Сравнение преимуществ и рисков использования лекарственных препаратов

Обновлено: 07.05.2024

В статье даётся обзор методологии проведения исследований использования лекарственных средств, изучающих продажи, распространение, назначение и применение препаратов в обществе, с особым вниманием на проистекающие из этого медицинские, социальные и экономические последствия.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 16.05.2018

Автор прочитал и одобрил окончательный вариант рукописи.

Информация о рецензировании:

"Качественная Клиническая Практика" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Для цитирования:

Чеберда А.Е. Исследования потребления лекарственных средств. Качественная Клиническая Практика. 2017;(1):42-45.

For citation:

Cheberda A.E. Drug utilization research. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2017;(1):42-45. (In Russ.)

Введение

Исследование потребления лекарственных средств (Drug Utilization Research / DUR) — это изучение продажи, распространения, назначения и использования лекарственных препаратов в обществе, с особым вниманием на проистекающие из этого медицинские, социальные и экономические последствия.

Главная цель DUR — способствовать рациональному использованию лекарственных средств — это когда больные получают препараты в соответствии с клинической необходимостью, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на протяжении адекватного периода времени и с наименьшими затратами для себя и общества.

Не зная о том, как назначаются врачами и применяются пациентами лекарственные средства, сложно приступить к обсуждению рационального использования или поиску путей улучшения практики их назначения. Сбор и анализ данной информации является частью аудита использования лекарственных средств, т.е. изучения способа использования лекарственных средств в клинической практике, осуществляемого с периодичностью, достаточной для обеспечения выполнения общепринятых стандартов назначения.

Исследуемые параметры

Исследования потребления лекарственных средств позволяют изучить следующие параметры:

1. Структуру: объём и характеристики применения лекарственных средств, тенденции их использования и изменений стоимости на протяжении времени.

2. Рациональность: определяется посредством проведения аудита применения лекарственных средств, путём сравнения реального потребления с положениями национальных руководств по назначению лекарственных препаратов или местных лекарственных формуляров. К показателям рационального применения лекарственных средств могут быть отнесены:

• выбор препарата (например, согласно перечню, жизненно-необходимых и важнейших

лекарственных препаратов / и ПЖНВЛП) или лекарственных формуляров);

• стоимость препарата (в соответствии с Государственным реестром цен на лекарственные препараты, входящими в ПЖНВЛП);

• дозирование препарата (с учётом индивидуальных и возрастных особенностей);

• знание врачей о лекарственных взаимодействиях и нежелательных реакциях;

• осведомлённость пациентов о пользе терапии, нежелательных реакциях, приверженности лечению.

3. Определяющие факторы: особенности потребителя (например, социально-демографические характеристики, отношение к лекарственным средствам), характеристики врача, назначающего лечение (например, специальность, квалификация, факторы, влияющие на принятие решения о тактике терапии) и характеристики лекарственного средства (например, терапевтические свойства и ценовая доступность).

4. Результаты: терапевтические (эффективность и нежелательные реакции), а также экономические результаты.

Виды исследований потребления лекарственных средств

Принято выделять три вида исследований потребления лекарственных средств, предусматривающих различные цели, задачи и методологию проведения:

1. анализ практики использования лекарственных средств (drug utilization review);

2. программа оптимизации использования лекарственных средств (drug utilization review program);

3. обзор потребления лекарственных средств (survey of drug usage / consumption).

Анализ практики использования лекарственных средств. Концепция данного вида исследования потребления лекарств изначально была разработана для стационаров с целью оценки обоснованности использования лекарственных средств, однако в настоящее время применяется и в других типах лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ).

Для анализа практики использования лекарственных средств могут применяться следующие критерии:

• наличие соответствующих показаний к применению;

• рациональность выбора лекарственных средств и режима его применения;

• необходимость клинического мониторинга и/ или терапевтического лекарственного мониторинга лекарственной терапии;

• наличие эквивалентных по эффективности лекарственных средств с лучшим профилем безопасности.

Программа оптимизации использования лекарственных средств представляет собой долгосрочный проект, направленный на улучшение качества фармакотерапии. Программа состоит из нескольких этапов:

1. сбор, анализ и интерпретация данных о характере использования лекарственных средств;

2. разработка комплексной программы (обучение медицинского персонала, образовательные программы для пациентов, критический анализ индивидуальной практики лечения), направленной на улучшение качества использования лекарственных средств;

3. контроль эффективности разработанного вмешательства путём повторного анализа данных о практике использования лекарственных средств.

Обзор потребления лекарственных средств позволяет получить количественные данные об использовании лекарственных средств на разных уровнях (ЛПУ, область, государство).

Потребление лекарственных средств может измеряться в различных единицах — затраты, количество упаковок лекарственных средств или выписанных рецептов. В то же время, использование разных подходов при оценке потребления препятствует проведению международных и многоцентровых DUR, а также затрудняет динамический мониторинг уровня и структуры потребления лекарственных средств.

Для решения этой проблемы в 1975 г. Норвежским медицинским управлением была разработана концепция DDD (Defined Daily Dose), которая является стандартизированной единицей измерения потребления лекарственных средств и с 1981 г. рекомендуется Европейским отделением ВОЗ для проведения международных сравнительных фармакоэкономических исследований.

Поддерживающая суточная доза (Defined Daily Dose / DDD) — средняя поддерживающая доза лекарственного средства в сутки, рассчитанная на пациента с массой тела 70 кг и нормальными функциями органов и систем, с учётом реально применяемых доз лекарственного средства, применяемого по его основному показанию у взрослых пациентов.

DDD является своеобразной «технической» единицей измерения, которая позволяет ориентировочно оценивать «интенсивность» использования лекарственных средств в конкретной группе или популяции.

DDD — это расчётная величина, которая определяется на основании информации о реально применяющихся дозах, полученной путём анализа разнообразных медицинских источников. Она не аналогична рекомендуемой суточной дозе, которая может существенно отличаться в зависимости от степени тяжести и характера течения заболевания, массы тела пациента, его этнического происхождения, национальных рекомендаций по фармакотерапии и прочему.

Данные о потреблении лекарственных средств в определённом географическом регионе или популяции обычно представляют, как количество DDD/1000 жителей/сутки или количество DDD/житель/год. Первый способ чаще используется для оценки потребления лекарственных средств, применяющихся постоянно или длительными курсами (например, пероральные сахароснижающие препараты), и даёт представление о доле населения, получающего данный вид лечения. Например, потребление метформина, равное 20DDD/1000 больных сахарным диабетом/сутки, означает, что около 2% пациентов ежедневно принимают данный препарат.

Потребление лекарственных средств, представленное в виде количества DDD/житель/год, используется для лекарственных препаратов, принимающихся короткими курсами, например, антибиотиков. Уровень потребления офлоксацина в количестве 5DDD/житель/год означает, что на каждого жителя ежегодно в среднем приходится 5-дневный курс лечения данным препаратом.

В стационарах потребление выражается в виде количества DDD/100 койко-дней, что также даёт представление о доле пациентов, ежедневно получающих определённый вид лечения.

Несмотря на значительные преимущества перед другими единицами измерения потребления лекарственных средств, DDD имеет ряд известных ограничений, которые необходимо учитывать при проведении исследований. Так как DDD является технической единицей измерения, она далеко не всегда соответствует реально применяющейся средней суточной дозе. При использовании более высоких или низких доз лекарственных средств по сравнению с DDD в том или ином регионе или ЛПУ будут искажаться данные о потреблении лекарственных средств. Ещё одной проблемой является то, что DDD не определяется для многих комбинированных препаратов, лекарственных средств для местного применения, противоопухолевых препаратов, анестетиков, что приводит к недооценке их потребления. Не совсем корректно использование методологии для оценки потребления лекарственных средств в детской популяции.

Чтобы избежать этих ограничений, необходимо проводить валидацию DDD путём определения РDD.

Назначенная доза лекарственных препаратов (Prescribed Daily Dose / PDD) — это средняя доза лекарственного средства, выведенная на основании анализа репрезентативной выборки назначений.

PDD можно определить, исследуя как собственно назначения, так и соответствующую документацию ЛПУ или аптек. Важно соотносить PDD с диагнозом, на основании которого лекарственное средство назначено в данной дозе.

PDD позволяет определить среднее ежедневное количество лекарственного препарата, который был фактически назначен. В случаях обнаружения существенных расхождений между назначаемой (PDD) и установленной (DDD) суточной дозой, необходимо учитывать этот факт при оценке и интерпретации данных о потреблении лекарственных средств, особенно в контексте заболеваемости.

Для лекарственных средств, которые используются по различным показаниям и в различных рекомендуемых дозах, важно установить взаимосвязь диагноза с PDD.

Для интерпретации PDD имеет значение пол и возраст пациента, использование монотерапии или комбинированной фармакотерапии.

Различия в PDD могут быть обусловлены как заболеванием, по поводу которого назначена терапия, так и национальными традициями лечения в разных странах. Вследствие этого, при проведении сравнений на международном уровне, необходимо учитывать возможные различия в PDD между разными странами.

Необходимо отметить, что PDD не обязательно отражает истинное потребление лекарственных средств. Назначенные препараты не всегда отпускаются из аптек, а пациенты не всегда используют все препараты, которые были им отпущены. Для оценки истинного количества использованных лекарственных средств на уровне пациента (потребляемой суточной дозы) требуется проведение исследований особого типа, которые предусматривают проведение опроса пациентов.

DU90% (Drug Utilization 90% / 90% потребления лекарственного средства) — отражает число препаратов, которые составляют 90% назначений лекарственных средств и уровень соблюдения врачами местных или национальных руководств по назначению препаратов этого сегмента. В целях получения приблизительной оценки качества назначения лекарственных средств данный общий показатель можно применять на различных уровнях (например, отдельного специалиста, выписывающего рецепты, группы таких специалистов, ЛПУ, региона или страны).

Считается, что 90% препаратов составляют основу назначений, а оставшиеся 10% могут включать специфические лекарства, используемые для терапии редких состояний, а также пациентов, не поддающихся стандартной терапии, или тех, у кого на фоне стандартной терапии развиваются нежелательные реакции, или пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями и терапией, назначенной врачами других специальностей.

Применение метода DU90% включает следующие этапы:

1. Идентификация лекарственных средств, имеющих DDD.

2. Сортировка лекарственных препаратов по объёму DDD. Подсчёт количества лекарств, составляющих 90% общего объёма, выраженного в DDD.

3. Сравнение лекарств в сегменте DU90% с местными рекомендациями. Подсчёт степени соблюдения рекомендаций. Этот расчёт производится делением количества DDD рекомендованных лекарств на общее количество DDD в сегменте DU90%.

ATC/DDD-методология представляет собой широко распространённую классификационную систему, основанную на анатомо-терапевтическо-химической классификации (Anatomical Therapeutic Chemical classification system / АТС / АТХ) — это международная система классификации с единицей измерения DDD, предназначенная для изучения потребления лекарственных средств.

Список литературы

1. Consumption of drugs. Report on a symposium in Oslo 1969. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1970 (EURO 3102).

3. Рачина С.А., Андреева А.С., Беденков А.В. ATC/DDD методология: основные принципы и практическое использование в исследованиях потребления лекарственных средств. Клиническая фармакология и терапия 2002; 11: 44-8.

4. Рачина С.А., Козлов Р.С., Белькова Ю.А. Фармакоэпидемиология: от теоретических основ к практическому применению. Фармакоэкономика. 2015; 7: 1: 33-38.

5. Bergman U., Popa C., Tomson Y., Wettermark B., Einarson T.R, Aberg H., Sjoqvist F. Drug utilization 90% - a simple method for assessing the quality of drug prescribing. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Apr; 54 (2): 113-8.

Сравнение преимуществ и рисков использования лекарственных препаратов

Прогнозирование потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков является крайне важным процессом на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства (ЛС). Согласно определению Европейского медицинского агентства (ЕМА), «отношение польза/риск» — это сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС [2, 3].

Согласно современным рекомендациям зарубежных регуляторных органов (FDA, EMA), необходимо собрать, оценить и сопоставить все доступные научные данные, включая результаты экспериментальных, клинических и фармакоэпидемиологических исследований, учесть альтернативные методы терапии, а также мнение специалистов практического здравоохранения и пациентов. При этом важно оценить полноту и качество предоставляемой для анализа информации, поскольку неполная, недостоверная или противоречивая информация может вводить в заблуждение и приводить к неправильным выводам.

Краткое описание методов

Методы представляют собой полностью качественные модели, основанные на оценке отношения риск/польза по каждому ЛС экспертами или уполномоченным менеджментом организации, по результатам которой готовится соответствующее заключение. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения

Методы представляют собой полуколичественные модели, имеющие четко прописанный алгоритм по сбору и анализу данных. Решение принимается на основании результатов анализа и мнения заинтересованных сторон. Итоговое заключение делается на основании экспертного мнения

Методы представляют собой полностью количественные модели оценки отношения риск/польза по каждому ЛС, с учетом данных дополнительных исследований и мнения заинтересованных сторон. Решение принимается на основании анализа всех доступных материалов, полученных в рамках данной системы. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения.

«Метод троек» (Edwards R, 1996)

Факторы и степень их выраженности

1.Состояние, при котором применяется лекарственный препарат

Частота возникновения симптомов

2.Польза: эффективность применения препарата

Выраженность положительного эффекта

Длительность положительного эффекта

Частота достижения пользы от препарата

3.Риск: нежелательные реакции (НР) при применении препарата

Выраженность симптомов НР

Длительность симптомов НР

Частота возникновения симптомов НР

Непосредственно процесс оценки отношения польза/риск должен отвечать следующим требованиям: объективность, «прозрачность», воспроизводимость, универсальность.

Для достижения этих целей на пострегистрационном этапе обращения ЛС экспертами рабочей группы CIOMS IV [6] был предложен алгоритм проведения анализа отношения польза/риск (рис. 1).

Для минимизации субъективизма и облегчения процесса принятия решения на этапе проведения анализа рекомендуется [1, 5] применять специальные научные инструменты — методы, которые можно разделить на качественные, полуколичественные и количественные (табл. 1).

Каждый из этих методов имеет свою область применения, сильные и слабые стороны, и ни один из них не может считаться полностью объективным. «Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки отношения польза/риск при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [4].

Примером качественного метода можно назвать «Метод троек» (Principle of three), предложенный Ральфом Эдвардсом (Ralph Edwards) с соавторами в 1996 г. [4].

Данный метод заключается в заполнении специальной таблицы (табл. 2) и принятии решения на основании анализа полученных данных.

Для иллюстрации полуколичественных методов можно использовать метод «TURBO-модель» (TURBO-model) [6]. Данный метод заключается в вычислении значений двух так называемых факторов с перенесением значений на специальную диаграмму (рис. 2).

Фактор риска (R-factor) представляет собой сумму риска, ассоциированного с наиболее серьезной нежелательной реакцией — НР (R0), и дополнительного риска (следующая по серьезности НР, Rc). Таким образом, формулу для вычисления фактора риска можно записать как: R-factor = R0 + Rc. Фактор пользы (B-factor) рассчитывается сходным образом по формуле: B-factor = B0 + Bc, где B0 — первичная польза (влияние ЛС на течение заболевания, отражающее изменения клинического состояния пациента), а Bc — дополнительная польза (клинические или иные преимущества препарата).

Максимальное значение показателей B0 и R0 —от 1 до 5, а Rc и Bc — от 0 до 2.

Количественные методы анализа отношения польза/риск, с точки зрения объективности, воспроизводимости и «прозрачности», имеют ряд преимуществ перед качественными и полуколичественными, однако они не универсальны и ограничены условиями и допущениями, которые были сделаны при их разработке.

Анализ литературных источников [5] позволил выявить 12 имеющихся на сегодняшний день количественных методов:

Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA);
Benefit-less-risk analysis (BLRA);
Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST);
Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH);
Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT);
Minimum clinical efficacy (MCE);
Incremental net health benefit (INHB);
Risk-benefit plane (RBP)and risk-benefit acceptability threshold (RBAT);
Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS);
Multicriteria decision analysis (MCDA);
Risk-benefit contour (RBC);
Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).

Одним из наиболее простых количественных методов является метод NNT/NNH.

NNT — Number needed to treat (число пролеченных больных на одного излеченного) — это единица измерения, представляющая собой среднее число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного нежелательного исхода (иными словами, число пациентов, которых надо пролечить, чтобы у одного из них наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля). NNT определяется как величина, обратная снижению абсолютного риска. Идеальное значение — единица, означающая, что все пациенты, получавшие лечение, выздоровели, а все пациенты группы контроля продолжают болеть. Чем выше значение NNT, тем менее эффективно лечение.

NNH — Number needed to harm (индекс потенциального вреда) — это эпидемиологическая единица измерения, показывающая как много пациентов необходимо подвергнуть воздействию фактора риска в течение определенного периода времени для того, чтобы у одного из них развилась НР. NNH определяется как величина обратная относительному риску. Чем ниже индекс потенциального вреда, тем тяжелее фактор риска.

Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день разнообразных методов оценки отношения польза/риск при применении ЛС ни один из них не может считаться универсальным или стандартным.

Необходимы проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка методических рекомендаций и нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов. Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, — улучшит безопасность пациентов, получающих лекарственную терапию.

Источник: Medical Ethics Journal

Авторы: Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К., Переверзев А.П.

Токсичность при передозировке

Токсичность при передозировке относится к серьезным, часто опасным и иногда представляющим опасность для жизни токсическим реакциям на случайную передозировку лекарственного препарата (по причине ошибки, совершенной врачом, фармацевтом или лицом, принимающим лекарственный препарат) или вследствие умышленной передозировки (с целью убийства или самоубийства).

Менее высокий риск токсичности при передозировке часто является причиной, по которой врачи предпочитают один лекарственный препарат другому, когда оба препарата одинаково эффективны. Например, если требуется успокоительное средство или снотворное, врач выпишет препарат из группы бензодиазепинов (например, диазепам или темазепам), а не препарат из группы барбитуратов (фенобарбитал). Бензодиазепины не обладают большей эффективностью, чем барбитураты, но у них значительно шире терапевтический диапазон и они значительно с меньшей вероятностью способны вызвать тяжелую токсичность в случае случайной или преднамеренной передозировки. Безопасность также является причиной, по которой более современные антидепрессанты, такие как флуоксетин и пароксетин в значительной мере заменили более старые, но столь же эффективные антидепрессанты, такие как имипрамин и амитриптилин (см. таблицу Лекарственные препараты, применяемые для лечения депрессии Лекарственные препараты, применяемые для лечения депрессии ).

Дети младшего возраста относятся к группе высокого риска возникновения токсичности при передозировке. Таблетки и капсулы ярких цветов, которые, по большей части, содержат препараты во взрослых дозах, могут привлечь внимание малышей и детей младшего возраста. В США федеральное законодательство требует, чтобы все рецептурные препараты, принимаемые внутрь, выдавались в специальных флаконах с защитой от детей, за исключением случаев, когда пациент подписывает документ о снятии ответственности в связи с тем, что пользование таким флаконом представляет для него сложности.

Большинство крупных городов в США имеют токсикологические центры, которые предоставляют информацию в отношении отравлений химическими веществами и лекарственными препаратами; в большинстве телефонных справочников есть телефоны таких центров. Этот телефон необходимо записать на карточку и хранить ее всегда рядом с телефонным аппаратом либо записать его в память телефонного аппарата с автоматическим набором или в память мобильного телефона.

Дополнительная информация

Ниже приведены некоторые ресурсы на английском языке, которые могут быть полезными. Обратите внимание, что составители СПРАВОЧНИКА не несут ответственности за содержание этих ресурсов.

Американская ассоциация токсикологических центров: доступ к информации о различных ядах, горячая линия экстренной помощи (1-800-222-1222) и советы по профилактике.

Система оповещения о нежелательных явлениях FDA: доступ к разделу «Вопросы и ответы» в системе оповещения о нежелательных явлениях FDA (FAERS).

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Каждый лекарственный препарат может принести как вред (нежелательная лекарственная реакция Общие сведения о нежелательных лекарственных реакциях К нежелательным лекарственным реакциям (нежелательным эффектам) относятся все неблагоприятные эффекты лекарственного препарата. В начале 1900-х гг. немецкий ученый Пауль Эрлих сравнил идеальное. Прочитайте дополнительные сведения ), так и пользу. Когда врачи рассматривают назначение какого-либо лекарственного препарата, они должны взвесить возможный вред и ожидаемую пользу. Использование лекарственного препарата оправдано только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный вред. Кроме того, врачи должны не забывать о возможном возникновении необходимости в отмене лекарственного препарата. Возможную пользу и вред невозможно рассчитать с математической точностью.

Оценивая пользу и риски, связанные с назначением лекарственного препарата, врачи принимают во внимание тяжесть того заболевания, которое они лечат, и влияние последнего на качество жизни пациента. Например, в отношении легких расстройств, таких, как кашель и простуда, растяжения мышц или эпизодические головные боли, приемлемым является лишь очень низкий уровень риска нежелательных лекарственных реакций. В отношении таких симптомов, как правило, эффективны безрецептурные препараты, которые при этом хорошо переносятся. При условии применения в соответствии с инструкцией безрецептурные препараты, применяемые по поводу легких расстройств, обладают широким терапевтическим диапазоном (т. е., разницей между обычной эффективной дозой и той дозой, которая вызывает тяжелые нежелательные лекарственные реакции). В противоположность этому, в случае серьезных или опасных для жизни расстройств (таких как инфаркт миокарда Острые коронарные синдромы (Боль в сердце; Инфаркт миокарда; Нестабильная стенокардия) Острые коронарные синдромы развиваются в результате внезапной блокады венечной артерии. Такая блокада вызывает нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда, в зависимости от локализации и выраженности. Прочитайте дополнительные сведения

Люди могут иметь разные взгляды на качество жизни и риски, которые они готовы принять. Например, некоторые люди более охотно, чем другие, соглашаются принять нежелательные эффекты определенной противораковой химиотерапии в обмен на незначительную вероятность продления срока жизни. Люди также отличаются в том, насколько высокую вероятность риска они готовы принять. Например, для одних людей вероятность возникновения серьезного кровотечения вследствие применения лекарственного препарата, составляющая 1 случай из 50, может быть неприемлемой, но она же может быть приемлемой для других людей.

Согласно требованиям ВОЗ (WHO, 2004), предъявляемым к современным лекарственным средствам (ЛС), эффективность, безопасность, доступность и приемлемость для пациента являются важнейшими критериями, позволяющими оценить соотношение риск/польза ЛС, а в конечном итоге - эффективность и безопасность фармакотерапии [1, 2]. При медицинском применении ЛС наряду с ожидаемым терапевтическим эффектом существует риск возникновения и развития побочных реакций (ПР) 7. В случае если
у больного на фоне фармакотерапии регистрируются клинические патологические изменения или же они выявляются с помощью лабораторных, инструментальных методов исследования, всегда возникает вопрос: вызваны ли эти изменения основным заболеванием или являются симптомами развития ПР ЛС?
Вопросы оценки пользы, риска, соотношения риск/польза авторы считают возможным рассмотреть на примере медицинского применения нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВЛС).
Многообразие лечебных свойств препаратов этой фармакологической группы вывело их в разряд наиболее часто назначаемых, ведь каждый третий житель планеты использует НПВЛС [8]. Как известно, НПВЛС свойствен ряд терапевтических эффектов: противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический и антитромботический [9]. Они обусловлены их общим механизмом действия, связанным с подавлением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландин (ПГ) [10] (рис. 1).
В настоящее время известно о существовании нескольких изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 - конституционная, содержащаяся в нормальных условиях в клетках кровеносных сосудов, желудка, почек; ЦОГ-2 - индуцируемая, образующаяся в периферических тканях при воспалении. Именно подавление активности ЦОГ-2 обусловливает наличие основных фармакодинамических лечебных эффектов НПВЛС [10, 11] (рис. 2).
Вместе с тем ингибирование ЦОГ и подавление синтеза ПГ в слизистой оболочке желудка приводит к нарушению ее кровоснабжения и ускорению слущивания эпителия, повышению кислотности желудочного сока и его переваривающей активности. ПГ также играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Ингибиция синтеза ПГ может обусловить различные нарушения функции почек, особенно у лиц с сопутствующей почечной патологией.

За счет указанного механизма действия также изменяется синтез тромбоксана, что чревато изменениями со стороны свертывающей системы крови, и простациклина. Угнетение образования простациклина может сопровождаться осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста.
Наконец, снижение активности ЦОГ может потенцировать переключение метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, обусловливая гиперпродукцию лейкотриенов (рис. 3). Последнее объясняет развитие
у части больных, получающих НПВЛС, бронхоспазма и других ПР, обусловленных гиперчувствительностью немедленного типа [12].
Таким образом, НПВЛС свойственны как выраженные терапевтические эффекты, так и ПР, что и позволило на примере их использования продемонстрировать возможность принципиального подхода к оценке риска, пользы
и их соотношения при медицинском применении ЛС.

Существуют определенные критерии оценки частоты ПР, что в какой-то мере позволяет оценить степень опасности ПР и риска при использовании ЛС. Эксперты ВОЗ выделяют следующие критерии оценки частоты ПР:
• свыше 10% - ПР расцениваются как очень частые ;
• в пределах 1-10% - ПР расцениваются как частые ;
• 0,1-1% - ПР расцениваются как нечастые ;
• 0,01-0,1% - ПР расцениваются как редкие ;
• менее 0,01% - ПР расцениваются как редкостные [35, 37].
В зависимости от того, к какой категории будут отнесены ПР, степень риска при медицинском применении ЛС может быть расценена как приемлемая или неприемлемая.
В случаях, когда при проведении фармакотерапии возникающие ПР расцениваются как частые или очень частые, степень риска применения ЛС следует рассматривать как неприемлемую. Следовательно, соотношение риск/польза также расценивается как неприемлемое, что обусловливает необходимость отзыва ЛС с фармацевтического рынка производителем ЛС (или его представителем) с последующим информированием об этом регуляторных органов и медицинской общественности [13, 27].
В качестве примера трагических последствий применения некоторых ЛС, потрясших весь мир, можно упомянуть такие препараты, как талидомид (1957-1961) и диэтилстильбестрол (1971) [38]. Оказалось, что назначение беременным талидомида чревато фетотоксическим, а диэтилстильбестрола - канцерогенным действием на плод. В результате применения талидомида родилось около 11 000 младенцев с фокомегалией (аномальное развитие проксимальных отделов конечностей; от греч. phoke - тюлень и melos - конечности). Использование диэтилстильбестрола беременными привело к развитию злокачественных новообразований влагалища у родившихся впоследствии девочек. Результаты этих наблюдений стали основанием для пересмотра показаний к применению указанных ЛС и изменению целевых групп.
Современные требования к регистрации ЛС позволяют упредить появление таких ЛС на фармацевтическом рынке, в том числе и Украины. Доклинические и клинические исследования в большинстве случаев помогают выявить те ЛС, которые вызывают очень частые или частые ПР. Последнее подчеркивает необходимость и важность проведения таких исследований во избежание масштабных трагедий человечества в связи с дальнейшим использованием ЛС в широкой медицинской практике.
ЛС, при медицинском применении которых возникшие ПР расцениваются как нечастые, редкие или редкостные, считаются безопасными, и степень риска при их назначении также можно оценить как приемлемую. Однако бывают ситуации, когда даже редкие и редкостные ПР могут стать причиной прекращения производства ЛС и их изъятия из продажи. Примером может послужить применение препарата бромфенак (1997-1998). Так, у 20 больных из 2,5 млн лиц, принимавших это ЛС, возникли серьезные ПР. Четыре пациента умерли из-за развития поражения печени, а девяти - была проведена трансплантация этого органа, что стало основанием для прекращения производства бромфенака и его отзыва с фармацевтического рынка [39].
В Украине в основном используются ЛС, показатель частоты ПР которых колеблется в пределах 0-0,005%, что позволяет отнести их к разряду безопасных ЛС.

Оценка риска, пользы и соотношения риск/польза при применении ЛС
Как отмечалось выше, существует приемлемая и неприемлемая степень риска ЛС при их медицинском применении.
Степень риска, которую можно считать приемлемой, зависит от серьезности и тяжести течения заболевания. Например:
• при лечении заболеваний, ассоциированных с высокой смертностью, может быть допустимым высокий риск серьезных ПР, если установлено, что польза, которая связана с лечением, превышает риск от применения ЛС;
• для ЛС, которые используются при хронических заболеваниях или для профилактики болезней, связанных с потерей трудоспособности, определенный уровень риска при их применении может быть допустимым, если наблюдается значительное улучшение прогноза или качества жизни пациентов;
• в случаях, когда основная польза от применения ЛС проявляется в уменьшении выраженности симптомов при лечении тяжелых заболеваний (неотложных состояний) или когда проводят лечение не только для пользы самого пациента, но и для пользы общества (вакцинация) [13, 25].
При решении вопросов, связанных с оценкой соотношения риск/польза при применении ЛС, врач должен принимать во внимание ряд факторов. Например, при назначении НПВЛС следует учитывать:
1) в каждом конкретном случае необходимо подбирать ЛС с оптимальной эффективностью и продолжительностью действия. Так, при остром воспалении, сопровождающемся выраженным болевым синдромом, целесообразно использование НПВЛС с выраженным анальгетическим действием. Если речь идет об острой зубной, головной боли, то оптимальным будет однократный прием метамизола натрия или ацетилсалициловой кислоты. При длительной фармакотерапии воспалительных заболеваний соединительной ткани, которые сопровождаются ноющей болью, препаратами выбора являются диклофенак натрия, нимесулид, мелоксикам;
2) наличие патологии ЖКТ. В случае существенного риска возникновения ПР со стороны ЖКТ нужно одновременно с НПВЛС назначать ЛС для профилактики этих осложнений или использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2 [40];
3) риск возникновения ПР со стороны ЖКТ максимален в первый месяц применения НПВЛС [12, 25], увеличение дозы или длительности приема любого НПВЛС также повышает вероятность развития ПР [8] (рис. 4);
4) все факторы риска при назначении НПВЛС: сопутствующие заболевания, необходимость сочетанного применения нескольких ЛС, которые, не исключено, могут иметь сходные ПР, возраст пациента. Последнее особенно важно в связи с тем, что у лиц старше
65 лет до 70% осложненных кровотечением гастродуоденальных язв заканчиваются летальным исходом. Увеличение числа факторов риска резко повышает частоту серьезных желудочно-кишечных осложнений при лечении НПВЛС [41] (рис. 5);
5) риск развития ПР на фоне приема различных НПВЛС неодинаков [22, 23] - следует рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов. Так, селективные НПВЛС, в отличие от неселективных, относительно безопасны в отношении ЖКТ [1, 9, 24, 42], состояния суставного хряща [43], почек, печени, бронхов [8]. В то же время при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 чаще возникает риск тромбообразования, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы [7, 44]. Длительное использование высоких доз метамизола натрия чревато развитием агранулоцитоза [9]. Указанное выше послужило основанием для принятия решений в отношении уточнения дозового режима, возрастных групп и длительности применения некоторых НПВЛС [24];
6) способ использования ЛС. Существует ошибочное мнение, что способ введения НПВЛС является абсолютной гарантией того, что ПР не возникнут. Исключение - местное применение НПВЛС, которое относительно редко приводит к развитию ПР [45]. Поэтому в случае, если пероральный или парентеральный прием НПВЛС чреват развитием системных патологических изменений, врач должен рассмотреть возможность их назначения в виде альтернативного местного лечения (линимент, мазь, паста). Так, по данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, за период 1996-2006 гг. при парентеральном использовании НПВЛС развитие ПР наблюдалось в 41,6% случаев, а при пероральном - в 55,7%, местное использование НПВЛС приводило к развитию ПР в 0,6% случаев;
7) комплайентность, т.е. врач обязан информировать больного о ПР назначаемых ЛС, их возможных последствиях и убедиться, что больной его правильно понял;
8) результат взаимодействия ЛС.
В случае если «чаша весов», на которую «положены» ожидаемые положительные результаты перевесит «чашу» отрицательных последствий применения ЛС, его использование будет оптимальным, оправданным и безопасным. Если же наоборот - назначение такого ЛС нецелесообразно.

Улучшение характеристик соотношения риск/польза при применении ЛС
Ведущая роль в оптимизации показателей соотношения риск/польза принадлежит производителю ЛС: «…владелец регистрационного свидетельства или его представитель должен стараться достичь как можно более низкого соотношения риск/польза для отдельного ЛС и гарантировать, что опасные последствия при медицинском применении ЛС не превышают пользы от его назначения у пациентов, которые используют это ЛС. Профиль риск/польза при применении ЛС не может рассматриваться изолированно, его необходимо сравнивать с аналогичными характеристиками при иных методах лечения того же самого заболевания» [13].
Таким образом, соотношение риск/польза как на этапах доклинических и клинических исследований, так и при медицинском применении ЛС может быть улучшено или за счет повышения пользы, или за счет снижения риска путем сведения к минимуму факторов риска:
• на доклиническом этапе - определение противопоказаний, разработка дозового режима и пр.;
• во время проведения клинических исследований - идентификация пациентов групп риска или повышенного контроля во время лечения, выявление иных факторов риска;
• при медицинском применении ЛС - проведение пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС.
Предлагая меры по улучшению характеристик соотношения риск/польза при приеме ЛС (например, ограничивая применение ЛС только группой пациентов, у которых наиболее высока вероятность пользы от назначения ЛС или для которых не существует альтернативного метода лечения), необходимо принимать во внимание осуществимость таких мер в обычных условиях.
Оценка соотношения риск/польза, кроме влияния на проведение рациональной фармакотерапии у конкретного больного, имеет существенное значение и для эффективного взаимодействия между производителем (или его представителем), врачом и регуляторными органами в осуществлении контроля за безопасностью разрешенного к медицинскому применению ЛС. Учитывая данные пострегистрационного контроля за безопасностью ЛС (информацию, полученную от врачей, результаты проведенных исследований безопасности ЛС) и выводы, сделанные на их основании, производитель ЛС (или его представитель) добровольно или по решению регуляторных органов должен предпринять в соответствии с действующим законодательством следующие меры:
• внести соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению ЛС и листок-вкладыш для пациента относительно показаний, рекомендаций, касающихся дозового режима, противопоказаний, ПР;
• внести изменения в рекламные материалы;
• предоставить врачу обновленную информацию о безопасности применения ЛС, содержащуюся в инструкции по медицинскому применению (например, путем направления информационных писем и/или размещения информации в бюллетенях, специализированных журналах и т.п.) [27].
В Украине имеется определенный опыт улучшения соотношения риск/польза при медицинском применении ЛС в результате осуществления контроля за безопасностью ЛС в пострегистрационном периоде.
Так, на основании результатов, полученных при проведении в 2003-2005 гг. в Украине исследований безопасности препаратов нитрофуранового ряда, были внесены соответствующие изменения в инструкции по их медицинскому применению. Во-первых, все ЛС этой фармакологической группы отнесены к рецептурной группе и должны отпускаться в аптеках по рецептам. Во-вторых, появились возрастные ограничения при применении нитрофуранов - детям назначать нитрофураны можно только в возрасте старше 3 лет. В-третьих, запрещено пероральное использование таблетированных форм фурацилина.
Результаты исследований безопасности рофекоксибов, проведенных в Украине в 2005-2006 гг., стали основанием для внесения следующих изменений в инструкции по их медицинскому применению:
1) ограничена максимальная суточная доза;
2) среди противопоказаний к применению - повышенный риск со стороны сердечно-сосудистой системы (перенесенный инфаркт, инсульт, прогрессирующие клинические формы атеросклероза); возраст старше 65 лет.
В 2006 г. в Украине также было проведено исследование безопасности тиоридазина. Его результаты послужили основанием для внесения изменений в инструкции к препаратам, которые содержат тиоридазин, касающихся дозового режима и показаний к применению.
На основании данных пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС, полученных регуляторными органами, собственно производителем ЛС (или его представителем), литературных данных были внесены изменения и дополнения в инструкцию по медицинскому применению препаратов метамизола натрия и гентамицина.
Так, в новой редакции инструкции по медицинскому применению препаратов, содержащих метамизол натрия и его комбинированные формы, указаны:
а) ограничения возраста детей при их назначении в таблетированной форме - до 12 лет;
б) группы пациентов, у которых возможен риск развития ПР (с отягощенным аллергологическим анамнезом, заболеваниями крови, нарушениями функции печени и почек);
в) длительность непрерывного применения этих препаратов - не более 3 сут для всех возрастных групп (в средней терапевтической дозе для взрослых 0,5 -1,0 г).
Что касается препаратов гентамицина сульфата, то в инструкцию по их медицинскому применению были внесены следующие изменения:
а) ограничение возраста детей, которым назначают эти ЛС - до 3 лет. Детям до 3 лет гентамицин назначается исключительно по жизненным показаниям в дозе 6,0-7,5 мг/кг/сут по 2,0-2,5 мг/кг через каждые 8 ч;
б) дополнен раздел «Противопоказания»: «Выраженные нарушения почек и слухового аппарата, повышенная чувствительность микроорганизмов к гентамицину или иным аминогликозидным антибиотикам»;
в) указаны меры предосторожности и контроля функции почек и слуха во время приема гентамицина:
«При длительном применении доза препарата должна быть такой, которая бы обеспечивала концентрацию гентамицина в крови, не превышающую максимально допустимую (12 мг/мл), для чего необходимо осуществлять ее контроль в крови больного»;
г) в разделе «Особенности применения» обращено внимание на то, что ототоксичность увеличивается при обезвоживании организма и у лиц пожилого и старческого возраста, в связи с чем необходимо, чтобы пациент получал достаточное количество жидкости. В случае развития резистентности антибиотик необходимо отменить и назначить другую адекватную терапию.
Одним из последних примеров деятельности фармацевтической компании, осуществляющей надлежащим образом контроль за безопасностью производимых ею ЛС, является ситуация, возникшая при применении препарата озельтамивир. Это ЛС используется для лечения и профилактики гриппа. В ходе клинических испытаний озельтамивира ПР проявлялись тошнотой и рвотой, неврологические симптомы развивались редко в виде головокружения и головной боли. Данные пострегистрационного наблюдения, преимущественно полученные в Японии, свидетельствуют о высоком риске развития нарушений сознания (делирия) и членовредительства, особенно у детей. Не исключено, что выявленные ПР могут быть связаны с фармакогенетическими особенностями. Производитель препарата в ноябре 2006 г. проинформировал органы здравоохранения о внесении изменений в инструкцию по медицинскому применению/листок-вкладыш, касающихся потенциального риска возникновения нейропсихических расстройств на фоне применения озельтамивира, и разместил эти данные на официальном сайте [47].
На основании данных пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС МЗ Украины своим решением запретило производство и медицинское применение следующих ЛС в Украине: фенацетина; гемодеза; эуфиллина, в качестве стабилизатора у которого использовался этилендиамин; препаратов, содержащих кава-кава.
Тезис о том, что нет абсолютно безопасных ЛС, справедлив применительно ко всем, в том числе и к самым новейшим, препаратам. Выбор ЛС для лечения больных различного профиля, исходя из критерия риск/польза, нередко приводит врача к необходимости разрешения дилеммы, стоявшей перед героями древнегреческих мифов: как проплыть между ужасными чудовищами Сциллой и Харибдой [12], чтобы решить главную задачу - обеспечить адекватное качество жизни пациента.
Изложенное выше поможет врачу в рациональном выборе ЛС при лечении больных с учетом влияния факторов со стороны организма, окружающей среды, характеристик препарата, а также повысит уровень его знаний о природе возможных осложнений при проведении фармакотерапии, с тем чтобы при оценке соотношения риск/польза превалировала польза от применения ЛС.

Читайте также: