Синдром Костманна (Kostmann) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 18.05.2024

Агранулоцитоз - системное заболевание, характеризующееся резким уменьшением количества лейкоцитов с исчезновением гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов, эозинофилов) и язвенно-некротическим поражением глотки и миндалин.

Эпидемиология

Болезнь встречается преимущественно во взрослом возрасте, женщины болеют чаще мужчин.

Причины агранулоцитоза - воздействие токсичных веществ и радиоактивного излучения на организм, инфекционные заболевания. Различают миелотоксический и иммунный агранулоцитоз. Миелотоксический агранулоцитоз связан с подавлением дифференцировки клетки-предшественницы миелопоэза (это приводит к уменьшению в крови как гранулоцитов, так и тромбоцитов, эритроцитов). Возможно нарушение дифференцировки полипотентной стволовой клетки, тогда наблюдается уменьшение количества всех клеток крови, в том числе лимфоцитов. Иммунный агранулоцитоз развивается за счет ускоренной гибели гранулоцитов под влиянием антилейкоцитарных антител, стволовые клетки при этом не страдают. Антилейкоцитарные антитела возникают под воздействием ряда медикаментов, при повторном введении которых происходит агглютинация лейкоцитов. К таким медикаментам относятся амидопирин, фенилбутазон, фенацетин, метамизол натрия, ацетазоламид, сульфаниламиды, прометазин, стрептомицин, препараты золота. Развитие аутоиммунного агранулоцитоза может наблюдаться при коллагенозах (системной красной волчанке, ревматоидном полиартрите) и некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулезе, сифилисе, малярии).

По течению заболевания различают молниеносную, острую, подострую форму лейкоза. При острых формах наблюдаются лихорадка с ознобом, частый пульс, тяжелое общее состояние. Поражение глотки вначале носит эритематозноэрозивный характер, а затем быстро становится язвенно-некротическим с распространением процесса на мягкое нёбо и даже кость. Некротизированные ткани распадаются и отторгаются, оставляя глубокие дефекты. Больные при этом испытывают сильную боль, отмечают нарушение глотания, обильное слюнотечение, гнилостный запах изо рта.

Лабораторная диагностика

В общем анализе крови выраженная лейкопения с резким уменьшением количества полиморфноядерных лейкоцитов (вплоть до полного их исчезновения). При постановке диагноза и оценке прогноза необходима пункция грудины для определения состояния костного мозга.

Дифференциальную диагностику ангины при агранулоцитозе проводят с дифтерией, ангиной Симановского-Венсана, ангиной при инфекционном мононуклеозе и лейкозе.

Проводят в гематологическом стационаре. Прежде всего необходимо прекратить прием лекарственных препаратов, которые могут быть причиной заболевания. Проводят борьбу с вторичной инфекцией, назначая высокие дозы антибиотиков. Патогенетическая терапия заключается в назначении средств, стимулирующих лейкопоэз: натрия нуклеината, метилурацила, лейкогена.

Неблагоприятный и зависит от своевременности лечения.

Тяжелая врожденная нейтропения

Синонимы: синдром Костмана, инфантильный агранулоцитоз

Определение и общие сведения

Тяжелая врожденная нейтропения - это иммунодефицит, характеризующийся низким уровнем гранулоцитов (

Распространенность оценивается в 1-1,7/333,300. Ежегодная заболеваемость составляет около 1/250000 родов.

Этиология и патогенез

На сегодняшний день идентифицированы мутации четырех генов: ген нейтрофильной эластазы (ELA2), ген GFI1, ген HAX1 и гены активации болезни Вискотта-Олдрича - WASP. Сочетание этих мутаций приводит к дефициту образования нейтрофилов.

Мутации ELA2 и GFI1 являются аутосомно-доминантными, HAX1 является аутосомно-рецессивным признаком, а мутация WASP передается как X-сцепленный рецессивный признак.

Клинические проявления

Тяжелая врожденная нейтропения проявляется рецидивирующими бактериальными или грибковыми инфекциями различных локализаций, в основном, кожи и слизистых, ЛОР-органов и легких. Симптомы поражения полости рта почти всегда присутствуют у детей в возрасте старше 2 лет и включают в себя эрозивный гингивит, кровоточивость и болезненные сосочки на языке и слизистых оболочках. У 15% пациентов развивается острый лейкоз или миелодиспластический синдром.

Диагностика

Цитологической исследование выявляет выраженную нейтропению, сопровождаемую моноцитозом. На миелограмме наблюдается изолированная блокировка миелоидного ряда на стадии промиелоцитов, сопровождаемая эозинофилией и моноцитозом.

Дифференциальный диагноз

Необходимо исключить лимфоцитарные иммунные дефициты и аутоиммунную нейтропению.

Антибиотики используются для профилактики и лечения инфекций. Показаны также гематопоэтические факторы роста, которые помогают корректировать нейтропению, так и восприимчивость к инфекциям и могут вводиться либо в ответ на развитие инфекций, либо постоянно. Пациентам требуется высокая доза эмпэгфилграстима (более 20 мкг / кг / день), следует учитывать риск возникновения лейкоза на фоне долгосрочного лечения, поэтому в ряде случаев следует рассмотреть целесообразность проведения трансплантации костного мозга.

Прогноз значительно зависит от качества ухода и своевременности и адекватности лечения тяжелых инфекций, а также от возможности проведения трансплантации костного мозга, особенно в случаях злокачественной трансформации.

Аутоиммунная нейтропения

Аутоиммунная отличается от других форм нейтропении не гистологической картиной костного мозга, а лишь присутствием в крови антител к нейтрофилам. Она часто наблюдается у детей с врожденными или приобретенными иммунодефицитами, в том числе дисгаммаглобулинемией.

Аутоиммунную нейтропению у детей отмечают в 65% случаев первичных нейтропений. Критериями диагностики заболевания служат: наличие аутоантигранулоцитарных АТ в крови больного, связь нейтропении с перенесенными инфекционными (чаще вирусными) заболеваниями и/или приемом ЛС (сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства и др.), повышение содержания плазматических клеток в крови, распространение иммунного конфликта на другие клетки крови. Основной критерий - аутоантитела к нейтрофилам.

Различают острые (до 4 мес) и хронические (более 4 мес) аутоиммунные нейтропении, а по тяжести - легкие, среднетяжелые и тяжелые.

Острая тяжелая аутоиммунная нейтропения - острый иммунный агранулоцитоз, чаще возникающий у детей старшего возраста и взрослых. Клинически характеризуется лихорадкой, фарингитом, стоматитом, пневмонией, а при неадекватной терапии быстро развивается сепсис с высокой летальностью.

У детей раннего возраста преобладают острые среднетяжелые формы болезни. При этом варианте число лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов в крови соответствует норме, а абсолютная нейтропения составляет 0,5-1х10 9 /л. Возможна железодефицитная анемия. При исследовании костного мозга нейтрофильный росток соответствует норме или увеличивается, отмечают уменьшение числа палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, возможно повышение количества лимфоцитов. Остальные показатели костного мозга соответствуют норме.

Пальчун В.Т., Лучихин Л.А., Крюков А.И. Воспалительные заболевание глотки: Руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

Пальчун В.Т., Магомедов М.М., Лучихин Л.А. Оториноларингология: Учебник для вузов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

Оториноларингология. Национальное руководство / Под общ. ред. В.Т. Пальчуна. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств / Под общ. ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. - 2009. - № 10.

Isselbacher K., Braunwald E., Wilson J. et al. // Harrison's Principles of Internal Medicine. 13th ed. - 1998

Show J., Wackym P.A. Ballenger's Otorhinolaryngology // Head and Neck Surgery. - 2009

Тяжелая форма наследственной нейтропении (ТФНН, синдром Костманна)

Тяжелые формы наследственной нейтропении включают в себя группу наследственных патологий гемопоэза, которые характеризуются нарушением дифференцировки нейтрофильных гранулоцитов, и, как результат, развивается тяжелая форма хронической нейтропении. При данной патологии абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 10 9 клеток на литр. Исследование костного мозга у большинства пациентов выявляет подавление миелопоэза на уровне промиелоцитов, что обычно приводит к уменьшению количества нейтрофилов, но в это же время увеличивается количество атипичных промиелоцитов.

a — Нормальная дифференцировка миелоидной клетки-предшественника в нейтрофил в костном мозге и периферической крови. Справа: в мазке костного мозга, окрашенного по Май-Грюнвальду-Гимзе, здорового человека промиелоцит (черная стрелка) и нейтрофильный гранулоцит (зеленая стрелка).
b — У пациентов с ТФНН созревание гранулоцитарных клеток-предшественников останавливается на стадии промиелоцитов и миелоцитов, которые накапливаются в костном мозге. Справа: в мазке костного мозга, окрашенного гематоксилином и эозином, у пациента с тяжелой формой наследственной нейтропении нет зрелых гранулоцитов и увеличено количество промиелоцитов (черная стрелка). Морфология промиелоцитов также различна: у пациентов с ТФНН промиелоциты имеют множественные вакуоли, объемное ядро и они намного больше по размеру, чем промиелоциты у здоровых людей. CMP — общая миелоидная клетка-предшественник; GMP — гранулоцитарно-макрофагальная клетка-предшественник; MPP — полипотентная клетка-предшественник; ST-HSC — гемопоэтическая стволовая клетка.

У этих пациентов риск таких инфекций, как отит, гингивит, кожные инфекции, пневмония, глубокие абсцессы и септицемия, начинает увеличиваться сразу после рождения, и без надлежащего лечения остается высоким на протяжении всей жизни человека. Кроме того, у пациентов с ТФНН повышенный риск развития лейкемии. Мутации в многочисленных генах были связаны с наследственной нейтропенией. Хотя нейтропения является отличительной чертой всех тяжелых форм наследственной нейтропении, тяжесть данного заболевания варьируется и может варьироваться даже у одного и того же пациента с течением времени. ТФНН редкое заболевание: 3-8.5 случаев на миллион человек.

Генетика

Мутации в гене ELANE. Большинство пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования ТФНН являются гетерозиготами и имеют мутации в гене ELANE. Ген ELANE кодирует нейтрофильную эластазу, которая представляет собой цитотоксическую сериновую протеазу, которая хранится в азурофильных гранулах и высвобождается после активации нейтрофилов. Нейтрофильная эластаза гидролизует белковые субстраты, включая белки наружной клеточной мембраны (такие как ГКСФ-рецептор), сосудистый белок клеточной адгезии (СБКА), рецепторы факторов роста тучных и стволовых клеток и рецептор CXC-4 хемокинов. Он также участвует в функции нейтрофильных внутриклеточных ловушек (специфическая сетевидная структура, которая формируется при гибели нейтрофила с высвобождением огромного количества ферментов и фрагментов ДНК. Используется для захвата патогенных микроорганизмов). В данный момент идентифицировано более 200 мутаций гена ELANE, которые случайно распределены по всем экзонам, а также находятся в интроне 3 и интроне 4. При некоторых мутациях гена ELANE, в таких как p.C151Y или p.G214R, более высокий риск развития лейкемии, слабый ответ на терапию посредством ГКСФ (гранулоцитный колониестимулирующий фактор, ГКСФ) и высокий риск развития тяжелых инфекций. К тому же, есть случаи фенотипически здоровых родителей с мозаицизмом мутации гена ELANE (то есть у них есть два типа популяций клеток, один с мутацией гена ELANE, а другой — с ELANE немутантного типа), у которых есть больные дети.

Мутации в гене HAX1. Гомозиготные мутации в гене HAX1 могут быть обнаружены у пациентов с аутосомно-рецессивным типом наследования наследственной нейтропении. Есть две изоформы сплайсинга гена HAX1, и исследования генотипа/фенотипа показали, что мутации HAX1, влияющие на обе изоформы (в основном p.Q190X и p.R86X у японских пациентов) вызывают тяжелые врожденные нейтропении с неврологическими симптомами (например, задержка развития и эпилептические припадки). Мутации, которые влияют только на одну изоформу (в основном p.W44X) приводят к тяжелой форме наследственной нейтропении без неврологических проявлений.

Патогенез

Стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз миелоидных клеток. Мутантная нейтрофильная эластаза не может быть должным образом сформирована, проходить процессинг, секретироваться или растворяться в миелоидных клетках пациентов с ТФНН с мутациями в гене ELANE, в зависимости от того, какой домен (участок полипептидной цепи белка, выполняющий какую-либо его функцию) эластазы был затронут. К тому же, мутация гена ELANE, связанная с нейтропенией, которая нарушает начало трансляции, порождает более короткую форму нейтрофильной эластазы, что приводит к неправильной локализации мутированного белка. Внутриклеточное накопление и изменение расположения мутантной нейтрофильной эластазы индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР) и активирует реакцию несвернутых белков (РНБ, unfolded protein response), которая ведет к увеличению скорости апоптоза, связанного с активацией шаперона ЭР, регулируемого глюкозой (GRP78). В РНБ участвуют белки клеточной поверхности и секретируемые белки, синтезируемые в эндоплазматическом ретикулуме , где им надлежит свернуться и агрегироваться, прежде чем подвергнуться транспортировке. Изменения в ЭР, препятствующие надлежащему созреванию белков, порождают механизм реакции несвернутых белков. Величина активации РНБ варьируется в зависимости от различных мутаций в гене ELANE. Остается непонятным факт: одни и те же мутации в гене ELANE активируют РНБ у пациентов с ТФНН, но не у пациентов с циклической нейтропенией.

Повышенный апоптоз миелоидных клеток-предшественников в костном мозге наблюдался у пациентов с ТФНН с мутациями в генах ELANE и HAX1. Уменьшение экспрессии антиапоптотических белков (регулятор апоптоза Bcl2 (BCL2), BCL2-ассоциированный агонист гибели клеток (BCLXL) и повтор-содержащий белок бакуловируса IAP (также известный как ингибитор апоптоза сурвивина)) и повышенная экспрессия BCL2-связанного белка A1 (также известный как BFL1) и антиапоптотической изоформы клеточного дифференцировочного белка MCL1, индуцировающего миелоидный лейкоз, были обнаружены при данной патологии.

Дерегулированная экспрессия факторов транскрипции. Помимо нейтропении, у большинства пациентов с ТФНН повышено количество моноцитов и эозинофилов (от двух до четырех раз). Моноцитоз можно объяснить как компенсаторный механизм врожденного иммунитета при отсутствии нейтрофилов. Это также может быть следствием нерегулируемой передачи сигнала транскрипционных факторов, ответственных за коммитирование (приобретение клеткой структурно-функциональных признаков терминальной стадии дифференцировки) миелоидных предшественников до нейтрофилов или моноцитов. У пациентов с ТФНН экспрессия гранулопоэза-активирующего белка CCAAT / энхансер-связывающего белка-α (С/ЭСБ-а) резко снижается, и экспрессия монопоэз-активирующего транскрипционного фактора ПУ.1 (PU.1) не изменяется или немного увеличивается. Таким образом, нарушено С/ЭСБ-а : ПУ.1 соотношение экпрессии с сильным сдвигом к экспрессии ПУ.1. Повышенное количество эозинофилов в крови и в костном мозге также являются типичной чертой у пациентов с ТФНН.

Трансдукция сигнала G‑CSFR. Путь передачи сигнала ГКСФ нарушается у пациентов с ТФНН из-за мутаций в генах, участвующих в ГКСФ передачи сигнала. Это объясняет, почему терапия с очень высокой терапевтической дозой ГКСФ эффективна в большинстве случаев. Пациенты с ТФНН не имеют дефектов в синтезе ГКСФ или в экспрессии ГКСФ-Р (их сыворотка содержит повышенное количество ГКСФ, и миелоидные клетки экспрессируют повышенное количество ГКСФ-Р). Дисрегуляция в трансдукции сигнала ГКСФ-Р происходит на уровне эффекторных белков ниже по ходу его пути, что приводит к серьезному нарушению транскрипции генов, которые способствуют пролиферации или дифференциации миелоидных клеток. Вследствие дифференциация нейтрофилов либо уменьшается, либо прекращается вовсе.

Синдром Костманна: причины, симптомы, диагностика, лечение

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Синдром Костманна (детский генетически детерминированный агранулоцитоз) - наиболее тяжёлая форма наследственной нейтропений.

Причины синдрома Костманна

Тип наследования - аутосомно-рецессивный, могут быть спорадические случаи и доминантный тип наследования. У части больных преимущественно при спорадических формах выявлена мутация гена, кодирующего образование эластазы нейтрофилов (ген ELA-2). Уровень генетического дефекта пока не найден. Часть больных с синдромом Костманна (13-27%) имеют точечную мутацию гена рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Эти пациенты относятся к группе высокого риска развития миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза.

Симптомы синдрома Костманна

Синдром Костманна - дебют заболевания в первые месяцы жизни или в период новорождённости в виде тяжёлых рецидивирующих бактериальных инфекций: стоматита, хронического гингивита, повторных пневмоний, в том числе деструктивных. Типичен глубокий агранулоцитоз ( 9 /л нейтрофилов). Характерна миелограмма: сохраняются только делящиеся нейтрофильные клетки, промиелоциты и/или миелоциты, увеличено число эозинофилов и моноцитов. В промиелоцитах встречаются атипичные ядра, крупные азурофильные гранулы и вакуоли в цитоплазме. Без специального лечения больные раньше погибали к 2-3 годам.

Какие анализы необходимы?

Лечение синдрома Костманна

Основной метод лечения при синдроме Костманна - рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим и ленограстим) в терапевтической дозе 6-100 мкг/кг в сут, препарат вводят подкожно. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально, чтобы сохранять абсолютное число нейтрофилов выше 1000/мм 3 . Применяют пожизненно, переносимость хорошая. В период обострения инфекций используют антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты. В особо тяжёлых случаях показаны трансфузии донорских гранулоцитов. Учитывая высокий риск развитии лейкемии, больным следует находиться под медицинским контролем с динамической оценкой гемограммы. При резистентности к лечению гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или появлении мутации гена рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора показана аллогенная трансплантация костного мозга.

Синдром Ретта

Синдром Ретта — крайне редкое наследственное заболевание, которое возникает у девочек преимущественно в раннем возрасте, характеризующееся регрессом психомоторного развития, поведением, схожим с аутистическим, потерей навыков целенаправленного движения руками и эпилептическими припадками [1]. Частота встречаемости, как правило, составляет 1:15000 [3].

Впервые данное заболевание описывается в литературе второй половины ХХ века, когда австрийский педиатр Адресасс Ретт при исследовании группы девочек из разных городов Европы дал описание синдрому, который проявляется прогрессирующей потерей психических и двигательных навыков [1].

Из записок самого педиатра: «Это было в феврале 1965 года, когда я увидел двух матерей, держащих своих детей на коленях в приемной у врача. Оба ребенка раскачивались из стороны в сторону, а их мамы крепко держали их за руки. Я очень хорошо знал обеих девочек, которые в данный момент находились на обследовании. В это утро я, как обычно, проходил мимо них, и вдруг матери выпустили руки своих детей. Девочки сразу сцепили их вместе и, как будто по команде, стали совершать вдвоем одинаковые «моющие» движения. Это были одинаково прямые взгляды, одинаковые выражения лиц, одинаково слабая мускулатура и стереотипные движения. Я попросил женщин больше не ограничивать детей в движениях и был удивлен озарившей меня идеей…» [1]

Синдром Ретта возникает в результате нарушения развития головного мозга, причиной чего является мутация в гене транскрипции МЕСР2, связанного с Х хромосомой, находящейся в локусе Хq28 [2]. На сегодняшний день выявлено 8 мутаций данного гена. Предполагается, что ген МЕСР2 контролирует процессы развития ЦНС. Важно отметить, что мутации данного гена могут встречаться и у мальчиков, однако такие особи в популяции нежизнеспособны и умирают в первые часы жизни [1,2].

Согласно последним результатам нейрофизиологических исследований, при синдроме Ретта имеются нарушения со стороны синаптической организации, а также нарушения дофаминового обмена, обнаруживаются атрофические изменения в ростральных отделах коры головного мозга (КГМ) , которые возникают на ранних этапах онтогенеза [2]. Атрофические изменения также обнаруживаются в nucleus caudatus, substantia nigra. Нарушения в развитии КГМ проявляются грубыми нарушениями функций лобных долей мозга с выпадением их организующих влияний. Происходит деафферентация и растормаживание иерархически нижестоящих отделов коры и подкорковых структур, что ведет к регрессу психомоторного развития с возрастом [1,2].

Интервал проявления заболевания — от 6 до 20 лет, в крайне редких случаях первые симптомы выявляется в возрасте до 3 месяцев. Важным патогномоничным признаком является нормальное психомоторное развитие до начала заболевания [2]. Неспецифическими симптомами являются: врожденная гипотония, гипомимия, отставание в приобретении моторных навыков, слабое сосание, монотонный безутешный плач, эмоциональная ригидность, проблемы при фиксации взгляда [3].

Клинически синдром Ретта подразделяют на четыре стадии [2].

1. Первая стадия или стадия стагнации. Продолжительность от 2 до 4 месяцев, редко больше. В этой стадии происходит остановка психомоторного развития, замедление темпов роста головы, костей и стоп. Появляется мышечная гипотония, пропадает интерес к играм и окружающему миру, нарушается зрительное сосредоточение. На данной стадии клинический диагноз поставить невозможно [1].

2. Вторая стадия или стадия быстрого регресса. В этот период происходит регресс психомоторного развития с постепенной утратой ранее приобретенных навыков. Ведущими симптомами являются потеря целенаправленной мануальной активности и появление особых стереотипных двигательных актов. Данный симптом является патогномоничным [1,2].
Под стереотипными двигательными актами подразумеваются: «моющие» движения руками, выкручивание кистей, трение рук друг об друга, а также постукивание зубами, оскал, жевательные движения. У детей возможно формирование лепетной речи или отдельные слова [3]. Однако во второй стадии заболевания происходит полная утрата экспрессивной речи, и дети способны издавать лишь отдельные звуки. Больные часто кричат, плохо засыпают. Подобная картина чаще всего формируется в возрасте до трех лет. Продолжительность жизни составляет несколько месяцев [1,2].

3. Третья стадия (псевдостационарная). Характеризуется относительной стагнацией развития заболевания. Происходит уменьшение симптомов аутистического поведения, проходят приступы беспокойства, нормализуется сон. В данной стадии клинически превалируют нарушения гнозиса и праксиса, сохраняются стереотипии в руках и отсутствие целенаправленной мануальной деятельности. Выявляются признаки нарушения проведения нервного импульса по пирамидному пути, статическая и динамическая атаксия, мышечная дистония, тремор [1,3].
Для данного этапа развития заболевания характерны 3 разновидности пароксизмальных состояний: эпизоды гипервентиляции, синкопальные состояния и эпилептические приступы [3].

4. Четвертая стадия или стадия поздних двигательных нарушений. Данная стадия характеризуется прогрессированием развития моторных расстройств и, как правило, проявляется ближе к 10 годам. Усугубляются парезы, нарастает выраженность спастико-амиотрофического синдрома. Хорошо заметна мышечная ригидность в нижних конечностях. Увеличивается степень сколиоза, кифосколиоза. К 15 годам ребенок не способен самостоятельно ходить [1].

Основным методом объективного исследования данного заболевания является ЭЭГ. На нем характерно замедление основной активности фоновой записи [1]. При этом признаки эпилепсии появляются на ЭЭГ в виде комплексов «пик-волна», «острая» волна, медленных комплексов «острая-медленная» волна задолго до самих приступов. На МРТ отмечают уменьшение объема мозга преимущественно за счет уменьшения белого вещества, атрофические изменения хвостатого ядра [1].

Таблица 1 | Диагностические критерии типичного синдрома Ретта [1]

Таблица 2 | Диагностические критерии атипичного синдрома Ретта [1]

Главной задачей в лечении синдрома Ретта является контроль эпилептических припадков. Лучшие препараты для этих целей — карбамазепин, ламотриджин, топирамат [1].
.

Врожденные нейтропении

Врожденные нейтропении - это группа генетически детерминированных заболеваний, которые характеризуются снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов ниже 1500/мкл, а у детей до 1 года - ниже 1000/мкл. Клинически это проявляется частными бактериальными инфекциями, задержкой в психофизическом развитии. Наиболее распространенным признаком врожденных нейтропений являются частые гингивиты и стоматиты. Диагноз выставляется на основании анамнеза, данных осмотра, общего анализа крови и миелограммы. Тактика лечения зависит от формы патологии. Для стимуляции синтеза нейтрофильных гранулоцитов применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Общие сведения

Врожденные нейтропении - это группа наследственных патологий, которые передаются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу и проявляются уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови. Все заболевания, входящие в эту группу, были описаны в ХХ веке:

синдром Костмана - в 1956 году;
семейная доброкачественная нейтропения - в 1939 году;
циклическая нейтропения - в 1910 году;
синдром «ленивых лейкоцитов» - в 1964 году.

Встречаются данные патологии редко. Распространенность колеблется от 1-2:100000 до 1 случая на 1 млн. младенцев. Врожденными нейтропениями с одинаковой частотой болеют как мальчики, так и девочки. Прогноз зависит от формы заболевания, при синдроме Костмана летальность достигает 97-100%, в то время как при семейной доброкачественной нейтропении исход, как правило, благоприятный.

Причины врожденных нейтропений

Врожденные нейтропении - это генетически обусловленные заболевания, которые наследуются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синдром Костмана проявляется мутацией в гене ELA2, находящемся на 19р13.3. Данный ген кодирует фермент - нейтрофильную эластазу. Точная роль ее неизвестна, но, вероятнее всего, при ее дефекте у нейтрофилов еще в костном мозге запускается процесс апоптоза.

Реже данная патология может быть вызвана дефектами генов GFII и 6-CSFR, кодирующих фактор активации эластазы нейтрофилов и рецепторы к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору. Циклическая врожденная нейтропения также развивается на фоне мутации ELA2, однако, апоптоз при данной форме проходит не так интенсивно, что обеспечивает менее выраженный дефицит нейтрофилов. Эти две формы врожденных нейтропении наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром «ленивых лейкоцитов» возникает на фоне нарушения процесса выхода гранулоцитов из костного мозга в системный кровоток. Патогенез данной формы врожденной нейтропении основывается на мутации белка, кодирующего клеточную мембрану нейтрофилов, а также их ускоренном апоптозе. При семейной доброкачественной нейтропении у детей нарушается процесс дифференциации гранулоцитов в костном мозге - нейтрофилы остаются на стадии метамиелоцитов. Также существует целый ряд врожденных синдромов, одним из проявлений которых является уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов. Сюда относятся синдром гипер-IgM, ретикулярная дисгенезия, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Швахмана-Даймонда, Барта и др.

Классификация

В педиатрии нейтропении разделяются на врожденные и приобретенные формы. К врожденным относятся:

Синдром Костмана. В основе заболевания лежит ранний апоптоз и отсутствие в периферической крови зрелых форм нейтрофильных лейкоцитов. В костном мозге определяются пролиферирующие клетки до миелоцитов. Характеризуется тяжелой клинической картиной уже на первых месяцах жизни.
Циклическая нейтропения. Данная форма врожденной нейтропении проявляется недостаточным гранулоцитопоэзом, который имеет повторяющийся характер. Клинические симптомы возникают одновременно с эпизодами агранулоцитоза.
Семейная доброкачественная нейтропения. В основе этой формы врожденной нейтропении лежит нарушение дозревания нейтрофильных гранулоцитов. Клинически проявляется редко. Специфического лечения не требует.
Синдром «ленивых лейкоцитов». Суть заболевания заключается в нарушении хемотаксиса нейтрофилов. Проявляется частыми воспалительными заболеваниями уже с младенчества.

Симптомы врожденных нейтропений

Клинические картины различных форм врожденной нейтропении имеют как общие аспекты, так и определенные различия. При всех видах часто возникают воспалительные заболевания органов, тесно контактирующих с внешней средой и наиболее чувствительных к ослаблению иммунной системы. Сюда относятся кожа, слизистая оболочка рта, трахеобронхиальное дерево, легкие, внешнее и среднее ухо. Также почти всегда присутствуют астеновегетативный и интоксикационный синдромы. Однако возраст, в котором манифестирует врожденная нейтропения, частота и степень тяжести обострений могут существенно варьировать.

Синдром Костмана характеризуется выраженной симптоматикой уже в первые месяцы жизни ребенка. Первичные признаки - лихорадка неясной этиологии, частые бактериальные заболевания кожи и подкожной жировой клетчатки (фурункулы, флегмоны). У таких детей медленно заживают пупочные ранки, плохо поддается лечению омфалит. Может наблюдаться задержка в психическом и физическом развитии. Постепенно присоединяются гепатоспленомегалия и лимфаденопатия. Характерный признак врожденной нейтропении - поражение слизистых оболочек рта и десен (гингивит и стоматит). При синдроме Костмана также отмечаются рецидивирующие пневмонии, абсцессы легких, циститы, отиты, уретриты, пиелонефриты, гастродуодениты, парапроктиты, перитониты и т. д. Все перечисленные патологии склонны к генерализации, что без раннего лечения приводит к развитию сепсиса и смерти.

Циклическая нейтропения проявляется в возрасте до 1 года. Также характеризуется поражением кожи, внешнего уха, слизистых оболочек рта и десен. Типичной особенностью данной формы врожденной нейтропении является периодичность рецидивов. Обострения могут возникать каждые 14-49 дней, зачастую - каждые 3 недели. В тяжелых случаях, особенно при инфицировании анаэробной микрофлорой, развиваются тяжелые осложнения в виде перитонита и сепсиса, однако их вероятность значительно меньше, чем при синдроме Костмана. С возрастом частота и тяжесть рецидивов снижаются.

Семейная доброкачественная нейтропения проявляется в возрасте от 2-3 месяцев до 1 года. В клинической картине этой врожденной нейтропении превалируют редкие гингивиты и стоматиты, фурункулез. Еще реже встречаются отиты и поражения легких. Перечисленные заболевания, как правило, протекают в легкой форме, общее состояние ребенка нарушено мало. Клиническая картина синдрома «ленивых лейкоцитов» наблюдается уже на первых месяцах жизни. Наиболее часто у пациентов диагностируются бактериальные поражения верхних дыхательных путей (ларингиты, фарингиты, трахеиты), пневмонии, гингивиты и стоматиты.

Диагностика

Диагностика врожденных нейтропений основывается на сборе анамнестических данных, физикальном обследовании, результатах лабораторных и инструментальных исследований. Из анамнеза педиатром или неонатологом обязательно устанавливается наличие подобных наследственных заболеваний у родителей или других родственников. Физикальное обследование может выявить умеренное отставание в физическом развитии, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию. При развитии бактериальных осложнений будут обнаруживаться другие специфические изменения.

Основа диагностики врожденных нейтропений - общий анализ крови и миелограмма. В ОАК определяется снижение уровня лейкоцитов ниже 4,5х109/л, а нейтрофильных гранулоцитов - до 1000/мкл и ниже у грудных детей и до 1500/мкл и ниже у детей старше 1 года. Врожденные нейтропении почти всегда сопровождаются моноцитозом и эозинофилией. В зависимости от формы уровень нейтрофилов может варьировать, как и изменения в костном мозге при его пункции. В миелограмме при синдроме Костмана выявляются только клетки-предшественники нейтрофилов - миелобласты, промиелоциты, миелоциты.

Циклическая нейтропения также проявляется отсутствием зрелых форм, однако при повторных тестах может обнаруживаться лейкоцитоз. Миелограмма при семейной доброкачественной нейтропении характеризуется большим числом метамиелоцитов и дефицитом зрелых нейтрофилов. Синдром «ленивых лейкоцитов» проявляется чрезмерным насыщением костного мозга клетками всех этапов дифференциации, в том числе и зрелыми. Другие изменения в лабораторных или инструментальных тестах соответствуют возникшим осложнениям врожденных нейтропений. При необходимости выполняется генодиагностика.

Лечение врожденных нейтропений

Лечение врожденных нейтропений зависит от формы патологии. Основу терапии составляет гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Данный гормональный препарат стимулирует синтез и дифференциацию нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге. При синдроме Костмана и условии отсутствия генной мутации Г-КСФ применяется пожизненно. Также при данной форме врожденной нейтропении может проводиться пересадка костного мозга. При циклической нейтропении Г-КСФ назначается за 2-3 дня до развития агранулоцитоза. Доброкачественная семейная нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов», как правило, не требуют использования Г-КСФ за исключением тяжелых форм.

При развитии бактериальных осложнений на фоне врожденной нейтропении осуществляется массивная антибактериальная терапия. Как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия - цефалоспорины III-IV поколения, макролиды. В тяжелых случаях могут применяться внутривенные иммуноглобулины. При необходимости проводят дезинтоксикационную терапию, по показаниям используют симптоматические средства.

Прогноз и профилактика

Прогноз при разных формах врожденных нейтропений различается. При синдроме Костмана большинство детей умирают от тяжелых, резистентных к лечению бактериальных осложнений на протяжении первых месяцев жизни. Циклическая нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов» имеют более благоприятный прогноз - летальный исход возможен только при тяжелых вариантах течения и отсутствии своевременной диагностики. Семейная доброкачественная нейтропения в большинстве случаев не приводит к смерти ребенка - с возрастом число нейтрофилов возрастает, иммунитет стабилизируется.

Специфической профилактики врожденных нейтропений не существует. Неспецифические превентивные меры включают в себя оценку риска развития генетических мутаций у ребенка еще до его рождения путем медико-генетического консультирования. Данное обследование можно пройти у врача-генетика в специализированных центрах. Уже беременным женщинам проводят кордоцентез, амниоцентез, плаценто- или хориоцентез с последующим кариотипированием. С целью профилактики спонтанных мутаций, которые также могут сопровождаться врожденными нейтропениями, на период беременности следует полностью исключить воздействие всех тератогенных факторов на плод. В их число входят алкоголь, наркотики, табачные изделия, химикаты, ионизирующее излучение, некоторые медикаменты и др.

Читайте также: