Возбудители инфекций при нейтропении - бактерии, вирусы, грибы

Обновлено: 04.05.2024

Антибактериальная терапия у онкологических больных с нейтропенией - схемы

Впервые противомикробные препараты при нейтропении профилактически стали назначать в начале 70-х годов XX в. для уменьшения числа жизнеопасных инфекционных осложнений у больных с лейкозами. Было отмечено, что частота инфекций у этих больных значительно увеличивалась в период выраженного цитостатического поражения слизистой оболочки кишечника — обычно на 10—14-й день от начала химиотерапии.

Чаще возбудителями были грамотрицательные аэробные бактерии, основным резервуаром которых служил кишечник. Задачей профилактики было снижение количества бактерий этой группы, а также грибковых патогенов и энтерококков в кишечнике. Для этого применяли режимы, включающие энтеральное назначение неабсорби-рующихся антибиотиков. Распостранена была комбинация гентамицина, ванкомицина (ванкоцин, ванколед) и нистатина.

Данный режим имел ограниченную эффективность, а также часто вызывал диспепсические расстройства и снижал колонизационную резистентность кишечника вследствие повреждения комменсальной защитной флоры. Сохранить колонизационную резистентность позволяют методы селективной деконтаминации.

Схемы селективной пероральной химиопрофилактики инфекции у больных с нейтропенией

Селективная пероральная противомикробная (антибактериальная) профилактика у онкологических больных с нейтропенией

Проведение частичной или селективной деконтаминации позволяет сохранить значительную часть естественной анаэробной флоры. Для этого, в частности, можно использовать такие неабсорбирующиеся препараты, как фрамицидин или неомицин вместе с колистином, в комбинации с противогрибковым антибиотиком нистатином или амфотерицином В. В последнее время чаще применяется сочетание абсорбирующихся препаратов, оказывающих системное действие, например ко-тримоксазола (бисептол, котрим), с неабсорбирующимися препаратами. Подобные комбинации дают местный и системный эффект. Ко-тримоксазол активен в отношении широкого спектра аэробных бактерий, вызывающих респираторные инфекции, включая пневмококки и гемофильную палочку, а также способен предотвращать инфекции, вызываемые пневмоцистами.

Спектр его действия, кроме того, включает золотистый стафилококк и грамотрицательные бактерии кишечника. Контролируемые исследования по профилактике показали преимущество котримоксазола над плацебо. К недостаткам препарата относят риск развития резистентности и отсутствие активности в отношении синегнойной палочки, что требует его комбинирования с колистином. Кроме того, ко-тримоксазол способен задерживать восстановление гемопоэза у больных после трансплантации костного мозга.

Внедрение в клиническую практику таких фторхинолонов, как ципрофлоксацин (ципробай, цифран, циплокс), офлоксацин (таривид), норфлоксацин (нороцин) и пефлоксацин (пефлоцин), еще более расширило группу препаратов, используемых для селективной профилактики. Это объясняется их лучшей переносимостью, меньшим числом побочных действий и отсутствием отрицательного влияния на гемопоэз.

Специальные показания к деконтаминации кишечника у больных с нейтропенией

Спектр активности фторхинолонов включает возбудителей большинства инфекций (грамотрицательные бактерии, золотистый стафилококк, многие из коагулазонегативных стафилококков). В то же время зеленящие стрептококки и энтерококки слабочувствительны к фторхинолонам ранних генераций. В конце 90-х годов в клинической практике появляются так называемые респираторные фторхинолоны, значительно более активные в отношении стрептококков (левофлоксацин, моксифлоксацин).

Результаты контролируемых исследований по профилактическому применению офлоксацина и ципрофлоксацина показали их преимущество в предотвращении инфекций, вызываемых грамотрицательными возбудителями, в сравнении с ко-тримоксазолом. В то же время общее число инфекций, вызываемых грамположительными возбудителями, и инфекционная летальность при использовании этих препаратов не снижались.

Комбинирование ципрофлоксацина с препаратами, активными в отношении стрептококков (пенициллин, рифампицин), несколько снижало вероятность инфекций, вызываемых этими возбудителями, но повышало токсичность лечения. К недостаткам профилактического использования фторхинолонов относят риск селекции резистентных штаммов (кишечная палочка), а также невозможность использовать эти эффективные препараты для лечения тяжелых инфекций в последующем. В связи с этим профилактика не должна проводиться рутинно у всех больных с нейтропенией. Использование данного подхода показано только пациентам с высоким риском развития тяжелых быстро протекающих инфекций.

Согласно рекомендации Американского инфекционного общества (IDSA) 2002 г. по использованию антимикробных агентов у онкологических больных с нейтропенией, к этой группе могут быть отнесены больные с ожидаемым снижением содержания нейтрофилов менее 0,1 • 109/л, наличием поврежденных слизистых оболочек и (или) кожи, обструкции бронхов или одонтогенной инфекции. Рекомендуется также рутинное профилактическое назначение котримаксозола или пентамидина больным с высоким риском инфекции, вызываемой P. carinii (трансплантация донорского костного мозга).

Химиопрофилактика кожной инфекции у онкологических больных

Однократная инъекция ванкомицина или тейкопланина способна снизить число осложнений при постановке внутривенного катетера, если она осуществляется в условиях глубокой нейтропении. В то же время аккуратная катетеризация с минимальным повреждением тканей, осуществленная до начала химиотерапии, способна в большей степени предотвращать инфекцию.

Периодическое промывание катетеров растворами с антиагрегантами снижает частоту микробной колонизации их внутренней поверхности. В последние годы стали использовать более эффективный метод предотвращения колонизации: в полимер катетеров инкорпорируют вещества с антибактериальными свойствами (бензалкониума хлорид, миноциклин или фузидин) или импрегнируют их поверхность серебром, что снижает частоту инфекций кровотока.

Видео фармакологические, побочные эффекты фторхинолонов (флоксацинов)

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

СЕПСИС

Cогласно современным концепциям, сепсис может представлять собой нозологическую форму или осложнение тяжелой инфекции. Обязательным компонентом сепсиса является генерализованная воспалительная реакция, возникающая в ответ на клинически или бактериологически доказанную инфекцию. Подтверждением генерализованной воспалительной реакции является наличие двух или более симптомов:

температура тела выше 38 o C или ниже 36 o C;
тахикардия более 90 уд/мин;
тахипноэ более 20 в мин или снижение парциального давления СО₂ в артериальной крови менее 32 мм рт.ст.;
число лейкоцитов в периферической крови более 12x10 9 /л или менее 4x10 9 /л или число незрелых форм более 10%.

Выделяют стадийность заболевания: сепсис, тяжелый сепсис и септический шок. Основным отличием сепсиса от тяжелого сепсиса является отсутствие органной дисфункции. При тяжелом сепсисе возникают признаки органной дисфункции, которые при неэффективном лечении прогредиентно нарастают и сопровождаются декомпенсацией. Результатом декомпенсации функции органов является септический шок, который формально отличается от тяжелого сепсиса гипотензией, однако представляет собой полиорганную недостаточность, в основе которой лежит тяжелое распространенное поражение капилляров и связанные с этим грубые метаболические нарушения.

Источники инфекции

Сепсис может развиться у пациентов как во внебольничных условиях, так и во время пребывания в стационаре. Основными источниками являются инфекции НДП (пневмония), МВП, кожи и мягких тканей, органов брюшной полости (кишечник, ЖВП и др.).

Основные возбудители

Основными возбудителями сепсиса являются бактерии, реже сепсис может быть вызван вирусами, риккетсиями, грибами и паразитами. Из грамположительных микроорганизмов наиболее часто сепсис вызывают S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., S.pneumoniae. Среди грамотрицательных палочек основными являются E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp.

Локализация очага инфекции позволяет определить спектр наиболее вероятных возбудителей. Так, при сепсисе, обусловленном интраабдоминальной инфекцией, возбудителями чаще являются энтеробактерии, анаэробы и, возможно, энтерококки; при ангиогенном сепсисе - S.aureus. При уросепсисе высока вероятность выделения E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp. У пациентов с иммунодефицитными состояниями значительную роль в этиологии сепсиса играют нозокомиальные штаммы грамотрицательных и грамположительных бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter spp., S.aureus) и грибы.

Выбор антимикробных препаратов

В большинстве случаев антибактериальную терапию при сепсисе назначают эмпирически (табл.), не дожидаясь результата микробиологического исследования. При выборе препаратов необходимо принимать во внимание следующие факторы:

Таблица. Стартовая антимикробная терапия сепсиса

тяжесть состояния пациента;
место возникновения (внебольничные условия или стационар);
локализацию инфекции;
состояние иммунного статуса;
аллергоанамнез;
функцию почек.

Наиболее часто используется комбинация двух АМП. Объективными аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;
высокая вероятность полимикробной природы сепсиса;
риск резистентности к одному из АМП.

При эмпирической терапии сепсиса, развившегося в условиях стационара (нозокомиальный сепсис), необходимо учитывать локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АМП. Например, в случае преобладания MRSA, препаратами выбора для проведения эмпирической терапии являются ванкомицин или линезолид. Ввиду высокой резистентности грамотрицательной нозокомиальной микрофлоры к гентамицину необходимо использовать амикацин.

При сепсисе АМП необходимо вводить только в/в, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и в/м введения являются возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах.

Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально. Необходимо добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге, доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов, купировать реакцию системного воспаления. Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики длительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней. Как правило, более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и лёгких.

Пациентам с иммунодефицитом АМП всегда применяют дольше, чем пациентам с нормальным иммунным статусом. Отмену АМП можно проводить через 4-7 дней после нормализации температуры тела и устранения очага инфекции как источника бактериемии.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

При проведении антибактериальной терапии у людей пожилого возраста необходимо учитывать понижение у них функции почек, что может потребовать изменения дозы или интервала введения β-лактамов, аминогликозидов, ванкомицина.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ

Антибактериальная терапия сепсиса должна проводиться с учетом спектра возбудителей и возрастных ограничений для применения отдельных классов АМП. Так, у новорожденных сепсис вызывается преимущественно стрептококками группы В и энтеробактериями (Klebsiella spp., E.сoli и др.). При использовании инвазивных устройств этиологически значимыми являются стафилококки. В некоторых случаях возбудителем может быть L.monocytogenes. Препаратами выбора являются пенициллины в комбинации с аминогликозидами II-III поколения. Цефалоспорины III поколения также могут быть использованы для терапии сепсиса у новорожденных. Однако, учитывая отсутствие у цефалоспоринов активности в отношении листерий и энтерококков, их следует применять в комбинации с ампициллином.

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка - это повышение температуры тела у пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией в 80% случаев связана с развитием инфекции. В 40% удается получить микробиологические подтверждения инфекции, в 20% диагноз основан на клинических данных и еще в 20% не исключается возможность инфекционного заболевания.

Определяющим моментом в развитии инфекционных осложнений является не только уровень, но и длительность нейтропении. Признаки локального инфекционного процесса у больных с нейтропенией часто отсутствуют, и единственным симптомом инфекции зачастую является лишь лихорадка: температура тела выше 38 o С, сохраняющаяся в течение 2-3 ч, не связанная с введением пирогенных препаратов или условиями окружающей среды.

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекции у пациентов с нейтропенией являются аэробные грамположительные кокки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококки, энтерококки) и грамотрицательные палочки (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa). В последние годы основными возбудителями инфекций при нейтропении являются грамположительные микроорганизмы, что связано с использованием в/в устройств, нарушением целостности слизистых оболочек при химиотерапии, проведением антибиотикопрофилактики фторхинолонами и другими АМП. У пациентов, получавших АМП широкого спектра действия, частыми возбудителями вторичных и, в меньшей степени, первичных инфекций являются грибы (Candida spp., Aspergillus spp.).

В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерицидным АМП широкого спектра действия, которые следует назначать в/в в максимальных терапевтических дозах. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Стартовая антибактериальная терапия нейтропенической лихорадки может включать следующие режимы:

монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обеспечивают достаточной активности в отношении КНС, MRSA, энтерококков;
комбинация антисинегнойных β-лактамов; в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и аминогликозидов II-III поколения (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками - нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;
комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus и P.aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся:

симптомы катетер-ассоциированной инфекции;
выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии;
предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами;
установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S.pneumoniae;
гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности.

Указанная комбинация обеспечивает активность в отношении широкого спектра микроорганизмов и отличается более высокой безопасностью. Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3-4 дня, если микробиологическое исследование не выявило грамположительных бактерий. Это связано с тем, что избыточное использование ванкомицина приводит к селекции резистентных микроорганизмов, прежде всего энтерококков.

Эффективность проводимой антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки.

При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим антибиотикотерапии можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. Антибактериальную терапию продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены антибиотиков число нейтрофилов превышало 0,5х10 9 /л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на:

небактериальную инфекцию;
наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов;
развитие вторичной инфекции;
недостаточные концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях;
лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на 4-7-й день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы:

1)	продолжить стартовую терапию;
2)	отменить или добавить антибактериальные препараты;
3)	добавить противогрибковый препарат (амфотерицин В, флюконазол) с изменением или без изменения режима стартовой антибиотикотерапии.

Если состояние пациента не ухудшилось целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин. Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.

Возбудители инфекций при нейтропении - бактерии, вирусы, грибы

Течение инфекций при нейтропении - особенности диагностики

Подход к диагностике и лечению инфекции у больных с нейтропенией имеет ряд особенностей. Уменьшение количества нейтрофилов значительно ослабляет местную воспалительную реакцию, и клинические проявления инфекции могут быть сглажены или даже отсутствовать, несмотря на наличие пневмонии, пиелонефрита или абсцесса. В частности, кашель и рентгенологические признаки инфильтрации легких при пневмонии в условиях нейтропении развиваются значительно реже, чем при нормальном содержании нейтрофилов.

Гипертермия часто является единственным клиническим признаком текущего инфекционного процесса. В то же время лихорадка у 20—40 % больных с выраженной нейтропенией может развиться как реакция на трансфузии препаратов крови, введение колониестимулирующих факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ) или распад опухоли. Отличить эти гипертермические реакции от лихорадки, вызванной инфекцией, сложно. Одним из перспективных направлений дифференциальной диагностики повышения температуры тела инфекционной и неинфекционной природы является изучение содержания в крови биологически активных соединений, концентрация которых возрастает при тяжелой инфекции.

К этим соединениям относят эндотоксин, провоспалительные цитокины (ФНОа, ИЛ-1, -6 и -8, ИФН-у), белки острой фазы (С-реактивный белок) и прогормоны (прокальцитонин). Их уровень при тяжелой инфекции, в частности при бактериемии, может увеличиваться в сотни раз. В то же время чувствительность и специфичность исследования каждого из них в отдельности неравнозначна. Например, уровень С-реактивного белка в крови может повышаться как при тяжелой инфекции, так и при миеломной болезни или при воспалительных процессах аутоиммунной природы. Концентрация многих провоспалительных цитокинов возрастает при тяжелой инфекции только на короткий период времени (часы), что также затрудняет интерпретацию полученных результатов. Тем не менее в ряде исследований показано, что содержание прокальцитонина и ИЛ-8 в крови коррелирует с тяжестью нейтропенической инфекции, определяя ее прогноз.

В частности, в Германском проспективном исследовании уровень ИЛ-8 в крови больных с нейтропенией и лихорадкой оказался значительно повышенным при грамотрицательной бактериемии. Смертность среди больных с уровнем ИЛ-8 более 2000 нг/мл составила 27 % против 0,008 % в группе больных, у которых он был ниже. В аналогичном исследовании уровень прокальцитонина более 1 нг/мл у больных с нейтропенией и лихорадкой определял высокую вероятность бактериемии, а более 2 нг/мл — тяжелого сепсиса. До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих абсолютно уверенно дифференцировать лихорадку, вызванную инфекцией, от гипертермии иной природы.

Причины инфекций при иммунодефиците

Развитие лихорадки у больных с нейтропенией определяет необходимость проведения физикального и инструментального обследования для выявления очага и признаков генерализации инфекции. Кроме того, необходимо проведение мероприятий, направленных на обнаружение возбудителя, его идентификацию и оценку антибиотикочувствительности.

При подозрении на респираторную инфекцию обычно проводят рентгеновское исследование грудной клетки. Оно позволяет идентифицировать очаговые и диффузные изменения в легочной паренхиме. При компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения визуализируются очаги, невидимые при стандартной рентгенографии (до 30—60 %, по некоторым данным). Кроме того, КТ позволяет определить очаг для проведения биопсии. Рекомендуется использовать КТ при инфекции, нечувствительной к начальной схеме антибиотикотерапии, а также при подозрении на грибковое поражение легких.

Рентгенологические исследования, несмотря на высокую диагностическую значимость, не являются специфичными для конкретных возбудителей, и необходимо бактериологическое обследование. В ряде случаев выявить возбудителя позволяет исследование мокроты. В то же время микроорганизмы, выделенные из мокроты, редко являются диагностически значимыми, так как высока вероятность попадания микрофлоры из верхних отделов дыхательных путей и ротоглотки.

Более качественный материал для бактериологического исследования может быть получен при использовании бронхоскопии с «защищенными» щетками. Проведение бронхоальвеолярного лаважа позволяет получить диагностический материал из дистальных отделов бронхов. В тех случаях, если проведение всех описанных диагностических мероприятий не дало возможности определить причину изменений в легких, а состояние больного позволяет использовать инвазивные методики, проводят пунк-ционную или открытую биопсию легких. Эти методики также рекомендуют при необходимости гистологического исследования.

При подозрении на инфекционное поражение органов брюшной полости (боли, нарушение стула) проводят ультразвуковое исследование, а при необходимости КТ.

Лечение воспаления легких (пневмоний) при нейтропении - рекомендации

Легкие у больных с опухолевыми заболеваниями поражаются инфекцией чаще всего. В ряде случаев (при нейтропении) рентгенологически определить инфильтрат достаточно трудно. Тем не менее в соответствии с рентгенологической картиной выделяют два типа поражения легких.

Локализованный инфильтрат легких. Инфекция легких у больных с гематологическими заболеваниями без нейтропении протекает аналогично таковой в общей популяции. Ее могут вызвать вирусы (аденовирусы, вирусы парагриппа), микоплазма, хламидии или типичные бактерии (пневмококк, гемофильная палочка). Кроме того, в качестве возбудителя могут выступать легионеллы.

Пациенты со специфическим поражением легких относятся к группе высокого риска развития обструктивной бронхопневмонии, для диагностики которой необходимо проведение бронхоскопии. При выявлении участков некроза или абсцессов в легких в качестве возбудителей следует заподозрить анаэробы, что требует соответствующей коррекции антибиотикотерапии.

Грибковая пневмония, особенно вызываемая криптококками и гистоплазмами, может обусловливать изменения, рентгенологически неотличимые от метастазов. В ряде случаев необходимость установления диагноза требует проведения биопсии. Местный инфильтрат в легких может быть проявлением токсического действия некоторых химиопрепаратов (метотрексат, циклофосфан или блеомицин), хотя гораздо чаще эти препараты вызывают интерстициальные изменения в легких.

У пациентов с нейтропенией, длящейся менее 14 дней, доминирующей причиной пневмонии являются бактериальные возбудители. При более длительной нейтропении и у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга значительную часть возбудителей представляют грибы (кандиды и аспергиллы). Вирусы, например респираторно-синцитиальный вирус, вирус простого герпеса или цитомегаловирус, могут вызывать локализованные инфильтраты, которые в последующем чаще распространяются на все легкое.

Если клиническая ситуация не является критической, то антибиотики широкого спектра действия пациентам с локализованными инфильтратами назначают не позже 48—72 ч. В случае если клиническая ситуация стабилизируется или улучшается в течение 72 ч, то терапию продолжают 10—14 дней. Если в течение 72 ч клиническая ситуация ухудшается, необходимы дальнейшие диагностические мероприятия для исключения других возбудителей.

В качестве таких мероприятий используют бронхоальвеолярный лаваж (если содержание тромбоцитов более 30•10 9 /л). Если число тромбоцитов превышает 50•10 9 /л, то можно проводить трансбронхиальную биопсию. При неэффективности таких диагностических процедур, может быть рекомендована трансторакальная биопсия легкого.

Диффузные интерстициальные инфильтраты легких. Диффузные инфильтраты легких могут вызывать бактериальные, вирусные и грибковые патогены, а также простейшие. Pneumocystis carinii являются одной из наиболее частых причин возникновения интерстициальных легочных инфильтратов у больных без нейтропении. Примерно у 25 % больных после аллогенной трансплантации костного мозга инфильтраты в легких вызываются цитомегаловирусом. Инфицирование некоторыми другими вирусами также может приводить к возникновению интерстициальных инфильтратов. К группе этих возбудителей можно отнести аденовирусы, вирусы парагриппа и герпес-вирусы.

При нейтропении интерстициальные инфильтраты могут быть вызваны бактериальными возбудителями: грамположительными, грамотрицательными, а также грибами. В этих случаях необходимо немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия с бисептолом и одновременно проводить активные диагностические мероприятия начиная с бронхоальвеолярного лаважа. При неэффективности антибиотикотерапии показано гистологическое исследование. Если бронхоальвеолярный лаваж не дал диагностической информации, следует ставить вопрос о проведении трансбронхиальной и трансторакальной биопсии легкого.
Последний метод имеет наибольшую диагностическую ценность.

Материалы конгрессов и конференций

Связь нейтропении (в основном при лейкозах или агранулоцитозах) и инфекции была впервые отмечена более 100 лет назад. В 1960-х годах некоторыми исследователями была показана количественная взаимосвязь глубины и длительности падения содержания циркулирующих нейтрофильных лейкоцитов с числом развивающихся инфекционных эпизодов. В то же время изолированная нейтропения (врожденная, циклическая, идиопатическая) встречается достаточно редко. Чаще всего это состояние развивается наряду с анемизацией и тромбоцитопенией как одно из проявлений депрессии костного мозга у пациентов, получающих цитостатики или облучение по поводу опухолевых заболеваний. Нейтропения при этом сочетается с той или иной степенью поражения кожных покровов и слизистых, а также некоторых звеньев гуморального иммунитета. Учитывая высокую опасность инфекции у больных с нейтропенией, важным представляется рассмотреть все аспекты, влияющие на ее возникновение, характер протекания и лечение.

Физические барьеры на пути инфекции и их повреждение.

Основными физическими барьерами на пути микробного проникновения в организме являются кожа и слизистые. Здоровая кожа эффективно препятствует инвазии микроорганизмов. Значительно нарушают проницаемость кожных покровов постоянные сосудистые катетеры. Даже при наличии имплантируемого порта катетера кожная флора (в основном коагулазонегативные стафилококки) при инъекциях может проникать в кровоток. Чаще всего встречается инфекция внутренней поверхности катетера. Внутривенные катетеры нередко являются входными воротами для инфекции, вызванной коагулазонегативными стафилококками, грибами рода Candida и, реже, Aspergillus spp.

Слизистая ротовой полости часто повреждается при проведении цитостатической или лучевой терапии, особенно в случае нейтропении. Участки повреждения могут стать входными воротами для таких микроорганизмов, вегетирующих в полости рта, как зеленящие стрептококки, Stomatococcus mucilaginosus, Capnocytophaga spp., а также грибы.

В кишечнике содержится огромное количество микроорганизмов. Преобладают в этом сообществе анаэробы, препятствующие появлению экзогенных, потенциально более опасных микробов, что получило название колонизационной резистентности. Применение антибактериальных препаратов часто приводит к нарушению колонизационной резистентности вследствие изменения в микробном соотношении алиментарного канала. Снижение данного вида резистентности приводит к повышенному росту дрожжеподобных грибов, к колонизации госпитальными штаммами грамотрицательных бактерий и энтерококками.

Нарушение фагоцитарной защиты.

Нейтрофильные лейкоциты, фагоцитируя патогены, проникшие через физические защитные барьеры, являются критическим компонентом естественной защиты организма. Нейтропения приводит к тому, что бактериальные и грибковые возбудители, попадая во внутреннюю среду, получают возможность беспрепятственно размножаться, формировать локальный очаг, распространяться и вызывать быстротекущий сепсис. Клинически это было подтверждено в исследовании J.P.Bodey, показавшем, что риск инфекционных осложнений превышает 50% при уменьшении числа нейтрофилов в крови ниже 0,5х10 9 /л.

Активированные тканевые макрофаги представляют еще один важный элемент защиты организма в отношении таких внутриклеточных микроорганизмов как микобактерии, листерии, бруцеллы и токсоплазмы. Содержание макрофагов меньше подвержено колебаниям при химиотерапии, но в случае повреждения их функции, что наблюдается при применении стероидов, первичная резистентность в отношении этих патогенов значительно снижается.

Профилактика бактериальной инфекции

Пациенты со значительным и продолжительным снижением защитных механизмов (глубокая длительная нейтропения) нуждаются в ограничении контактирования с микробами окружающей среды. С этой целью их помещают в чистые или стерильные палаты с ламинарным потоком фильтруемого воздуха (особенно в случае аллогенной трансплантации костного мозга) и исключают прием пищевых продуктов, не прошедших термообработку. Для предотвращения инвазии резидентной флоры с кожи, слизистой дыхательных путей и алиментарного тракта у таких пациентов профилактически применяют противомикробные препараты. Это позволяет снизить риск развития инфекции.

Профилактическое назначение антибиотиков при нейтропении.

Профилактическое назначение антибиотиков может принести пользу в случае высокого риска быстротекущей и потенциально жизнеопасной инфекции. К недостаткам профилактики относят повышение токсичности лечения и возможность суперинфекции резистентными штаммами бактерий и грибов. Это соображение легло в основу принципа использования профилактики только у пациентов с наибольшим риском инфекции и в ограниченный период времени.

К такой группе больных, возможно нуждающихся в профилактическом назначении антибиотиков, относят в первую очередь тех, кто имеет глубокую нейтропению (ниже 100 клеток в 1 мкл), поражение кожи и слизистых (сосудистый катетер, выраженный мукозит), а также подвергаемых эндоскопическим исследованиям (гастроскопия и бронхоскопия), имеющих перидонтальные и одонтогенные инфекционные процессы и опухолевую обструкцию бронхов.

В последнее время чаще применяется абсорбирующиеся препараты, обладающие системным действием. Это может быть ко-отримоксазол (Бисептол, Котрим) в дозе 960 мг 2 раза в сутки, а также такие фторхинолоны как офлоксацин (Таривид) 4 мг 2 раза в сутки или ципрофлоксацин (Ципробай, Цифран) 500 мг 2 раза в сутки.

Диагностика и лечение инфекции у больных с нейтропенией

Особенности нейтропенической инфекции

Течение инфекции у больных с нейтропенией отличается тяжестью и быстрым прогрессированием. Даже небольшая отсрочка введения противоинфекционных препаратов значительно ухудшает прогноз лечения. Другой особенностью протекания инфекции в условиях нейтропении является скудность ее клинических проявлений. Повышение температуры зачастую является единственным проявлением текущего инфекционного процесса. Для характеристики данной группы пациентов широко используется термин фебрильная нейтропения. Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний фебрильную нейтропению определяют как однократное повышение температуры тела, измеренной в ротовой полости пациента, более 38.3 0 С или ее двукратное повышение более 38.0 0 С с интервалом в 1 час при содержании нейтрофилов крови менее 1000 клеток в 1 мкл. В случае возникновения данного осложнения доктор должен решить вопрос о немедленном начале антибиотикотерапии.

Лечение фебрильной нейтропении

В подавляющем большинстве случаев лечение фебрильной нейтропении начинается эмпирически, то есть до получения подтверждения инфекции бактериологическими методами, в связи с чем используются антибиотики широкого спектра действия. Обязательным является применение препаратов, направленных против опасных грамотрицательных возбудителей (в том числе синегнойной палочки) ввиду остроты и тяжести инфекционных осложнений, вызываемых этими патогенами. Помимо антибиотиков в последние годы большое внимание стали также уделять применению гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов, способных уменьшить глубину и длительность нейтропении.

Применение комбинированной антибиотикотерапии

Исторически при лечении инфекции у пациентов с нейтропенией часто использовались комбинации беталактамных антибиотиков и аминогликозидов, активных против различных грамотрицательных возбудителей и обладающих синергизмом in vitro. В то же время использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск нефротоксичности. Клиническое преимущество таких комбинаций показано только при инфекциях, обусловленных грамотрицательными бактериями у пациентов с длительной гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляет менее 5 % по данным трех последних исследований EORTC. В остальных случаях при отсутствии грамотрицательной бактериемии в гемокультуре эмпирическое назначение аминогликозида можно быстро прекратить.

Монотерапия

Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефтазидим (Фортум, Тазицеф), имипенем (Тиенам), меропенем (Меронем), цефепим (Максипим), пиперациллин/тазобактам (Тазоцин), открыло новые возможности терапии. Использование одного антибиотика у больных с нейтропенической инфекцией могло бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Первое сравнительное клиническое исследование с цефтазидимом показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина. Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась соотносимой с эффективностью монотерапии имипенемом (76% и 72% соответственно). Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии меропенемом с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией. Несколько исследований проводилось с цефалоспоринами 4 генерации. Эффективность цефепима при сравнительных исследованиях оказалась не меньшей, чем у комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином. В одном крупном контролируемом исследовании применение монотерапии пиперациллином/тазобактамом у больных с фебрильной нейтропенией оказалось не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином.

В цитируемых исследованиях многие эпизоды нейтропенической лихорадки возникали у пациентов с лимфомами и солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные лейкозами. У значительной части из них не удавалось выявить микробиологических или клинических признаков инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, была высоко эффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна, и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных. Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией. У части этих пациентов монотерапия может быть эффективна, однако, ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями, комбинированную терапию целесообразно назначить уже на первом этапе лечения.

Модифицирование первоначальной схемы противоинфекционной терапии

В этом случае, как правило, проводят модифицирование первоначальной схемы с учетом вероятности возбудителя. Частота грамположительной флоры, резистентной к антибиотикам первой линии терапии, достаточно высока. При отсутствии результатов бактериологического исследования к проводимой терапии добавляют гликопептиды (ванкомицин или тейкопланин), обладающие высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры. Эти препараты обычно не включают в первую линию терапии по двум причинам: во-первых, отсрочка их назначения не ухудшает окончательных результатов лечения, а, во-вторых, гликопептиды обладают определенной нефротоксичностью. В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют в большинстве случаев отложить начало применения гликопептидов до получения результатов бактериологических исследований или выявления неэффективности первой схемы.

Грибы являются второй частой причиной инфекционных осложнений, требующей модифицирования первоначальной схемы лечения. По данным различных контролируемых исследований, раннее эмпирическое назначение Амфотерицина В (Фунгизон) позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов, лихорадящих на фоне антибиотикотерапии широкого спектра действия в течение 4-5 суток. Токсичность Амфотерицина В существенна, и в последние годы для лечения нейтропенической лихорадки используют азоловые препараты (флуконазол и итраконазол). Недостатком эмпирического использования флуконазола является отсутствие эффекта в отношении грибов рода Aspergillus. Итраконазол обладает более широким спектром активности, однако он не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры при пероральном приеме нестабильны. Второй проблемой является рост числа резистентных к азоловым препаратам форм кандиды, развивающийся при широком их использовании. Поэтому в настоящее время, несмотря на определенную токсичность, основным препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций остается Амфотерицин В благодаря наиболее широкому спектру активности, проявляемой, в том числе в условиях нейтропении.

Улучшить переносимость Амфотерицина В позволяет создание липосомальных, менее токсичных и более эффективных форм препарата. Особенно это важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить его высокие дозы. Исследование по применению липосомальной формы Амфотерицина В (Амбисома) показало, что его использование не менее эффективно и значительно менее токсично, чем применение Амфотерицина В.

Применение современных схем лечения фебрильной нейтропении позволило в десять раз сократить смертность от этого грозного осложнения, составлявшую в 1960-х годах до 50-70%. Это расширило возможности химиотерапии за счет более безопасного ее проведения.

Читайте также: