Диагностика миелодиспластических синдромов - нарушения грануломоноцитопоэза

Обновлено: 02.05.2024

Диагностика миелодиспластических синдромов - нарушения эритропоэза

Установление диагноза миелодиспластических синдромов (МДС) основывается на выявлении диспластических изменений одного или нескольких ростков гемопоэза. Морфологические изменения клеток эритро-, гранулоцито- и мегакариоцитопоэза в костном мозге и крови очень разнообразны, соотношение нормальных и диспластических элементов у разных больных существенно варьирует. Принято считать клеточную линию измененной, если число диспластических элементов в ней составляет более 10 %.

Для подтверждения клональности процесса и прогнозирования течения заболевания диагностика миелодиспластических синдромов (МДС) должна непременно включать цитогенетическое исследование клеток костного мозга, особенно при незначительном числе гемопоэтических клеток с признаками дисплазии или отсутствии цитопении.

Нарушения эритропоэза при миелодиспластических синдромах. Анемия — наиболее частая патология кроветворения, наблюдаемая у большинства пациентов. Как показали собственные исследования (82 больных первичными миелодиспластическими синдромами (МДС)), анемия была диагностирована у 95,2 % пациентов: наиболее часто — в составе панцитопении (47,6 %), только в сочетании с лейкопенией — 15,9 % и тромбоцитопенией — 17,1 %. Изолированная анемия обнаруживалась у 14,6 % больных. По данным другого отечественного исследования (71 больной первичным МДС), одноростковая цитопения определялась у 33,9 % больных, двухростковая — у 40,8 %, панцитопения выявлялась наиболее редко — у 25 %.

Обычно анемия носит макро- или нормоцитарный характер. В редких наблюдениях описана микроцитарная анемия, выражающаяся в преобладании микроцитов в общей популяции эритроцитов. По данным нашего исследования, наиболее часто отмечалась макроцитарная анемия (53 %), несколько реже — нормоцитарная (44 %). Микроцитарная анемия была выявлена только у 4 % пациентов.

Использование автоматических анализаторов крови позволяет точно измерить средний объем клеток и охарактеризовать распределение фракций по размеру в популяции эритроцитов. Увеличение среднего объема эритроцитов (MCV) более 100 фл свидетельствует о макроцитозе, уменьшение менее 85 фл — о микроцитозе. Показатель средней концентрации гемоглобина в эритроците (МСН) выше 31 пг свидетельствует о гиперхромном характере изменений, ниже 27 пг — о гипохромном.

В большинстве случаев у больных миелодиспластическими синдромами (МДС) констатируется нормохромная анемия. Следует отметить, что анемия у больных миелодиспластическими синдромами (МДС) может иметь смешанный характер и протекать на фоне хронической железодефицитной анемии, особенно у женщин, поэтому на основании данных автоматического анализатора анемия может быть квалифицирована как нормоили микроцитарная, а также нормо- или гипохромная. Только микроскопическое исследование мазков крови в этих случаях позволяет более точно охарактеризовать свойства эритроцитов.

Количество ретикулоцитов у больных миелодиспластическими синдромами (МДС) может колебаться достаточно широко, обычно их число нормальное или сниженное. Ретикулоцитоз может быть обусловлен появлением патологической фракции длительно живущих клеток (4 дня вместо 36 ч в норме), что позволяет обозначить этот процесс как «псевдоретикулоцитоз». В других случаях выраженность анемии при миелодиспластических синдромах (МДС) может усугубляться за счет продукции антиэритроцитарных антител и гемолиза эритроцитов, который сопровождается ретикулоцитозом. Аутоиммунный гемолиз с ретикулоцитозом определяют у 7—14 % больных, в связи с чем предложено выделять подвариант миелодиспластического синдрома с гемолитическим компонентом анемии.

Дисплазия эритроцитов выражается в изменении их формы, в частности, возникающем вследствие нарушения белков цитоскелета. В мазках крови выявляют пойкилоциты, овалоциты, эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты. В литературе приводятся наблюдения о сфероцитозе эритроцитов, предшествовавшем развитию миелодиспластического синдрома. Для картины крови характерны также тельца Жолли, кольца Кеббота, базофильная пунктация цитоплазмы и ядросодержащие эритроциты. Подобные признаки не являются строго специфичными для миелодиспластического синдрома и могут быть обнаружены при различных других патологических состояниях.

Наличие нормоцитов в периферической крови наблюдается у 1/4— 1/3 больных миелодиспластическими синдромами (МДС). По нашим наблюдениям, нормоциты присутствуют у 26 % больных первичными миелодиспластическими синдромами (МДС), среднее количество нормоцитов составляет 1,7 ± 1,4 на 100 лейкоцитов.

Данные автоматических анализаторов и тщательное морфологическое исследование мазков являются важными условиями для правильной оценки количественных и качественных параметров красной крови.

В пунктате костного мозга определяется либо резкое уменьшение (до 5 % всех ядросодержащих клеток), либо расширение (до 90 %) красного ростка. Наиболее частым признаком дизэритропоэза является его мегалобластоидный характер, наблюдаемый почти у 90 % больных. В этих случаях определяются макронормобласты как с базофильной окраской цитоплазмы, так и с оксифильной. Встречаются многоядерные формы нормобластов и клетки с цитоплазматической перемычкой. Цитоплазма клеток окрашена неравномерно, включает тельца Жолли и имеет неправильные очертания. Ядра дольчатые, фрагментированные, клетки соединяются ядерными мостиками вследствие нарушенного митоза. Встречаются двух- и многоядерные формы. Структура хроматина — разреженная.

При цитохимическом исследовании реакции Перлса в части случаев в нормобластах определяют резкое увеличение числа (более 10) сидерофильных гранул, расположенных венчиком вокруг ядра. Они представляют собой митохондрии с избыточным накоплением железа. Такие клетки обозначаются как кольцевые сидеробласты. В отдельных работах имеются указания на то, что сидеробластоз при миелодиспластическх синдромах (МДС) может ассоциироваться с редко встречающимся микроцитарным характером анемии].

Нарушение строения органелл эритроцитов сопровождается образованием патологических форм гемоглобина. В литературных источниках указывается, что HbF обнаруживается у 87,5 % пациентов РА, причем преимущественно в эритробластах (F-бластах), но не в эритроцитах, что свидетельствует, по мнению авторов, о неспособности эритробластов к нормальной дифференцировке.

Диспластические нарушения клеток эритроидного ростка включают изменения энзимного спектра клеток. Снижается активность ферментов гликолиза, повышается содержание а-нафтилацетатэстеразы и кислой фосфатазы в нормобластах и эритроцитах. В части случаев наблюдается увеличение содержания ШИК-положительного вещества в диффузной и гранулярной форме. Однако эти цитохимические особенности не являются специфичными для миелодиспластических синдромов (МДС) и могут быть обнаружены при других гемобластозах.

Представляют интерес наблюдения миелодиспластических синдромов (МДС), при которых в клетках эритроидного ростка обнаружены ферменты, характерные только для нейтрофилов. Так, в нормобластах костного мозга цитохимическим методом обнаружена щелочная фосфатаза, а электронно-микроскопическим — пероксидаза. По нашим данным, щелочная фосфатаза в нормобластах присутствует у 69 % больных миелодиспластическими синдромами, число ферментсодержащих клеток составляет 2—63 %. Указанные цитохимические особенности эритроидных предшественников выявляются при любых вариантах заболевания и свидетельствуют о глубоких нарушениях процесса дифференцировки.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Диагностика миелодиспластических синдромов - нарушения грануломоноцитопоэза

Лейкопения у больных миелодиспластическими синдромами встречается нередко, хотя частота ее выявления существенно варьирует, по данным разных исследователей, от 25 до 90 %. Лейкоцитоз обычно наблюдается в единичных случаях, как правило, у больных ХММЛ или при сопутствующих инфекциях. По данным нашего исследования, у больных первичными миелодиспластическими синдромами (МДС) лейкопения отмечается у 64,7 % больных, как составляющая панцитопении — 47,6%, только в сочетании с анемией — 17,1 %, только с тромбоцитопенией — 2,4 %.

Изолированная лейкопения была выявлена у 1,2 % больных. Ней-тропения менее 1,5•10 9 /л диагностировалась у половины больных.

Лейкопения обычно коррелирует с выраженностью нейтропении. У 30—80 % больных миелодиспластическими синдромами (МДС) в гемограмме отмечается сдвиг формулы крови влево до миелоцитов. В ряде случаев в крови определяют увеличение числа эозинофилов и базофилов (до 5 %), при «продвинутых» вариантах — наличие миелобластов, в том числе с палочками Ауэра. Обязательным диагностическим признаком ХММЛ является абсолютный моноцитоз (свыше 1,0•109/л).

Наряду с количественными изменениями в гранулоцитарном и моноцитарном ростках в крови отмечают также и диспластические нарушения клеток. Последние более отчетливо выявляются при исследовании пунктатов костного мозга. Однако с высокой степенью достоверности установлено, что частота аномальных форм нейтрофилов в крови и костном мозге идентична. Наш опыт сравнения подсчета цитограммы нейтрофилов с выделением патологических форм тремя независимыми морфологами показал, что факт аномалий в каждом случае устанавливается всеми экспертами, а расхождения в 13 % случаев касались только количественной оценки частоты аномалий.

Признаки дисплазии нейтрофилов крови и костного мозга определяют у большинства больных миелодиспластическими синдромами (МДС). К проявлениям дисплазии относят уменьшение или увеличение зернистости цитоплазмы, снижение или увеличение сегментированности ядер, пельгероидные (синонимы — пельгероподобные, псевдопельгеровские) формы гранулоцитов. Частота обнаружения пельгероидных форм гранулоцитов у разных исследователей различается существенно, однако многие авторы сходятся во мнении, что при РА эти патологические формы выявляются реже, чем при «продвинутых» вариантах.

В наших наблюдениях пельгероидные формы гранулоцитов определялись в 43 % из 63 случаев первичных миелодиспластических синдромов (МДС), в наблюдениях М. А. Заваденко — в 28 % из 71 случая. В исследовании Л. И. Яворковского и соавт. частота пельгероидных форм гранулоцитов варьировала от 45 % при РА до 68 % при РАИБ. Наибольшее число случаев обнаружения пельгероидных гранулоцитов указывают R. Hast и соавт. — 84 %. К более редким проявлениям дисплазии относят изменение хроматина ядер нейтрофилов, который имеет форму грубо конденсированных блоков, разделенных светлыми промежутками, имитирующими сегментацию ядра. М. Tomonaga и соавт. показали, что подобная патология может встречаться как при миелодиспластических синдромах (МДС), так и при апластической анемии (АА)].

Другим частым признаком дисгранулопоэза является снижение зернистости в цитоплазме вплоть до полного ее исчезновения. По нашим данным, снижение зернистости нейтрофилов обнаруживается у 65 % больных, по данным других исследований — у 45 %. В редких случаях в нейтрофилах могут встречаться тельца Чедиака—Хигаси — крупные азурофильные гранулы, представляющие собой лизосомы.

Помимо перечисленных выше нарушений клеток нейтрофильного ряда, для миелодиспластических синдромов (МДС) характерно наличие гигантских форм нейтрофилов. В наших наблюдениях при первичных миелодиспластических синдромов гигантские формы грануло-цитов в среднем количестве 15 % обнаружены у 85 % больных.

Значительные сложности для трактовки представляют собой дисплазированные клетки моноцитарного ряда. Ядра моноцитов имеют гиперсегментированную или, наоборот, округлую форму. Цитоплазма клеток резко базофильна. В моноцитах возможно большое количество включений, и при наличии округлого ядра их трудно отличить от миелоцитов. Эти клетки иногда обозначают как миеломоноциты.

Изучение функций нейтрофилов и моноцитов включает различные физиологические пробы со стимуляторами, цитохимические, иммунофенотипиче-ские и радиобиологические методы, а также клонирование клеток в искусственных средах. Выявлены снижение фагоцитоза, адгезии, антибактериальной активности и хемотаксиса клеток. Результаты некоторых исследований свидетельствует о том, что при «продвинутых» вариантах миелодиспластических синдромов изменения функций нейтрофилов выражены в большей степени, чем при РА.

Нарушение энзимного статуса — характерное проявление дисгранулопоэза. Уменьшение уровня щелочной фосфатазы вплоть до полного ее исчезновения, впервые описанное при ХМЛ, выявлено также при ОМЛ и миелодиспластических синдромах. Дефицит фермента при МДС обнаруживается с разной частотой: по данным Л. И. Яворковского и соавт. — у 32 % больных, по нашим наблюдениям — у 34 %, в работе К. Bendix-Hansen и соавт. —у 50 %.

Дефицит миелопероксидазы обнаруживается реже, чем щелочной фосфатазы: по данным К. Bendix-Hansen и G. Kemdrup — в 25 % случаев, по нашим данным — в 10 %. Полученные показатели подтверждают результаты исследования крови на автоматических анализаторах. На основании многократных анализов на автоматическом анализаторе Техникой Н-1 (Technicon Chemicals Co. S. А., Бельгия) нами было установлено, что дефицит пероксидазы в нейтрофилах у пациентов с миелодиспластическими синдромами (МДС) сохранялся стабильно на протяжении многих месяцев.

В моноцитах и монобластах наряду с характерной активностью неспецифической эстеразы (а-нафтилацетатэстеразы, чувствительной к фториду натрия) может выявляться ASD-хлорацетатэстераза, специфичная для гранулоцитов. Это указывает на то, что моноциты при миелодиспластических синдромах (МДС) в части случаев обладают признаками двойной дифференцировки: моноцитарной и гранулоцитарной. Энзимный статус моноцитов при миелодиспластических синдромах может претерпевать и другие изменения. Как показало крупное исследование, в которое было включено 380 больных с миелодиспластическими синдромами (МДС), в 14 % случаев было констатировано отсутствие в моноцитах а-нафтил-ацетатэстеразы.

Эти нарушения в определенных случаях затрудняют дифференциальную диагностику, так как только цитохимические исследования иногда дают возможность отличить дисплазированные моноциты от молодых элементов гранулоцитарного ряда.

Цитохимические исследования ферментов нейтрофилов и моноцитов не имеют решающего значения в диагностике миелодиспластических синдромов, однако способствуют выявлению неполноценности обменных процессов в клетках. В тех случаях, когда морфологические признаки дисплазии выражены неотчетливо, цитохимические данные могут способствовать более точной характеристике патологического процесса. Клинически дисгрануломоноцитопоэз проявляется частыми инфекционными осложнениями.

Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром – группа гематологических заболеваний, при которых наблюдаются цитопения, диспластические изменения костного мозга и высокий риск возникновения острого лейкоза. Характерные симптомы отсутствуют, выявляются признаки анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Диагноз устанавливается с учетом данных лабораторных анализов: полного анализа периферической крови, гистологического и цитологического исследования биоптата и аспирата костного мозга и т. д. Дифференциальный диагноз может представлять значительные затруднения. Лечение – переливание компонентов крови, химиотерапия, иммуносупрессивная терапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Миелодиспластический синдром – группа заболеваний и состояний с нарушениями миелоидного кроветворения и высоким риском развития острого лейкоза. Вероятность развития увеличивается с возрастом, в 80% случаев данный синдром диагностируется у людей старше 60 лет. Мужчины страдают несколько чаще женщин. У детей миелодиспластический синдром практически не встречается. В последние десятилетия гематологи отмечают увеличение заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста. Предполагается, что причиной «омоложения» болезни могло стать существенное ухудшение экологической обстановки.

До недавнего времени лечение миелодиспластического синдрома было только симптоматическим. Сегодня специалисты разрабатывают новые методы терапии, однако эффективное лечение этой группы болезней все еще остается одной из самых сложных проблем современной гематологии. Пока прогноз при миелодиспластическом синдроме, в основном, зависит от особенностей течения болезни, наличия или отсутствия осложнений. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии и гематологии.

Причины и классификация миелодиспластического синдрома

С учетом причин развития различают два типа миелодиспластического синдрома: первичный (идиопатический) и вторичный. Идиопатический вариант выявляется в 80-90% случаев, диагностируется преимущественно у пациентов старше 60 лет. Причины возникновения установить не удается. В числе факторов риска первичного миелодиспластического синдрома – курение, повышенный уровень радиации при выполнении профессиональных обязанностей или проживании в неблагоприятной экологической зоне, частый контакт с бензином, пестицидами и органическими растворителям, некоторые наследственные и врожденные заболевания (нейрофиброматоз, анемия Фанкони, синдром Дауна).

Вторичный вариант миелодиспластического синдрома наблюдается в 10-20% случаев, может возникать в любом возрасте. Причиной развития становится химиотерапия или радиотерапия по поводу какого-то онкологического заболевания. В число лекарственных средств с доказанной способностью вызывать миелодиспластический синдром включают циклофосфан, подофиллотоксины, антрациклины (доксорубицин) и ингибиторы топоизомеразы (иринотекан, топотекан). Вторичный вариант отличается более высокой резистентностью к лечению, более высоким риском развития острого лейкоза и более неблагоприятным прогнозом.

В современной редакции классификации ВОЗ различают следующие типы миелодиспластического синдрома:

Рефрактерная анемия. Сохраняется более полугода. В анализе крови бласты отсутствуют либо единичные. В костном мозге дисплазия эритроидного ростка.
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами. Сохраняется более полугода. В анализе крови бласты отсутствуют. В костном мозге дисплазия эритроидного ростка.
Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией. В анализе крови тельца Ауэра отсутствуют, бласты отсутствуют либо единичные, выявляются панцитопения и увеличение количества моноцитов. В костном мозге диспластические изменения менее 10% клеток в 1 миелоидной клеточной линии, бластов менее 5%, телец Ауэра нет.
Рефрактерная анемия с избытком бластов-1. В анализе крови тельца Ауэра отсутствуют, бластов более 5%, цитопения и увеличение количества моноцитов. В костном мозге дисплазия одной либо нескольких клеточных линий, бластов 5-9%, телец Ауэра нет.
Рефрактерная анемия с избытком бластов-2. В анализе крови увеличение количества моноцитов, цитопения, бластов 5-19%, могут выявляться тельца Ауэра. В костном мозге дисплазия одной либо нескольких клеточных линий, бластов 10-19%, обнаруживаются тельца Ауэра.
Неклассифицируемый миелодиспластический синдром. В анализе крови цитопения, бласты отсутствуют либо единичные, тельца Ауэра отсутствуют. В костном мозге дисплазия одного мегакариоцитарного либо гранулоцитарного ростка, бластов более 5%, тельца Ауэра отсутствуют.
Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной делецией 5q. В анализе крови анемия, бластов более 5%, возможен тромбоцитоз. В костном мозге более 5% бластов, тельца Ауэра отсутствуют, изолированная делеция 5q.

Симптомы миелодиспластического синдрома

Клиническая симптоматика определяется степенью нарушений миелопоэза. При мягко протекающих расстройствах возможно длительное бессимптомное или стертое течение. Из-за слабой выраженности клинических проявлений некоторые больные не обращаются к врачам, и миелодиспластический синдром обнаруживается во время проведения очередного медицинского осмотра. При преобладании анемии наблюдаются слабость, одышка, плохая переносимость физических нагрузок, бледность кожных покровов, головокружения и обморочные состояния.

При миелодиспластическом синдроме с тромбоцитопенией возникает повышенная кровоточивость, отмечаются десневые и носовые кровотечения, на коже появляются петехии. Возможны подкожные кровоизлияния и меноррагии. Миелодиспластический синдром с выраженными нейтропенией и агранулоцитозом проявляется частыми простудами, стоматитом, синуситом или стрептодермией. В тяжелых случаях возможно развитие пневмонии или сепсиса. Инфекционные заболевания нередко вызываются грибками, вирусами или условно-патогенными микробами. У каждого пятого пациента с миелодиспластическим синдромом выявляется увеличение лимфоузлов, селезенки и печени.

Диагностика миелодиспластического синдрома

Диагноз выставляется с учетом данных лабораторных исследований: анализа периферической крови, биопсии костного мозга с последующим цитологическим исследованием, цитохимических и цитогенетических тестов. В анализе периферической крови больных миелодиспластическим синдромом обычно обнаруживается панцитопения, реже выявляется дву- или одноростковая цитопения. У 90% пациентов наблюдается нормоцитарная либо макроцитарная анемия, у 60% - нейтропения и лейкопения. У большинства больных миелодиспластическим синдромом отмечается тромбоцитопения.

При исследовании костного мозга количество клеток обычно нормальное либо повышенное. Уже на ранних стадиях обнаруживаются признаки дизэритропоэза. Количество бластов зависит от формы миелодиспластического синдрома, может быть нормальным либо увеличенным. В последующем наблюдаются дисгранулоцитопоэз и дисмегакариоцитопоэз. У некоторых больных признаки дисплазии костного мозга выражены очень слабо. В процессе цитогенетического исследования у ¾ больных выявляются хромосомные нарушения. Дифференциальный диагноз миелодиспластического синдрома проводят с В12-дефицитной анемией, фолиево-дефицитной анемией, апластической анемией, острым миелолейкозом и другими острыми лейкозами.

Лечение и прогноз при миелодиспластическом синдроме

Тактика лечения определяется выраженностью клинической симптоматики и лабораторных изменений. При отсутствии явных признаков анемии, геморрагического синдрома и инфекционных осложнений осуществляется наблюдение. При миелодиспластическом синдроме с выраженной анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией, а также при высоком риске возникновения острого лейкоза назначают сопроводительную терапию, химиотерапию и иммуносупрессивную терапию. При необходимости осуществляют пересадку костного мозга.

Сопроводительная терапия является самым распространенным методом лечения миелодиспластического синдрома. Предусматривает внутривенные инфузии компонентов крови. При длительном применении может провоцировать повышение уровня железа, влекущее за собой нарушения деятельности жизненно важных органов, поэтому переливания гемокомпонентов производят при одновременном приеме хелаторов (лекарственных средств, связывающих железо и способствующих его выведению).

Иммуносупрессоры эффективны при лечении миелодиспластического синдрома с отсутствием хромосомных аномалий, наличием гена HLA-DR15 и гипоклеточном костном мозге. Химиотерапию применяют при невозможности трансплантации костного мозга. Высокие дозы препаратов используют при трансформации миелодиспластического синдрома в острый лейкоз, а также при рефрактерных анемиях с избытком бластов при нормоклеточном и гиперклеточном костном мозге, низкие – при невозможности пересадки костного мозга. Наряду с перечисленными средствами пациентам назначают гипометилирующие средства (азацитидин). Наиболее надежным способом достижения полноценной длительной ремиссии является трансплантация костного мозга.

Прогноз зависит от типа миелодиспластического синдрома, количества хромосомных аномалий, необходимости в регулярных переливаниях компонентов крови, выраженности клинических проявлений и наличия осложнений. Различают 5 групп риска. Средняя выживаемость больных миелодиспластическим синдромом, входящих в группу с самым низким уровнем риска, составляет более 11 лет; с самым высоким – около 8 месяцев. Вероятность отторжения костного мозга после трансплантации – около 10%.

Панцитопения

Панцитопения – это снижение количества всех форменных элементов в периферической крови. Состояние является одним из признаков костномозговой недостаточности, возникающей при апластических анемиях, лейкозах, действии ионизирующего излучения. Патология проявляется анемией, иммунодефицитом, геморрагическим синдромом. Для диагностики панцитопении проводится общий анализ крови, исследование биоптатов костного мозга, инструментальные методы визуализации. Лечение цитопении определяется ее причиной, схема терапии включает гемотрансфузии, иммуносупрессоры, противомикробные препараты. Радикальным методом лечения является трансплантация костного мозга.

МКБ-10

Панцитопения не является самостоятельным заболеванием. Гематологический синдром возникает вторично при разнообразных нарушениях структуры и функций костного мозга, поэтому истинная частота встречаемости не установлена. Патология регистрируется во всех возрастных группах, у детей она может возникать как проявление врожденных нарушений работы системы кроветворения. Панцитопения имеет тяжелое течение и с трудом поддается коррекции, поэтому она представляет серьезную проблему для современной гематологии.

Причины панцитопении

Патологическое состояние развивается при грубых нарушениях системы кроветворения и непосредственном поражении костного мозга. Оно возникает при угнетении всех гемопоэтических ростков, в результате чего снижается образование форменных элементов. Синдром носит общее название недостаточности костного мозга, его непосредственными причинами выступают следующие:

Врожденные апластические анемии. Панцитопения характерна для людей с анемией Фанкони, Эстрена-Дамешека, Даймонда-Блекфена. Причиной патологи могут быть синдромы Цинссера-Коула-Энгмана и Швахмана-Даймонда. Для пациентов с синдромом Дауна характерны амегакариоцитарная аплазия и апластичсекая анемия.
Вторичные апластические анемии. Нарушения гемопоэза развиваются на фоне приема миелотоксических препаратов: противоопухолевых, противомалярийных, некоторых антибиотиков. Панцитопения может возникать при облучении всего тела, контакте с ядовитыми веществами. Изредка причиной патологии выступают тяжелые вирусные инфекции (ЦМВ, гепатиты В и С, инфекционный мононуклеоз).
Миелопролиферативные болезни. Цитопения является одним из основных проявлений острых и хронических лейкозов. В этом случае существует два пика диагностики болезни: у детей и подростков возникают острые формы, для людей старше 60 лет характерны хронические лимфолейкозы.

Патогенез

Механизмы панцитопении различаются с учетом первопричины синдрома. При различных вариантах апластической анемии наблюдаются внутренние дефекты стволовых кроветворных клеток, расположенных в костном мозге. Патология развивается как следствие врожденных генетических мутаций, на фоне изменения состава костномозговой стромы либо под влиянием иммунопатологических воздействий. Степень угнетения кроветворения определяется тяжестью анемии.

При миелопролиферативных заболеваниях панцитопения возникает вследствие вытеснения здоровых гемопоэтических элементов злокачественными клетками. Зачастую вначале наблюдается угнетение только одного ростка кроветворения. Постепенно объем опухолевой ткани увеличивается, и она полностью заполняет соответствующие полости костей. Наблюдается феномен костномозговой гиперклеточности на фоне периферической цитопении.

Симптомы панцитопении

Клинические проявления складываются из отдельных признаков состояний, входящих в синдром панцитопении. При снижении числа эритроцитов развивается картина анемии. Пациент жалуется на постоянную слабость, головокружение, снижение работоспособности. При незначительной физической нагрузке возникает одышка, шум в ушах, покалывание в области сердца. Кожные покровы и слизистые оболочки становятся бледными.

Тромбоцитопения проявляется геморрагическим синдромом. Больной замечает точечные красно-коричневые пятна на коже, частое появление синяков даже при отсутствии механической травмы. Характерна повышенная кровоточивость десен, спонтанные кровотечения из носа, кровоизлияния в суставы. Реже возникают опасные легочные, желудочно-кишечные и маточные геморрагии.

Лейкопения характеризуется снижением иммунитета, на фоне чего постоянно возникают инфекционные болезни. Чаще всего у пациентов диагностируются бронхиты и пневмонии, рецидивирующие воспаления мочеполовой системы, гнойничковые поражения кожи. При миелодиспластическом синдроме возможно увеличение лимфатических узлов, боли в подреберье вследствие спленомегалии и гепатомегалии.

Осложнения

При панцитопении пациенты сталкиваются с рецидивирующими инфекциями, которые сложно поддаются лечению в условиях глубокой лейкопении. Особую опасность представляют затяжные патологии бронхолегочной системы, осложняющиеся дыхательной недостаточностью. Нередко возникают септические и септико-пиемические состояния, которые становятся причиной смерти.

Тяжелое угнетения эритроидного ростка кроветворения чревато развитием анемической комы. При критическом снижении числа красных кровяных клеток нарушаются процессы транспортировки кислорода к тканям. На фоне церебральной гипоксии происходит угнетение сознания и нарушение всех неврологических функций. Тромбоцитопении чреваты смертью от массивной кровопотери, геморрагического инсульта.

Диагностика

При подозрении на цитопенический синдром требуется консультация врача-гематолога или онкогематолога. Первичное обследование включает сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни, проведение физикального обследования, чтобы обнаружить признаки анемии, тромбоцитопении. Для подтверждения наличия панцитопении и выяснения ее первопричины проводятся следующие исследования:

Гемограмма. В результатах анализа крови наблюдается тяжелая нормохромная анемия, у многих пациентов уровень гемоглобина снижается менее 30 г/л. Диагностируется лейкопения, абсолютная нейтропения и относительный лимфоцитоз. Также определяется тромбоцитопения, повышенная СОЭ.
Биохимический анализ крови. Для исключения других видов анемий назначается исследование печеночных проб, показателей работы почек, уровня сывороточного железа. Также проводится анализ острофазовых показателей.
Миелограмма. При цитоморфологическом анализе определяется уменьшение содержания миелокариоцитов, угнетение всех ростков гемопоэза, умеренная плазмоцитарная реакция. Зоны аплазии могут чередоваться с участками нормального кроветворения.
Трепанобиопсия костного мозга. При панцитопении в трепанобиоптате обнаруживается замещение костного мозга жировой тканью, среди клеток которой встречаются разрозненные лимфоциты, плазмоциты, макрофаги. На начальном этапе болезни обнаруживаются небольшие клеточные скопления эритроидного и гранулоцитарного ростков.
Инструментальные исследования. Для выяснения первопричины панцитопении назначается УЗИ лимфоузлов, органов брюшной полости. По показаниям проводится КТ костно-мышечной системы, для высокоинформативного сканирования костей применяется ПЭТ-КТ.

Лечение панцитопении

Консервативная терапия

Комплекс лечебных мероприятий подбирается с учетом первопричины гематологического синдрома. Задачей гематологов является максимально возможное восстановление клеточного состава крови, нормализация самочувствия пациента, коррекция жизнеугрожающих осложнений. При панцитопении используются следующие направления терапии:

Иммуносупрессия. Пациентам назначаются длительные курсы антитимоцитарного иммуноглобулина как препарата первой линии, цитостатические препараты, среди которых чаще всего используется циклоспорин А. По показаниям схему терапии усиливают глюкокортикоидами.
Заместительная терапия. Быстро восстановить состав периферической крови удается с помощью трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной масс, переливания свежезамороженной плазмы.
Антибиотикотерапия. На фоне глубокой лейкопении больным проводятся длительные курсы противомикробной терапии для лечения существующих бактериальных инфекций и предупреждения их рецидивов.
Колониестимулирующие факторы. Препараты гранулоцитарного и макрофагального факторов назначаются пациентам, имеющим резерв костномозговой миелоидной ткани. Для повышения уровня нейтрофилов в крови целесообразно применять интерлейкин-3.

Хирургическое лечение

При панцитопении, возникающей на фоне апластической анемии и не поддающейся консервативной терапии, рассматривается возможность проведения спленэктомии. Хирургическое удаление селезенки уменьшает разрушение эритроцитов, обеспечивает 90% длительную выживаемость в группе пациентов с нетяжелыми формами анемического синдрома. При тяжелой анемии вероятность благоприятного исхода после операции составляет 70-80%.

При тяжелых формах панцитопении максимальную эффективность показывает пересадка костного мозга или стволовых клеток, чтобы восстановить физиологические процессы гемопоэза. Для трансплантации требуется наличие гистосовместимого донора и отсутствие строгих противопоказаний. При соблюдении таких условий методом выбора является раннее проведение пересадки, которая сводит к минимуму регулярные гемотрансфузии и связанные с ними риски.

Прогноз и профилактика

Успешность коррекции панцитопении зависит от ее первопричины, общего состояния пациента, наличия сопутствующих патологий. Несмотря на развитие гематологии, возможности лечения остаются ограниченными, поэтому при лимфопролиферативных болезнях и тяжелых апластических анемиях возможен летальный исход. Ввиду сложности этиопатогенеза цитопенического синдрома эффективные меры профилактики пока не разработаны.

2. Патофизиологический анализ гемограмм и оценка типовых нарушений системы крови/ Ф.И. Висмонт, Л.С. Лемешонок, Д.М. Попутников. – 2011.

Миелодиспластический синдром у взрослых

1. Клинический протокол диагностики и лечения пациентов с заболеванием «миелодиспластический синдром» (далее-МДС) предназначен для оказания медицинской помощи в амбулаторных и стационарных условиях районных, областных и республиканских организаций здравоохранения, имеющих в своем составе гематологические отделения.

2. Возрастная категория: взрослое население.

3. Наименование нозологической формы заболевания (шифр по МКБ-10): миелодиспластический синдром - С92.1;

4. Определение: МДС - группа биологически и клинически гетерогенных клональных заболеваний, характеризующихся неэффективным гемопоэзом и цитопенией в периферической крови вследствие повышения апоптотической активности гемопоэтических предшественников с тенденцией к развитию костно-мозговой недостаточности или острого мие- лобластного лейкоза.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

13-15 октября, Алматы, "Атакент"

600 брендов, более 150 компаний-участников из 20 стран.

Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

Классификация

КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

5. Классификация МДС, принятая Всемирной организацией здравоохранения (далее-ВОЗ) в 2008 году базируется на цитоморфологических, кариотипических и клинических признаках заболевания.

Классификация миелодиспластических синдромов

5 % бластов Палочки Ауэра отсутствуют
1 -10 9 /л моноцитов

*- хромосомные аномалии, которые рассматривают как предполагаемое свидетельство наличия МДС при стойкой цитопении неопределенного происхождения и при отсутствии абсолютных морфологических критериев МДС:

несбалансированные аномалии: - 7 или del(7q); - 5 или del(5q); i( 1 7q) или t(17p); - 13 или del(13q); del(l lq); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(ql3);

сбалансированные аномалии: t(l 1; 16)(q23;p 13.3); t(3;21) (q26.2;q22.1); t(l;3) (рЗб.З; q21.1); t(2;l 1) (p21;q23); inv(3) (q21q26.2); t(6;9)(p23;q34);

сложный кариотип (3 или более хрмосомных аномалий) с вовлечением вышеупомянутых нарушений.

КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА МДС

6. Предварительные критерии (А).
6.1. Стабильная цитопения по > 1 из следующих клеточных линий:
эритроидной (уровень гемоглобина < 110 г/л);
нейтрофильной (количество нейтрофилов < 1,5х10 9 /л);
мегакариоцитарной (количество тромбоцитов < 100 х10 9 /л).
6.2. Исключение других гематологических и негематологических заболеваний - причин цитопении/дисплазии.

7. МДС-ассоциированные критерии (В).
7.1. Дисплазия в > 10% клеток эритроидной, нейтрофильной или мегакариоцитарной клеточных линиях костного мозга, либо наличие > 15% кольцевых сидеробластов.
7.2. От 5 до 19% бластных клеток в костном мозге.
7.3. Типичные хромосомные абберации по результатам стандартного цитологического исследования или флюоресцентной гибридизации in situ (+8, -7, 5q-, 20q- и др. согласно классификации)

8. Вспомогательные критерии (С) (для пациентов, имеющих критерии А, но не имеющих критерии В).
8.1. Аномальный иммунный фенотип эритроидных или миелоидных клеток костного мозга, указывающий на их клональное происхождение (по результатам проточной цитометрии).
8.2. Молекулярно-генетические признаки наличия клональной клеточной популяции в костном мозге (по результатам HUMARA исследования или биологического микрочипирования).

8.3. Значительное и стабильное снижение колониеобразующей активности костного мозга и/или периферической крови.

Диагноз устанавливается при наличии 2 предварительных критериев (А) и не менее чем одного МДС-ассоциированных критериев (В). Вспомогательные
критерии (С) используются при отсутствии критериев В и наличии у пациента признаков клональной миелоидной пролиферации. Критерии группы С не входят в обязательный стандарт диагностики МДС.
Диагноз «идиопатическая цитопения неопределенного значения» применяется для обозначения случаев цитопении по одной и более клеточным линиям в течение > 6 месяцев при отсутствии критериев МДС и других причин цитопении. Такие пациенты должны наблюдаться и обследоваться гематологом с интервалом 1-6 месяцев.
Диагностические критерии разработаны ICWG (International Consensus Working Group), 2007 г.
Алгоритм диагностики МДС включает в себя клинические и лабораторные исследования, мультидисциплинарный подход с привлечением смежных специалистов и последовательно проводится на базе учреждений здравоохранения различного уровня с соблюдением преемственности на всех этапах. Это обусловлено полиэтиологичностью и гетерогенностью проявлений при данной патологии, стремлением к рационализации использования специального диагностического оборудования, минимизации диагностических ошибок.

Этапы диагностики МДС:

Этап	Задачи	Уровень медицинского учреждения и специалисты	Содержание
Первичного скрининга	Выявление пациентов с цитопе- ническими синдромами и клиническими проявлениями МДС; обоснование необходимости и направле-ние пациентов, нуждающихся в дополнительном обследовании, на следующий этап	Районный, городской (врачи любой специальности амбулаторно - поликлинических и стационарных учреждений здравоохранения)	Анамнез (химио- или лучевая терапия в прошлом, случаи МДС/ОМЛ в семье, рецидивирующие инфекционные заболевания или геморрагический синдром) Физикальное обследование (бледность, инфекционновоспалительные процессы, геморрагический синдром, спле- номегалия) Общий анализ периферической крови, с подсчетом количества тромбоцитов, лейкоцитарной формулы. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумины, глобулины, мочевина, креатинин, билирубин, щелочная фосфатаза, ACT, АЛТ, ЛДГ, сывороточное железо)
Углубленного кли- нико - лабораторного и инструментального обследования	Углубленное клиниколабораторное и инструментальное обследование и выявление МДС - ассоциированных критериев; обосно-вание необходимости и направление па-циентов на следующий этап; диспансеризация пациентов с ранее верифицированным МДС	Областной, городской (гематоло гические отделения, кабинеты)	Общий анализ периферической крови, с подсчетом количества тромбоцитов, ретикулоцитов, лейкоцитарной формулы, морфологической оценкой. Биохимический анализ крови (сывороточный ферритин) Исключение реактивной дисплазии (мегалобластная анемия в результате дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, инфицирование ВИЧ, алкоголизм, недавнее цитотоксическое лечение, солидные злокачественные новообразования): маркеры вирусных гепатитов В и С, сифилиса, вируса иммунодефицита человека, ФГДС, колоноскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, лимфатических узлов, щитовидной железы, рентгенография органов грудной полости. Аспирационная биопсия костного мозга: морфологическое исследование, иммунный фенотип, цитохимическое исследование эритрокариоцитов
Дифференциальной диагностики и подбора терапии	Клинико - лабораторное и инструментальное обследование пациентов с целью дифференциальной диагностики, верификации диагноза; подбор и коррекция индиви-дуальной про-граммы терапии; диспансеризация пациентов с ранее верифицированным МДС; создание базы и анализ данных пациентов с МДС для изучения проблемы МДС и усовершенствования оказания медицинской помощи	Областной, республи канский (гематоло гические отделения)	Исключение реактивной дисплазии: маркеры вируса Эпштейна - Барр, цитомегаловируса, определение в сыворотке крови уровня витамина В]₂ и фолиевой кислоты. Определение в сыворотке крови уровня эритропоэтина Аспирационная биопсия костного мозга: морфологическое, цитогене- тическое исследования, иммунный фенотип, цитохимическое исследование эритрокариоцитов костного мозга Билатеральная трепанобиопсия передних или задних остей подвздошных костей Молекулярно-биологический анализ Клоногенный тест

Лечение

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ МДС

10. Определение клинического варианта МДС имеет значение для выбора тактики лечения.
10.1. 5ц-синдром: болеют преимущественно женщины, характерны вялотекущий характер заболевания, низкая вероятность трансформации в ОМЛ (10%), тяжелая макроцитарная анемия, нормальный или умерено сниженный уровень лейкоцитов и тромбоцитов, дисплазия мегакариоци- тарного ростка, отсутствие значительно повышения уровня бластных клеток в костном мозге; хороший ответ на леналидомид*.
10.2. Вторичный МДС: частота вторичного МДС нарастает в связи с успехами химиотерапии опухолей и воздействием загрязнения окружающей среды; для большинства пациентов характерны множественные хромосомные аберрации; прогноз хуже, чем при первичном МДС.
10.3. Гипопластический МДС:

до 15% случаев МДС характеризуются низкой клеточностью костного мозга при гистологическом исследовании (доля кроветворной ткани в препарате менее 30% у пациентов моложе 60 лет или менее 20% у пациентов 60 лет и старше);
дисплазия мегакариоцитов и клеток миелоидного ряда может отсутствовать;
возможны трудности в дифференциации от апластической анемии, для которой характерна более выраженная панцитопения, отсутствие типичных для МДС хромосомных аббераций и снижение содержания CD34+ клеток в костном мозге.
10.4. МДС с миелофиброзом: до 50% случаев всех вариантов МДС характеризуется фиброзом костного мозга (до 15% имеют выраженный фиброз); фиброз более характерен для вторичного МДС; характерны ги- перклеточность костного мозга, диффузный ретикулиновый фиброз его стромы и дисплазия не менее чем в 2 клеточных линиях; в периферической крови панцитопения, признаки клеточной дисплазии и лейкоэрит- робластоза; органомегалия нехарактерна; заболевание быстро прогрессирует; необходимо дифференцировать от острого мегакариобластного лейкоза, острого миелофиброза (острого панмиелоза с фиброзом), хронических миелопролиферативных заболеваний, метастатического рака, лимфом и волосатоклеточного лейкоза.

ЛЕЧЕНИЕ

11. Выбор терапии основан на диагнозе и группе риска по международной прогностической бальной системе (IPSS). В соответствии с международными рекомендациями для выбора терапевтической тактики пациентов с МДС подразделяют на 2 большие группы риска:

группу относительно низкого риска, включая в нее пациентов с низким и промежуточным 1 риском по системе IPSS;
группу высокого риска, включая в нее пациентов с промежуточным 2 и высоким риском по системе IPSS.
У пациентов из группы относительно низкого риска возможно применение только поддерживающей терапии либо терапии малой интенсивности. Интенсивная терапия показана пациентам группы высокого риска с учетом возраста, анамнеза заболевания, клинических проявлений, общего состояния и наличия признаков прогрессирования заболевания.
11.1. Поддерживающее лечение.

Поддерживающее лечение назначают с целью уменьшения проявлений заболевания и поддержания качества жизни. У пациентов из группы относительно низкого риска это может быть основным видом терапии.
11.1.1. Трансфузии донорских эритроцитов. Основным клиническим показанием для трансфузии донорских эритроцитов является не столько уровень гемоглобина, сколько степень адаптированности пациента к анемии.
11.1.2. Применение хелаторов железа.

Показаниями к применению хелаторов железа является переливание более 20-25 доз эритроцитной массы, уровень сывороточного ферритина более 2500 мкг/л, наличие дисфункции сердца (аритмия, сердечная недостаточность) и поражения печени.
Дефероксамин применяют в дозе 30-40 мг/кг в виде 12 часовых подкожных инфузий 5-7 раз в неделю (ночью). Дозу лекарственного средства снижают до 25 мг/кг при уровне ферритина < 2000 мкг/л. Необходимы контроль функции почек, аудиометрия и офтальмологический контроль до начала терапии и ежегодно на фоне ее проведения.
11.1.3. Трансфузии донорских тромбоцитов в стандартных дозировках показаны пациентам с глубокой тромбоцитопенией и петехиально - пятнистой кровоточивостью.
11.1.4. Эмпирическая антибактериальная и противогрибковая терапия лекарственными средствами широкого спектра действия показана пациентам с фебрильной нейтропенией. Профилактический прием антибактериальных и противогрибковых лекарственных средств показан лишь пациентам с рецидивирующими инфекционными осложнениями на фоне нейтропении.

11.2. Терапия малой интенсивности.
11.2.1. Эритропоэтин применяют в качестве терапии первой линии у пациентов группы относительно низкого риска с РА и РАИБ, частота трансфузий донорских эритроцитов у которых менее 2 доз в месяц и базальный уровень эритропоэтина в сыворотке крови менее 200 МЕ/л, в дозе 10 000 Ед подкожно в сутки ежедневно (40-60 000 ЕД 1-3 раза в неделю) в течение 6 недель.
11.2.2. Филграстим (далее - Е-КСФ) назначают пациентам резистентным к монотерапии эритропоэтином в дозе 1-2 мкг/кг подкожно в сутки ежедневно или 1-3 раза в неделю (в сочетании с эритропоэтином). При отсутствии ответа на терапию в течение 2-3 месяцев её прекращают. При наличии ответа постепенно снижают дозу эритропоэтина и Е-КСФ до минимально эффективной.

Возможно монотерапия Е-КСФ у пациентов с нейтропенией и рецидивирующими или резистентными к антибиотикотерапии инфекциями. Профилактическое применение препарата не целесообразно.
11.2.3. Эпигенетическую терапию применяют у пациентов группы высокого риска, у которых невозможно применение интенсивной терапии:

децитабин 20 мг/м в сутки внутривенно 5 дней ежемесячно 4-6 курсов.
11.2.4. Иммуносупрессивную терапию применяют преимущественно у пациентов с гипопластическим вариантом МДС.

Антитимоцитарный глобулин (далее-АТГ) 40 мг/кг в сутки внутривенно 4 дня.
Циклоспорин А в дозе 1-5 мг/кг/день в 2 приема не менее 6 месяцев. Дозу корригируют в соответствии с концентрацией препарата в сыворотке крови (не выше 400 мкг/мл), уровнем артериального давления, функциональным состоянием печени и почек.
11.2.5. Пациентам с РАИБ-1 и РАИБ-2, гипопластическим вариантом МДС показан мелфалан в дозе 2 мг/сутки перорально до получения клинико-гематологического эффекта.
11.3. Интенсивная терапия.

11.3.1. Пациентам группы высокого риска в возрасте менее 60 лет показано применение терапии индукции ремиссии острого миелобластно- го лейкоза.
11.3.2. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток показана всем пациентам с МДС в возрасте менее 60 лет при наличии HLA-идентичного родственного донора.
11.3.3. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении первич

Читайте также: