Клеточная терапия печеночной недостаточности. Клетки печени, стволовые клетки

Обновлено: 05.05.2024

Прогрессирующее увеличение числа больных с печеночной недостаточностью (ПН), высокая заболеваемость, инвалидизация и смертность этих больных указывают на недостаточную эффективность существующих консервативных и хирургических методов лечения данной патологии и на необходимость поиска новых, более эффективных методов лечения. В настоящее время единственно эффективным методом лечения является трансплантация печени, однако постоянно возрастающий дефицит донорских органов и увеличение числа нуждающихся в трансплантации не позволяют широко использовать данный метод лечения всем пациентам с ПН. Использование стволовых клеток для лечения заболеваний печени представляет новый подход к стратегии терапии ПН. Данная статья посвящена современному состоянию проблемы лечения ПН с помощью клеточных технологий путем использования стволовых/прогениторных клеток костного мозга.

На сегодняшний день только трансплантация печени признана эффективным методом радикального лечения декомпенсированных форм печеночной недостаточности (ПН) [1–3], которая, однако, из-за повсеместно существующего дефицита донорских органов не может быть выполнена всем нуждающимся больным. В ситуации постоянно возрастающей нехватки донорских органов, с одной стороны, и констатируемого снижения восстановительных процессов (пролиферативной активности гепатоцитов) в поврежденной печени, с другой особенно при достижении в ней критической массы паренхимы, наши усилия способствовали разработке нового направления в гепатологии – регенерационной клеточной терапии, призванной активизировать сохранившиеся резервы восстановительной регенерации в поврежденной печени для устранения дефицита функционально активной ткани.

Сравнительная характеристика активности клеток печени и клеток костного мозга в процессах восстановительной регенерации поврежденной печени

Известно, что при хронических прогрессирующих заболеваниях печени с избыточным разрастанием в ней соединительной ткани у оставшихся гепатоцитов снижается чувствительность к естественным ауторегуляторным регенерационным стимулам. Сниженное участие гепатоцитов в процессах восстановительной регенерации в печени нарушает адекватность выработки в ней регуляторного соотношения вырабатываемых про- и противовоспалительных цитокинов, про- и антифиброгенных факторов (матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов). В результате в печени создаются условия не для осуществления восстановительной регенерации, а для хронически поддерживаемого воспаления и фиброзирования [4, 5].

С целью восстановления угнетенной пролиферативной активности гепатоцитов стали осуществлять трансплантацию или экстракорпоральное подключение аутологичных, аллогенных и даже ксеногенных гепатоцитов [6]. Однако при изучении эффективности активации регенерации паренхимы печени оказалось, что гепатоциты, будучи зрелыми и уже дифференцированными клетками, способными к выполнению специфических функций, в культуре не размножаются, не дедифференцируются (т. е. не омолаживаются) и поэтому после трансплантации не продуцируют в организме полный спектр ростовых гепатотропных факторов и не способны индуцировать эффективную митотическую активность гепатоцитов в поврежденной печени реципиента.

Недостаточная эффективность зрелых гепатоцитов при лечении фулминантной или хронической ПН [7] способствовала росту интереса исследователей к осуществлению восстановительной регенерации в поврежденной печени с помощью незрелых регионарных стволовых/прогениторных клеток (СПК) печени – овальных (внутрипеченочных СПК) и клеток костного мозга (КМ), которые также являются непременными участниками восстановительного морфогенеза печени [8]. Оба типа клеток признаны регионарными СПК печени, т. к. способны экспрессировать гены гепатоцитарных белков, приобретать некоторые функции гепатоцитов и восстанавливать функциональные резервы клеток поврежденной печени [9, 10].

Интенсификации исследований по применению клеток КМ для восстановительной регенерации поврежденной печени способствовали многочисленные наблюдения возможности гемопоэтических и негемопоэтических (мезенхимальных стромальных) СПК КМ (ГСК и МСК соответственно), а также клеток пуповинной крови и крови взрослого человека дифференцироваться в гепатоцитоподобные клетки [11], а также наблюдения, доказывающие появление в печени после введения клеток КМ полноценных гепатоцитов костномозгового происхождения, которые обеспечивают коррекцию моделированной ПН [12].

В современной литературе широко обсуждается вопрос о возможности восстановительной регенерации печени при использовании клеточных технологий за счет не только усиления пролиферации гепатоцитов и восстановления массы паренхимы, но и регресса уже сформировавшегося фиброза [13, 14].

Уже установлены факты антифиброзного действия СПК КМ [15, 16]. Однако не все исследователи признают фибролитический эффект СПК КМ и даже указывают на возможность усиления фиброза при их применении [17]. Можно думать, что диаметрально противоположные результаты воздействия клеточной терапии на процессы фиброзирования в печени могут быть следствием недоучета типа и дозы используемых клеток, а также стадии (степени тяжести и обратимости) фиброзирующего процесса, при котором они применяются.

В работе А.В. Люндупа (2011) показано, что аллогенные донорские МСК при трансплантации животным с хроническим фиброзирующим повреждением печени способны перепрограммировать процессы регенерации в поврежденной печени и предотвращать развитие соединительнотканной ткани в ней, если МСК КМ используются в достаточной дозе и на ранних сроках развития фиброзирования. Полученные результаты позволили автору сформулировать концепцию резорбции соединительной ткани в печени при воздействии МСК, согласно которой для перепрограммирования регенерационного процесса с фиброзирующего на восстановительный в ткани печени должны быть сохранены резервы адаптации (регуляции.

Клеточная терапия печеночной недостаточности. Клетки печени, стволовые клетки

Лечение острой печеночной недостаточности. Лекарственная терапия

Основная задача лечения острой печеночной недостаточности — поддержание функции печени больного в течение «критического» периода. Значительные резервные возможности печени позволяют выполнить основную задачу при лечении острой печеночной недостаточности — поддержку жизненно важных функций печени.

Лечение печеночной недостаточности при хирургическом эндотоксикозе у пожилых — сложная проблема, особенно при тяжелых нарушениях функции печени. Лечение должно быть комплексным, тактика лечения зависит от степени печеночной недостаточности.

Уточненный комплекс лечебных мероприятий, направленных на борьбу с печеночной недостаточностью при хирургическом эндотоксикозе:
1) медикаментозная коррекция, направленная на улучшение функции печени;
2) детоксикационные мероприятия для снижения эндотоксикоза;
3) гормональная и десенсибилизирующая терапия для защиты мембран гепатоцитов и уменьшения воспалительного процесса;
4) иммунотерапия для коррекции вторичного иммунодефицита, который всегда отмечается при печеночной недостаточности;
5) клеточная терапия;
6) нутритивная поддержка.

Медикаментозная коррекция проводится в нескольких направлениях:
1. Коррекция системного кровообращения, микроциркуляции и объема циркулирующей крови, поддержание на адекватном уровне коллоидно-осмотического давления, снижение вязкости крови. Для улучшения микроциркуляции и снижения вязкости крови вводят реополиглюкин и препараты подобного действия.
2. Кардиотропная поддержка направлена на достижение оптимальной преднагрузкии. Для уменьшения постнагрузки используют вазодилятаторы (нитропруссид натрия, нитроглицерин). Для улучшения сердечной деятельности назначают строфантин, коргликон или дигоксин в растворах глюкозы, калия и инсулина («поляризующая смесь»).
3. Коррекция электролитного баланса и кислотно-основного состояния. Осуществляют контроль диуреза со стимуляцией (лазикс, эуфиллин, маннитол), вводят полиионные растворы и корректоры КОС.
4. Коррекция гиподиспротеинемии и аминокислотного дисбаланса: альбумин, плазма, препататы аминокислот (Аминосол, Гепасол, Аминоплазмаль, Оликлиномель, Кабивен и др.).
5. Для поддержания функции печени используют гепатопротекторы. К препаратам, эффективность которых доказана, можно отнести: эссенциальные фосфолипиды, S-адеметионин, урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), 1-орнитин-1-аспартат, флумецинол, Эссенциале, Гепа-Мерц, Гептрал, Эссливер.

УДХК. Прием УДХК приводит к уменьшению в энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, что предупреждает их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, к нормализации антигенов на поверхности клеточных мембран, что снижает их ауто-иммунность. Кроме того, УДХК обладает желчегонным эффектом в результате участия в холегепатической циркуляции на уровне внепеченочных желчных протоков— базолатеральной мембране гепатоцитов. Назначается по 10—15 мг/кг в сутки до разрешения холестаза.

1-орнитин-1-аспартат. Концентрат для инфузионного введения растворяют в 500 мл инфузионного раствора. В зависимости от тяжести состояния назначают до 8 ампул в день. Максимальная скорость введения — 5 г в час; не растворять более 6 ампул в 500 мл

При выраженном нарушении функции печени по клиническим и лабораторным критериям лечение предпочтительнее начинать с парентерального введения препаратов с последующим переходом на энтеральное для длительного применения. Наиболее оправдано применение комбинации препаратов с разнонаправленным механизмом действия.

Целесообразно также применение энерготропной терапии, воздействующей на молекулярном уровне (карнитон, кудесан).

Необходимы и меры, направленные на снижение катаболизма белка (ретаболил, анастан, элеутерококк колючий, пчелиное маточное молочко и др.). Энергетические затраты организма компенсируют, вводя углеводы (глюкоза 5 г/кг в сутки) с соответствующим количеством инсулина. Необходимо помнить, что при повышении температуры тела на каждый градус выше 37,5°С потребность организма в кислороде увеличивается в среднем на 13%, что также способствует повышению белкового катаболизма. С гипертермией справляются обычными средствами (амидопирин, анальгин, ацетилсалициловая кислота).

6. Коррекция метаболизма витаминов.
а) При поражении печени прежде всего развивается недостаточность витаминов группы В.
Водорастворимые витамины В1, В2, В6, В12 участвуют в построении молекул коферментов (тиаминпирофосфат, флавинаденин-динуклеотид, флавинмононуклеотид, пиридоксальфосфат, дезоксиаденозилкобаламин), которые необходимы для осуществления каталитических реакций.

В1 (тиамин) катализирует окислительное декарбоксилирование пировиноградной и а-кетоглутаровой кислот, участвует в переносе гликольальдегидного радикала от кетосахаров на альдосахара.

В2 (рибофлавин) входит в состав флавиновых коферментов, играющих основную роль в процессах биологического окисления (тканевое дыхание).

В6 (пиридоксин) катализирует трансаминирование и декарбоксилирование аминокислот.

В12(кобаламин) — кофермент метаболических реакций переноса алкильных групп, метилирования гомоцистеина.

В условиях дефицита витаминов данной группы существенно затрудняются процессы тканевого дыхания, детоксикации, строительства клеточных структур (мембраны и др.), что показывает необходимость включения в схему коррекции препаратов витаминов группы В.

б) антигипоксанты цитофлавин, реамберин и др. В состав препарата цитофлавин входят: рибоксин, янтарная кислота, рибофлавин, никотинамид.

Реамберин — сбалансированный полиионный раствор для инфузии, включающий янтарную кислоту. При хирургическом эндотоксикозе и печеночной недостаточности целесообразно назначение реамберина в дозировке 800 мл/сутки курсом до 10 суток в зависимости от тяжести состояния с постепенным снижением дозы вводимого препарата (А.Ю. Яковлев).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лечение гепатоцеллюлярного рака. Резекция печени

В настоящее время совершенно очевидно, что для больных с гепатоцеллюлярным раком наиболее эффективное лечение — частичная резекция или тотальная экстирпация с последующей ортотопической трансплантацией печени (OLT).

Обширная резеция — абсолютная и необходимая операция для адекватной «санации» пораженного участка при опухолевом процессе, но наличие основного заболевания печени (цирроза) препятствует ее выполнению. В этом случае OLT — очень привлекательный вариант лечения данной категории больных, поскольку удаляются диагностированные и недиагностированные опухолевые узлы одновременно с санацией всех пренеопластических поражений в цирротически измененной печени.

Поскольку наступает излечение базового заболевания (цирроза), предупреждается развитие таких послеоперационных осложнений, как портальная гипертензия и печеночная недостаточность.

При невозможности обширных резекций у больных с циррозом и гепатоцеллюлярнрый рак OLT может быть альтернативным и оптимальным способом лечения. В то же время следует учитывать противоречие: OLT требует использования иммуносупрессоров, что крайне нежелательно у онкологических больных (современная концепция рака рассматривает данное заболевание как системную патологию с циркуляцией опухолевых эмболов по всему организму).
У больных гепатоцеллюлярным раком при отсутствии цирроза лечением выбора служит обширная и адекватная резекция печени.

При невозможности хирургического вмешательства лечением выбора гепатоцеллюлярного рака служит химиотерапия. В настоящее время достаточно много селективных перспективных препаратов (сорафениб, бриваниб и т.д.).

Еще два десятилетия назад интраоперационная летальность у больных с НСС составляла 58% при полном отсутствии 5-летней выживаемости [20]. В настоящее время в связи с улучшением предоперационной диагностики, собственно операционной техники, анестезиологического пособия и послеоперационного ведения интра- и послеоперационная летальность значительно снизилась, а 5-летняя выживаемость порой достигает 70% и более.

Объем резекции печени. В ходе операции хирург вынужден балансировать между радикальностью выполняемой резекции для интерпретации операции как «куративной» по онкологическим принципам и сохранением паренхимы печени, чтобы избежать послеоперационной ее декомпенсации.

Цирроз обычно сочетается с измененной функцией печени, тромбоцитопенией, что усиливает интраоперационную кровопотерю и приводит к послеоперационной печеночной недостаточности, особенно у больных с портальной гипертензией. Имеется очевидное желание хирургов делать как можно меньшую неанатомическую резекцию, по сути — энуклеацию опухоли. На фоне плотной ткани печени (цирроз) это приводит к образованию большой кровоточащей раневой поверхности и деваскуляризации прилежащих ее участков. В большинстве случаев хирургу действительно очень сложно выбрать между онкологическими принципами резекции и обширной кровоточащей раневой поверхностью, имеющейся при анатомических резекциях печени и требующей в дальнейшем осуществлять трансфузию крови. При этом следует учитывать, что сама по себе трансфузия крови уже создает условие для дальнейшего неблагоприятного прогноза у этой категории больных.

Технические особенности резекции печени при гепатоцеллюлярном раке. Для этой категории больных в настоящее время разработано сравнительно большое число хирургических методик.

Тактический стандарт — лапароскопия в предоперационном периоде. Особенность лапароскопии в том, что «порты» устанавливаются по линии предполагаемой дальнейшей лапаротомии. При выполнении лапароскопии позиция пациента и обработка операционного поля — как для возможной лапаротомии.
Больной получает профилактически антибиотики до и затем в течение 24 часов после операции.

В ходе лапароскопии проводят биопсию со срочным интраоперационным гистологическим исследованием.

Далее больным выполняется бисубкостальный разрез с расширением вверх до мечевидного отростка (разрез типа «Мерседес-Бенц»). Первоначально выполняется правый субкостальный разрез, проводится ревизия и сопоставление её результатов с информацией, полученной при лапароскопии. Это позволяет определиться с объёмом операции.
Обязательное условие этих операций — использование механических ранорасширителей, иначе операция будет крайне сложной для выполнения.

При мобилизации связочного аппарата печени рутинными бывают пересечение только круглой и серповидной связок. Остальные связки сохраняются (левые или правые соответственно), чтобы избежать ротации в послеоперационном периоде остающейся доли печени и тем самым избежать проблем с венозным оттоком из остающейся культи.

В отличие от стандартной анатомической резекции печени (лобэктомии) первоначально обрабатываются ворота печени (долевая артерия или долевая ветвь воротной вены) и только после этого соответствующая печеночная вена. В случае технических сложностей выделение всех сосудистых структур осуществляется через паренхиму печени.

Маневр Прингла (прекращение кровотока по гепато-дуоденальной связке за счет ее пережатия) в настоящее время не выполняется. Этот прием оправдан только при массивном кровотечении. Дело в том, что умеренное кровотечение более безопасно для этих пациентов, чем тепловой инсульт печени на фоне ее цирроза.
Альтернативной техникой служит методика, предложенная Launois, с пальцевым выделением сосудистых структур в воротах печени.

Желательно не выполнять тотальную васкулярную окклюзию (ворота печени и нижняя полая вены выше и ниже печени). Более эффективно снижение центрального венозного давления (ЦВД) в целях профилактики кровотечения из печеночных вен. Данная методика требует активного участия опытной анестезиологической бригады для поддержки ЦВД ниже 5 мм рт.ст.

Напротив, если все-таки тотальная васкулярная окклюзия выполняется, необходимо удерживать ЦВД высокой (11 —15 мм рт.ст) вплоть до момента наложения зажимов на нижнюю полую вену.

Интраоперационно используют УЗИ для исключения дополнительных, не диагносцированных ранее поражений печени, а также определения позиции ветви воротной вены и уточнения границы резекции с учетом +2 см от края опухоли.

Сечение паренхимы печени весьма сложно из-за высокой плотности при циррозе. Поэтому часто используется «острая» диссекция тканей. Небольшое кровотечение легко останавливается диатермокоагуляцией. Сосуды более 1 мм в диаметре требуют лигирования нитями не менее 3/0. В последнее время для пересечения крупных сосудов стали использовать сшивающие аппараты и при резекции печени.

Обязательное условие операции — полный гемостаз раневой поверхности, который достигается аргон-усиленной коагуляцией с последующим наложением фибринового клея или других топических гемостатических средств.

Учитывая значительную коагулопатию у данной категории пациентов, обязательна «гемостатическая пауза» — наблюдение за местным гемостазом в течение 15—20 минут. Далее всем оперируемым к зоне резекции устанавливаются дренажи, которые (даже при условии незначительного подтекания желчи) в послеоперационном периоде достаточно быстро удаляются (отказ от длительной установки дренажей обусловлен необходимостью избежать персистирующего асцитического свища).

Послеоперационные осложнения при резекции печени. Количество послеоперационных осложнений у больных с циррозом печени после ее резекции очень высокое.

Цирроз — основной фактор риска у больных с НСС, поскольку при циррозе у печени слабый функциональный резерв и слабые возможности органа к регенерации.

Характерные осложнения: печеночная недостаточность, подтекание желчи, послеоперационные кровотечения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, асцит и плевральный выпот.

Для предупреждения кровотечений из верхних отделов желудочно- кишечного тракта в обязательном порядке всем оперированным больным назначаются антагонисты Н2-рецепторов.

Результаты резекции печени. Основная проблема при резекции печени по поводу НСС — высокая частота рецидивов. Больные с рецидивом рака после резекции имеют медиану выживаемости около 1 года. Сообщаемая частота рецидива составляет в течение первого года после операции 20—64%, в течение трех лет — 57—81% и в течение пяти лет — 75—100%.
В большинстве случаев рецидив развивается в собственно печеночной ткани (80—90%), и только в 10—20% наблюдается метастазирование в другие органы.

В 12—26% рецидив развивается в краях резекции, у 40—50% — в ближайших зонах к области резекции и в 20—25% имеется обширная диссеминация по ткани печени в виде множественных узлов.

Подобная ситуация отражает имеющиеся у этих больных процессы: «позитивные» края при резекции (экономия ткани печени в ходе ее резекции), недиагностируемые множественные опухолевые узлы и продолжающийся опухолевый потенциал в остающейся ткани цирротической печени.

Любую резекцию очень сложно рассматривать как «куративную» (излечивающую). Даже при благоприятных условиях 5-летний период «без рецидива» составляет 20—30% в странах Азии и 0% в странах Запада.

В имеющихся публикациях сообщено, что выживаемость 1 год составляет 56—88%, а 5-летняя — 28—59%. Общая летальность при этом составляет 2—16%, но в каждом случае необходимо соотносить этот показатель со степенью цирроза. Для больных без цирроза летальность составляет 3%, в то время как у цирротических больных — 25%.

Оценка отдаленных результатов резекции у этой группы пациентов осуществляется через 1, 3 и 6 месяцев после операции, а затем каждые 6 месяцев. Обычно контроль результатов лечения базируется на данных клиники и оценке уровней АФП. Но в ряде случаев в динамике выполняется УЗИ брюшной полости. Вариантов лечения при рецидиве не очень много (обычно это химиотерапия), и прогноз у этих больных неудовлетворительный. Ререзекция возможна при установлении критериев операбельности, и результаты ее приблизительно те же, что и для первично оперированных больных.

Научный центр хирургии им. М.А. Топчибашева

Кафедра хирургических болезней II Азербайджанского медицинского университета, Баку, Азербайджанская Республика

Азербайджанский медицинский университет, Баку, Азербайджан;
Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМНУ, Донецк, Украина

Использование стволовых клеток в лечении цирроза печени

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(4): 77‑81

Агаев Б.А., Агаев Р.М., Попандопуло А.Г., Джафарли Р.Э. Использование стволовых клеток в лечении цирроза печени. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(4):77‑81.
Agaev BA, Agaev RM, Popandopulo AG, Dzhafarli R. The use of stem cells in treatment of liver cirrhosis. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2014;(4):77‑81. (In Russ.).

Проблема эффективного лечения цирроза печени (ЦП) и его осложнений относится к одной из актуальных в современной медицине [2, 5, 32].

Среди причин смертности от болезней органов пищеварения (исключая опухолевую этиологию) ЦП занимает первое место [27]. По данным Всемирной организации здравоохранения, смертность от хронической печеночной недостаточности занимает пятое место в мире [28]. Если при компенсированной стадии болезни 10-летняя выживаемость составляет 47%, то на стадии декомпенсации 5-летняя выживаемость отмечается лишь в 16% наблюдений [2].

В настоящее время при ЦП используются консервативная терапия (этиотропная, патогенетическая, симптоматическая) и оперативное лечение (трансплантация печени, наложение портокавальных шунтов и др.) [20].

У больных с декомпенсированным ЦП применяют трансплантацию печени [7], однако высокая частота заболевания, дефицит донорских органов, тяжелое течение заболевания, а также материальные и технические моменты являются основными причинами, препятствующими осуществлению в большинстве наблюдений пересадки органа.

Указанные выше обстоятельства послужили причиной поиска наиболее эффективных и доступных способов лечения, позволяющих ускоренно стимулировать процессы регенерации в печеночной паренхиме при цирротическом ее поражении.

В связи с этим большой интерес представляют технологии заместительной клеточной терапии, которые считаются альтернативой органной трансплантации [8, 16].

Клеточная терапия основана на использовании живых клеток, направлена на восстановление утраченной или нарушенной функции различных органов и тканей. Клеточные технологии применяются при лечении самого широкого спектра заболеваний и являются темами множества научных и практических работ во многих странах мира [9, 25].

Особое место в клеточной терапии отводится стволовым клеткам (СК). Способность СК дифференцироваться в клетки различных типов позволяет стимулировать регенерацию в пораженных тканях [21].

Среди используемых в настоящее время способов лечения больных ЦП стволовыми клетками можно выделить следующие основные направления, которые интенсивно разрабатываются в эксперименте и находят практическое применение.

Первое направление основано на использовании эмбриональных стволовых клеток. Их источником является бластоциста - зародыш, который формируется к 5-му дню оплодотворения [14].

Второе направление - локальная трансплантация или внутривенное введение дифференцированных фетальных тканей в виде островков или суспензии клеток, которые получают из абортивного материала на 9-12-й неделе беременности [3, 6]. Предпосылкой для разработки указанного направления послужили данные о высоком содержании в органах плода (печень, мозг, поджелудочная железа и т.п.) особых «трофических» или ростовых факторов, которые способны активировать собственные стволовые ресурсы организма [13, 22].

Третье направление связано с использованием потенциала трансгермальной дифференцировки «взрослых» СК [13]. Трансплантация таких клеток (гемопоэтические, мезенхимальные, нейральные СК) производится после или без предварительной их трансдифференцировки в нужные для лечения клеточные элементы. В случае использования аутологичных СК акцент делается на отсутствии реакции отторжения клеточного трансплантата при системном или локальном введении их трансгермальных производных. В последнее время широко разрабатываются биотехнологии с использованием СК, полученных из пуповинной крови, собранной после рождения ребенка [10, 11, 17].

По данным литературы [12, 16, 18, 29], восстановить структуру поврежденной ткани печени могут несколько видов клеток.

1. Зрелые гепатоциты отвечают за восстановление печеночной ткани при наличии небольших ее повреждений. Указанные клетки многочисленны, унипотентны (способны дифференцироваться в клетки одного типа) и быстро активизируются после повреждения печени. Указанные виды гепатоцитов можно считать функциональными СК печени.

3. Источником экзогенных СК могут быть циркулирующие гемопоэтические клетки или клетки костного мозга. Они также немногочисленны, мультипотентны, но с очень продолжительной способностью к пролиферации. Например, некоторыми исследователями при искусственно созданном в эксперименте перипортальном некрозе (вызванном аллиловым спиртом) была обнаружена пролиферация клеток, у которых отсутствуют маркеры гепатоцитов или холангиоцитов, что можно объяснить трансдифференцировкой СК костного мозга.

В последние годы в литературе увеличилось число работ, посвященных изучению эффективности различных способов введения СК в печень при цирротическом ее поражении [3, 4, 20, 26].

В экспериментальных и клинических исследованиях при заболеваниях печени ряд авторов предпочитают применять трансплантацию СК костного мозга [28, 32].

Взаимодействие между компонентами внеклеточного матрикса в присутствии специфических факторов роста и других типов печеночных клеток должно обеспечить пересаженным клеткам оптимальные условия для выживания, дифференцировки и пролиферации [6, 13, 22].

В последние годы в некоторых центрах, проводящих исследования СК, широкое распространение получило использование радиоактивных и флюоресцентных методов диагностики приживления и эффективности пересаженных гепатоцитов [30].

По некоторым данным, гепатоциты при трансплантации в печень попадают в синусоиды, где выполняют свои органоспецифические функции, так как они находятся в благоприятных условиях и контактируют с портальной кровью. Обнаружено, что СК после введения в организм больного не только образуют новые ткани, но и вырабатывают специальные биологически активные вещества, стимулирующие деление гепатоцитов, тем самым обновляя клеточный состав органа. Попадая в зону гибели гепатоцитов, стволовые собственные клетки замещают пораженные и разрушенные клетки печени новыми, здоровыми гепатоцитами и нормализуют в тканях органа все восстановительные процессы [17].

Получен положительный эффект при введении гепатоцитов в паренхиму пораженной печени путем чрескожной пункции органа. Авторы указывают, что однократная внутрипеченочная трансплантация аллогенных СК при ЦП на 10-е сутки приводила к снижению уровня АЛТ в 2,5 раза, ACT в 2 раза, а трансплантация сингенных СК - к снижению аналогичных показателей в 1,6 и 1,8 раза соответственно [25].

Некоторые авторы на модели ЦП у мышей (поражение четыреххлористым углеродом) обнаружили замедление развития и регресс заболевания при внутривенной трансплантации мезенхимальных СК костного мозга. Исследователи в своих работах показывают, что трансплантированные клетки проникают в печень прямо из синусоидального кровотока, затем перемещаются через базальную мембрану в каналы Херинга и дифференцируются после этого в холангиоцитоподобные клетки [2].

Рядом исследователей в опытах на животных установлено, что при внутривенном введении СК в организм при ЦП изначально они собираются в печеночных синусоидах и впоследствии мигрируют из сосудов и внедряются в печеночную паренхиму. Прогрессивное ускорение регенерации печени происходит лишь при повторной трансплантации. Результаты биохимических исследований также показали улучшение функционального состояния печени, которое характеризовалось снижением уровня АЛТ в 1,6 раза, ACT в 2,2 раза. Летальность при этом уменьшалась в 4 раза [10, 11].

P. Kharaziha и соавт. [19] для лечения 8 больных ЦП использовали внутривенное введение мезенхимальных СК (полученных из костного мозга). При этом побочные эффекты отсутствовали. Мониторинг результатов проводили на протяжении 1 года. Исследования показали значительное уменьшение выраженности асцитов, а также улучшение качества жизни пациентов. Биохимические исследования свидетельствовали о нормализации в крови содержания креатинина, альбумина и билирубина, понижении уровня общего сывороточного билирубина и снижении индекса тяжести болезни.

Восстановление поврежденной печени клетками костного мозга in vivo происходит также путем клеточного слияния их с гепатоцитами. Через 5 мес после пересадки костного мозга от здоровых мышей наблюдали почти полную репопуляцию печени здоровыми клетками. Гепатоциты содержали генетический материал как донорских, так и своих клеток, имели наборы по 80 и 120 хромосом (диплоидное и тетраплоидное слияние). Исследователи сделали заключение, что гепатоциты, происходящие из костного мозга, образуются раньше путем клеточного слияния [3].

Некоторые авторы после частичной гепатэктомии трансплантировали мышам генетически меченные зеленым флюоресцентным белком СК костного мозга. В поврежденную печень встраивалось гораздо больше донорских клеток, чем в неповрежденную (контрольная группа). Донорские клетки обнаруживались главным образом среди эндотелиальных и купферовских клеток. Было показано увеличение концентрации эндотелиальных прогениторных клеток [28].

H. Tanimoto и соавт. [26] сообщили, что трансплантированные СК костного мозга уменьшают фиброз печени за счет увеличения экспрессии матриксных металлопротеиназ и разрушения коллагеновых волокон. Это способствовало улучшению выживаемости мышей с экспериментально выработанной моделью ЦП.

Ряд исследователей после трансплантации костного мозга от донора-мужчины в гепатоцитах реципиента-женщины обнаруживали Y-хромосомы. Подобные результаты наблюдали и при трансплантации печени от женщин мужчинам. В этом случае до 40% гепатоцитов и холангиоцитов являлись потомками гемопоэтических СК реципиента, вселившихся в трансплантат, причем были найдены как диплоидные, так и полиплоидные гепатоциты с Y-хромосомой [25].

Другие авторы утверждают, что применение гемопоэтических и мезенхимальных клеток-предшественников, произведенных из СК костного мозга, вызывает у животных с моделью ЦП регрессию фиброза и стимулирует регенерацию печени, а введение в воротную вену эндотелиальных клеток-предшественников уменьшает за счет выработки ими HGF, TGFα, EGF и VEGF экспрессию коллагена I типа, фибронектина, TGFβ1, индуцирует пролиферацию гепатоцитов, реконструкцию синусоидов и редукцию фиброза печени, улучшая таким образом ее функцию [15, 18].

Как известно, гемопоэтические клетки могут давать начало не только гепатоцитам, но и овальным клеткам. При введении иммунодефицитным мышам человеческих гемопоэтических СК костного мозга идентифицировали человеческий альбумин, у некоторых животных отмечалась экспрессия человеческого цитокератина, который является специфическим маркером холангиоцитов.

У контрольных животных (с гепатитом, без клеточной терапии) человеческий альбумин ни в печени, ни в сыворотке не определялся [28].

Для стимуляции регенерации печени при ее обширных резекциях у онкологических больных начато клиническое исследование эффективности трансплантации клеток костного мозга аутологичных CD 133 + . Обнаружено, что через 2-3 нед после введения клеток внутрипортально прирост ткани печени был в 2,5 раза выше, чем в контрольной группе, что свидетельствовало о безопасности процедуры аутологичной трансплантации [23].

Некоторые авторы показывают преимущества не только пересадки СК, но и использования гептрала (Abbott) в дозе 800 мг внутривенно в течение 10 дней. СК вводили в двух порциях - 500 млн в объеме 2 мл внутрипеченочно и 500 млн в объеме 50 мл внутривенно капельно. Динамические исследования свидетельствовали о положительной динамике клинико-лабораторных показателей у больных через 3 мес после лечения по предложенному способу: снижении выраженности астеновегетативного синдрома, асцита, анемического и тромбоцитопенического синдромов, улучшении белково-синтетической функции печени (увеличение уровня альбумина), снижении цитолиза (уменьшение показателей тимоловой пробы и АЛТ), нормализации анализа мочи (исчезновение ацетона и уробилина), что в целом подтверждает уменьшение выраженности печеночно-клеточной недостаточности [5].

Теоретически преимуществ использования СК костного мозга для стимуляции регенерации печени достаточно: это простота получения, способность к пролиферации, эффективность in vitro к трансфекции, возможность применения аутологичных клеток. Но, несмотря на многообещающие результаты, ключевыми вопросами при этом являются отсутствие тканевой специфичности и недоказанность достижения необходимого уровня печеночной репопуляции.

Многие исследователи для лечения ЦП предлагают использовать фетальные (полученные из абортивных плодов) СК [14, 19, 31].

Некоторыми авторами доказан также положительный эффект аллогенной трансплантации фетальных гепатоцитов без применения иммуносупрессивной терапии [14, 31]. Так, по данным Ж.А. Доскалиева [3], применение фетальных СК в комплексном лечении больных ЦП после второй трансплантации приводит к улучшению качества их жизни. Индекс качества жизни увеличивался на 29%, индекс тяжести болезни снижался на 42,5%. После третьей трансплантации отмечали уменьшение клинических проявлений заболевания: астенического, болевого, диспепсических растройств, кровоточивости тканей, желтушности кожных покровов, энцефалопатии, асцита, а также улучшение лабораторных показателей крови и данных ультразвукового и допплерографического исследований, проведенных в динамике лечения в течение года [3].

Некоторыми исследователями успешно была проведена трансплантация гепатоцитов в селезенку [3]. При этом отмечено размножение гепатоцитов в пульпе селезенки у крыс с тяжелой интоксикацией D-галактозамином, было достигнуто значительное увеличение выживаемости животных.

Благоприятные результаты были получены при трансплантации гепатоцитов в пульпу селезенки, что также приводило к их приживлению и нормальному функционированию [28]. Установлено, что большая часть гепатоцитов, трансплантированных в селезенку, перемещается в печень. Тем не менее оставшиеся в селезенке клетки выживают, пролиферируют и функционируют. Имеет место «гепатизация» селезенки, развивающаяся после трансплантации гепатоцитов. Через 2-3 мес трансплантированные в селезенку клетки печени организовывались в тяжи, розетки и псевдоацинусы В трансплантированных гепатоцитах при электронной микроскопии отмечалось наличие характерных органелл, были обнаружены гликоген, альбумин, глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа и ферменты уреазного цикла. Метаболические исследования показали восстановление уровня мочевины в крови, глюкуронизацию билирубина, а также секрецию альбумина.

Для лечения экспериментального ЦП некоторые авторы применяли трансплантацию ксеногенных гепатоцитов. Подопытным животным (крысам) в пульпу селезенки вводили свиные гепатоциты. Донорские гепатоциты обнаруживали в печени через 50 дней после трансплантации. При биохимическом анализе крови регистрировали появление свиного альбумина. Результаты исследований свидетельствовали о восстановлении метаболической функции крови. Исследователи также показали, что уровень синтеза ДНК в гепатоцитах, пересаженных в селезенку, был выше, чем в клетках печени реципиента [29].

Последние исследования показывают, что условия портального кровоснабжения гепатоцитов, пересаженных в селезенку, могут способствовать начальному гепатоцеллюлярному дисморфогенезу, что облегчает приживление клеток и пролиферацию в ранние сроки. Трансплантированные клетки могут обнаруживаться в легких, что может потенциально вызывать серьезные осложнения [17].

Внутриселезеночная трансплантация в ряде наблюдений сопровождается осложнениями, такими как инфаркт селезенки, периспленит, тромбоз воротной вены, транзиторная портальная гипертензия и др. [28].

Как указано выше, для пересадки СК при ЦП используют различные зоны. Брюшная полость при этом считается некоторыми авторами наиболее подходящей вследствие возможности введения большого объема ткани, доступности применения микроносителей. Такой способ не лишен ряда недостатков. Интраперитонеальная трансплантация свободной взвеси клеток приводит в большинстве случаев к их гибели, поэтому была разработана технология прикрепления донорских клеток к носителям. Последние позволяют подтверждать не только выживание пересаженных клеток, но и их участие в метаболических процессах [29].

Трансплантация гепатоцитов под кожу является наиболее простым способом введения донорского материала, он лишен осложнений, которые возможны при внутриорганном введении клеток. Этот способ введения изолированных гепатоцитов целесообразно использовать при лечении хронических заболеваниях печени [10]. Разновидностью подкожного введения изолированных гепатоцитов является имплантация под влагалище прямой мышцы живота клеток, полученных от 9-17-недельных плодов человека с целью коррекции врожденных нарушений обмена [14].

Исследованиями некоторых авторов показана дифференцировка в функционирующие гепатоциты in vitro и in vivo человеческих стромальных СК жировой ткани [20].

Хотя трансплантация гепатоцитов под кожу технически проста, потенциальное пространство жировой прослойки для неоорганогенеза невелико. По данным других авторов, после трансплантации СК в дорсальную жировую прослойку гепатоциты быстро организуются и продолжают проявлять характерные фенотипические свойства [22].

Таким образом, приведенные данные экспериментальных и клинических исследований показывают перспективные возможности использования стволовых клеток в лечении больных циррозом печени. Однако, несмотря на имеющиеся в этой области достижения, многие вопросы, касающиеся обеспечения оптимальных условий для роста, дифференцировки стволовых клеток, а также способов их более эффективного приживления полностью не решены и находятся на стадии дальнейшего изучения.

Клиническая больница №1

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ, Москва, Россия

Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва

Возможности экстракорпоральных методов лечения печеночной недостаточности

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(2): 55‑58

Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Сальников П.С. Возможности экстракорпоральных методов лечения печеночной недостаточности. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(2):55‑58.
Kutepov DE, Pasechnik IN, Sal'nikov PS. The opportunities for extracorporeal treatment of hepatic failure. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2014;(2):55‑58. (In Russ.).

На рубеже веков печеночная недостаточность (ПечН) остается одной из самых актуальных проблем медицины, что в немалой степени связано с высокой летальностью, достигающей 90%, несмотря на современные методы интенсивной терапии [32, 35]. Рост частоты смертельных исходов при ПечН объясняется высоким потреблением алкоголя и его суррогатов, а также ростом заболеваемости вирусными гепатитами среди населения.

Печень является основным местом синтеза альбумина, факторов свертывания и фибринолиза, принимает участие в глюконеогенезе, а также несет дезинтоксикационную нагрузку. В результате повреждения печени происходит накопление токсичных продуктов, представленных водорастворимыми (аммиак, фенилаланин, тирозин) и альбуминсвязанными токсинами - АСТ (жирные кислоты, эндогенные бензодиазепины, желчные кислоты, билирубин, ароматические соединения, эндогенные вазодилататоры). Эти вещества являются ведущими в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемой при формировании ПечН [25].

При возникновении ПечН симптомы основного заболевания уходят на второй план, а результаты лечения зависят от возможности адекватного и своевременного устранения печеночной дисфункции и связанных с ней синдромов: печеночной энцефалопатии (ПЭ), нарушений гемодинамики, гепаторенального синдрома и нарушений гемостаза. ПечН можно определить как декомпенсацию функции печени, которая проявляется возникновением желтухи, коагулопатии и ПЭ, нередко переходящей в коматозное состояние. В любом случае при возникновении ПечН происходит нарушение детоксицирующей и синтетической функций печени [8].

Основными целями терапии при ПечН являются поддержание функции печени, предупреждение или сведение к минимуму развития вторичных осложнений со стороны органов и систем. Одной из главных задач лечения можно считать возможность создания условий для регенерации гепатоцитов. Потенциально эффективны при этом экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ). В настоящий момент они стали неотъемлемым компонентом терапии больных в критических состояниях: 67-84% пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, проводится экстракорпоральная детоксикация. В основе действия ЭМЛ на организм больного лежит снижение уровня интоксикации, коррекция уремических нарушений, контроль водно-электролитного и кислотно-основного обменов [7].

У больных с ПечН экстракорпоральная поддержка направлена на купирование проявлений полиорганной недостаточности и создание условий для восстановления функции печени. На данный момент ЭМЛ используют как «мост» для трансплантации, т.е. жизнь больного поддерживается максимально долго с целью подбора донорского органа и выполнения успешной операции.

В других случаях ЭМЛ создает условия для регенерации гепатоцитов и восстановления функции печени. В идеале различные методики должны протезировать основные ее функции - детоксикационную, синтетическую

и метаболическую. На практике протезируются детоксикационная и синтетическая функции печени [18, 37].

Существующие методы экстракорпоральной поддержки условно можно разделить на две группы - «биологические» и «небиологические» [11].

За последние 50 лет было испробовано большое количество «биологических» систем поддержки печени. «Биологические» системы создавались с целью частичной замены синтетической функции печени наряду с протезированием дезинтоксикационной. Данные системы используют клетки печени как биологический компонент, позволяющий выполнять возложенные на них задачи. В зависимости от вида используемых клеток все системы можно разделить на три группы: системы с использованием гепатоцитов человека, свиньи и клеток гепатомы человека [11, 30]. С целью органозамещения применяют взвесь живых гепатоцитов массой от 150 до 450 г, т.е. примерно от 10 до 30% массы печени [40].

Гепатоциты свиньи первыми использовались в «биологических» системах. Одной из них является HepatAssist (Arbios Systems Inc, Allendale, NJ), которую применили для лечения около 200 больных. При этом «биореактор» заполняли гепатоцитами свиньи, отделенными от крови пациента с помощью специальной биомембраны [12].

Другой системой является AMC-BAL (Академический медицинский центр - AMC, Амстердам, Нидерланды). M. van de Kerkhove и соавт. [44] описали успешное применение данного комплекса у больных с острой ПечН. В результате применения системы 6 больным была выполнена трансплантация печени, у 1 больного наблюдали восстановление функции печени.

Кроме перечисленных выше «биологических» систем, в литературе можно найти упоминания об Экстракорпоральном модуле поддержки печени (Modular Extracorporeal Liver Support - MELS) и Биоискусственной поддерживающей системе печени (Bioartificial Liver Support System - BLSS). Оба комплекса показали свою безопасность, однако количество больных, леченных с использованием этих методик, незначительно [23, 33].

«Биологические» методы имеют ряд недостатков, к которым следует отнести необходимость получения стерильной взвеси гепатоцитов из печени поросят и потребность в громоздком оборудовании. Кроме того, при использовании гепатоцитов, фиксируемых на сорбенте, необходимо включение оксигенатора в экстракорпоральный контур. Иная проблема, возникающая при использовании «биологических» систем, связана с иммунными реакциями больных на чужеродные антигены, а также с существующей вероятностью инфицирования ретровирусами свиньи [14, 18].

Другим направлением развития «биологических» систем явилось использование клеточной линии, полученной из гепатобластомы - клеток гепатомы человека (С3А). Клетки помещают в модифицированную диализную колонку. Мембрана колонки способна пропускать вещества с молекулярной массой до 70 кДа. Данная система получила название «Экстракорпоральная поддержка печени» (Extracorporeal Liver Assist Device - ELAD).

В ELAD кровь отделяется от ультрафильтрата и циркулирует через 4 картриджа, заполненных гепатомой линии С3А; в каждом картридже содержится 110 г клеток. Исследования показали, что клетки С3А способны синтезировать альбумин, трансферрин, С3-комплемент, факторы свертывающей системы крови V и VII [24]. Первое клиническое применение ELAD относится к 1992 г. В первом рандомизированном исследовании у людей было продемонстрировано снижение уровня билирубина, аммиака и регресс энцефалопатии [15, 41]. Большое рандомизированное исследование ELAD было выполнено в Китае у 60 больных с декомпенсацией хронической ПечН. Авторы отметили, что выживаемость в изучаемой группе была выше по сравнению с контрольной (80% против 50%) [46], однако из-за сложности методик и наличия большого числа осложнений «биологические» методы лечения больных с ПечН не получили широкого распространения.

«Небиологические» методы основаны на процессах адсорбции и фильтрации и замещают детоксикационную функцию печени. К данному типу относятся гемодиализ (ГД), гемофильтрация (ГФ), плазмообмен (ПО), гемосорбция (ГС), молекулярная адсорбирующая рециркулирующая cистема (МАРС), сепарация и адсорбция фракционированной плазмы (FPSA, или Prometheus).

На ранних этапах применялись методы, позволяющие удалять водорастворимые токсичные вещества, медиаторы воспаления, вызывающие повреждение печени, почек, головного мозга и сердечно-сосудистой системы [19].

ГД практически моделирует основные механизмы нормального функционирования почки - фильтрацию и реабсорбцию, что и обеспечивает выведение водорастворимых веществ. ГД, применяемый при почечной недостаточности, также был использован в терапии больных с ПечН [10]. Первое применение ГД в случае ПечН относится к 1956 г. После процедуры отмечалось снижение уровня аммиака в крови, что вело к уменьшению степени энцефалопатии у 4 из 5 больных. Однако выживаемость не повышалась, что связано, по-видимому, с удалением при ГД только водорастворимых токсинов с малой молекулярной массой. Это приводит к уменьшению проявления ПЭ, но не влияет на количество смертельных исходов [9]. Кроме того, применение ГД при тяжелом течении ПечН может сопровождаться значительным количеством осложнений, в том числе гипотонией, плохо поддающейся коррекции, что и сводит на нет результаты использования диализа.

В 1976 г. P. Opolon и соавт. [29] c целью повышения эффективности ГД предложили новую диализную мембрану, позволяющую удалять высокомолекулярные субстанции размером 5000 дальтон. В последующем метод, основанный на конвекционном переносе воды, низко- и среднемолекулярных веществ через полупроницаемую мембрану с внутривенным введением сбалансированного кровезаменяющего раствора, получил название гемофильтрации. Поскольку объем вводимой жидкости при ГФ во много раз превышает объем циркулирующей крови, считается, что положительный эффект достигается за счет детоксикации тканевого и внутриклеточного пространств, из которых по градиенту концентрации токсичные вещества перемещаются в сосудистое русло. Клиническими эффектами применения ГФ можно считать удаление аммиака, меркаптанов, жирных кислот. Тем не менее результаты использования ГФ при ПечН нельзя признать удовлетворительными. Так, из 24 больных, в лечении которых использовали ГФ, выжили только 5, остальные умерли вследствие прогрессирования ПечН.

Еще одним методом детоксикации, который применялся в середине прошлого столетия, являлось обменное переливание крови. В его основе было удаление токсичных веществ вместе с кровью. Эффективность методики была кратковременной из-за постоянной продукции токсичных веществ и необходимости замещения крови реципиента кровью донора в больших объемах, что вело к развитию осложнений, в первую очередь к иммунологическим конфликтам [22, 42].

С 60-х годов XX века ГС широко использовалась у больных с ПечН [6, 17]. ГС обладает способностью адсорбировать различные токсичные вещества, которые вызывают симптомы ПечН. Однако более поздние исследования, проведенные в 70-е и 80-е годы, не выявили стойких положительных результатов использования ГС у пациентов с ПечН по сравнению с контрольными группами, в которых проводили медикаментозную терапию. В дальнейшем в контролируемых исследованиях была показана неэффективность ГС [28]. Кроме того, выявлены ее побочные эффекты, в том числе травма форменных элементов крови, особенно тромбоцитов. Количество тромбоцитов во время процедуры ГС может снижаться на 15-50% исходного уровня, что создает опасность развития тяжелых осложнений и может привести к «тромбозу» сорбента [3, 28].

ПО - это метод, позволяющий отделить плазму от форменных элементов крови. В качестве замещения используются свежезамороженная плазма и альбумин. Бесспорно, ПО является более эффективным методом по сравнению с ГД, так как в состоянии удалять широкий спектр токсичных веществ, включая АСТ (снизить уровень билирубина, ароматических аминокислот). Исследования показали, что ПО уменьшает проявления интоксикации, снижает степень ПЭ [21]. По данным F. Larsen и соавт. [21], выживаемость в группе, в которой проводился ПО, была выше, чем в группе при стандартной медикаментозной терапии (58,7% против 47,8%).

В то же время ПО является неселективным методом, при его использовании происходит удаление всего спектра веществ, содержащихся в плазме, включая фактор роста гепатоцитов. Кроме того, проведение ПО требует значительного количества донорской плазмы, что может способствовать проявлению иммунных реакций и повышает риск инфицирования больного вирусами гепатитов В и С, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом и вирусом герпеса.

Изолированное применение только одного вида ЭМЛ, несмотря на положительные клинические и лабораторные эффекты, существенно не снижает смертность больных с ПечН. Причинами неудовлетворительных результатов лечения являются лишь частичное замещение с помощью перечисленных выше методов ЭМЛ дезинтоксикационной функции печени и отсутствие избирательной селективности к токсичным веществам.

Следующим этапом было создание систем, позволяющих максимально замещать детоксикационную функцию печени и удалять широкий спектр токсичных веществ. Результатом этих работ явилось создание альбуминового диализа и FPSA (Prometheus).

Prometheus («Фрезениус», Германия) сочетает сепарацию и адсорбцию фракционированной плазмы с гемодиализом. Первое использование FPSA относится к 1999 г. [31].

Система Prometheus состоит из двух экстракорпоральных контуров: контур циркуляции крови и контур циркуляции плазмы. Сепарация плазмы происходит с помощью высокопроницаемого фильтра. Мембрана проницаема для молекул массой 250 кДа, т.е. для альбумина (коэффициент просеивания 0,6). Клиническое использование системы Prometheus показало, что во время процедуры удаляются билирубин, желчные кислоты, креатинин, мочевина и аммиак [13, 31, 34].

Еще одна подобная система - МАРС («Гамбро», Швеция) комбинирует два метода - диализ и адсорбцию, позволяющих удалять водорастворимые и альбуминсвязанные токсины [34, 37]. Эта система была разработана в начале 90-х годов XX века в городе Росток (Германия). Предпосылками для создания альбуминового диализа послужили сведения о том, что альбумин является специфическим переносчиком токсинов в крови. В экспериментальных работах было показано, что даже молекулы, тесно связанные с альбумином, например неконъюгированный билирубин, могут быть удалены путем диализа при использовании специфических альбуминнепроницаемых диализных мембран и диализного раствора, содержащего альбумин [20, 25, 34].

Результатом указанных исследований стало создание системы альбуминового диализа - экстракорпоральной системы для поддержания функции печени, в основе которой лежит концепция диализа с использованием специфической мембраны («Тераклин AG», Германия, сечение 50 кДа, коэффициент просеивания для альбумина 0,1) и альбумина в качестве диализата.

Первое упоминание о клиническом использовании относится к 1996 г. В 1999 г. J. Stange и соавт. представили данные о применении МАРС у 13 больных с декомпенсацией хронической ПечН. Авторы описали эффекты в виде снижения уровня билирубина, желчных кислот, а также регресса энцефалопатии. Снижение уровня АСТ в крови больного приводит к уменьшению уровня интоксикации, тем самым способствуя регенерации печеночных клеток [16, 26, 27, 39].

Клиническими исследованиями, проведенными за последние 20 лет, установлено, что указанная система позволяет дополнять и поддерживать функцию печени до тех пор, пока не восстановится функция гепатоцитов, или поддерживать жизнь пациента в ожидании трансплантации печени. Показаниями к применению терапии МАРС является обострение хронической ПечН, острая ПечН, гепаторенальный синдром, ПечН после операции на печени или первичная дисфункция печеночного трансплантата [20, 45]. В 2002 г. в медицинском журнале «Liver» были опубликованы результаты анализа лечения 176 больных с ПечН на основе международного регистра по изучению эффективности МАРС [38]. Авторы статьи показали, что МАРС является безопасным и эффективным методом терапии, позволяющим снизить летальность при различных формах ПечН. Начиная с первых публикаций общее количество сеансов МАРС превысило 20 000 у более 5000 больных с ПечН [43].

В России включение методики МАРС в комплексную терапию при ПечН началось с 2002 г. Следует отметить, что первые процедуры МАРС продемонстрировали уникальные свойства данного метода. Это проявлялось положительными исходами при лечении группы больных с выраженной ПечН, которые изначально имели неблагоприятный прогноз. Необходимо подчеркнуть, что из тех пациентов, которым были проведены процедуры МАРС-терапии, выжили около 60%. Данный показатель значительно превышал выживаемость больных при стандартном лечении ПечН [1, 2, 4, 5].

В настоящее время нет специфического лечения ПечН и связанных с ней синдромов. Причины, вызывающие развитие ПечН, многочисленны и разнообразны. Это токсические, вирусные или ишемические повреждения ранее здоровой печени, приводящие к массивному некрозу гепатоцитов, либо осложнения хронического заболевания печени у пациента с ограниченными функциональными резервами органа, приводящие к декомпенсации. Конечным результатом патологического процесса является развитие осложнений ПечН: ПЭ и комы, почечной недостаточности, асцита, коагулопатии и сепсиса.

Таким образом, основная стратегия лечения на данный момент заключается в поддержании утраченных функций печени до возможной спонтанной регенерации печени или до трансплантации. Развитие современной медицины в области экстракорпоральной детоксикации предоставляет возможность успешного лечения крайне тяжелого контингента подобных больных. Вместе с тем эффективность рассмотренных методов экстракорпоральной поддержки ограничена способностью каждого из них удалять различные группы токсичных веществ. Одним из самых перспективных методов лечения больных с печеночной недостаточностью на сегодняшний день остается МАРС.

Читайте также: