Лечение анемии при опухолях (онкологических заболеваниях) - эффективность эритропоэтина

Обновлено: 30.04.2024

Анемия часто встречается при злокачественных заболеваниях, в частности у большинства пациентов, получающих химиотерапию. В статье обсуждаются причины анемии у онкологических больных и методы ее лечения, в том числе трансфузии эритроцитарной массы, стимуляторы эритропоэза и внутривенные препараты железа.

Ключевые слова: злокачественные опухоли, анемия, гемотрансфузии, стимуляторы эритропоэза, препараты железа.

Anaemia in oncology diseases

S.V. MOISEYEV
Department of Therapy and Occupational Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Internal Medicine, Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University

Anemia is common in malignant diseases, particularly in most patients receiving chemotherapy. The paper discusses the causes of anemia in cancer patients, its treatments, including packed red blood cell transfusion, erythropoietic stimulants, and intravenous iron preparations.

Key words: malignant tumors, anemia, hemotransfusion, erythropoietic stimulants, iron preparations.

Причины анемии в онкологии

Причины анемии можно разделить на 3 группы: снижение образования эритроцитов, усиление их разрушения и кровопотеря. У онкологических больных анемия имеет сложное происхождение и может быть обусловлена различными причинами, включая дефицит железа (хроническая кровопотеря, например, при колоректальном раке; недостаточное поступление железа при нарушении питания, связанном с отсутствием аппетита или тошнотой/рвотой; снижение всасывания железа при анемии хронических заболеваний), подавление эритропоэза (инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, например, при гемо-бластозах; подавление эритропоэза под действием различных цитокинов), гемолиз. Важную роль в развитии анемии играют химиотерапия и лучевая терапия, которые оказывают прямое подавляющее действие на кроветворение. Некоторые противоопухолевые препараты (например, содержащие платину) обладают нефротоксичностью и могут вызывать анемию за счет снижения образования эритропоэтина в почках. Миелосупрессивный эффект цитотоксических препаратов может накапливаться при повторных циклах химиотерапии, что приводит к постепенному нарастанию анемии. Так, в исследовании ECAS частота анемии увеличилась с 19,5% в первом цикле химиотерапии до 46,7% в пятом цикле [3]. Увеличение числа циклов химиотерапии сопровождалось также ростом доли больных с анемией 2-3-й степени.

Выяснение причины анемии у больных с онкологическими заболеваниями имеет ключевое значение при выборе метода лечения [5]. В зависимости от среднего объема эритроцитов (MCV) выделяют следующие типы анемии: микроцитарная (100 fL), нормоцитарная (80-100 fL).

Основными причинами микроцитарной анемии являются дефицит железа и анемия хронических заболеваний. Макроцитарная анемия (в большинстве случаев мегалобластная) обусловлена дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Нормоцитарная анемия развивается при кровопотере, гемолизе, недостаточности костного мозга, хронических заболеваниях и почечной недостаточности. На следующем этапе дифференциальной диагностики рассчитывают ретикулоцитарный индекс (РИ) по формуле:

РИ = число ретикулоцитов (%) х Ht / 45%,

где Ht - гематокрит, 45% - нормальное значение гематокрита.

В норме РИ составляет 1,0-2,0. Низкое значение индекса свидетельствует о снижении образования эритроцитов, которое может быть следствием дефицита железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, аплазии костного мозга или дисфункции костного мозга, в том числе связанной с химиотерапией. Высокий РИ соответствует нормальному или повышенному образованию эритроцитов в костном мозге, которое характерно для кровопотери или гемолитической анемии.

Лечение анемии при опухолях

Основными методами лечения анемии при онкологических заболеваниях, в том числе связанной с химиотерапией, являются трансфузии эритроцитной массы и введение препаратов эритропоэтина, стимулирующих эритропоэз. Последние необходимо сочетать с применением внутривенных препаратов железа с целью устранения функционального дефицита железа (см. ниже). При абсолютной недостаточности железа возможно введение только препаратов железа. В эпидемиологическом исследовании ECAS, проводившемся в европейских странах, лечение анемии, связанной со злокачественными опухолями, проводилось всего у 39% больных [3]. Чаще всего с лечебной целью применяли препараты эритропоэтина (44%) ± препараты железы или проводили трансфузии эритроцитной массы (38%), несколько реже назначали только препараты железа (17%). Средний уровень гемоглобина, при котором врачи начинали терапию, составлял около 10 г/дл.

Трансфузии эритроцитной массы

Основное преимущество трансфузии аллогенной эритроцитной массы перед другими методами лечения анемии - быстрое увеличение уровня гемоглобина и гематокрита. Введение одной единицы эритроцитной массы (300 мл) вызывает увеличение уровня гемоглобина в среднем на 1 г/дл или гематокрита на 3% [6, 7]. Однако трансфузия эритроцитной массы дает кратковременный эффект и при хронической анемии не может рассматриваться как альтернатива другим методам лечения. Важное значение для оценки целесообразности гемотрансфузии имеет степень снижения уровня гемоглобина. Так, в руководстве EORTC указано, что трансфузия эритроцитной массы обоснована при снижении уровня гемоглобина

Однако при необходимости гемотрансфузии нельзя ориентироваться только на определенный пороговый уровень гемоглобина. Американские эксперты (National Comprehensive Cancer Network) в рекомендациях 2012 г. [5] предлагают выделять 3 категории онкологических пациентов с анемией: бессимптомная анемия, не сопровождающаяся серьезными сопутствующими заболеваниями; бессимптомная анемия, сочетающаяся с серьезными сопутствующими заболеваниями (застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, хронические заболевания легких, цереброваскулярная болезнь) или ассоциирующаяся с высоким риском (прогрессирующее снижение уровня гемоглобина после интенсивной химиотерапии или лучевой терапии); анемия, сопровождающаяся клиническими симптомами (стойкая тахикардия, одышка, боль в груди, головокружение, обмороки, выраженная утомляемость), которые ограничивают трудоспособность или повседневную активность. При первой категории трансфузия эритроцитной массы не требуется, однако пациенты должны оставаться под наблюдением. При второй категории решение о гемотрансфузии принимают индивидуально с учетом степени снижения уровня гемоглобина, тяжести сопутствующих заболеваний, риска дальнейшего нарастания анемии или нарушения гемодинамики и т.п. При третьей категории следует проводить трансфузию эритроцитной массы. Выраженность клинических проявлений анемии зависит от скорости и степени снижения уровня гемоглобина, длительности анемии, а также других факторов, оказывающих влияние на потребность тканей в кислороде. Если анемия развивается остро, то симптомы ее обычно более тяжелые, в то время как при постепенном снижении уровня гемоглобина физиологические механизмы (увеличение сердечного выброса и коронарного кровотока, изменения вязкости крови, повышение экстракции кислорода) могут компенсировать ухудшение способности крови к переносу кислорода. Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или легких хуже переносят анемию вследствие нарушения компенсаторных механизмов. Даже при отсутствии клинических симптомов и сопутствующих заболеваний гемотрансфузии после химиотерапии могут быть показаны при прогрессировании снижения уровня гемоглобина.

Трансфузии эритроцитной массы могут вызывать различные осложнения, которые разделяют на следующие группы: острые иммунные (гемолитические, фебрильные негемолитические, аллергические и гемотрансфузионное острое поражение легких); острые неиммунные (бактериальные и вирусные инфекции, циркуляторная перегрузка, физический и/или химический гемолиз, эмболия, цитратная интоксикация, гиперкальциемия); отсроченные иммунные (гемолитические, болезнь «трансплантат против хозяина», посттрансфузионная пурпура) и неимунные (гемосидероз) [10].

В нескольких ретроспективных исследованиях было показано, что трансфузии эритроцитной массы у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение некоторых злокачественных опухолей, в частности головы и шеи, могут ассоциироваться с увеличением частоты рецидивов и снижением общей выживаемости [11]. A. Churchhousea и соавт. [12] на основании 21 публикации проанализировали связь между гемотрансфузиями и исходами у 5378 пациентов, перенесших хирургическое лечение рака легкого. В части исследований было показано, что трансфузии сопровождаются увеличением риска рецидива опухоли после операции, а также снижением выживаемости. По мнению авторов, остается неясным, дают ли гемотранфузии прямой неблагоприятный эффект, или полученные данные отражают наличие других факторов, в частности самой анемии. Необходимо учитывать, что окончательно возможная связь между трансфузиями эритроцитарной массы и выживаемостью больных или риском рецидива опухоли не установлена. В приведенных выше исследованиях оценивали исходы у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение опухолей, поэтому полученные результаты нельзя экстраполировать на другие клинические ситуации. Теоретический риск неблагоприятных исходов не может служить основанием для отказа от проведения трансфузии эритроцитной массы в тех случаях, когда это необходимо.

Стимуляторы эритропоэза

Альтернативой гемотрансфузиям в лечении анемии, связанной с химиотерапией, и анемии хронических заболеваний являются стимуляторы эритропоэза, которые включают в себя эритропоэтины альфа и бета и длительно действующие препараты, в том числе дарбэпоэтин альфа и метоксиполиэтиленгликольэпоэтин бета (активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия). С 1993 г. эффективность этих препаратов в онкологической практике изучалась более чем в 80 контролируемых исследованиях, а также многочисленных мета-анализах [13]. J. Bohlius и соавт. [14] провели систематизированный обзор и метаанализ 57 рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали эффективность препаратов эритропоэтина в сочетании с трансфузиями эритроцитной массы или только гемотрансфузий в профилактике и лечении анемии у 9353 онкологических больных. Лечение эритропоэтином или дарбэпоэтином альфа привело к значительному снижению относительного риска трансфузии эритроцитной массы на 36% (относительный риск (ОР) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-0,68) и улучшению гематологического ответа (ОР 3,43; 95% ДИ 3,07-3,84).

Более сложным является вопрос о влиянии стимуляторов эритропоэза на выживаемость онкологических больных. В 2007 г. Администрация США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) на основании результатов нескольких рандомизированных исследований рекомендовала внести в инструкцию по применению эритропоэтина альфа и дарбэпоэтина альфа предостережение, в котором лечение стимуляторами эритропоэза ассоциировалось со снижением общей выживаемости и/или локального контроля опухоли у пациентов с распространенным раком молочной железы, шейки матки, опухолями головы и шеи, лимфомами и немелкоклеточным раком легких [5]. В 3 из 8 исследований эффективность стимуляторов эритропоэза изучалась у пациентов, получавших химиотерапию, во всех исследованиях целевой уровень гемоглобина превышал 12 г/дл. Необходимо отметить, что у пациентов с хронической болезнью почек, которая остается основным показанием к лечению стимуляторами эритропоэза, более высокие целевые уровни гемоглобина при применении подобных препаратов также ассоциировались с ухудшением исходов [19]. Увеличение риска смерти при лечении стимуляторами эритропоэза у онкологических больных было подтверждено в нескольких метаанализах более 50 рандомизированных контролируемых исследований. Относительный риск смерти составлял от 1,10 до 1,17, т.е. увеличился на 10-17% [15, 16, 20]. В то же время H. Ludwig и соавт. [17] и J. Glaspy и со-авт. [18] не подтвердили неблагоприятное влияние стимуляторов эритропоэза на выживаемость больных или прогрессирование опухолей.

Эксперты FDA считают возможным применение стимуляторов эритропоэза только для лечения анемии, вызванной химиотерапией. После завершения курса химиотерапии эти препараты следует отменить [21]. Стимуляторы эритропоэза могут усиливать опухолевый рост, поэтому их нецелесообразно назначать в тех случаях, когда ожидаемым результатом первичной и адъювантной химиотерапии является излечение. Однако препараты эритропоэтина могут применяться у пациентов, которым проводится паллиативная химиотерапия [5]. Сходной позиции придерживаются и эксперты Европейского агентства по лекарствам (ЕМА) [22]:

Препараты железа

По данным M. Aapro [23], частота дефицита железа у онкологических больных составляет от 32 до 60%, при этом у большинства из них выявляется анемия [23]. Частота дефицита железа была выше всего (60%) у пациентов с колоректальным раком, что, вероятно, отражало более высокую частоту хронической кровопотери у таких пациентов [24]. В исследовании H. Ludwig [25] было показано, что дефицит железа не только приводит к развитию анемии, но и сам (т.е. без анемии) может ассоциироваться с ухудшением общесоматического статуса по ВОЗ. В дополнительных исследованиях [26, 27] у пациентов с хронической сердечной недостаточностью восполнение дефицита железа приводило к значительному увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни независимо от наличия анемии. Причинами дефицита железа у онкологических больных могут быть не только кровопотеря или нарушение поступления железа при анорексии или после хирургического лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, но и другие факторы, прежде всего увеличение секреции гепцидина - гормона, который образуется в печени, взаимодействует с ферропортином (белком, осуществляющим транспорт железа) и подавляет всасывание железа в кишечнике и его высвобождение из депо и макрофагов [28]. Повышение уровня гепцидина, отмечающееся при воспалении, считают основной причиной анемии хронических заболеваний. Дефицит железа может быть не только абсолютным, но и функциональным. Последний возникает в том случае, когда адекватное или даже повышенное общее содержание железа в организме оказывается недостаточным при увеличении потребности в нем костного мозга на фоне стимуляции эритропоэза под действием эритропоэтина. Пролиферирующим эритробластам необходимо все большее количество железа, что приводит к истощению лабильного пула железа и снижению сывороточного уровня ферритина. Для мобилизации и растворения железа, хранящегося в виде гемосидерина, требуется определенное время. В результате уменьшается количество поступающего в костный мозг железа, что приводит к развитию его функционального дефицита [19].

Препараты железа можно назначать внутрь или внутривенно. Хотя пероральные препараты удобнее парентеральных, они оказывают медленное действие и часто вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (у 10-40% пациентов). Внутривенное введение препаратов железа считают методом выбора, если необходимо добиться быстрого восполнения дефицита железа и увеличения уровня гемоглобина, например, при анемии, вызванной химиотерапией, а также при наличии анорексии или тошноты/рвоты, которые не позволяют принимать препараты железа внутрь. Кроме того, внутривенное введение железа считают более эффективным при лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз. Некоторые препараты железа можно вводить внутримышечно, однако эти инъекции болезненны, вызывают изменение цвета кожи и ассоциируются с развитием саркомы ягодичной мышцы [30]. По мнению М. Auerbach и соавт. [31], от внутримышечного введения препаратов железа следует отказаться.

В России для внутривенного введения применяют карбоксимальтозат железа (феринжект), сахарат железа (венофер), глюконат железа (феррлецит) и декстран железа (космофер), которые представляют собой сферические железоуглеводные коллоиды. Углеводная оболочка придает комплексу стабильность, замедляет высвобождение железа и поддерживает образующиеся формы в коллоидной суспензии. Эффективность и безопасность внутривенных препаратов железа зависят от их молекулярной массы, стабильности и состава. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 ч после приема препарата, и железо не используется для эритропоэза. Препараты декстрана железа характеризуются высокой молекулярной массой и стабильностью, но их применение связано с повышенным риском аллергических реакций. Карбоксимальтозат железа является железоуглеводным коллоидом, не содержащим декстран, крайне редко вызывает аллергические реакции и, в отличие от сахарата и глюконата железа, может вводиться в более высокой дозе.[32]. При применении карбоксимальтозата железа 1000 мг железа можно ввести внутривенно капельно в течение 15 мин, в то время как максимальная доза железа в виде сахарата составляет 500 мг и вводится в течение 3,5 ч, а длительность инфузии декстрана железа достигает 6 ч. Причем в двух последних случаях перед началом инфузии необходимо ввести тестовую дозу препарата. Введение большой дозы железа позволяет сократить необходимое число инфузий и затраты на лечение. Помимо удобства применения важными свойствами карбоксимальтозата железа являются низкая токсичность и отсутствие оксидативного стресса, которые определяются медленным и физиологичным высвобождением железа из стабильного комплекса с углеводом, по структуре сходного с ферритином. Феринжект вводят внутривенно в виде болюса (максимальная доза 4 мл, или 200 мг железа, не более 3 раз в неделю) или капельно (максимальная доза 20 мл, или 1000 мг железа, не чаще 1 раза в неделю).

Применение внутривенного введения препаратов железа может ассоциироваться со снижением затрат на лечение вследствие уменьшения доз, стимулирующих эритропоэз, и потребности в гемотрансфузии. F. Petrelli и соавт. [36] провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффективность перорального и парентерального введения препаратов железа у 1606 онкологических больных, получавших стимуляторы эритропоэза. Парентеральная терапия привела к снижению риска гемотрансфузии на 23% и увеличению вероятности ответа на стимуляторы эритропоэза на 29%, в то время как пероральное применение препаратов железа не оказывало влияния на эти показатели.

В исследовании M. Hedenus и соавт. [37] внутривенное введение препарата железа позволило снизить дозу эритропоэтина бета, которое достигло статистической значимости через 13 нед (р=0,029). В целом кумулятивная доза эритропоэтина снизилась на 25%. Возможность уменьшения доз стимуляторов эритропоэза имеет важное значение для безопасного лечения этими препаратами, а также и сокращения затрат. В приведенном выше исследовании экономия затрат, связанная со снижением доз эритропоэтина, покрывала любые дополнительные затраты на внутривенное введение препарата железа.

В первом опубликованном исследовании у пациентов, получавших стимуляторы эритропоэза, суммарная доза препаратов железа достигала 3000 мг [34], однако в остальных 5 исследованиях она составляла около 1000 мг [23].

Заключение

Лечение анемии при опухолях (онкологических заболеваниях) - эффективность эритропоэтина

Популярным методом лечения тяжелой анемии до сих пор остается переливание эритроцитарной массы. Ключевой проблемой переливания эритроцитарной массы является передача инфекций. Вирусы гепатита способны вызвать заболевание у 5—20 % больных, получающих множественные трансфузии гемопрепаратов. Ужесточение вирусного контроля снижает эту цифру до 1—2 %. В некоторых исследованиях показано, что переливание продуктов крови донора оказывает иммунодепрессивное действие.

Следует отметить, что заместительные гемотрансфузии приводят к кратковременному повышению уровня гемоглобина; если подобных гемотрансфузии не повторять, степень анемизации может быстро усугубиться.

Ключевая роль эритропоэтина в регуляции эритропоэза доказывается тесной корреляцией между содержанием гемоглобина и продукцией эритропоэтина в организме. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что усиленная продукция данного цитокина начинается при содержании гемоглобина менее 120 г/л и возрастает экспоненциально, достигая уровня, превышающего нормальный в тысячи раз при прогрессировании анемии.

Создание рекомбинантного эритропоэтина, идентичного человеческому цитокину, сделало возможным проведение широких исследований его эффективности при лечении анемии у онкологических больных. В одном из первых контролируемых исследований выявлено снижение потребности в гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями и анемией с 45,5 до 27,8 и 10 % соответственно через 3 и 6 мес применения эритропоэтина.

Обзор результатов клинического применения эритропоэтина у больных с множественными миеломами (207) и неходжкинскими лимфомами (364) также показал возможность нормализации ге-матокрита при использовании данного цитокина у 65 % больных с миеломой и 55 % больных с лимфомами. Отмечены хорошая переносимость эритропоэтина, а также отсутствие эффекта препарата в первые 2 нед применения даже при высоких его дозировках. Обычно содержание гемоглобина увеличивалось через 6—8 нед применения эритропоэтина.

Изучали влияние данного цитокина на предотвращение анемизации, вызываемой приемом цитостатиков. В нескольких ранних работах изучена эффективность назначения эритропоэтина пациентам с анемией и опухолевыми заболеваниями, получавших различные курсы миелосупрессивной химиотерапии. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании назначение эритропоэтина в дозе 150 ЕД/кг 3 раза в неделю в течение 12 нед пациентам, получавшим циклы химиотерапии, способствовало значительному увеличению уровня гематокрита, энергии и способности переносить ежедневные нагрузки в сравнении с больными контрольной группы.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что в условиях контролируемых и мониторируемых клинических исследований, проводимых на базе крупных исследовательских институтов, назначение эритропоэтина пациентам с опухолевыми заболеваниями и получающим цитотоксическую химиотерапию, сопровождалось увеличением содержания гемоглобина и снижением потребности в заместительных гемотрансфузиях.

Влияние эритропоэтина на эти параметры изучено в широкой популяции больных, получавших противоопухолевую терапию в условиях обычной городской онкологической практики, когда большинство решений по конкретному пациенту лечащий врач принимает сам, а не руководствуется строгими правилами протокола. В одном из таких исследований применение препарата на протяжении 4 мес у 2342 больных сопровождалось выраженным повышением уровня энергии, активности и общего качества жизни по данным шкалы самооценки. Это улучшение было связано со степенью увеличения содержания гемоглобина и не зависело от эффективности противоопухолевого лечения.

Кроме того, лечение эритропоэтином сопровождалось весомым повышением содержания гемоглобина со значительным сокращением доли больных, нуждающихся в заместительных гемотрансфузиях (р

У больных с немелкоклеточным раком легкого содержание гемоглобина (менее 110 г/л или более 127 г/л) в момент постановки диагноза является одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз в отношении общей выживаемости. В некоторых исследованиях показано, что вне зависимости от характера проводимой терапии у больных с опухолевой гипоксией реже достигается местный контроль и реже наступает общее излечение, чем в группе больных, имеющих ту же стадию неоплазии и ее размеры, но лучшую оксигенацию.

Изучали эффект эритропоэтина на частоту рецидивов у больных с опухолевыми заболеваниями малого таза, получавших радиотерапию. В исследовании 385 пациентов были разделены на две группы. В 1-й группе больные (190) получали эритропоэтин вместе с препаратами железа, а во 2-й группе (195 больных)—только препараты железа. Среднее содержание гемоглобина в крови больных 1-й группы составило 129 г/л, а 2-й — 106 г/л (р = 0,0001). Авторы отметили значительно меньшую частоту рецидивов опухоли у больных 1-й группы: 22 из 190, или 11,6 %, во 2-й группе 44 из 195, или 22,6 % (р = 0,007).

Исследователи не ставили главной задачей выявить влияние препарата на выживаемость и наблюдали недостаточное для такого заключения количество пациентов. Тем не менее результаты показали положительное влияние эритропоэтина на общую выживаемость. Если полученные данные соответствуют истине, несмотря на тот факт, что исследование не было спланировано по своему объему и структуре для того, чтобы показать различия в общей выживаемости, то остается не совсем понятным, какие конкретно факторы могут определять улучшение общей выживаемости в группе получавших эритропоэтин.

Теоретически использование данного препарата может определять эффект за счет более точного соблюдения схемы лечения больными с высокими показателями активности и энергии. Напротив, больные с низкими качеством гемоглобина и качеством жизни могут испытывать трудности при лечении цитостатиками в стандартных дозах в запланированное время. Кроме того, применение эритропоэтина может за счет повышения содержания гемоглобина снижать гипоксию опухоли и таким образом препятствовать увеличению ее злокачественности. Повышение оксигенации опухоли теоретически способно делать ее более чувствительной к цитотоксическим воздействиям. Возможно также сочетание этих гипотетических механизмов.

В настоящее время проводится специальное исследование влияния эритропоэтина на показатели выживаемости, чтобы подтвердить результаты более ранних работ. В этом исследовании, помимо увеличения количества больных, отдельно учитываются параметры, способные повлиять на анализируемые показатели: размер опухоли, интенсивность проводимой химиотерапии, степень вовлечения костного мозга в опухолевый процесс и наличие прогрессирования заболевания, которые не были учтены в предыдущих работах.

Нарушения гемостаза при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) - диагностика, лечение

Из всех видов острых лейкозов наиболее тяжелые и рано возникающие нарушения гемостаза наблюдаются при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ). До сравнительно недавнего времени, до внедрения в практику лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) полностью трансретиноевой кислоты (ATRA), ранняя летальность больных преимущественно от профузных кровотечений, связанных с ДВС-синдромом, составляла 62 %.

Подмечено, что указанный синдром был выражен у больных в тем большей степени, чем значительнее у них бластоз и гиперлейкоцитоз и при микрогранулярном ОПЛ (M3v), что сделало очевидной прямую связь геморрагически-тромботического синдрома при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) с действием прокоагулянтов и протеаз, продуцируемых лейкозными клетками.

Эта концепция получила подтверждение после внедрения в практику ATRA-терапии, в результате которой ранняя летальность от геморрагии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) резко снизилась, а выживаемость больных при комбинированной ATRA и цитостатической терапии, используемой для индукции ремиссии, достигла почти 90%. Было установлено, что вызываемое ATRA «дозревание» бластных клеток ведет к ослаблению их тромбопластических и протеолитических свойств, уменьшению как тромбинемии, так и эндотелиоза, к нарастанию гемостатических свойств тромбоцитов и ослаблению повреждающего действия лейкоцитов на стенки микрососудов.

Таким образом, изучение динамики нарушений гемостаза в процессе ATRA-терапии подтвердило причинную связь ДВС-синдрома и геморрагии при лейкозах с эффектами бластных клеток на разные звенья этой системы и показало, что устранение бластоза ликвидирует большую часть этих нарушений.
Вместе с тем в процессе этих наблюдений выявились некоторые новые, ранее неизвестные нарушения гемостаза у больных лейкозами.

Заместительная терапия в период индукции ремиссии у больных острым промиелоцитарным лейкозом в зависимости от варианта индукционного лечения

* Статистически значимые различия

Тромботические осложнения при ATRA-терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ)

Вскоре после внедрения в практику лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) ATRA-терапии было подмечено, что в процессе такого лечения наряду с ослаблением или исчезновением геморрагического синдрома появляется наклонность к развитию тромбозов магистральных вен и сосудов внутренних органов.

До применения ATRA этот тромбоэмболический синдром при остром промиелоцитарном лейкозе практически никогда не развивался. Следовательно, в процессе дозревания бластных клеток под влиянием ATRA у больных острым промиелоцитарным лейкозом возрастает свойственная всем онкологическим заболеваниям наклонность к тромбоэмболиям, т. е. происходит трансформация ДВС-синдрома в обычный онкотромботический процесс.

Это подсказало необходимость подключения к терапии больных после купирования геморрагического синдрома введений в профилактических дозах низкомолекулярного гепарина — фраксипарина или фрагмина, поскольку эти два препарата отличаются наименьшей геморрагичностью.

Установлено также, что особенно часты тромботические осложнения у тех больных, у которых в процессе лечения возникает так называемый ATRA-синдром.

ATRA-синдром и нарушение гемостаза

У части больных острым промиелоцитарным лейкозом в течение первых 2—3 нед применения ATRA возникает своеобразный патологический процесс — ATRA-синдром. Он характеризуется лихорадкой, одышкой, тромбоцитопенией и спонтанной гиперагрегацией тромбоцитов, острым респираторным дистресс-синдромом, наличием инфильтратов в легких, плевроперикардиальным выпотом, развитием отеков, а в ряде случаев острой почечной недостаточности.

Этот синдром сопровождается выраженным гиперлейкоцитозом и значительным внутрисосудистым гемолизом. Не исключено, что ATRA-синдром является одним из вариантов тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Анемия при опухолях (онкологических заболеваниях) - причины, механизмы развития

Анемия нередко осложняет течение различных новообразований. До 40 % больных со злокачественными лимфомами и более половины больных с множественной миеломой уже к моменту постановки диагноза имеют выраженную анемизацию. У 1/4 больных с миеломой содержание гемоглобина не превышает 80 г/л, а количество больных с анемией среди больных с лимфомами по окончании лечения увеличивается до 70 %. Считается, что эта проблема менее значима при солидных опухолях.

Тем не менее анализ данных донорских регистров США свидетельствует, что до 50— 60 % больных с опухолями гинекологической сферы, мочеполовых органов и легкого получали заместительные гемотрансфузии в период проведения химиотерапии.

Более половины из 7000 больных с анемией, включенных в контролируемые популяционные исследования по применению эритропоэтина у больных с неоплазиями, имели солидные опухоли.

В 2001 г. проведено проспективное изучение частоты анемии у больных с опухолевыми заболеваниями в Европе (ECAS). Содержание гемоглобина было сниженным у 31 % первичных больных, не получавших лечения, и у 42 % больных, которым проводили химио- или радиотерапию.

Если у больных не было анемии на момент постановки диагноза, то в большинстве случаев (62 %) она развивалась в процессе лечения. Анемия возникала у 63 % больных, получавших химиотерапию (у 75 % после режимов, содержащих препараты платины, и у 54 % после прочих), у 42 % больных после сочетанного применения химио- и радиотерапии и у 20 % больных только после лучевого воздействия. Лишь 40 % больных с анемией, выявленной исходно или на протяжении лечения, получали заместительные гемотрансфузии или эритропоэтин.

Патогенез анемий при опухолях

При опухолевых заболеваниях патогенез анемии многообразен. Основные причины — кровотечение, дефицит витаминов и железа, аутоиммунный гемолиз, метастазирование в костный мозг, токсичность цитостатиков и др. Анемия нередко развивается у больных, не имеющих для этого видимых причин.

Такая «не спровоцированная» анемия может определяться гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО и ИФН-у) при опухолевых заболеваниях. Повышение концентрации этих соединений обычно наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся хроническим воспалением, например при ревматоидном артрите, и также сопровождается анемизацией. Возникающая при этом анемия называется анемией опухолевого или хронического заболевания.

Отрицательное влияние анемии на качество жизни

При исследовании качества жизни больных с опухолевыми заболеваниями слабость выделена как одна из наиболее распространенных жалоб. В частности, слабость осложняет проведение химиотерапии у 76 % больных, тошнота — у 54 % и боль у 24 % больных. В генезе слабости могут играть роль такие факторы, как нарушение нейромышечной проводимости, повышение уровня метаболизма белков, снижение питания и аффективные расстройства (депрессия). В то же время при многовариантном статистическом анализе одним из самых значимых независимых прогностических факторов слабости была анемия. Современные данные свидетельствуют о появлении слабости, снижающей показатели качества жизни, при содержании гемоглобина менее 120 г/л. В контролируемых исследованиях по лечению анемии максимальное снижение слабости и прирост показателей качества жизни наблюдались при повышении содержания гемоглобина до 120 г/л.

Слабость, снижение физической и социальной активности часто недооцениваются врачами, которые не склонны считать эти проблемы важными по сравнению с болью, рвотой или инфекцией. В современных работах по выявлению значимости основных жалоб больных с опухолевыми заболеваниями слабость и социальная дезадаптация занимают лидирующее место. В одном из исследований на вопрос, что следует лечить в первую очередь: слабость или боль, большинство больных выбрали слабость. На тот же самый вопрос 95 % врачей ответили противоположным образом.

Снижение эффективности противоопухолевого лечения при анемии

Анемия и как следствие тканевая гипоксия могут сказаться на эффективности лекарственного и лучевого противоопухолевого лечения. Противоопухолевый эффект радиации связан с образованием свободных радикалов, которые взаимодействуют с основаниями ДНК в присутствии молекулярного кислорода, что останавливает клеточную пролиферацию и вызывает гибель клеток. Недостаток кислорода замедляет этот процесс. В клетке, находящейся в состоянии гипоксии, свободные радикалы не фиксируются к ДНК и мембранам и, таким образом, смерть клетки может не наступить. Впервые снижение эффекта облучения при гипоксии описал врач из Вены Готвальд Шварц в 1909 г.. Он обратил внимание на то, что при наложении на кожу радиоактивной пластины лучевая реакция непосредственно под ней значительно снижена.

Исследователь объяснил свое наблюдение тем, что сдавление сосудов под тяжестью радиоаппликатора вызывает анемизацию подлежащей области и снижает эффект облучения. В последующем эта гипотеза была подтверждена в эксперименте с облучением культур бактерий, находящихся в гипоксическом состоянии, и в клинических наблюдениях. Так, в исследовании D. М. Brizel непосредственная эффективность радиотерапии и долговременная выживаемость больных с опухолями головы и шеи были в 2 раза ниже при напряжении кислорода в опухоли менее 10 мм рт. ст.. Было отмечено, что гипоксическое состояние опухоли коррелировало с содержанием гемоглобина в крови. В других исследованиях показано, что ткани опухоли находятся в более гипоксическом состоянии, чем окружающие нормальные ткани.

Обычно гипоксия опухоли возникает в тот момент, когда ее рост превышает способность локальной микрососудистой сети доставлять достаточное количество кислорода к опухолевым клеткам.

Оксигенация опухоли в основном определяется объемом кровотока, степенью развитости микроциркуляции и содержанием гемоглобина; таким образом, снижение количества гемоглобина крови может ухудшить оксигенацию опухоли.

Изучали влияние собственно анемии на чувствительность опухоли к радиотерапии. В одном из ретроспективных исследований прослежена долговременная выживаемость 889 больных с чешуйчато-клеточным раком головы и шеи, получавших радиотерапию. Пятилетняя выживаемость мужчин с содержанием гемоглобина более 130 г/л и женщин более 120 г/л составила 58,2 %, что контрастировало с уровнем этого показателя (28,4 %) для больных, у которых содержание гемоглобина оказалось ниже.

На модели фибросаркомы у мышей на опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипо- и нормоксии, воздействовали различными цитотоксичными препаратами. Оказалось, что клетки, находящиеся в состоянии гипоксии, были в 2—6 раз более резистентными к таким цитостатикам, как циклофосфамид, кармустин (BCNU), карбоплатин и мелфалан, чем опухолевые клетки, находящиеся в состоянии нормальной оксигенации. Клиническая значимость этих наблюдений неясна, однако данные, полученные в последние годы у больных раком шейки матки, подтверждают концепцию о способности гипоксии индуцировать селекцию клеток, резистентных к апоптозу, и то, что данный механизм определяет злокачественную прогрессию опухоли.

Анемия и способы ее коррекции у онкологических больных

Одним из частых симптомов, сопровождающих течение злокачественных новообразований, является анемия, которая определяется как снижение концентрации гемоглобина, числа эритроцитов или уровня гематокрита в единице объема крови.

Анемия может развиваться как самостоятельно, в результате развития онкологического процесса, так и под воздействием химио- и лучевой терапии. Классификация ВОЗ по степени выраженности выделяет легкую, умеренную, выраженную и угрожающую жизни анемии, совпадающими в цифровом выражении с градацией Национального института рака США (см. таблицу). Нормальным уровнем гемоглобина принято считать 12 г/дл у женщин и 13 г/дл у мужчин.

Классификация анемии

Выраженность анемии	ВОЗ, Hb г/дл	NCI, Нb г/дл
Норма	11	Норма
Легкая	9,5-10,9	10,0 - норма
Умеренная	8,0-9,4	8,0-10,0
Выраженная	6,5-7,9	6,5-7,9
Угрожающая жизни

По данным, полученным в результате полугодового наблюдения более чем за 15 тыс. больных с разными новообразованиями в Европе в 2001 г. (European Cancer Anaemia Survey - ECAS), анемия осложняла течение опухоли у 39% пациентов. В 35% случаев она присутствовала уже при постановке диагноза, у 48% больных со стабилизацией и рецидивом заболевания и в 1/3 (31%) случаев - у больных в ремиссии [18].

В этом же исследовании ECAS продемонстрировано, что частота анемии на фоне лучевой терапии составляет 28% по сравнению с 50% у пациентов, получающих химиотерапию - ХТ (причем в 77% этих случаев лечение включало препараты платины) [17].

Частота анемии выше у пациенток с опухолями женской репродуктивной системы и составляет 81%, на 2-м месте - рак легкого (77%), далее следуют лимфопролиферативные опухоли, частота анемии при которых составляет 73%, 4 и 5-е места делят рак молочной железы и опухоли желудочно-кишечного тракта (62 и 61% соответственно), при опухолях головы и шеи и урогенитального тракта анемия присутствует с одинаковой частотой - в 51% случаев [18].

Существует много причин возникновения анемии у онкологических больных: нарушение метаболизма железа, кровопотеря, опухолевая инфильтрация костного мозга, гемолиз, недостаток питательных веществ, нарушение функции почек. Однако при злокачественном процессе, так же как и при ревматоидном артрите и ряде хронических инфекционных заболеваний, помимо анемии, вызванной перечисленными причинами, развивается анемия хронического заболевания.

Синдром анемии хронического заболевания возникает в результате активации иммунной системы опухолевым процессом, что приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли, интерферона G и интерлейкина-1 в крови и тканях. Цитокины нарушают обмен железа, подавляют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда и негативно влияют на выработку эритропоэтина - ключевого гормона эритропоэза. Кроме того, медиаторы воспаления повинны и в сокращении времени жизни эритроцита со 120 до 90-60 сут.

Снижение гемоглобина и как следствие гипоксия являются факторами риска развития рецидива опухоли. Гипоксия активирует ангиогенез, пролиферацию опухолевых клеток, что приводит к усилению агрессивности опухоли, метастазированию, резистентности к ХТ, прогрессированию опухолевого процесса и отрицательно влияет на выживаемость больных.

I.Moullet и соавт. в 1998 г. показали, что при неходжкинских лимфомах анемия является неблагоприятным прогностическим фактором как для непосредственных результатов лечения, так и для выживаемости [отмечено сокращение времени до прогрессирования (ВДП) заболевания и общей выживаемости - ОВ: p=0,0048 и p=0,0001 соответственно; рис. 1) [19].

Рис. 1. Выживаемость больных НХЛ в зависимости от наличия анемии.

По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, у 136 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой 2-летняя ОВ статистически значимо снижается с 50% при уровне гемоглобина более 10 г/дл до 20% при уровне гемоглобина менее 10 г/дл (рис. 2).

Рис. 2. Выживаемость больных ДККЛ в зависимости от наличия анемии.

Аналогичные результаты получены в исследовании L.Lee, включившем 134 больных раком головы и шеи, получавших неоадъювантную ХТ, а затем стандартную лучевую терапию.

Быстрый рост опухоли способствует гипоксии вследствие несоответствия ее массы и сосудистой сети. В свою очередь гипоксия способствует активации генов семейства HIF-1, экспрессия которых увеличивает выработку эндотелиального фактора роста (VEGF), что вызывает увеличение ангиогенеза и дальнейший рост опухоли.

В одном из проспективных исследований изучали влияние степени гипоксии ткани рака головы и шеи на эффективность радиотерапии и долговременную выживаемость. Результаты показали, что гипоксия опухоли почти в 2 раза снижает возможность достижения полной регрессии и длительной выживаемости.

У 89 пациенток, страдающих раком шейки матки, был определен уровень насыщения опухолевой ткани кислородом до проведения лучевой терапии. Оказалось, что ОВ статистически значимо ниже у пациенток с гипоксичными новообразованиями (рис. 3) [14].

Рис. 3. Выживаемость больных раком шейки матки в зависимости от насыщения опухоли кислородом.

Наиболее распространенным методом коррекции анемии до последнего времени являлись трансфузии донорской эритроцитной массы. Несомненно, они незаменимы при угрожающих жизни состояниях: острой кровопотере, глубокой анемии. Однако анемия злокачественного процесса, как правило, носит хронический характер, а частые гемотрансфузии существенно увеличивают риск возникновения побочных эффектов.

Рис. 4. Осложнения, связанные с гемотрансфузиями.

Новый этап в лечении анемии злокачественных новообразований начался с появлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина, который был открыт первым из гемопоэтических факторов роста. В 1953 г. A.Erslev идентифицировал эритропоэтин как гормон, контролирующий уровень гемоглобина. В начале 1970-х годов было показано, что он вызывает рост эритроидных колоний in vitro. У взрослых эритропоэтин синтезируется в основном в интерстициальных клетках коркового и мозгового слоя почек, а затем переносится с током крови в орган-мишень - костный мозг, где взаимодействует с рецепторами эритроидных клеток-предшественников. Взаимодействие данного цитокина со специфическим рецептором колониеобразующей эритроидной единицы стимулирует антиапоптотическое действие, пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток эритроидной направленности. В конечном счете он вызывает увеличение продукции эритроцитов костным мозгом. После кислородного насыщения происходит инактивация гена эритропоэтина, который расположен на хромосоме 7. Его продукция прекращается до тех пор, пока вновь не поступит сигнал о гипоксии, указывающий на снижение эритроцитарной массы ниже нормы. Технологическая история эпоэтинов - это прежде всего способ получения рекомбинантной клеточной линии, используемой для синтеза эритропоэтина. В случае эпоэтина-α (разработка американской компании Amgen, торговое наименование препарата Epogen) для получения рекомбинантной клеточной линии использовали полноразмерный хромосомный ген эритропоэтина, который был интегрирован в хромосомы клеточной линии СНО (линия перевиваемых клеток яичника китайского хомяка). Получаемый затем на основе этой клеточной линии рекомбинантный эритропоэтин впоследствии получил непатентованное название эпоэтин-α.

Результаты первого рандомизированного исследования, опубликованные D.Henry, R.Abhels в 1994 г., продемонстрировали эффективность рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении анемии у онкологических больных, получающих ХТ [12]. В последующем результаты еще трех крупных открытых нерандомизированных исследований подтвердили, что применение эритропоэтинов приводит к повышению уровня гемоглобина, снижению потребности в гемотрансфузиях и улучшению качества жизни больных даже при неэффективной ХТ 7.

К настоящему времени эритропоэтины уже стали важным компонентом лечения анемии, но все же вопросы остаются. Например, в 1/3 случаев анемии, вызванной ХТ, не удается добиться ответа на лечение эритропоэтином, а у остальных ответ на лечение может проявиться через несколько недель. При анемии, вызванной онкологическим заболеванием, внутривенное (но не пероральное) применение препаратов железа улучшает ответ на применение эритропоэтинов. Вопрос о влиянии эритропоэтинов на показатели выживаемости также остается открытым, поскольку проведенные исследования дали противоречивые результаты. При этом приводились данные лабораторных и ретроспективных клинических исследований о том, что наличие анемии может стимулировать ангиогенез, увеличивать злокачественный потенциал опухоли, снижать чувствительность опухоли к цитостатикам. Этот факт косвенно подтверждает, что анемия является неблагоприятным прогностическим фактором при некоторых опухолях. Для повышения эффективности лечения, повышения чувствительности опухоли к ХТ некоторые исследователи предложили использовать эритропоэтины при нормальном или повышенном уровне гемоглобина. К сожалению, результаты подобных работ оказались отрицательными: выживаемость пациентов, получающих эритропоэтин с профилактической целью, была хуже [2].

Так, в исследование BEST, предполагавшее профилактику анемии у больных диссеминированным раком молочной железы, были включены 939 пациенток. Целевым считали уровень гемоглобина, равный 12-14 г/дл. Отдаленные результаты лечения показали снижение 1-летней ОВ с 76 до 70% в группе эпоэтина-α (р=0,01) при равной непосредственной эффективности ХТ [1, 16].

Второе крупное исследование ENHANCE включило 351 пациента без анемии с опухолями головы и шеи, получающего лучевую терапию. Целевой уровень гемоглобина составил 14,5-15 г/дл. Получены аналогичные предыдущему исследованию результаты: выживаемость больных, получавших с профилактической целью эритропоэтин-р, оказалась значимо хуже. Исследователи предположили, что данный феномен ускорения роста опухоли связан с активацией рецепторов эритропоэтина, расположенных на опухолевых клетках, что послужило предпосылкой для определения экспрессии эритропоэтиновых рецепторов в опухолевой ткани. В результате получено статистически значимое уменьшение ВДП болезни у больных с рецептороположительными опухолями [1,23].

Следующее исследование DAHANCA-10, результаты которого были опубликованы в 2006 г., основывалось на изучении эффективности дарбэпоэтина-α у больных плоскоклеточным раком головы и шеи с нормальным уровнем гемоглобина. Исследование было прекращено после промежуточного анализа, показавшего увеличение частоты местных рецидивов и снижение продолжительности жизни больных, получавших эритропоэтин [20]. Еще два рандомизированных сравнительных исследования по профилактическому использованию эритропоэтинов - EPO-CAN 20, оценивающее эффективность эпоэтина-α у больных немелкоклеточным раком легкого, и AMGEN 20010103, изучающее влияние дарбэпоэтина-α на судьбу онкологических больных, - показали сходные результаты: снижение медианы продолжительности жизни, а при применении дарбэпоэтина еще и повышение летальности [23, 25].

Благодаря этим исследованиям появилась необходимость пересмотра показаний для назначения эритропоэтинов, - изменение целевого уровня гемоглобина, т.е. уровня, который не рекомендуется превышать. Согласно рекомендациям ASCO/ASH целевой уровень гемоглобина составляет 12 г/дл, EORTC рекомендует продолжать лечение, пока уровень гемоглобина не достигнет 12-13 г/дл, а выраженность симптомов анемии не ослабнет. После того как целевой уровень гемоглобина достигнут, лечение необходимо индивидуализировать: увеличить интервал между введениями и/или подобрать наименьшую эффективную поддерживающую дозу.

Если согласно ранним рекомендациям EORTC (2004 г.) лечение эритропоэтинами следовало начинать, ориентируясь на выраженность симптомов анемии при уровне гемоглобина 9-11 г/дл без сопутствующей лучевой терапии или ХТ, то в обновленной версии рекомендаций эритропоэзстимулирующие препараты можно применять при бессимптомной анемии с уровнем гемоглобина 11,9 г/дл, чтобы предотвратить его дальнейшее снижение (в индивидуальном порядке, учитывая особенности лечения, такие как длительность и интенсивность предстоящей ХТ). Профилактическое использование эритропоэтинов для предотвращения анемии у больных с нормальным уровнем гемоглобина перед началом ХТ и лучевой терапии, напротив, нецелесообразно [6].

На основании многочисленных исследований получены противоречивые данные о том, что при анемии, вызванной ХТ, результат лечения эритропоэзстимулирующими препаратами может зависеть от исходных характеристик больных. Исходя из этих данных, в рекомендациях EORTC содержится заключение, согласно которому не существует прогностических факторов ответа на лечение эритропоэтинами, которые могли бы использоваться в повседневной практике (за исключением функционального дефицита железа и дефицита витаминов). Некоторое прогностическое значение имеет низкий уровень эритропоэтина в сыворотке крови (в особенности при гемобластозах). Изучается прогностическое значение гепцидина и С-реактивного белка. Гепцидин - гормон, регулирующий метаболизм железа, - находится в зоне повышенного внимания, так как многие исследователи полагают, что он служит основным фактором развития анемии хронического заболевания. При воспалительных или инфекционных заболеваниях цитокины индуцируют синтез гепцидина, что приводит к повышенному захвату железа и его задержке в эпителии двенадцатиперстной кишки [22]. При воспалительных заболеваниях также нарастает уровень С-реактивного белка, высокая концентрация которого связана со снижением уровня гемоглобина и резистентностью к лечению эритропоэтинами. Таким образом, исходная концентрация гепцидина и С-реактивного белка у онкологических больных, возможно, позволяет предсказать ответ на лечение эритропоэзстимулирующими белками, что требует проведения дальнейших исследований.

Данные сравнительных исследований эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов противоречивы. Например, в исследовании R.Waltzman более эффективным оказался эпоэтин-α: он чаще вызывал ранний гематологический ответ и активнее снижал потребность в переливании эритроцитарной массы, чем дарбэпоэтин-α [26]. В то же время в исследовании L.Schwartzbеrg частота гематологического ответа была приблизительно одинаковой: 69% у больных, получающих дарбэпоэтин-α, и 72% - у больных, получающих эпоэтин-α [27]. В опубликованных в 2006 г. результатах исследования J.Glaspy эпоэтин-α и дарбэпоэтин-α также оказались примерно эквивалентными по таким показателям, как потребность в гемотрансфузиях, повышение уровня гемоглобина и улучшение качества жизни [9].

Таким образом, результаты проспективных и ретроспективных исследований, проведенных в последнее время, убедительно свидетельствуют о том, что проблема анемии, ее значение для больного явно недооценены. Внедрение в клиническую практику ряда новых противоопухолевых агентов, активное использование агрессивных режимов лечения, включая одновременную ХТ и лучевую терапию, позволяет повысить эффективность лечения злокачественного заболевания. Онако интенсификация лечения ухудшает качество жизни пациентов и требует активной поддерживающей терапии, одной из составляющих которой является своевременная коррекция анемии с применением современных препаратов - стимуляторов эритропоэза. Достигаемое при этом улучшение функционального статуса больного можно рассматривать как резерв повышения эффективности противоопухолевого лечения.

В настоящее время при назначении эритропоэзстимулирующих белков следует руководствоваться резолюцией экспертного совещания по использованию эритропоэзстимулирующих препаратов в онкологии (3 ноября 2007 г.).

Основными целями назначения эритропоэзстимулирующих препаратов являются:

1) повышение концентрации гемоглобина до целевых значений и ее поддержание;
2) снижение потребности в гемотрансфузиях;
3) повышение качества жизни пациентов.

До назначения эритропоэтинов следует исключить другие причины анемии: кровотечение, дефицит железа и витаминов (В12, фолиевой кислоты), гемолиз и др. При снижении концентрации гемоглобина менее 8 г/дл необходимо рассмотреть целесообразность гемотрансфузий наряду с назначением эритропоэзстимулирующих препаратов, при назначении эритропоэтинов оценить наличие индивидуальных факторов риска развития тромботических осложнений.

Целевая концентрация гемоглобина - 12 г/дл, при ее достижении дозу эритропоэзстимулирующего препарата снижают для поддержания целевой концентрации на фоне минимальной эффективной дозы.

Дозы эритропоэтинов и их модификация (рекомендации EORTC 2006):

При скорости увеличения НЬ, превышающей 10 г/дл за 2 нед или 2 г/дл за 4 нед, рекомендуется снизить дозу эритропоэтина в соответствии с инструкцией. Превышать целевую концентрацию гемоглобина (12 г/дл) не рекомендуется.

При отсутствии ответа на терапию, что определяется как повышение концентрации гемоглобина менее чем на 10 гд/л за 4-6 нед при отсутствии положительной динамики со стороны симптомов анемии, рекомендуется увеличить дозу в соответствии с инструкциями по медицинскому применению эритропоэтина. Продолжать терапию более 6-8 нед при отсутствии эффекта, несмотря на повышение дозы, нецелесообразно. Одновременное назначение внутривенных препаратов железа значительно повышает эффективность эритропоэтина. После завершения ХТ лечение эритропоэзстимулирующими препаратами целесообразно продолжить в течение времени, равного продолжительности 1-2 циклов ХТ.

На российском фармацевтическом рынке присутствуют три лекарственных препарата эпоэтин-α: Эральфон, Эпокрин (ЗАО фармфирма Сотекс, Россия) и Эпрекс (Силаг АГ, Швейцария), имеющие одинаковые показания к применению. С 1998 г. производится препарат Эпокрин, продемонстрировавший хорошую переносимость и высокую эффективность. Однако неудобная лекарственная форма: препарата (раствор в ампулах) ограничивала его применение пациентами в домашних условиях и усложняла работу среднего медицинского персонала в стационарах.

ЛИТЕРАТУРА

Читайте также:

Лечение анемии при опухолях (онкологических заболеваниях) - эффективность эритропоэтина

Лечение анемии при опухолях (онкологических заболеваниях) - эффективность эритропоэтина

Рекомендации по назначению эритропоэтина онкологическим больным

Нарушения гемостаза при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) - диагностика, лечение

Заместительная терапия в период индукции ремиссии у больных острым промиелоцитарным лейкозом в зависимости от варианта индукционного лечения

Тромботические осложнения при ATRA-терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ)

ATRA-синдром и нарушение гемостаза

Анемия при опухолях (онкологических заболеваниях) - причины, механизмы развития

Патогенез анемий при опухолях

Отрицательное влияние анемии на качество жизни

Снижение эффективности противоопухолевого лечения при анемии

Анемия и способы ее коррекции у онкологических больных