(16)(q); +2mar). Малочисленность 2 новых R-IPSS-вариантов кариотипа послужила причиной того, что распределение больных в группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного кариотипов практически не различалось при применении 2 прогностических шкал (см. таблицу). Кроме того, R-IPSS не оговаривает такой крайне неблагоприятный кариотип, как моносомный [19], который был идентифицирован у 12% больных и включал случаи, не соответствующие критериям очень неблагоприятного кариотипа.

Таким образом, результаты цитогенетического обследования 197 больных демонстрируют несомненное преимущество R-IPSS в стратификации больных с de novo МДС по сравнению с IPSS. Вместе с тем выявлен целый ряд недостатков новой прогностической шкалы кариотипа из-за многообразия хромосомных аберраций у больных с МДС. Оправданным представляется включение в состав разрабатываемых шкал дополнительных показателей, позволяющих прогнозировать естественное течение МДС и вероятность ответа на терапию. К ним следует отнести концентрацию ферритина, лактатдегидрогеназы и β₂-микроглобулина в сыворотке крови, фиброз КМ, потребность больных в трансфузиях эритроцитной массы [22, 31—34]. Перспективным является изучение мутационного статуса генов [1]. Выявлены мутации, ассоциированные со снижением выживаемости и благоприятным течением МДС [1—4, 35, 36].

Заключение

Дальнейшее уточнение прогностического потенциала отдельных мутаций и комбинации повреждений нескольких генов, изучение сопряженности мутаций с возрастом, морфологическими и цитогенетическими вариантами позволит качественно изменить стратификацию больных с МДС на группы риска.

Читайте также:

  
• Абсансы у детей. Генерализованные тонико-клонические приступы у ребенка
  
• Роль антиоксидантов в поддержании здоровья глаз
  
• Роль гормона роста в обмене жиров. Обмен углеводов и соматотропный гормон
  
• Обследование детей с суицидальной наклонностью и попыткой суицида
  
• Стандарты медицинской помощи в гастроэнтерологии