Синдром Помпе (Pompe) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 20.05.2024

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E74.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2019

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Год окончания действия: 2021

Разработчик клинической рекомендации

- Ассоциация медицинских генетиков

- Союз педиатров России

- РОО "Общество специалистов по нервно-мышечным заболеваниям"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

БППН - болезнь Помпе с поздним началом;

БП - болезнь Помпе;

ЛБН - лизосомные болезни накопления;

КАГ - кислая альфа-глюкозидаза;

КТ - компьютерная томография;

МБП - младенческая форма болезни Помпе;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

ФЗТ - ферментная заместительная терапия;

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия - лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления - группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

БП обусловлена недостаточностью фермента кислой альфа-глюкозидазы (КАГ), который относится к группе лизосомных гидролаз. Ген GAA, кодирующий КАГ, локализован на длинном плече 17 хромосомы (17q25.2 - q25.3), состоит из 20 экзонов и имеет размер около 20 000 пар нуклеотидов. Идентифицировано более 580 мутаций гена и их число постоянно растет [2]. Хотя некоторые мутации гена GAA встречаются преимущественно в определенной этнической группе, для большинства популяций отсутствуют так называемые "мажорные", составляющие сколько-нибудь значимую долю всех мутаций популяции и потому целесообразные для прицельного выявления.

Мутации GAA приводят к разной степени дефицита фермента. Младенческая форма БП (МБП) развивается при значительном снижении или полном отсутствии активности КАГ, БП с поздним началом (БППН) - при менее выраженном дефиците активности КАГ, обусловленном "мягкими" мутациями гена GAA [1, 3, 4].

Отложение или утилизация гликогена зависят от потребности организма в глюкозе. Биохимические превращения гликогена в печени способствуют поддержанию нормального уровня глюкозы в крови. В скелетных мышцах при метаболизме гликогена образуется глюкозо-6-фосфат, участвующий в процессе окисления и продукции энергии, необходимой для нормальной работы мышц (ее сокращения и расслабления). Отсутствие или значимый дефицит КАГ приводит к массивному накоплению гликогена в лизосоме и нарушению функции клеток. При БП, независимо от формы, гликоген может накапливаться практически в любых тканях, но при этом имеется преимущественное скопление гликогена в разных органах и тканях, которое уже зависит от формы болезни. Так, при МБП гликоген накапливается в скелетной мускулатуре, сердечной мышце, печени, мышцах языка. Реже аномальные отложения гликогена могут встречаться в мышечном слое сосудистой стенки, определяя развитие аневризм и мальформаций, а также - в клетках центральной и периферической нервной системы [1, 3, 12]. При БППН, в отличие от МБП, больше всего страдает скелетная мускулатура, в то время, как поражение остальных органов и тканей встречается значительно реже и по тяжести поражения не сопоставимо с МБП [5, 6]. БП характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с разными вариантами прогрессирования. Диагностика БП, независимо от формы, основана на оценке клинических симптомов, данных инструментальных и лабораторных обследований.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Точная частота БП неизвестна. По данным разных авторов частота болезни, в зависимости от страны и этнической принадлежности, варьируют в диапазоне от 1:40.000 до 1:300.000 [7 - 11]. Например, в южном Китае и на Тайване частота классической младенческой (инфантильной) формы БП составляет 1:40.000 - 50.000, являясь самым частым гликогенозом. При рассмотрении данных по Тайваню отдельно, частота заболеваемости составила 1:33134 [10, 11]. По результатам скрининга новорожденных по сухому пятну крови (СПК) в Австрии частота БП составила 1:8.684 [9]. В Голландии частота гликогеноза II типа у младенцев составляет 1:138.000, а формы БП с поздним началом - 1:57.000 [8].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Согласно МКБ 10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E74.0 - болезни накопления гликогена (болезнь Помпе).

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

БП относится к гликогенозам - группе редких наследственных болезней нарушения метаболизма гликогена, связанных с изменением нескольких ферментов, вовлеченных в синтез и распад гликогена. Клинические появления болезни связаны с патологическим накоплением гликогена и продуктов его метаболизма в клетках. Сегодня выделяют восемь основных типов гликогенозов. БП относится к гликогенозу II типа - гликогенозу, связанному с недостаточностью лизосомной Всех пациентов с БП, независимо от времени начала, отличает неуклонно прогрессирующий характер течения болезни. Продолжающееся отложение гликогена в тканях-мишенях нарушает их функцию и, в конечном итоге, приводит к необратимым структурным изменениям тканей и гибели больного БП. БП характеризуется полиорганной патологией, но в зависимости от времени манифеста частота вовлечения тех или иных органов и систем также будет разной. Попытки классификации БП по данным литературы в зависимости от возраста начала, с выделением младенческой формы с дебютом на первом году жизни (с подразделением на раннюю, позднюю младенческую форму, форму с/без кардиомиопатии и т.п.), детскую, ювенильную и взрослую формы болезни не нашли единодушной поддержки специалистов.

С учетом единого патогенеза БП, выделяют только два варианта в зависимости от времени манифеста симптомов [1, 3, 12]:

Младенческая (инфантильная) БП (МБП) манифестирующая в период новорожденности или младенческом возрасте и БП с поздним началом (БППН).

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Каждая из выделенных форм имеет свои особенности клиники, алгоритмов диагностики и тактики ведения пациентов.

МБП характеризуется тяжелым прогрессирующим течением и быстрым развитием полиорганной патологии - мышечной гипотонии и слабости, сердечной недостаточностью в результате гипертрофической кардиомиопатии, дыхательной недостаточностью на фоне слабости диафрагмы и межреберных мышц, нарушениями питания (трудности при вскармливании) из-за слабости лицевой мускулатуры и увеличения языка, увеличением печени. Смерть при МБП чаще всего наступает на первом году жизни от сердечно-дыхательной недостаточности.

БППН отличается от МБП более мягкими клиническими проявлениями и течением, отсутствием полиорганной патологии (поражение сердца крайне редко) и более поздними осложнениями со стороны дыхательной системы в результате слабости мышц диафрагмы и межреберной мускулатуры. Обычно пациенты погибают от дыхательной недостаточности и инфекционных легочных осложнений. Время гибели пациентов при БППН зависит от момента начала и последующего характера течения болезни и может наступить в детстве, юношеском, взрослом или преклонном возрасте. Более подробно клиническая картина выделенных форм рассмотрена ниже.

Клинические проявления младенческой формы болезни Помпе

Во всех случаях при подозрении на МБП обязательным является уточнение семейного анамнеза (выявление ранних смертей в семье, гибели детей в раннем детском возрасте, необычных мышечных проявлений, миопатии), с учетом развития полиорганной патологии показано расширенное лабораторное и инструментальное обследование.

Первые признаки и симптомы МБП появляются уже на 2 - 3 месяцах жизни. При осмотре на педиатрическом приеме обращает внимание мышечная гипотония и прогрессирующая мышечная слабость. Лицо ребенка приобретает характерный вид: рот приоткрыт, полость рта заполнена увеличенным языком (у 1/3 младенцев), мимика ослаблена. Мать часто жалуется на то, что ребенок стал плохо брать грудь и отстает в весе, быстро устает при сосании, плохо глотает. Дальнейший осмотр выявляет плотность мышц, обнаруживаются признаки дыхательной и сердечной недостаточности: бледность кожи, центральный и акроцианоз, гипергидроз, стонущее дыхание, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, деформация грудной клетки по типу "сердечного горба", расширение границ относительной сердечной тупости, ослабление периферической пульсации, гепатомегалия, периферические отеки. Аускультативно в легких жесткое дыхание, часто - проводные хрипы, ослабление дыхания слева, тахипноэ; тоны сердца глухие, систолический шум над всей областью сердца, нарушение ритма сердца (тахикардия, брадикардия, желудочковая аритмия). Для классической МБП характерно развитие ателектазов легких у младенцев, в основном, - в нижней доле левого легкого. Печень увеличена. Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет кардиомегалию. При более позднем дебюте МБП - в анамнезе частые респираторные инфекции.

Неврологический осмотр обнаруживает выраженную задержку физического развития в виде нарушения формирования моторных навыков: снижена спонтанная и произвольная двигательная активность, ребенок не держит голову, не переворачивается самостоятельно, не сидит. Слабость проксимальных мышц в положении лежа придает ребенку характерную "позу лягушки", при попытке поднять его за руки голова откидывается назад. При удержании ребенка на руке - типичный вид "вялого ребенка". Возможна избирательная гипертрофия и пальпаторная плотность мышц нижних конечностей. Сухожильные рефлексы в дебюте могут быть сохранены, но по мере прогрессирования заболевания угасают. В Приложении Г1 представлены основные симптомы МПБ [1, 3, 12, 14]. Достаточно часто к описанным выше изменениям присоединяются неспецифические нарушения в виде общего недомогания, раздражительности ребенка, повышенной потливости, рвоты и запоров. Редким, но настораживающим признаком полиорганной патологии является снижение слуха. В результате нарушения резорбции спинномозговой жидкости развивается гидроцефалия.

Клинические проявления болезни Помпе с поздним началом (БППН)

Младенческая форма БП отличается относительной гомогенностью клинических проявлений, чего нельзя сказать о БППН, что существенно затрудняет диагностику этой формы гликогеноза II типа. При одинаковом патогенезе младенческой и поздней форм БП клинический спектр и тяжесть поражения разных органов и систем зависят от возраста пациента. После относительно благополучного развития ребенка в младенчестве, при наличии БППН, заболевание может манифестировать в любом возрасте. Независимо от времени начала БППН, у детей или взрослых, заболевание носит неуклонно прогрессирующий характер, а выраженность мышечных и иных проявлений могут не коррелировать с темпом прогрессирования болезни.

При манифесте БППН в детском возрасте, но после первого года жизни (иногда в литературе эту форму БППН называют ювенильной, для того, чтобы подчеркнуть, что болезнь манифестировала в детстве, но после первого года жизни), обнаруживается миопатический синдром, умеренная органомегалия. Наблюдается задержка формирования двигательных навыков. Вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы вариабельно, чаще развивается дыхательная недостаточность в результате слабости диафрагмы и межреберных мышц.

При осмотре пациента с БППН с дебютом в детском возрасте отмечены клинические симптомы (Приложение Г2), представленность которых может уменьшаться с возрастом ребенка, за исключением поражения скелетной и дыхательной мускулатуры [1, 15, 16].

Следует отметить, что при БП с дебютом в детском возрасте в 95% случаев отмечается умеренное повышение уровня сывороточной креатинкиназы (КК) (в 2 - 10 раз), а значительное повышение (2000 Ед/Л и выше) характерно для МБП. По данным литературы активность сывороточной КК обратно пропорциональна возрасту ( , p Родители часто неправильно оценивают состояние ребенка, считая его "ленивым" и не обращаются к специалисту. В последующем у ребенка развивается нарушение осанки, появляется гиперлордоз, сколиоз, походка становится вперевалку (утиная походка). Мышц ног и тазового пояса поражаются больше, чем мышцы плечевого пояса. У детей часто развивается регионарная псевдогипертрофия мышц спины, а также симптомы ригидного позвоночника. Прогрессирование болезни приводит к нарушениям дыхания, чаще всего в форме ночных гиповентиляций, частых простудных заболеваний и аспирационной пневмонии. Ребенок может предъявлять жалобы на головную боль, в поведении отмечается быстрая утомляемость и снижение устойчивости к привычным нагрузкам, в основном, - к бегу и другим активным играм. Слабость мимических мышц, умеренный птоз (часто асимметричный) увеличение языка, снижение сухожильных рефлексов и остеопения также должны насторожить в плане наличия у ребенка БППН. У детей, в отличие от младенцев, при БППН кардиомиопатия встречается значительно реже и практически никогда заболевание не проявляется патологией со стороны сердца.

БППН характеризуется гетерогенностью клинических проявлений, разным возрастом появления первых очевидных признаков и симптомов, разной скоростью прогрессирования болезни и выраженностью слабости мышц. При одинаковом генотипе время начала болезни может отличаться на десятилетия и различаться по всем перечисленным выше проявлениям.

Ретроспективный анализ жалоб пациентов с БППН показал, что первые проявления или признаки болезни, которые субъективно не рассматривались пациентом как отклонение от нормы, в 77% случаев касались трудностей при занятиях спортом (пациенты плохо бегали, не могли подтянуться на турнике), 28% быстро уставали при ходьбе по лестнице, 20% испытывали затруднения при вставании с низкого стула, 17% уставали при обычной ходьбе и 11% не могли встать из положения лежа на спине без помощи рук [6, 17 - 23].

Таким образом, при подозрении на болезнь Помпе у взрослого пациента необходимо детально выяснить особенности двигательного развития в детском и юношеском возрасте.

Слабость мышц является основной жалобой у взрослых пациентов БППН. Слабость мышц конечностей является основной жалобой пациентов с БППН, обнаруживаемой в 93% случаев [22 - 23]. По паттерну распределения мышечной слабости отмечается несколько меньшая вариабельность между пациентами. В большинстве случаев максимальная слабость касается параспинальных мышц и мышц передней стенки живота, мышц проксимальных отделов ног и мышц плечевого пояса. Слабость проксимальных отделов преобладает над снижением силы в дистальных мышцах (если таковая наблюдается). Более того, в случае обнаружения слабости мышц конечностей и ее оценки через год после первого осмотра пациента, прогрессирующее снижение мышечной силы отмечено больше для ног, чем для рук. В среднем, сила мышц ног падает на 7,1%, а рук - на 4% [22 - 23]. По характеру распределения мышечной слабости разные авторы отмечаются следующие закономерности. Описано большее симметричное вовлечение отводящих мышц бедер и ягодиц при относительной сохранности мышц сгибателей бедра, относительная сохранность мышц бедер по сравнению с мышцами тазового пояса и слабостью мышц разгибателей бедра. На ранних стадиях болезни изменения в мышцах могут проявляться только походкой вперевалку по типу "утиной походки" с гиперлордозом поясничного отдела. Слабость мышц плечевого пояса чаще всего обнаруживается при тестировании и носит диффузный характер. Пациенты могут не предъявлять жалоб на изменение силы мышц предплечий и кисти даже на далеко зашедших стадиях болезни, когда признаки первично-мышечного поражения по типу "миопатии поясов" становятся очевидными. Достаточно часто слабость и изменение объема (атрофии) мышц плечевого пояса могут быть асимметричными, что может проявляться в отставании лопатки от грудной клетки (крыловидной лопатки) только с одной стороны или значительной асимметрии данного симптома.

Как уже говорилось выше, параспинальные мышцы и мышцы передней стенки живота могут поражаться на самых ранних стадиях БППН, что приводит к быстрой утомляемости, снижению переносимости стандартных нагрузок как на ранних, так и развернутых стадиях болезни. Важным является обнаружение нарушения дыхательной функции вследствие слабости мышц диафрагмы и межреберных мышц. До 1/3 взрослых пациентов с БППН имеют нарушения со стороны дыхательной системы.

При осмотре рекомендуется тестирование мышц разных групп с выполнением простых заданий (Приложение Г3), по результатам которых можно со значительной вероятностью обосновать необходимость обследования пациента на наличие БППН.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз БП устанавливается на основании совокупности:

анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

В любом возрасте

- отягощенный семейный анамнез (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер);

БОЛЕЗНЬ ПОМПЕ

Про болезнь Помпе снят прекрасный фильм - "Крайние меры". Фильм не только про болезнь, а про мужественных родителей, которые не сдались и искали возможность помочь своим детям!

Болезнь носит имя известного голландского врача Дж. Помпе (Joannes Cassianus Pompe) , который описал заболевание в 1932 году. Болезнь Помпе - редкое наследственное заболевание, при котором в организме не хватает определенного фермента - альфа глюкозидазы (синоним кислая мальтаза). В результате мутации в гене GAA, который кодирует этот фермент, в клетках накапливается особое вещество - гликоген. Это происходит в мышцах и в сердце. Если не начать лечение, то мышечная ткань изменяет структуру и не может выполнять свою функцию. Болезнь Помпе относится к прогрессирующим нервно-мышечным заболеваниям. С течением времени симптомы болезни нарастают, присоединяется поражение новых групп мышц. Многие пациенты перестают самостоятельно ходить и постепенно становиться зависимыми от аппаратов искусственной вентиляции легких, поскольку происходит поражение мышц ответственных за дыхание.

Известно несколько различных по тяжести и возрасту начала форм заболевания - ранняя младенческая, поздняя младенческая (детская) и взрослая. Они отличаются симптомами и скоростью прогрессирования. Болезнь Помпе проявляется в виде мышечной слабости, атрофии мышц. Детям иногда сложно разговаривать, так как страдают все группы мышцы, речь становится невнятной, смазанной. Мышечная слабость может проявляться в неуклюжести, пациенты спотыкаются, им трудно подниматься по лестнице. Походка взрослых пациентов с болезнью Помпе - своеобразная, немного вихляющая. Они стараются компенсировать дефект за счет переноса центра тяжести. Но надо стараться двигаться, потому что чем меньше пациент передвигается, тем больше вероятность развития искривлений позвоночника и появления контрактур (невозможность разогнуть сустав). Для младенческой формы также характерно поражение мышцы сердца. Размеры сердца значительно увеличиваются, может быстро развиваться сердечная недостаточность.

Болезнь Помпе это одна из 50 наследственных болезней, которые относятся к группе лизосомных болезней накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул) таких как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных болезнях нарушается определенная стадия расщепления этих макромолекул, при болезни Помпе дефект в обменен гликогена. Болезнь Помпе - очень редкое заболевание, частота составляет примерно 1 случай на 140 000 (классическая инфантильная форма) и 1 на 60000 живых новорожденных для взрослой формы. Заболевание встречается практически во всех этнических группах.

Болезнь Помпе - редкая наследственная патология, одна из форм лизосомных болезней накопления, характеризующаяся нарушением процессов расщепления гликогена в нервных и мышечных клетках (скелетные мышцы, миокард). Симптомы заболевания довольно вариабельны по времени своего проявления и выраженности у разных больных, традиционно наблюдается прогрессирующая мышечная слабость, при некоторых формах - кардиомегалия с дилятационной кардиомиопатией. Диагностика болезни Помпе производится на основании данных наследственного анамнеза, гистологического и гистохимического изучения мышечных тканей, биохимического анализа крови, а также генетических исследований. Лечение в настоящий момент может производиться с помощью фермент-заместительной терапии, однако эффективность этой методики неодинакова у разных пациентов.

Общие сведения

Причины болезни Помпе

Болезнь Помпе является классическим гликогенозом, при ней в тканях скелетных мышц, миокарда и отчасти нервной системы формируются отложения гликогена по причине невозможности его расщепления. Это происходит в результате мутации гена GAA, расположенного на 17-й хромосоме - он кодирует последовательность кислой альфа-1,4-глюкозидазы или мальтазы. Это один из ключевых ферментов лизосом, участвующий в расщеплении молекулы гликогена на более простые отрезки, которые, в конечном итоге, деградируют до глюкозы, вступающей в энергетический обмен клетки. Так как гликоген является важным депо энергии для таких структур, как скелетные мышцы, миокард, печень и нервная ткань, проявления болезни Помпе сводятся именно к патологическим изменениям данных органов.

В результате подобных изменений сначала возникает дефицит энергии в клетках - потребности тканей в глюкозе покрываются только за счет ее поступления из крови. Кроме того, в лизосомах при болезни Помпе начинает накапливаться гликоген, формируя крупные включения в виде вакуолей, в дальнейшем приводя к дистрофии и повреждению клеток. Наследование дефектных вариантов гена GAA происходит по аутосомно-рецессивному типу. Наличие нескольких форм заболевания предположительно объясняется разными типами мутаций вышеуказанного гена. Возможно, при некоторых дефектах происходит не полное исчезновение, а лишь снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы, что и приводит к более позднему развитию болезни Помпе и медленному прогрессированию заболевания. Определение формы патологии играет важную роль для составления ее прогноза и схемы лечения.

Классификация болезни Помпе

На сегодняшний день специалисты выделяют несколько основных форм болезни Помпе, основное различие между которыми заключается в сроках начала заболевания и выраженности симптомов. В большинстве случаев, с гликогенозом 2-го типа сталкиваются врачи-педиатры, однако имеется тип заболевания, выявляемый у взрослых.

Ранняя инфантильная форма - такая разновидность болезни Помпе считается наиболее тяжелой. Выявляется еще на первых месяцах жизни, симптомы миопатии, поражения печени (гепатомегалия) и сердца (кардиомиопатия) достаточно быстро прогрессируют. Обычно больные с ранней инфантильной формой болезни Помпе умирают от сердечной или дыхательной недостаточности в возрасте до года.
Поздняя инфантильная форма - первые симптомы возникают в возрасте 1-3 года, скорость их прогрессирования также намного медленнее. При данном типе болезни Помпе наиболее выражены поражения миокарда, смерть наступает к подростковому возрасту от сердечной недостаточности.
Ювенильная форма болезни Помпе развивается в возрасте 6-10 лет. Так же, как и в предыдущем варианте, основным органом-мишенью болезни становится сердце, смерть от нарастающей сердечной недостаточности наступает к 20 годам.
Взрослая форма болезни Помпе - манифестация симптомов происходит в 20-40 лет. Ведущим симптомом является медленно прогрессирующая миопатия, поражения печени практически никогда не регистрируются, в некоторых случаях возможны незначительные нарушения миокарда. При этом типе болезни Помпе больные во многих случаях доживают до старости, лишь иногда возможен более ранний летальный исход из-за дыхательной или сердечной недостаточности.

Методами современной генетики на сегодняшний момент не определена взаимосвязь между отдельными типами мутаций гена GAA и формами болезни Помпе. Возможно, причина такой вариабельности проявлений лежит совсем в другом - в литературе описаны семейные случаи заболевания, когда у родственников регистрировались различные формы патологии. Изучение закономерностей, приводящих к развитию болезни Помпе определенного типа, сильно осложняется относительной редкостью данного синдрома.

Симптомы болезни Помпе

Проявления болезни Помпе довольно сильно отличаются при различных формах заболевания. Ранний инфантильный тип характеризуется выраженной мышечной слабостью младенца, снижением его двигательной активности, плаксивостью. В педиатрии при осмотре такого больного часто выявляется задержка психомоторного развития, различная степень увеличения печени, пальпация иногда выявляет гипертрофию мышц, которые, однако, при этом довольно слабые. При дальнейшем развитии болезни Помпе возникают проблемы с кормлением из-за слабости сосательной мускулатуры, выявляется дисфагия и, как итог всего этого - гипотрофия. Нарастающая кардиомиопатия и слабость дыхательной мускулатуры со временем приводят к смерти ребенка.

Поздняя инфантильная и ювенильная формы болезни Помпе протекают практически одинаково, различается только срок появления симптомов патологии. Как правило, выявляется мышечная слабость, признаки кардиомиопатии. Со временем начинает формироваться выраженная дистрофия скелетной мускулатуры, кардиомегалия, на этом фоне начинают увеличиваться печень и селезенка. Длительность течения этих форм болезни Помпе составляет около 10-12 лет, после чего, при отсутствии лечения, наступает летальный исход из-за декомпенсированной сердечной недостаточности. Косвенным симптомом будет являться большая частота простудных заболеваний с легочными осложнениями, ночное апноэ, головные боли по утрам.

Взрослая форма болезни Помпе характеризуется поздним началом (первые проявления возникают в 20-40 лет). Клинически раньше всего обнаруживается дистальная миопатия, проявляющаяся слабостью мышц конечностей. Со временем развиваются искривления позвоночника (сколиоз, лордоз), обусловленные слабостью окружающего позвоночный столб мышечного футляра. В некоторых случаях регистрируются медленно нарастающие признаки сердечной недостаточности, но при болезни Помпе такого типа поражение сердца возникает не всегда. Течение взрослой формы патологии занимает несколько десятилетий, поэтому в ряде случаев больные доживают до старости при приемлемом качестве жизни и без специфического лечения.

Диагностика болезни Помпе

Выявление болезни Помпе можно производить многочисленными клиническими методиками - биохимическим анализом крови, изучением биоптата мышц, культур фибробластов или лейкоцитов больного, традиционными исследованиями (осмотр, ЭКГ, ЭхоКГ). При осмотре часто обнаруживается слабость и дистрофия мышц, при вовлечении в патологический процесс внутренних органов - гепато- и спленомегалия. На электрокардиограмме регистрируется укорочение интервала PQ, расширение комплекса QRS, обусловленного увеличением размеров миокарда. По этой же причине увеличивается длительность фазы реполяризации желудочков, что проявляется инверсией зубца T. Эхографическое исследование сердца показывает резкое увеличение его размеров за счет значительного утолщения стенок желудочков. При взрослой форме болезни Помпе вышеуказанные изменения миокарда могут не выявляться.

Биохимический анализ крови позволяет обнаружить как специфические, так и косвенные признаки заболевания. Специфическим исследованием будет определение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы в плазме крови, которая при болезни Помпе будет резко снижена. Косвенным указанием на наличие патологии является резкое повышение активности креатинфосфокиназы, обусловленное поражением мышечной ткани. Гистологическое исследование биоптата мышц выявляет в миоцитах многочисленные включения гликогена, часто придающие им вид «пенистых клеток». Гистохимическое изучение при болезни Помпе выявляет резкое снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы в мышечной ткани, фибробластах и лейкоцитах.

Врачом-генетиком может быть проведено генетическое определение болезни Помпе - оно производится методом прямого секвенирования последовательности гена GAA с целью выявления дефектных участков. Кроме того, может помочь в диагностике заболевания и составление наследственного анамнеза. Генетическая диагностика болезни Помпе включает в себя секвенирование GAA и у фенотипически здоровых родственников больного с целью выявления носительства патологического гена.

Лечение и прогноз болезни Помпе

На сегодняшний день единственным методом специфического лечения болезни Помпе является фермент-заместительная терапия с целью восполнения дефицита кислой альфа-1,4-глюкозидазы. Для этого используют препарат альфа алглюкозидазы производства США. Стоимость этого лечения крайне высока (годовой курс стоит 100-400 тысяч долларов), однако его эффективность неодинакова у разных больных. Других способов лечения болезни Помпе в настоящее время не существует. Без лечения при инфантильных и ювенильной формах заболевания прогноз неблагоприятный, у взрослого типа - неопределенный. Профилактика возможна только путем своевременного выявления носительства болезни Помпе (в случае наличия патологии у кровных родственников) и последующей генетической пренатальной диагностики.

Болезнь Помпе у младенцев и пожилых: причины и отличия

Болезнь Помпе может протекать разнообразно, но самое серьезное отличие в симптомах и исходах зависит от времени, когда она начинается: в младенчестве или во взрослом возрасте. Это классический гликогеноз с нарушением расщепления гликогена и самая первая из известных наследственных лизосомных патологий накопления. При этом наследственном заболевании внутри лизосом, органелл, расщепляющих вещества внутри клетки, не хватает ферментов. И то, что должно было расщепляться — в случае болезни Помпе это гликоген — накапливается.

Организм не может вырабатывать белок, который расщепляет сложный сахар гликоген для получения энергии. Слишком много сахара накапливается и повреждает мышцы и органы. Болезнь Помпе вызывает мышечную слабость и затрудненное дыхание. В основном она поражает печень, сердце и мышцы. Ее также называют такими терминами, как дефицит GAA или болезнь накопления гликогена II типа.

Если у ребёнка или взрослого диагностировали болезнь Помпе, важно знать, что каждый случай индивидуален, и что у врачей есть методы лечения, которые помогают справляться с заболеванием.

Причина болезни Помпе

Болезнь Помпе — наследственная патология, которая может проявиться у любого человека, но чаще встречается у афроамериканцев и некоторых азиатских групп. Она передается от родителей, если ребёнок наследует по одному дефектному гену от каждого из них. При этом у матери или отца из-за присутствия только одного дефектного гена заболевание не развивается.

При одном гене с мутациями симптомы болезни не проявляются.

Какие будут симптомы, когда они начнутся и насколько окажут влияние на здоровье, зависит от возраста начала болезни и от индивидуальных особенностей.

У детей в возрасте от нескольких месяцев до 1 года (чаще всего в 2-3 месяца) проявляется болезнь Помпе с ранним началом, или инфантильная. Признаки могут быть такими:

Проблемы с едой и отсутствием прибавки в весе.
Плохой контроль мышц головы и шеи.
Синдром вялого ребёнка и поза «лягушки»: если ребёнка положить, руки и ноги распластаны по бокам, ими сложно двигать.
Достижение моторных этапов развития (сидение, ползание) позже нормы для детей до года.
Проблемы с дыханием и легочные инфекции.
Увеличенное и утолщенное сердце или пороки сердца.
Увеличенная печень.
Большой язык.

Если симптомы начинаются в позднем возрасте — в среднем в 60 лет — это называют болезнь Помпе с поздним началом. Этот тип патологии имеет тенденцию развиваться медленно и обычно не затрагивает сердце. Признаки могут быть такими:

Ощущение слабости в ногах, туловище и руках.
Одышка, тяжелые физические нагрузки и легочные инфекции.
Проблемы с дыханием во время сна.
Искривление позвоночника.
Увеличенная печень.
Увеличенный язык, который затрудняет жевание и глотание.
Жесткие (ригидные, плохо гнущиеся суставы.

Ведущим центром изучения и терапии болезни Помпе в России является Научный центр неврологии в Москве.

Многие симптомы этой патологии схожи с другими заболеваниями. Чтобы помочь выяснить, что происходит, врач опрашивает пациента, задает вопросы:

Вы чувствуете слабость, часто падаете или вам трудно ходить, бегать, подниматься по лестнице или вставать?
Вам трудно дышать, особенно ночью или когда вы ложитесь?
У вас болит голова по утрам?
Вы часто устаете в течение дня?
Когда вы были ребёнком, какие проблемы со здоровьем у вас были?
Есть ли или были ли у кого-то еще в вашей семье подобные проблемы?

В зависимости от того, какие есть симптомы, может потребоваться сдать анализы, чтобы исключить другие состояния.

Если врач считает, что это болезнь Помпе с поздним началом, это часто подтверждается следующими анализами:
Образец мышц, кожных фибробластов, лейкоцитов, чтобы оценить, сколько там гликогена.
Образец крови, чтобы увидеть, насколько хорошо работает «плохой» белок, или исследование степени активности фермента — кислой α-1,4-глюкозидазы (мальтазы) в крови (метод «сухого пятна»).
Генетический анализ на наличие генов, которые вызывают болезнь Помпе.

Для точной диагностики болезни Помпе у младенца может потребоваться около 3 месяцев. Ученые Казахстана указывают, что из-за отсутствия настороженности этот же процесс может занять до 7-9 лет для взрослых из-за неярких симптомов и необходимости сначала исключить более подходящие под описание и распространенные причины состояния.

После того, как врачи будут уверены в диагнозе, рекомендуется также проверить членов семьи на наличие генной проблемы.

Лечение болезни Помпе

Раннее лечение, особенно для детей, имеет решающее значение для предотвращения повреждения организма. Ферментозаместительная терапия улучшает выживаемость, сердечную и двигательную функции.

Это единственная разработанная на сегодня терапия для болезни Помпе: с помощью препаратов в организме восполняют дефицит фермента альфа-1,4-глюкозидазы.

Три инъекционных препарат заменяют недостающий фермент и помогают организму правильно перерабатывать сахар: люмизим, миозим для младенцев и детей, нексвиазим для детей в возрасте 1 года и людей с поздним началом болезни Помпе. Лечение дорогостоящее.

По данным 1-м Европейского консорциума на основании международного экспертного мнения, также доказана эффективность ферментно-заместительной терапии для взрослых больных с тяжелой степенью поражения.

Что ожидать: прогнозы

Прогнозы зависят от формы заболевания: наиболее неблагоприятной считается болезнь Помпе с ранним началом. При тяжелом течении инфантильной формы средняя продолжительность жизни — 12-18 месяцев (по данным ученых Казахского национального медицинского университета).

Поскольку болезнь Помпе может поражать многие части тела, терапию проводит группа специалистов: терапевт, кардиолог, невролог, пульмонолог, диетолог (мышечная слабость и увеличенный язык вызывают проблемы с глотанием пищи).

Как правило, чем позже в жизни проявляется болезнь, тем медленнее она протекает. Младенцев можно лечить, но поскольку их симптомы более интенсивны и быстро прогрессируют, очень многое зависит от времени начала ферментно-заместительной терапии: в российском Национальном центре здоровья детей эксперты с ее помощью добились снижения смертности детей при болезни Помпе на 79%. Оптимально начать лечение в возрасте до полугода.

При позднем дебюте болезни Помпе мышечная слабость со временем усиливается и в конечном итоге может привести к серьезным проблемам с дыханием. В России болезнь Помпе включена в группу орфанных заболеваний: что это означает для больных, читайте в статье «Сиротская доля редких заболеваний в России».

Глава 16. Болезнь Помпе: как не пропустить диагноз?

Несмотря на редкость патологии, вероятность встречи врача-педиатра и пациента с болезнью Помпе не так мала. Мизерное количество детей с установленным диагнозом (в Москве в настоящее время наблюдается только один ребенок с болезнью Помпе), вероятнее всего, связано с тем, что врачи не ждут ничего подобного и не замечают некоторых признаков. При этом вовремя установленный диагноз может спасти жизнь ребенку. Чтобы не пропустить пациента с болезнью Помпе, достаточно следовать приведенным ниже несложным правилам, сформулированным на основании анализа многих описанных случаев.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Помпе (синонимы: недостаточность кислой мальтазы, гликогеноз II типа) — редкое, прогрессирующее наследственное заболевание, поражающее в первую очередь мышечную ткань. Код по МКБ10: Е74.0.

В основе патологического процесса лежит недостаточность фермента кислой альфаглюкозидазы (GAA) [1], расщепляющего гликоген в лизосомах клеток, в результате мутации в гене GAA, который кодирует данный фермент. Ген GAA локализован на длинном плече 17 хромосомы (17q25.2-q25.3), состоит из 20 экзонов и имеет размер 20 Кб. На сегодняшний день идентифицировано более 300 мутаций гена.

Частота болезни Помпе существенно зависит от этнической принадлежности и географического расположения и колеблется от 1 на 14 000 до 1 на 300 000 живых новорожденных [2, 8, 9]. Частота инфантильной формы выше среди афроамериканцев [2], в то время как болезнь Помпе с поздним дебютом чаще встречается в Нидерландах [8]. В среднем частота всех форм болезни Помпе оценивается как 1 на 40 000 живых новорожденных. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Это единственное заболевание из группы гликогенозов, которое относится к лизосомным болезням накопления. В связи с выраженной мышечной слабостью, гипотонией, болезнь Помпе также была отнесена к нервно-мышечным заболеваниям или метаболическим миопатиям.

При болезни Помпе гликоген накапливается в лизосомах поперечно-полосатой мускулатуры, сердечной мышцы, гладкой мускулатуры [2, 3].

Тяжесть заболевания во многом зависит от возраста появления первых симптомов, степени вовлеченности в патологический процесс органов и тканей и скорости прогрессирования.

КЛАССИФИКАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Разнообразие клинических проявлений болезни Помпе привело к формированию разделения заболевания на два основных подтипа, в зависимости от возраста дебюта и степени вовлечения в патологический процесс различных органов и тканей: инфантильная форма и форма болезни с поздним началом.

Классическая инфантильная форма — именно она была впервые описана профессором Помпе (P.J. Pompe), немецким врачом, в 1932 году [4] как быстро прогрессирующее заболевание, характеризующееся кардиомегалией, гепатомегалией, мышечной слабостью, гипотонией и смертью от сердечно-легочной недостаточности на первом году жизни [5, 6]. Неклассический вариант инфантильной формы — более доброкачественная, медленно прогрессирующая форма заболевания, характеризующаяся менее выраженной кардиомиопатией по сравнению с классической инфантильной формой, также проявляющаяся на первом году жизни. Эта форма была впервые описана Hers, а затем более детально Slonim с соавторами [7].

Болезнь Помпе с поздним дебютом

Детская, ювенильная форма или мышечный вариант — гетерогенная группа, характеризуется началом симптомов после первого года жизни и, как правило, отсутствием тяжелой кардиомиопатии.

Взрослая форма характеризуется медленно прогрессирующей миопатией с преимущественным поражением скелетных мышц, дебютирует в возрасте 2.

Читайте также: