Современный подход к терапии, рецидивирующей генитальной герпетической инфекции

Обновлено: 15.05.2024

ММА имени И.М. Сеченова

С реди многих проблем, связанных с вирусом простого герпеса (ВПГ), особого внимания заслуживает вопрос лечения рецидивов и профилактики обострений простого герпеса (ПГ). Его актуальность в связи с увеличением степени инфицированности возбудителем и частоты клинических проявлений вирусного процесса все более возрастает. Вместе с тем успешная терапия невозможна без понимания патогенеза заболевания, что не раз подчеркивали многие исследователи. Именно его расшифровка является ключом к решению самой важной задачи, стоящей перед клиницистом, в лечении хронически персистирующей герпес-вирусной инфекции [1,2,3].

Сегодня существует достаточно большой арсенал противогерпетических средств. Однако оценка их фармакологического действия говорит о наличии всего лишь двух приоритетных направлений терапии ПГ - иммунного и этиотропного. Оба они патогенетически обоснованы. Первое базируется на восстановлении контроля системы иммунитета над латентным состоянием ВПГ в сенсорных паравертебральных ганглиях ЦНС. Второе основано на нарушении репликации и активации возбудителя в случае выхода провируса герпеса из-под иммунного контроля [4].

Терапия иммунной направленности, т.е. патогенетический подход, по-видимому, - наиболее естественный метод профилактики ПГ. Ее обоснованием служит принципиальная возможность управлять формированием и уровнем напряженности приобретенного противогерпетического иммунитета [1]. Этиотропные же препараты наиболее эффективны при купировании клинических проявлений инфекции. Но, как показывает опыт, различные средства патогенетического (иммунного) влияния позволяют добиться искомого результата далеко не во всех случаях, а противовирусные средства оказывают действие только на активные формы возбудителя.

В разные годы предпринимались многочисленные попытки повысить эффективность лечения ПГ путем комбинированной терапии. С этой целью использовались различные сочетания средств иммунного влияния, а также препаратов, отличающихся по этиопатогенетическому механизму действия.

Однако следует отметить, что анализ полученных во всех случаях клинических результатов не позволяет говорить о достижении при таких подходах достоверно значимого повышения профилактического влияния комбинированных методов лечения по сравнению с монотерапией, например, герпетической вакциной или индукторами интерферона.

Также безуспешными явились попытки разработки комплексных программ терапии, включающих использование на разных этапах лечения синтетических нуклеозидов, герпетической вакцины и иммуностимулирующих средств.

Таким образом, ни этиотропная, ни иммуностимулирующая терапия не гарантируют 100% клинического эффекта. Это связано с рядом причин, например, с хронической персистенцией возбудителя. Следствием последней является восстановление репликации ВПГ и возобновление обострений заболевания после прекращения сколь угодно продолжительного по времени приема противовирусных химиопрепаратов. Неудачи иммунокоррекции можно объяснить назначением различных по патогенетическому действию препаратов без учёта особенностей нарушений системы иммунитета [1,4].

Сложившаяся ситуация свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода к выбору терапевтической тактики при ПГ.

С этой целью нами было проведено изучение особенностей клинического течения заболевания и углублённое исследование иммунного статуса больных. Выявленные в результате закономерности между тяжестью течения вирусного процесса и глубиной дефектов иммунитета позволили разработать методологический подход к дифференцированному выбору терапии ПГ, который имеет математическое выражение.

Иммунологические исследования включали определения интерферонового статуса (ИФС), отдельных составляющих T-клеточного звена (CD-4 и CD-8 - клетки, индекс цитотоксической активности естественных киллеров), а также цитокинового профиля (интерлейкины 1, 2, 4, 6, 8, факторы некроза опухоли) и уровня специфических иммуноглобулинов к ВПГ. Изучение иммунограмм больных ПГ позволило констатировать их неоднородность. Различия имелись как количественные, так и качественные.

Количественные варианты отличались глубиной нарушений иммунитета, в первую очередь системы интерферона и цитотоксичности естественных киллеров (ЕК). Было выделено два типа иммунной несостоятельности. При редких рецидивах она носила транзиторный характер. В случаях частых обострений имела свойства вторичного иммунодефицита со снижением уровня интерферонов и индекса активности ЕК в 2 и более раз.

Качественные различия соответствовали механизму формирования вторичного иммунодефицитного состояния. Их характеристики были связаны с медиаторами иммунитета - интерлейкинами (ИЛ) и продуцирующими их клетками. На фоне общего снижения уровня цитокинов и способности к индукции иммунокомпетентных клеток в 65% случаев отмечалось превалирование выработки ИЛ-6, в 25% - ИЛ-4. В 10% иммунограмм выявлено выраженное снижение синтеза всех исследованных ИЛ и значительное понижение функциональной активности Т-хелперов.

Выявление указанных иммунологических различий позволило сделать заключение о неоднородности иммуногенеза рецидивов ПГ, выделив несколько его вариантов (табл. 1).

Иммунологические особенности, свидетельствующие о разнообразии формирования противогерпетического ответа, наглядно подтверждают необходимость различных подходов к тактике ведения и выбору терапии больных ПГ. Это обусловлено тем, что определенные иммунологические нарушения должны восстанавливаться соответствующими патогенетически обоснованными методами.

Работа с пациентом начинается со сбора анамнеза. Выявление нами прямой корреляции между тяжестью течения вирусного процесса и глубиной дефектов иммунитета привело к созданию клинического индекса терапевтической тактики (КИТТ). Он позволяет, на основании оценки клинических составляющих заболевания, определить подход к ведению больного ПГ. Возможны два варианта - купирование каждого конкретного рецидива или системная терапия с целью профилактики последующих обострений. Раньше выбор основывался исключительно на частоте манифестаций ВПГ. Однако анализ совокупности клинических данных говорит о значимости и других анамнестических параметров.

Расчёт КИТТ основан на введении в его формулу числовых значений соответствующих шкал.

КИТТ= [(a-1)x(3a+2d+e+2z-9,14)] / (3,66a-3,62),

a - значение по шкале частоты рецидивов;

z - значение по шкале склонности к нарастанию частоты обострений;

d - значение по шкале их длительности;

e - значение по шкале продолжительности самого заболевания.

Наиболее важным в предложенном подходе является предупреждение о нецелесообразности «вторжения» в функцию системы иммунитета при значениях КИТТ от 0,5 до 1,3 и ограничение вмешательства при значениях от 1,6 до 1,9 (табл. 2). Несоблюдение этого может привести к срыву иммунитета и, как следствие, утяжелению течения ПГ.

При показаниях к проведению терапии направленной только на купирование рецидива наиболее эффективными препаратами являются ациклические синтетические нуклеозиды. Так, назначение Фамвира в дозе 250 мг достаточно быстро купирует клинические проявления заболевания. Однако при этом необходимо ориентировать пациента на необходимость приема противовирусных средств на ранних сроках обострения, что позволяет значительно повысить эффективность лечения.

Наряду с приведенными выше традиционными схемами применения ациклических нуклеозидов мы можем рекомендовать новую методику, которая нами условно названа «импульсной терапией». Она заключается в назначении Фамвира по 1000 мг дважды в течение одного дня. Как показывает наш личный, так и зарубежный опыт, этого бывает достаточно для полного прекращения развития рецидива при редких обострениях ПГ [5,6].

КИТТ позволяет также определить, когда пациенту показано проведение системной терапии, направленной на профилактику рецидивов. Однако он не дает ответа на вопрос о том, какой она должна быть по этиопатогенетическому действию. Это связано с тем, что сходные нарушения противовирусного иммунитета возникают при разных по характеру изменениях продукции медиаторов иммунитета и продуцирующих их клеток.

Поэтому для того, чтобы учесть это важное обстоятельство, был создан второй клинико-иммунологический индекс этиопатогенетической терапии (КИИЭПТ).

Его расчёт также основан на введении в формулу значений соответствующих шкал, где за единицу уровня продукции принято значение нормы.

i - значение по шкале ИЛ-4

f - значение по шкале ИЛ-6

t - значение по шкале отношений CD-4/CD-8.

На основании анализа значений индекса и клинико-иммунологических результатов лечения больных ПГ различными методами был разработан следующий алгоритм выбора этиопатогенетической терапии заболевания, направленной на профилактику рецидивов (табл. 3).

Для пролонгированной терапии наиболее эффективными и удобными являются фамцикловир (Фамвир) (по 250 мг два раза в день) и валацикловир (по 500 мг дважды в сутки). Фамцикловир является предшественником пенцикловира и обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с ацикловиром: высокое сродство к тимидинкиназе вируса (в 100 раз выше) и более выраженное блокирование репликации вируса между приемами препарата; фамцикловир обладает самой высокой биодоступностью (77% против 10-20% у ацикловира) и самым длительным периодом нахождения в инфицированной вирусом клетке (до 20 часов); постоянная концентрация препарата в инфицированных клетках обеспечивает длительный противовирусный эффект и дает возможность реже принимать препарат; фамцикловир обладает свойством проникать в шванновские клетки, окружающие нервные волокна. В клетках, инфицированных ВЗВ, периоды полувыведения составляют 9 часов для фосфорилированного пенцикловира и 0,8 часа для фосфорилированного ацикловира. Поэтому фамцикловир является единственным противовирусным препаратом, уменьшающий длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае (на 100 дней по сравнению с плацебо).

В качестве индукторов интерферона могут использоваться различные препараты данной группы.

Схема вакцинотерапии носит традиционный характер и состоит из двух курсов по 5 внутрикожных инъекций, при разовой дозе 0,2 мл, с интервалами 3-4 дня и двухнедельным перерывом между ними.

Для иммунозаместительной терапии наиболее эффективным препаратом сегодня является интерферон a-2b. Он назначается по одной ректальной свече, содержащей 1 млн МЕ действующего начала, дважды в сутки в течение первого месяца с последующим переходом на дозировку 500000 МЕ по той же схеме, как минимум, еще 5 месяцев.

Несомненным преимуществом данного индекса является объективный подход к назначению лечения больных ПГ. Он исключает предпочтение одних методов терапии другим. Позволяет избегать случаев утяжеления герпесвирусного процесса. Его практическое применение показало, что при подходе к лечению пациента с помощью КИИЭПТ во всех случаях достигается нормализация иммунного статуса. Как следствие этого, наблюдается 100% клинический эффект, чего не удается достичь при выборе терапии без учёта иммунологических особенностей патогенеза заболевания [7].

1. Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Под ред. Л. Н. Хахалина, «Фармаграфикс». Смоленск. 1997, 162 с.

2. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. Герпес:этиология, диагностика и лечение, Медицина, Москва, 1986, 268 с.

3. Сухих Г. Т., Ванько Л. В., Кулаков В. И. Иммунитет и генитальный герпес. Нижний Новгород. 1997, 220 с.

4. Халдин А. А. Простой герпес. Российский журн. кожных и венерических болезней. 2002, №2, с. 42-50.

5. Spruance S.L., Kriesel J.D. Treatment of Herpes Simplex Labials, Herpes, V. 9, № 3, 2002, p. 64 -69

6. Spruance S.L., Jones T.M., Blatter M.M., Oral valaciclovir for the treatment of herpes labialis two trials of early, high-dose, short-course therapy. Antiviral Res., 2002, 53, A. 53.

7. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты), «МЕДпресс-информ», Москва, 2002, 160 с.

Роль супрессивной терапии при часто рецидивирующем герпесе

В статье представлены современные подходы к назначению терапии при острых проявлениях герпесвирусной инфекции, а также к выбору препаратов в целях профилактики ее обострений.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: герпесвирусная инфекция, этиотропная терапия, супрессивная терапия

Герпесвирусные инфекции (ГВИ) широко распространены в мире. В частности, в Европе частота встречаемости достигает 50-80%, в странах Азии - до 90-100% [1]. Свыше 90% населения планеты инфицированы вирусом простого герпеса (ВПГ). До так называемой сексуальной революции прослеживалась четкая зависимость между типом ВПГ и локализацией высыпаний: ВПГ 1-го типа чаще связывали с локализацией в области лица, ВПГ 2-го типа - с генитальной локализацией. В последние годы подобная зависимость утратила актуальность из-за возросшей популярности орогенитальных контактов.

Среди врачей разных специальностей бытует мнение, что только тяжелые формы рецидивирующих ГВИ кожи или слизистых оболочек, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа и опоясывающий герпес требуют применения специфических этиотропных препаратов. Кроме того, часто необоснованно назначают различные иммуномодулирующие препараты в виде монотерапии. Отсутствие этиотропного лечения и наличие сопутствующих заболеваний и состояний, которые расцениваются как провоцирующие факторы, угнетающие иммунный ответ (аутоиммунные заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы, острые и хронические воспалительные заболевания органов малого таза, психотравма и хронический стресс, воздействие ультрафиолетового излучения, употребление алкоголя, гормональные циклы, медицинские инвазивные вмешательства, злокачественные новообразования и иммуносупрессивная терапия при их лечении), снижают эффективность терапии, приводят к частым рецидивам заболевания и распространению ГВИ в популяции.

Клинические формы

Клинические формы проявления ГВИ крайне разнообразны. Только при поражении кожи и слизистых оболочек выделяют [2]:

  • первичную инфекцию;
  • герпетический стоматит (первичный герпес лица и полости рта);
  • первичный герпес половых органов;
  • первичный герпес другой локализации;
  • герпес новорожденных;
  • герпетическую экзему Капоши;
  • первичный герпес на фоне иммунодефицита;
  • рецидивы;
  • герпес лица и полости рта;
  • герпес половых органов;
  • рецидивирующий герпес иной локализации;
  • рецидивирующий герпес на фоне иммунодефицита;
  • хронический язвенный герпес;
  • диссеминированную инфекцию;
  • диссеминированное поражение кожи;
  • генерализованный герпес (диссеминированное поражение внутренних органов и кожи).

Герпесвирусные инфекции классифицируют по степени тяжести [3]:

  • легкое течение (частота рецидивов один-два раза в год, ремиссия не менее шести месяцев);
  • среднее (частота рецидивов от трех до пяти раз в год, ремиссия не менее трех месяцев);
  • тяжелое (частота рецидивов более шести раз в год, ремиссия от нескольких дней до шести недель);
  • бессимптомное.

Диагностика

Диагностика ВПГ представляет большую медико-социальную проблему, поскольку клинические проявления разнообразны и зависят от множества причин: типа вируса, генетической устойчивости человека к ВПГ, тяжести и длительности заболевания, состояния иммунного статуса, механизма инфицирования, вирусной нагрузки, возраста пациента, давности заболевания, наличия сопутствующей патологии.

Алгоритм диагностики ГВИ включает:

  • общеклиническое обследование;
  • сбор иммунологического, аллергологического, дерматологического и инфекционного анамнеза;
  • осмотр дерматолога, аллерголога-иммунолога, офтальмолога, гинеколога, невролога и других профильных специалистов;
  • диагностику методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (определение ДНК вируса простого герпеса (1-го или 2-го типа) в крови, слюне, моче, содержимом везикул, соскобе со дна эрозии, слизистой уретры, стенок влагалища и цервикального канала, конъюнктивы глаз). Учитывая высокую диагностическую значимость данного метода и зависимость смертности новорожденных от виремии, вызванной ВПГ 1-го и ВПГ 2-го типов, некоторые исследователи рекомендуют использовать ПЦР для лабораторного скрининга на генерализованную герпетическую инфекцию среди детей высокого риска и женщин репродуктивного возраста;
  • серологическую диагностику: анализ крови на IgM и IgG к ВПГ методом иммуноферментного анализа (ИФА). Наличие антител свидетельствует об инфицировании, но не всегда позволяет связать клинические проявления инфекции с вирусом герпеса: у части бессимптомных носителей выявляются высокие титры антител, тогда как у ряда пациентов с выраженной симптоматикой титры антител остаются низкими. Использование ИФА целесообразно при исследовании парных сывороток, полученных с интервалом 7-10 дней. Показателем первичной инфекции считается четырехкратное увеличение антител класса IgG к ВПГ;
  • цитоморфологические методы (проведение световой микроскопии биоматериала после его окрашивания на предметном стекле);
  • иммунофлуоресцентный анализ (используется в основном в научных исследованиях).

В клинической практике для постановки диагноза ВПГ обычно ограничиваются данными анамнеза и клинических проявлений болезни, а также выявлением ДНК ВПГ методом ПЦР в отделяемом из высыпаний, когда диагноз из-за локализации поражений или анамнестических данных вызывает сомнения.

В ряде случаев генитальная локализация ГВИ трудно диагностируется. Только в 20% случаев диагноз верен. 20% пациентов - вирусоносители, которые никогда не имели клинических симптомов или признаков заболевания. Нередко при рецидивах ВПГ генитальной локализации, протекающего в атипичной форме (без выраженных клинических признаков), диагноз кандидоза ошибочен. И наоборот: при заболеваниях, протекающих с язвенными поражениями (сифилисе, болезни Бехчета и др.), ставят диагноз герпеса.

Положительные результаты исследования методом ПЦР подтверждают наличие у пациента генитального герпеса, требующего лечения. Отрицательный результат теста не исключает диагноз, поскольку недостаточное количество материала, его потери при транспортировке в лабораторию и быстрое заживление очага инфекции способны привести к ложноотрицательному результату. В таких ситуациях исследование проводится два-три раза с интервалом две - четыре недели [4].

Полностью элиминировать вирус герпеса из организма не представляется возможным. Поэтому терапия герпетической инфекции направлена на блокаду репродукции вируса.

Противовирусная терапия наиболее эффективна в фазе репликации вируса. При обострении хронической инфекции, вызванной ВПГ, показана противовирусная терапия в комбинации с иммунопрепаратами на фоне патогенетической и симптоматической терапии.

Этиотропная терапия ГВИ считается общепризнанным подходом к лечению острых проявлений инфекции и профилактике ее обострений. Современные этиотропные противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) по уровню доказательности относятся к группе A [5]. Молекула валацикловира по сравнению с таковой ацикловира характеризуется более высокой биодоступностью (54%) и длительностью полувыведения (10-20 часов). Это позволяет снизить кратность приема препарата до двух раз в сутки и увеличить приверженность пациентов терапии.

Механизм действия противогерпетических препаратов заключается в угнетении синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов за счет конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

Последнее время на российском фармацевтическом рынке появляется большое количество препаратов валацикловира. Форма выпуска - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в стандартной дозе 500 мг (валацикловира гидрохлорида гидрат 611,70 мг), а также в дозе 1000 мг (валацикловира гидрохлорида гидрат 1223,40 мг). Клиническую эффективность валацикловира у пациентов с хронической рецидивирующей ГВИ изучали в исследовании [6].

Выделяют два основных способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (при необходимости, обострениях ГВИ) и пролонгированная терапия. В первом случае препарат назначают коротким курсом 5-10 дней, во втором пациенты принимают препарат ежедневно в течение нескольких месяцев или лет не только для купирования данного рецидива, но и для профилактики последующих обострений 7.

Показаниями для назначения супрессивной терапии являются:

  • тяжелое течение с частыми обострениями;
  • отсутствие продромального периода;
  • особые обстоятельства (отпуск, свадьба и т.д.);
  • использование иммуносупрессивной терапии;
  • наличие психосексуальных расстройств;
  • предотвращение риска передачи инфекции.

У пациентов с тяжелой ВПГ-инфекцией в большинстве случаев не наблюдается стойкого и значимого клинического эффекта в ответ на эпизодические курсы комбинированной терапии (противовирусные и иммунотропные, общеукрепляющие средства). Как правило, таким пациентам показаны длительные курсы противовирусных препаратов (в частности, ацикловир, валацикловир, фамцикловир) [10].

При использовании супрессивной схемы лечения дозы препаратов зависят от клинического течения рецидивов генитального герпеса. Если количество рецидивов не более десяти в год, суточная доза валацикловира составляет 500 мг. При количестве рецидивов свыше десяти в год валацикловир используют в дозе 1000 мг.

В лечении ГВИ легкого и среднетяжелого течения широко используются иммуномодулирующие препараты, интерфероны (ИФН), индукторы интерферона, а также витаминотерапия. При тяжелых формах ГВИ целесообразно внутривенное введение иммуноглобулина.

При тяжелом и длительном течении ВПГ-инфекции в случае курсового использования названных препаратов в качестве монотерапии отмечается недостаточный клинический эффект. При длительном приеме развиваются побочные и нежелательные эффекты. ИФН представляет собой только часть противовирусной защиты иммунной системы и не может заменить другие ее звенья при их несостоятельности. Использование иммунокорректоров без оценки иммунного статуса, индивидуального подбора и контроля их действия бывает малоэффективно или способно приводить к усилению иммунной дисфункции либо гипореактивности ряда звеньев иммунитета вследствие неадекватной стимуляции. Назначение препаратов для местного применения (мази, содержащие ацикловир, Эпиген интим спрей (глицирризиновая кислота) и др.) носит вспомогательный характер, поскольку пузырьковые высыпания на коже лишь одно из проявлений тяжелой ВПГ-инфекции.

Как показывают данные литературы и накопленный нами опыт, вирус герпеса способен реплицировать в других клетках и органах (в орофарингеальной области, лимфоузлах, слизистой прямой кишки и т.д.).

Клинический случай

К врачу аллергологу-иммунологу обратилась пациентка М. 32 лет с жалобами на пузырьковые высыпания на слизистой оболочке красной каймы губ, болезненность в области высыпаний, головную боль, нарушение сна, утомляемость, раздражительность.

Анамнез заболевания. Аналогичные симптомы беспокоят в течение пяти лет. Высыпания локализуются в области носогубного треугольника. Частота рецидивов - от шести до восьми раз в год. В течение полугода обострения ежемесячные. В 2013 и 2015 гг. - два эпизода герпетического кератита (заключение офтальмолога на руках). Неоднократно обращалась к дерматологу по месту жительства - курсы ацикловира 200 мг пять раз в сутки в течение трех - пяти дней с кратковременным эффектом. Кроме того, использовалась местная противовирусная терапия в виде мазей. Настоящее обострение в течение трех дней связывает со стрессом на работе (полгода работает на новом месте, рабочий график ненормированный). Самостоятельно применяла местную терапию без значимого эффекта.

Объективно. Состояние удовлетворительное. Температура тела 36,7 ºС.

На слизистой оболочке красной каймы верхней губы слева сгруппированные пузырьковые высыпания с серозным содержимым, желтоватые корочки, мокнутие.

Лабораторная диагностика. Выявлена ДНК ВПГ 1-го типа методом ПЦР из содержимого везикулы.

Консультация невролога. Асте­ноневротический синдром. Назначен Атаракс 25 мг по 1/2 таблетки на ночь в течение трех недель. Соблюдение режима труда и отдыха. Во время повторной консультации принято решение об отмене препарата.

Консультация оториноларинголога. Хронический тонзиллит, простая форма, стадия ремиссии. Рекомендован курс промывания лакун миндалин № 10.

Пациентке рекомендована супрессивная терапия препаратом валацикловир 1000 мг один раз в сутки шесть месяцев. Соблюдение указаний невролога, оториноларинголога. Повторная консультация через два с половиной - три месяца.

Пациентка повторно явилась на прием через три месяца. Жалоб не предъявляла. На фоне проводимого лечения рецидивов ГВИ не отмечалось. Со слов больной, стрессовый фон на работе уменьшился, сон нормализовался (отменила Атаракс месяц назад).

Через два месяца после завершения курса супрессивной терапии жалобы отсутствовали. Рецидивов ГВИ не наблюдалось.

Подходы к иммунотерапии рецидивирующего простого герпеса

Герпесвирусы являются широко распространенными вирусами, с которыми человек встречается в раннем детстве. Большинство людей переносят первичное инфицирование одним или несколькими герпесвирусами, которые остаются в латентном состоянии в течение жизни. Очень часто первичная инфекция проходит бессимптомно, но может возникать развитие симптомов в зависимости от иммунного ответа организма (7). Восприимчивость человека к вирусам герпеса высока, около 90% всего населения планеты инфицировано одним или несколькими серотипами вируса простого герпеса (ВПГ). Рецидивирующими формами заболевания страдают от 12 до 25% инфицированных людей, у 30%, по данным разных авторов, инфекция обнаруживается в субклинической и латентной форме (2, 14). Имеются данные, что около 60% детей к 6-7-летнему возрасту уже инфицированы вирусом простого герпеса, а к 15-ти годам - почти 90% подростков. Таким образом, инфицированность и заболеваемость постоянно растут, опережая естественный прирост населения планеты.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: герпес, иммунитет, инфекции, Ацикловир, Валтрекс, Фамвир

Таблица 1. Частота встречаемости клинических проявлений у больных основных групп с простым герпесом в зависимости от типа вируса (n = 50)

Таблица 2. Длительность рецидива и наступление реэпителизации у пациентов с ХРГВИ I и II группы по сравнению с контрольной группой

Таблица 3. Частота встречаемости клинических проявлений у больных основных групп до и на фоне лечения Полиоксидонием® (n = 50)

Рисунок 3. Динамика показателей противовирусного иммунитета у больных HSV-2 через 1 месяц после окончания терапии Полиоксидонием®

Рисунок 4. Динамика показателей противовирусного иммунитета у больных HSV-2 через полгода после окончания терапии Полиоксидонием®

Взаимодействие между вирусом и организмом человека является решающим этапом в развитии течения герпесвирусной инфекции. Различные механизмы применяются вирусом для подавления иммунной защиты. Изучение врожденных и специфических механизмов защиты является важным и может иметь значимость для предупреж­дения развития тяжелой системной инфекции. Первая линия защиты представлена врожденными факторами (клетки моноцитарно-макрофагального ряда, естественные киллеры). Активация комплемента ускоряет мобилизацию и способствует направленному движению клеток к очагу воспаления. Быстро синтезируются a- и β-интерфероны, что переводит чувствительные клетки в состояние резистентности к ВПГ, под их влиянием усиливается функция макрофагов и естественных киллеров, в результате чего разрушаются инфицированные клетки. Эта система защиты вступает в действие с первых дней контакта с вирусными антигенами (9, 15, 18).

Фаза позднего специфического воздействия начинается с переработки антигена и представления его макрофагами Т- и В-лимфоцитам с дальнейшей дифференциацией последних в плазматические антителообразующие клетки. Синтезирующиеся антитела обеспечивают связывание внеклеточного вируса. Кроме того, происходит секреция цитокинов активированными макрофагами (ИЛ-1, ФНО) и лимфоцитами (ИЛ-2 и др.). Типоспецифический иммунный ответ формируется в течение 14-28 дней после первого контакта клеток с антигенами ВПГ. Наиболее важную роль в формировании специфического иммунитета против герпесвирусов играют высокоспециализированные Т-лимфоциты и специфические антитела классов IgM, IgG2 и IgG1. Формирование противогерпетического иммунитета происходит как при манифестном, так и при бессимптомном инфицировании (2, 12). При реактивации инфекции происходит повторный контакт с антигеном, в результате чего активируется многокомпонентный иммунный ответ. В случае попадания в организм того же типа вируса, но с измененной антигенной структурой (новый штамм ВПГ), уже имеющийся противогерпетический иммунитет активируется и блокирует вирусные частицы факторами врожденной защиты (прежде всего интерферонами, естественными киллерами, макрофагами). Однако наработка антител, Т-специфических лимфоцитов начинается заново, только в более короткий срок от 7 до 14 дней. Формирующийся иммунитет направлен, прежде всего, на нейтрализацию и удаление из организма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток.

Стоит отметить, что благодаря способности вируса простого герпеса к длительному персистированию, приводящему к снижению противовирусной иммунной защиты, лечение больных простым герпесом представляет сложную проблему. Прогресс в области лечения герпесвирусной инфекции был достигнут в 80-е годы прошлого столетия и связан с разработкой первого препарата из группы ациклических нуклеозидов - Ацикловира. В настоящее время согласно международным стандартам лечения герпесвирусных инфекций препаратами выбора являются Ацикловир, Валтрекс, Фамвир. Это наиболее часто назначаемые противогерпетические препараты (3, 5, 11). При первичном эпизоде герпесвирусной инфекции и во время рецидивов заболевания препараты применяются внутрь и местно.

Выделяют два основных способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (по мере необходимости при обострениях герпесвирусной инфекции) и пролонгированная терапия (8, 17). В первом случае препарат назначают коротким курсом в течение 5-10 дней. Во втором - пациенты принимают препарат ежедневно в течение нескольких месяцев для купирования данного рецидива, а также для профилактики последующих рецидивов. Эпизодическая терапия предпочтительна для пациентов, имеющих невыраженные и нечастые рецидивы. Целью терапии в этом случае является уменьшение выраженности симптомов рецидива и сокращение периода вирусовыделения. Для наибольшей эффективности прием препаратов необходимо начинать во время продромального периода или первых суток клинических проявлений. Согласно данным зарубежной литературы, при рецидивах простого герпеса назначают Ацикловир по 200 мг 5 раз в день (или 400 мг 3 раза в день) в течение 10 дней. Альтернативой может являться прием Валацикловира - 1 г в день в течение 5 дней - либо Фамцикловир - по 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней (13).

Для пациентов, имеющих частоту рецидивов более 6 раз в год, рекомендована пролонгированная схема приема противовирусных препаратов. При этом такая схема терапии должна быть разъяснена пациенту и обсуждена с ним. По данным литературы, эти схемы лечения эффективны у 70-80% пациентов. Безопасность и эффективность продолжительного приема Ацикловира показана у пациентов, получавших терапию в течение 6 лет, а также пациентов, принимавших Валацикловир или Фамцикловир в течение одного года. По данным зарубежных авторов, Ацикловир по супрессивной схеме назначается по 400 мг 2 раза в сутки, Валацикловир - по 500 мг в сутки (для пациентов с частотой рецидивов более 9 раз в год - 1 г в сутки), Фамцикловир - 250 мг 2 раза в сутки (11, 20). По мнению многих исследователей, пролонгированная терапия - это эффективная стратегия улучшения качества жизни больных простым герпесом (10, 20).

Применение химиопрепаратов, влияющих на процессы репликации вирусной ДНК, для купирования и предупреждения рецидивов является широко принятым и доступным способом. Однако прием этих препаратов не обеспечивает полной элиминации вируса из организма, и иногда после отмены препаратов возможно продолжение рецидивов заболевания с прежней частотой. Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция (ХРГВИ) является иммунологической проблемой, что требует применения иммунотропных препаратов. Основанием для применения иммунотерапии при рецидивирующей герпесвирусной инфекции является зависимость тяжести и частоты рецидивов от активности противовирусного иммунитета. Поэтому многие исследователи возлагают большие надежды на иммунотерапию, включающую иммуномодуляторы и вакцины (6, 12, 16).

Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов служат вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми, рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными процессами разной локализации (7). Именно к таким процессам, требующим иммунокоррекции, и относится хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция различной локализации. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с противовирусными средствами.

Полиоксидоний® - отечественный иммуномодулятор с широким спектром фармакологического действия, не имеющий аналогов в мире (4). Опыт применения Полиоксидония® с 1996 года показал его высокую клиническую эффективность в комплексном лечении многих вторичных иммунодефицитных состояний, проявляющихся хроническими, рецидивирующими, вялотекущими инфекционно-воспалительными процессами различной локализации, в том числе в лечении вирусных инфекций. Полиоксидоний® обладает дезинтоксикационными свойствами, способствует активации фагоцитоза, естественных киллеров, антитело­образования.

Целью настоящего исследования стало определение клинической эффективности комплексной терапии Полиоксидонием® пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией (ХРГВИ) и оптимизация схем применения этого иммуномодулятора у данной категории больных.

Материалы и методы. Исследование проводилось открытым методом у 75 пациентов с ХРГВИ. В состав исследуемых включались пациенты (возрастной интервал от 18 до 65 лет) мужского и женского пола с установленным диагнозом - ХРГВИ. К исследованию не допускались пациенты с гиперчувствительностью к Полиоксидонию® и беременные женщины. Все пациенты, включенные в исследование, находились в периоде продрома или обострения не более 48 часов от момента появления высыпаний. Условием включения для женщин детородного возраста было соблюдение полноценной контрацепции. На предварительном этапе было сформировано две основные равнозначные группы пациентов по 25 человек. Контрольной группой послужили 25 пациентов с диагнозом ХРГВИ, соответствующие критериям исследования. Пациенты, вошедшие в изучаемые группы, отбирались методом произвольной выборки при поступлении на амбулаторное лечение. У всех пациентов были жалобы на пузырьковые или эрозивные высыпания в области гениталий, зуд, жжение. До лечения всем пациентам проводилась ПЦР-диагностика мазка из области высыпаний на ВПГ-1, 2 типа - положительный результат получен в 98,3%.

Дозировка и схемы введения. Всем пациентам производилась в/м инъекция препарата в первой половине дня. В I группе проводили терапию в течение 45 дней: по 6 мг Полиоксидония® в день в/м в течение 5 дней и по 6 мг в/м через день в течение 10 дней. Поддерживающая терапия - по 6 мг в/м 2 раза в неделю в течение месяца. Во II группе схема введения Полиоксидония® - по 6 мг в/м через день в течение 10-ти дней (всего 5 инъекций на курс). Обследование проводилось до приема препарата (0 день) и на 12-14 день от начала приема препарата, через 1 и 6 месяцев после окончания приема препарата. Обследование включало общее клиническое, иммунологическое исследования крови, объективное исследование. Накануне приема препарата собирался подробный анамнез пациента. Объем сопутствующей терапии: все пациенты получали стандартную сопутствующую терапию (Ацикловир по 0,2 г 5 раз в день в течение 10-ти дней и антиоксиданты - витамины А, Е). В контрольной группе пациентов проводилось лечение только ациклическими нуклеозидами.

Результаты и обсуждение. Критериями оценки эффективности являлись следующие параметры: первичные критерии - время достижения полного выздоровления (полная реэпитализация); вторичные критерии - длительность ремиссии и частота рецидивов в ближайшем отдаленном периоде после терапии. С целью оценки местных симптомов проводился наружный осмотр места поражения. Оценивалось состояние кожных покровов и слизистых: наличие элементов в виде везикул, эрозий, эпителизации, гиперемии; выяснялись жалобы пациента (зуд, жжение, общее состояние, температура, миалгия).

Длительность течения герпесвирусной инфекции у вошедших в обследование больных в среднем составила 4,8 ± 1,2 года. По локализации герпетического процесса пациенты распределились следующим образом: у 64,0% пациентов - генитальная локализация, у 16,0% - экстрагенитальная, у 20,0% - смешанная. При анализе жалоб больных с простым герпесом преобладали остро возникшие везикулезные высыпания, эрозии и отечность в области гениталий, кожи промежности и бедер, зуд, жжение, болезненность. У части больных отмечалось ухудшение общего состояния, связанное с интоксикацией. Приблизительно 30% пациентов предъявляли жалобы на головную боль, повышение температуры тела, сопровождающееся ознобом, миалгию.

При анализе жалоб у мужчин в основных группах в 30,8% случаях отмечалась тяжесть в промежности, у 23,1% - снижение сексуальной активности, у 15,0% - зуд и жжение в мочеиспускательном канале. У 30,0% обследуемых женщин были жалобы на изменение характера выделений, у 10,8% - трещины на коже и слизистых, у 9,2% - зуд, жжение в уретре.

До лечения всем пациентам проводилась ПЦР-диагностика ВПГ-инфекции 1 и 2-го типа и оценка выраженности местных и общих клинических симптомов в зависимости от типа вируса простого герпеса. Так из 50 обследованных больных чаще (в 38 случаях) выявлялся ВПГ-2 типа, ВПГ-1 - только в 12 случаях. Как видно из таблицы 1, местные клинические проявления, а также симптомы интоксикации в виде повышения температуры тела, отражающие остроту процесса, были более выражены при наличии ВПГ-2.

Клиника генитальной формы простого герпеса, обусловленная ВПГ-1, протекала в более благоприятной форме: местные симптомы в виде гиперемии, зуда были не столь выражены, повышение температуры, признаки интоксикации носили единичный характер.

Современный подход к терапии, рецидивирующей генитальной герпетической инфекции

Для цитирования: Генитальный герпес: современная концепция терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2015;23(28):1701-1704.

Статья посвящена вопросам современного лечения генитального герпеса

Для цитирования. Летяева О.И., Зиганшин О.Р., Кудревич Ю.В., Гизингер О.А. Генитальный герпес: современная концепция терапии // РМЖ. 2015. № 28. С. 1701-1704.

В 100% случаев пациентки были тревожны, отмечали снижение качества жизни из-за страха возникновения рецидива, боязни инфицировать полового партнера, 5 (10,4%) женщин отметили, что во время рецидива избегают даже дополнительных бытовых контактов с близкими. Все пациентки обратились за медицинской помощью во время очередного рецидива, из анамнеза удалось установить, что средняя продолжительность болезни составляла 3,8±0,4 года.
Лабораторное исследование выявило повышение числа лейкоцитов в цервикальном канале - 47,6±2,9 в поле зрения, пласты эпителиальных клеток, количество лейкоцитов в уретре составляло 18,3±1,2. Оценка локального иммунологического статуса показала достоверное увеличение общего числа лейкоцитов, жизнеспособных клеток, снижение показателей спонтанного и индуцированного НСТ-теста, функционального резерва нейтрофилов. Фагоцитарная активность нейтрофилов у больных с герпетической инфекцией была значительно ниже, чем у здоровых женщин, что свидетельствует о дисфункциях в противовирусной защите макроорганизма (р <0,02). Уровень CD95 и CD11b был снижен по сравнению с таковым у здоровых женщин в 2,6 и 1,13 раза соответственно. Нами также было установлено существенное снижение уровня INF-γ, одного из ключевых цитокинов, осуществляющих контроль над внутриклеточными инфекциями.
Контрольные исследования были проведены по истечении 6 и 12 мес. от начала лечения. В течение 6 мес. приема препаратов в группе «ацикловир» рецидив герпетической инфекции отмечен у 3 (17,6%) пациенток, при этом интенсивность клинических проявлений была менее выраженной, чем до лечения. В группе «валацикловир» рецидив отмечен у 1 (5,5%) пациентки. За год наблюдения в группе «ацикловир» по 1 рецидиву было у 5 (29,4%) женщин, 2 рецидива - у 3 (17,6%) и 3 эпизода - у 2 (11,7%). В группе «валацикловир» за этот же период наблюдения по 1 эпизоду рецидива генитального герпеса отмечены у 3 (16,6%) женщин, 2 - у 1 (5,5%). Длительность рецидива составила 3,0±1,5 дня.
Сравнительный анализ динамики иммунологических показателей после проведенной терапии показал снижение общего числа лейкоцитов в цервикальном секрете, абсолютного и относительного числа жизнеспособных клеток, повышение функциональной активности нейтрофилов, усиление их апоптотической активности в обеих группах. Динамическое наблюдение в течение года показало, что сразу после проведенной терапии имелась четкая тенденция к нормализации клеточных факторов локального иммунитета, спустя 6 мес. после окончания терапии в группе «ацикловир» наметилась тенденция к увеличению общего числа лейкоцитов, снижению активности и интенсивности фагоцитоза. В группе «валацикловир» эти показатели оказались более стабильными. Данные о динамике изменений иммунологических показателей в процессе лечения представлены в таблице 1.

Длительная супрессивная противовирусная терапия способствовала также повышению уровня INF-γ, что может свидетельствовать о восстановлении противовирусной защиты организма (рис. 2).

Нами также был установлен факт некоторого снижения уровня Ig G, что является одним из показателей снижения вирусной нагрузки (рис. 3).

Оценивая приверженность пациенток к проводимой терапии, мы установили, что в группе «ацикловир» 5 (29,4%) женщин нарушали рекомендованный режим приема препарата, при этом объясняя причины такого поведения, 2 отметили появление дискомфорта в области печени, изжогу, и все 5 «иногда» забывали принять лекарство, даже если не было дискомфорта. В группе «валацикловир» лишь 2 (11,1%) пациентки пропускали прием препарата, объяснив это забывчивостью. Оценка этиологической эффективности проведенной терапии показала отсутствие ДНК ВПГ через 6 мес. в группе «ацикловир» у 88,2% и в группе «валацикловир» - у 94,49%. Через 1 год ДНК ВПГ не выявлялся у 82,3% и 94,4% больных соответственно. Полученные данные были достоверны (р <0,05).
Следует также отметить, что существенное снижение частоты рецидивов при использовании препарата Валогард (валацикловир), удобный режим приема, отсутствие нежелательных реакций позволили заметно улучшить качество жизни пациенток.
Выводы:
1. У женщин с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией чаще отмечаются атипичные клинические проявления, дисфункции в локальном иммунологическом статусе, проявляющиеся снижением фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов, их апоптотической способности, снижением уровня INF-γ.
2. Длительная супрессивная противовирусная терапия способствует снижению частоты рецидивов, устранению дисфункций в системе локального иммунитета и повышению качества жизни пациентов.

Кафедра дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск, Россия

НИИ иммунологии ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия

Челябинский областной кожно-венерологический диспансер

Генитальный герпес: долгосрочные подходы к терапии "пожизненной инфекции"

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6): 61‑66

Летяева О.И., Гизингер О.А., Зиганшин О.Р. Генитальный герпес: долгосрочные подходы к терапии "пожизненной инфекции". Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6):61‑66.
Letyaeva OI, Gizinger OA, Ziganshin OR. Genital herpes: long-term approaches to therapy for lifelong infection. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2013;11(6):61‑66. (In Russ.).

Европейское региональное бюро ВОЗ относит герпесвирусные инфекции к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Масштабы заболевания в сочетании с наносимым им уроном (психологическим и физиологическим) определяют важное медицинское и социальное значение этих инфекций [11]. В Российской Федерации аногенитальный герпес официально регистрируется лишь с 1994 г. Длительное отсутствие общегосударственного статистического учета и контроль эффективности используемых методов диагностики не позволяют объективно оценить эпидемиологическую и медико-социальную значимость проблемы в нашей стране. Это подтверждается данными глобального клинико-эпидемиологического исследования международного герпетического форума IHMF (International Herpes Management Forum), в котором нет информации по Российской Федерации [12]. Более того, отсутствие единого мнения специалистов по вопросам диагностики, тактики ведения больных, стандартизированных диагностических тест-систем характеризует это заболевание как «проблемную» инфекцию [13—15].

ВПГ — типичный представитель семейства герпес-вирусов. Проникнув в организм, вирус достигает регионарного ганглия, где в дальнейшем персистирует. Латентное состояние вируса определяется биологическим равновесием между микро- и макроорганизмом [4, 16, 17]. Разные провоцирующие факторы (психоэмоциональная составляющая, переохлаждение, интоксикация, инсоляция, перегревание и др.) способствуют рецидиву болезни. Частота рецидивов может варьировать в широких пределах у каждого индивидуума, а диапазон клинических проявлений заболевания определяется как биологическими свойствами возбудителя, так и реактивностью организма [2, 13, 14, 16, 18].

Несмотря на многочисленные исследования в области вирусологии, проблемы герпесвирусных инфекций не теряют своей актуальности. За последние 3—5 лет большинство исследований были направлены на поиск новых методов и подходов к лечению герпесвирусных инфекций. Именно разработка эффективных средств терапии герпетической инфекции вызывает особый интерес как у врачей, так и у представителей фармакологических фирм. Имеющиеся антивирусные препараты для лечения и борьбы с генитальным ВПГ (ацикловир, Валацикловир, фамцикловир) обладают одинаковым в количественном отношении механизмом действия, т.е. избирательного фосфорилирования в инфицированных ВПГ клетках и конкурентного субстратного ингибирования полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), ведущей к окончанию считывания цепи ДНК вируса. Однако они отличаются своей специфичностью и сродством к своим ферментам вируса—мишени [13, 16, 19, 20].

Ацикловир является первым избирательным аналогом нуклеозида с профилем приемлемой безопасности для широкого применения. Этот препарат, вызывающий минимальные побочные реакции, применяли у больных для купирования ГГ до 10 лет [5, 13, 18]. Новейшие препараты расширили для врачей возможность выбора метода лечения [17]. Несмотря на достигнутые успехи, проблема терапии простого герпеса сохраняет свою актуальность, что связано с разнообразием клинических проявлений, развитием резистентности вируса к лекарственным средствам, наличием у герпес-вирусов молекулярной мимикрии, необходимостью учета провоцирующего фактора и многими другими причинами [16].

Валацикловир (L-валил-эфир ацикловира) был разработан для улучшения биодоступности ацикловира. Прием Валацикловира внутрь обеспечивает в 3—5 раз большую биодоступность ацикловира в широком диапазоне доз [2, 13, 14, 16, 20, 21]. Обширная программа клинических исследований по оценке положительного действия Валацикловира при ГГ показала, что он не менее эффективен, чем ацикловир. Валацикловир принимают 2 раза в сутки (ацикловир 5 раз в сутки) в качестве эпизодического лечения и 1 раз в сутки — для подавления размножения вируса (ацикловир 2—4 раза в сутки). На фоне лечения Валацикловиром предотвращаются рецидивы инфекции, вызываемой ВПГ, в 70—80% случаев [20, 21]. Супрессивная терапия при ГГ оказывает положительное психосоциальное действие, а также уменьшает степень риска его передачи.

Цель исследования — провести сравнительный клинико-иммунологический анализ эффективности и безопасности иммуносупрессивной терапии препаратами ацикловир и Валацикловир у пациентов с рецидивирующим ГГ.

Материал и методы

Для достижения поставленной цели на кафедре дерматовенерологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ было проведено сравнительное открытое рандомизированное исследование, в которое вошли 48 женщин репродуктивного возраста. Средний возраст участниц составил 28,3±0,2 года. Материалом для выделения и последующей амплификации ДНК ВПГ служили соскобы эпителия цервикального канала, взятые одноразовыми цитощетками. План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, 2000), с учетом разъясняющего примечания п. 29, одобренного Генеральной ассамблеей ВМА (Сеул, 2008), и был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Всем пациенткам проведено комплексное исследование, включавшее осмотр врача, микроскопическое исследование отделяемого цервикального канала, цитологическое исследование мазков отпечатков, исследование показателей местного иммунитета. Всем женщинам проводилось микробиологическое исследование согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «Стандартизация медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» (Приказ №176 от 28.02.05) и Положения МЗ России «О мерах по предупреждению распространения заболеваний, передаваемых половым путем» (Приказ №291 от 30.07.01). Микроскопии подвергались нативные, а также окрашенные по Граму и метиленовым синим мазки соскобов влагалища и цервикального канала. Материалом для исследования местного иммунитета репродуктивного тракта служила цервикальная слизь, которую брали с помощью специальной градуированной пипетки. Слизь помещали в 1,0 мл физиологического раствора или среды 199 и тщательно суспензировали. Общее количество и долю жизнеспособных лейкоцитов определяли с помощью трипанового синего. Всем женщинам проводили исследование фагоцитарной активности нейтрофилов цервикальной слизи. Способность нейтрофилов к фагоцитозу определяли на модели поглощения частиц латекса. Для этого 0,2 мл суспензии этих клеток смешивали с 0,02 мл взвеси латекса диаметром 1,7 мкм (10 частиц на 1 мл), полученного из ВНИИСК (Санкт-Петербург). Исследование внутриклеточного кислородзависимого метаболизма проводили с помощью НСТ-теста. Параллельно определяли способность нейтрофилов отвечать повышением метаболической активности на стимуляцию частицами латекса. Также рассчитывали функциональный резерв нейтрофилов, который представляет собой соотношение между коэффициентами интенсивности реакции НСТ-индуцированного и НСТ-спонтанного тестов. Число лизосом в цитоплазме фагоцитов исследовали прижизненным окрашиванием акридиновым оранжевым, которое проводили в суспензии нейтрофилов. Для этого 0,2 мл взвеси нейтрофилов в физиологическом растворе смешивали с 0,02 мл раствора акридинового оранжевого в концентрации 2 мкг/мл. После 30-минутной инкубации при 37 °С каплю взвеси помещали на предметное стекло, накрывали покровным стеклом и под иммерсией исследовали в потоке сине-фиолетового света люминесцентного микроскопа. Результаты выражали в процентах нейтрофилов, содержащих лизосомы. Концентрацию IgМ, IgG в периферической крови определяли с использованием соответствующих тест-систем для иммуноферментного анализа (ООО «Вектор-Бест», Новосибирск).

Критериями включения в дальнейшее исследование были наличие клинических проявлений герпетической инфекции, частота рецидивов 4—6 раз в год, выявление ДНК ВПГ, репродуктивный возраст, согласие пациенток на участие в исследовании. Критериями исключения являлись наличие тяжелой соматической патологии, гормональные нарушения, беременность, лактация, другие инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), вирус иммунодефицита человека, несогласие пациенток на участие в исследовании. В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра и клиническими рекомендациями РОДВК по ведению больных ИППП и урогенитальными инфекциями, был выставлен диагноз «А.60.0 Герпетическая инфекция половых органов и мочеполового тракта, рецидивирующее течение, средняя степень тяжести». Частота рецидивов составляла 4—6 раз в год, межрецидивный период — не менее 2—3 мес. Было сформировано несколько групп. В 1-ю из них вошли 30 женщин, не имеющих клинических проявлений герпетической инфекции. Пациентки 2-й группы (26) получали терапию Валацикловиром по 500 мг один раз в день на протяжении 6 мес, 3-й группы (22) — ацикловир по 400 мг 2 раза в сутки также в течение 6 мес. Группы были стратифицированы между собой на начальном этапе (до назначения лечения) по всем признакам, характеризующим заболевание: жалобы, клинические проявления, лабораторные показатели.

Результаты и обсуждение

Пациенток с герпетической инфекцией урогенитального тракта беспокоили зуд, жжение в области гениталий разной интенсивности, у 26 (54,1%) женщин из 2-й и 3-й групп отмечалась болезненность при мочеиспускании. В 16,6% случаев (у 8 женщин) пациентки 2-й и 3-й групп жаловались на слизистые выделения и дискомфорт в области наружных половых органов. В 100% случаев женщины были тревожны, отмечали снижение качества жизни из-за страха возникновения рецидива, боязни инфицировать полового партнера. Во 2-й и 3-й группах 5 (10,4%) женщин отметили, что во время рецидива избегают даже дополнительных бытовых контактов с близкими. Все пациентки обратились за медицинской помощью во время очередного рецидива.

Из анамнеза удалось установить, что средняя продолжительность болезни составляла 3,8±0,4 года. Клинически у всех женщин, страдающих генитальной герпетической инфекцией, на момент осмотра выявлены эрозивные поражения гениталий. У 17 (35,4%) пациенток эрозии имелись в области малых половых губ, у 19 (39,5%) — на задней спайке, у 16 (33,3%) отмечалось поражение шейки матки.

У 8,3% (4) женщин поражение выявлено на задней спайке и шейке матки. Эрозии на наружных половых органах, как правило, имели фестончатые края, размером 0,3—1,0 см, были умеренно болезненными, кожа гиперемирована, немного отечна. Поражение шейки матки, помимо эрозивных элементов, сопровождалось значительным количеством слизистых выделений. Вовлечение в патологический процесс уретры проявлялось значительной болезненностью, отечностью и гиперемией губок уретры. Лабораторное исследование выявило увеличение числа лейкоцитов в цервикальном канале — 47,6±2,9 в поле зрения, пласты эпителиальных клеток, количество лейкоцитов в уретре составляло 18,3±1,2. Оценка локального иммунологического статуса показала достоверное увеличение общего числа лейкоцитов, жизнеспособных клеток, снижение спонтанного и индуцированного НСТ-теста, функционального резерва нейтрофилов. Установлено снижение апоптотической способности нейтрофилов цервикального секрета. Уровень CD95 и CD11b был снижен по сравнению со здоровыми женщинами в 2,6 и 1,13 раза соответственно. IgM не был выявлен ни у одной пациентки. Средний уровень IgG у здоровых женщин составил 3,9 г/л, у пациенток с рецидивирующей герпетической инфекцией — 9,9 г/л.

Контрольные исследования были проведены через 6 и 12 мес после начала лечения. В течение 6-месячного приема ацикловира рецидив герпетической инфекции отмечен у 2 (9,09%) пациенток, при этом интенсивность клинических проявлений была менее выраженной, чем до лечения. На фоне приема Валацикловира рецидивов не отмечено. С 7-й по 12-й месяц наблюдения частота рецидивов у 5 (22,7%) пациенток, получавших ацикловир, в среднем составила 2,0±1,5. В группе Валацикловира за этот же период наблюдения один эпизод рецидива ГГ отмечен у 2 (7,69%) женщин. Длительность рецидива составила 3,0±1,5 дня. Оценивая приверженность пациенток проводимой терапии, мы установили, что 7 (31,8%) пациенток, получавших ацикловир, нарушали предписанный режим приема препарата. Объясняя причины, 3 пациентки отметили появление тяжести в правом подреберье, дисфагию, 4 женщины пропускали прием по причине забывчивости.


В группе Валацикловира лишь 2 (7,69%) пациентки не в полной мере следовали назначениям из-за забывчивости. Оценка этиологической эффективности проведенной терапии показала отсутствие ДНК ВПГ через 6 мес в группе ацикловира у 9,09% и в группе Валацикловира — у 7,69%. Частота выявления ВПГ через 1 год составила 13,6 и 7,69% соответственно. Полученные данные были достоверны (р<0,05). Сравнительный анализ динамики иммунологических показателей после терапии показал снижение общего числа лейкоцитов в цервикальном секрете, абсолютного и относительного числа жизнеспособных клеток, повышение функциональной активности нейтрофилов, усиление их апоптотической активности в обеих группах. Фагоцитарная активность нейтрофилов цервикального секрета у больных с герпетической инфекцией была значительно ниже, чем у здоровых женщин, что свидетельствует о дисфункциях в противовирусной защите макроорганизма (р<0,02). Динамическое наблюдение в течение года показало, что сразу после терапии имелась четкая тенденция к нормализации клеточных факторов локального иммунитета, через 6 мес после окончания терапии у женщин, получавших ацикловир, наметилась тенденция к увеличению общего числа лейкоцитов, снижению активности и интенсивности фагоцитоза. В группе Валацикловира эти показатели оказались более стабильны. Данные о динамике изменений иммунологических показателей в процессе лечения представлены в таблице. В ходе исследования уровня IgG достоверно значимых изменений между изучаемыми группами не выявлено.

Одним из значимых результатов проведенной терапии мы считаем достижение психологического комфорта наших пациенток. Так, 42 (87,5%) женщины отметили, что заметно улучшилось качество их жизни, а супрессивная терапия обеспечивает психологическое преимущество над лечением, проводимым при рецидивах. Частота приема препарата и отсутствие нежелательных побочных эффектов имеют важное значение для пациентов: чем проще выполнение рекомендаций по приему препарата, тем больше приверженность пациентов лечению. Эффективное предупреждение возникновения рецидивов ГГ можно осуществить с помощью приема Валацикловира 1 раз в сутки. В настоящее время появился новый препарат Валацикловира — Вирдел таблетки по 500 мг компании «Штада».

Выводы

Длительная супрессивная терапия Валацикловиром ГГ способствует снижению частоты рецидивов, повышению качества жизни пациентов.

По данным отечественных и зарубежных клинических исследований, Валацикловир является высокоэффективным, обладающим хорошим профилем безопасности и переносимости, а также весьма удобным в применении препаратом в режиме супрессивной терапии.

У женщин с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией по сравнению со здоровыми изменяется функциональная активность нейтрофилов секретов репродуктивного тракта: снижается фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов при снижении внутриклеточного кислородзависимого метаболизма.

Читайте также: