Синдром Фабри (Fabry) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 17.05.2024

БОЛЕЗНЬ ФАБРИ мед.
Болезнь Фабри (распространённость 1:40 000) обусловлена нарушением обмена гликолипидов, проявляется поражением кожи туловища в виде множественных доброкачественных сосудистых образований типа ангиом, сопровождающихся гиперкератозом, парестезиями, болями в конечностях, вазомоторной лабильностью, поражениями глаз, кишечника, почек.
Ангиокератома — дерматоз, единичные или множественные доброкачественные сосудистые образования типа ангиом в сочетании с гиперкератозом (см. Ангиокератома).

Этиология

Недостаточность а-галактозидазы А (*301500, мелибиа-за, КФ 3.2.1.22, ген GLA, не менее 55 известных аллелей, X).
Патогенез и клиническая картина. В стенке кровеносных сосудов происходит накопление перегруженных нейтральными гликолипидами клеток, а в коже — формирование образований типа ангиом; также характерны снижение функции потовых желез, парестезии в конечностях, дефекты роговицы, нефропатия и почечная недостаточность, изменения на ЭКГ, симптомы гипертрофии левого желудочка.

Лечение

• Анальгетики
• Фенитоин (дифенин)
• Карбамазе-пин
• Глюкокортикоиды
• Симптоматическая терапия (сердечная и почечная недостаточность).

Течение и прогноз

Течение обычно прогрессирующее, смерть наступает в результате осложнений со стороны сердца, почек, мозга.

Синонимы

• Ангиокератома диффузная туловища
• Липоидоз дис-топический наследственный
• Фабри ангиокератома
• Фабри синдром
• Андерсона- Фабри болезнь См. также Ангиокератома

Е75.2 Другие сфинголипидозы MIM. 301500 Болезнь Фабри (а-галактозидаза)

Литература

Anderson W: A case of 'angeio-keratoma.' Brit. J. Derm. 10: 113-117, 1898; Fabry J: Ein Beitrag Zur Kenntnis der Purpura haemorrhagica nodularis (Purpura papulosa hemorrhagica Hebrae). Arch. Derm. Syph. 43: 187-200, 1898

Справочник по болезням . 2012 .

Полезное

Смотреть что такое "БОЛЕЗНЬ ФАБРИ" в других словарях:

болезнь Фабри — Fabry disease болезнь Фабри. НЗЧ из группы гликозидозов, обусловленное нарушением обмена гликолипидов в результате дефицита фермента церамид α галактозидазы А; наследуется по рецессивному сцепленному с полом типу, ген GLA локализован на длинном… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

Болезнь Фабри — генетическое заболевание с аутосомно рецессивным, сцепленным с Х хромосомой типом наследования. Нарушена функция фермента А галактозидазы. Наблюдаются ангиокератомы, дисфункция почек. Данные об умственной отсталости неопределённы. Возможен… … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

БОЛЕЗНЬ ФАБРИ — (Fabrys disease) см. Ангиокератома … Толковый словарь по медицине

Болезнь Фабри (Fabry'S Disease) — см. Ангиокератома. Источник: Медицинский словарь … Медицинские термины

Фабри болезнь — I Фабри болезнь (J. Fabry, нем. дерматолог, 1860 1930; синоним: ангиокератома Фабри, диффузная ангиокератома туловища, дистопический наследственный липидоз) см. Липидозы. II Фабри болезнь (J. Fabry; син.: ангиокератома диффузная туловища,… … Медицинская энциклопедия

Фабри болезнь — (J. Fabry; син.: ангиокератома диффузная туловища, липоидоз дистопический наследственный, пурпура геморрагическая узелковая нрк, Фабри ангиокератома, Фабри синдром) наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена гликолипидов и… … Большой медицинский словарь

Фабри ангиокератома — (J. Fabry, 1860 1930, нем. дерматолог) см. Фабри болезнь … Большой медицинский словарь

Фабри синдром — (J. Fabry) см. Фабри болезнь … Большой медицинский словарь

лизосомная болезнь — Заболевание, характеризующееся дефицитом ферментов, входящих в лизосомы (болезни Фабри Fabry disease, Гоше, Нимана Пика, Помпе, Вольмана и др.). [Арефьев В.А., Лисовенко Л.А. Англо русский толковый словарь генетических терминов 1995 407с.]… … Справочник технического переводчика

Липидо́зы — (lipidoses; липид [ы] (Липиды) + ōsis) группа заболеваний, характеризующихся нарушением липидного обмена и имеющих преимущественно наследственный характер. Большинство Л. относится к болезням накопления (Болезни накопления), которые обусловлены… … Медицинская энциклопедия

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри - наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения. Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название - болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы - церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.

Причины

Заболевание обусловлено мутацией гена GLA, который кодирует структуру фермента альфа-галактозидазы А, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов. Ген локализован на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяются 1290 парами оснований гена. В результате научных исследований выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые изменяют стабильность и активность галактозидазы. Самые распространенные причинные мутации - миссенс и нонсенс, на их долю приходится до 93% случаев болезни.

Механизм наследования патологии определен как рецессивный X-сцепленный, но продолжает изучаться. У гемизиготных мужчин присутствует единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины способны передать мутацию только дочерям, сыновья остаются здоровыми. Дочери, получившие измененные гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, должны оставаться клинически здоровыми - носителями. Вероятность передачи патологического аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В ходе клинических исследований установлено, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном болезнь проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. У части пациенток выявляются тяжелые проявления патологии, которые требуют неотложной медицинской помощи. Причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин остаются неизвестными. Возможно существование феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Патогенез

Патогенетическая основа болезни - дефицит альфа-галактозы А. В норме этот фермент расщепляет терминальные гликолипиды а-галактозила. При ферментной недостаточности в клеточных лизосомах накапливаются промежуточные продукты обмена - тригексозилцерамид и дигалактозилцерамид. Содержание церамид-тригекосзида значительно увеличивается в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в эпителиальных и перителиальных клетках многих органов. Молекулы дигалактозил-церамида концентрируются в почках, камерах сердца, ЦНС.

Таким образом, основой патогенеза является нарушение метаболизма мембранных гликосфинголипидов. Их депонирование усиливается при повышенном уровне циркулирующих липидов, поступающих в мембраны методом активного всасывания и диффузии. Основные симптомы заболевания обусловлены скоплением продуктов обмена сфинголипидов в малых и крупных сосудах, включают боль в руках и ногах, приступы лихорадки, пурпурные кожные высыпания. Патологические процессы развиваются постепенно, полиморфная клиническая картина зачастую наблюдается у подростков и детей, у взрослых в большей степени поражается один орган.

Классификация

Поскольку патология является генетической, ее начало приходится еще на внутриутробный период. Из-за относительно медленного прогрессирования симптоматика проявляется гораздо позже - к 6-12 или даже к 30 годам. С учетом времени дебюта заболевания и характера поражения внутренних органов выделяют две формы болезни:

Классическая. Начинается в детстве и раннем подростничестве. Проявляется полиорганным поражением.
Атипичная. Симптомы дебютируют в зрелом возрасте. Часто наблюдается изолированное повреждение одного органа: почек, сердца, мозга. У представителей мужского пола признаки более выраженные.
Женская. Данная форма выделяется в англоязычной литературе. Для нее характерно медленно прогрессирующее течение со слабовыраженной симптоматикой, отсутствие ведущего пораженного органа.

Симптомы болезни Фабри

Наиболее частый начальный симптом, который выявляется у 70-80% больных с классическим вариантом патологии - акропарестезии (невропатические боли). Они локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней, отличаются высокой интенсивностью и продолжительностью, по характеру - жгучие, колющие, изнуряющие. Бывают хроническими и кризовыми. Хронические боли постоянные, но имеют среднюю интенсивность. Кризы Фабри длятся несколько часов или суток, представляют собой быстро нарастающие болевые приступы, сопровождающиеся гипертермией.

У значительной части больных наблюдается гипогидроз и ангидроз - снижение или полное отсутствие потоотделения. Пациенты плохо переносят жару, часто перегреваются (например, при кризовых болях). Ухудшается работоспособность, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд провоцируют усиление болей и перегрев тела. Характерный внешний признак болезни - ангиокератомы, мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, которые располагаются скоплениями на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии.

Сердечно-сосудистая симптоматика включает аритмии, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиомиопатию. Подростки страдают от приступов гипертензии. Взрослые пациенты испытывают болевые ощущения в области грудной клетки, головокружения, учащенное сердцебиение и одышку, падают в обмороки. Повреждение почек на начальной стадии протекает бессимптомно. При длительном течении болезни снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, обращение за врачебной помощью часто происходит уже при хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Неврологические симптомы более свойственны взрослым. Типичны головные боли, головокружения. Скопление продуктов метаболизма липидов в сосудах становится причиной нарушения кровообращения в головном мозге. Возникают транзиторные ишемические атаки и инсульты. Офтальмологические расстройства имеют специфические особенности. Наиболее распространенными являются вортексная кератопатия у детей и помутнение хрусталика (двусторонняя передняя и радиальная задняя катаракта) у лиц старшего возраста. Возможно образование конъюнктивальных аневризм, отек сетчатки глаза или папиллоэдема, оптический неврит с выпадением полей зрения, центральными скотомами. Изменения слуха представлены звоном в ушах и ухудшением восприятия звуков. В психоэмоциональной сфере больных преобладают депрессия и тревога.

Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением. В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

При подозрении на болезнь Фабри обследование пациента проводится врачами нескольких специальностей: неврологом, кардиологом, дерматологом, генетиком. Диагноз устанавливают на основе типичных клинических проявлений, отягощенного семейного анамнеза, а также по данным лабораторной и инструментальной диагностики. Болезнь Фабри важно дифференцировать с коллагенозами, фибромиалгиями, болезнью Рейно. Специфические методы исследования включают:

Анализ активности альфа-галактозидазы. Исследованию подвергается кровь (лейкоциты), сухие пятна крови, материал биопсии почек, культура кожных фибробластов. У мужчин активность фермента снижена. У женщин могут определяться показатели, соответствующие норме, нижней границе нормы или незначительно сниженные.
Количественный анализ сфинголипидов. Выполняется исследование количества глоботриазилсфингозина в плазме крови, сухих пятнах крови. Тест широко применяется при скрининговых обследованиях. Высокие показатели с большой вероятностью указывают на наличие заболевания. Результаты используются не только для подтверждения диагноза, но и для контроля эффективности лечения.
Секвенирование ДНК. У больных мужчин мутации диагностируются в гемизиготном наборе, у болеющих женщин или женщин-носителей - в гетерозиготном. Исследуется ген GLA. Обнаружение в его структуре мутационных изменений является самым точным способом диагностики болезни Фабри, особенно в отношении женщин.
МРТ головного мозга. На снимках Т2 часто присутствует высокоинтенсивный сигнал в белом веществе теменной и фронтальной коры. На Т1-взвешенном изображении выявляется гиперинтенсивный сигнал в сером веществе глубоких структур. Болезнь характеризуется изолированным поражением заднего бугорка таламуса. Кроме того, выявляются сосудистые мальформации.
ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. Типична гипертрофия левого желудочка, на раннем этапе заболевания - укорочение интервала P-R, на позднем этапе - предсердно-желудочковая блокада. На МРТ визуализируется позднее попадание контраста на внутреннюю поверхность левого желудочка.

Лечение болезни Фабри

Единственным эффективным методом борьбы с заболеванием является ферментозаместительная терапия. С начала 2000-х годов лечение проводится рекомбинантными препаратами α-галактозы A. Своевременная медикаментозная терапия позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для скорейшего улучшения самочувствия больных применяются симптоматические средства. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами, местными средствами с лидокаином.

При недостаточности функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для профилактики тромбозов и инсультов используются антиагреганты, при тахикардии - антиаритмические препараты. Методы лечения продолжают разрабатываться. В настоящее время потенциально успешным считается направление генной инженерии. Предполагается, что вскоре станет возможным внедрение в клетки человеческого организма структурно правильного гена, задающего производство альфа субъединицы галактозидазы A.

Прогноз и профилактика

Своевременное начало терапии обеспечивает благоприятное течение болезни: симптомы купируются полностью либо остаются слабовыраженными, качество жизни пациентов повышается, женщины становятся способными зачать и выносить ребенка. Без лечения средняя продолжительность жизни мужчин составляет 40-60 лет, женщин - 40-70 лет. Профилактические меры заключаются в выявлении носительства мутации, медико-генетическом консультировании пар, в которых имеется партнер с подтвержденным диагнозом или отягощенным семейным анамнезом. При наступлении беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.

1. Федеральные клиничеcкие рекомендации по диагностике и лечению болезни Фабри/ Министерство Здравоохранения РФ - 2015.

2. Болезнь Фабри: особенности заболевания у детей и подростков/ Л.М. Кузенкова, Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Подклетнова и др.// Вопросы современной педиатрии. - 2015.

3. Определить болезнь Фабри/ Г.П. Арутюнов, Н.А. Былова// Архив внутренней медицины. - 2013 - №2 (10).

4. Неврологические проявления болезни Фабри у детей и подростков/ К.В. Фирсов, А.С. Котов// Русский журнал детской неврологии. - 2017 - №3.

Случай диагностики болезни Фабри у пациента, доставленного скорой помощью с предварительным диагнозом инсульт

В неврологическое отделение машиной скорой помощи доставлен мужчина 32 лет с жалобами на резкую боль в голове, спутанность сознания и нарушения походки. По клиническим проявлениям заподозрен инсульт.

Жалобы

На момент госпитализации больной предъявлял жалобы на интенсивную головную боль, ощущение тяжести в правой половине тела, нарушение координации при движении. Речь пациента спутанная, ориентация в пространстве и времени затруднена. При детальном расспросе пациента после стабилизации его состояния на фоне проводимого лечения удалось установить, что пациента с подросткового возраста беспокоит периодическое чувство жжения, "ползания мурашек" в области стоп и кистей. Больной плохо переносит высокую физическую нагрузку, так как быстро устаёт, появляется одышка. Дважды переносил тепловой удар в летнее время. С перечисленными жалобами многократно обращался к неврологу по месту жительства, где был поставлен диагноз "Болезнь Рейно".

Чувство жжения в области стоп и кистей рук провоцировалось длительными физическими нагрузками, стрессом, высокими температурами окружающей среды. Продолжительность болевых ощущений составляла 10-15 минут, после чего боль постепенно уменьшалась. Ухудшение общего самочувствия часто наблюдалось в жаркое время года. В покое описанные жалобы не возникали. Летом частота болезненных ощущений была выше.

Анамнез

Первые проявления заболевания — парестезии — появились в возрасте 13-14 лет, с возрастом постепенно симптомы усиливались, увеличивалась их частота до двух-трёх раз в месяц в летнее время года. За сутки до госпитализации появилась головная боль, слабость в правой половине тела, нарушение сознания. С 20 лет страдает артериальной гипертензией, постоянно принимает гипотензивные препараты.

Двоюродный брат матери пациента умер от ишемического инсульта в 36 лет, анамнез заболевания неизвестен.

Обследование

Больной повышенного питания, гиперстенического типа телосложения. При проведении осмотра обращают на себя внимание выступающие лобные бугры, пухлые губы. На животе, вокруг пупка единичные красные пятна-ангиокератомы. Со стороны органов дыхания и пищеварения патологии не выявлено. При аускультации сердца: сердечные тоны приглушены. При перкуссии сердца: смещение границ сердца влево. Наблюдается слабость скелетной мускулатуры, особенно выражена справа.

ЭКГ: гипертрофия левого желудочка, диффузные ишемические изменения миокарда. Общий анализ крови: гипохромная микроцитарная анемия лёгкой степени. Общий анализ мочи: умеренная протеинурия. МРТ головного мозга: множественные ишемические изменения. Эхо-КГ: гипертрофия левого желудочка. Биохимический анализ крови: без особенностей. Проведён поиск мутаций в гене GLA, отвечающем за развитие болезни Фабри. Выявлена мутация c.680G>A в гене GLA, что подтвердило диагноз "Болезнь Фабри".

Диагноз

Лечение

В стационаре была проведена тромболитическая, противоишемическая терапия. Применяемые препараты: ацетилсалициловая кислота, "Варфарин", бета-адреноблокаторы, "Актовегин", ингибиторы АПФ, антагонисты кальция. Проведён курс лечебной физкультуры, физиотерапевтическое лечение.

Пациент смог вернуться к обычной жизни, направлен в медико-генетический центр в Москве для решения вопроса о возможности применения заместительной ферментотерапии как единственного патогенетического метода лечения.

Заключение

Данный клинический случай показывает необходимость обследования на болезнь Фабри при жалобах на чувство жжения, онемения, "ползания мурашек" в дистальных отделах конечностей, непереносимости жары, холода и физических нагрузок. Иногда диагноз ставится слишком поздно, когда заместительная терапия не даст должного эффекта, а у пациента уже произошли необратимые изменения.

Болезнь Фабри. Генетическая лотерея.

К сожалению, большинство врачей плохо знают редкие заболевания, к каким относится болезнь Фабри и некоторые другие болезни, с которыми мы вообще иногда сталкиваемся типа мукополисахаридозов, порфирий и т.д. Это все, конечно, в основном низкая информированность о болезни как таковой. Врач знает название болезни, знает фамилию автора, который описал, в данном случае Фабри Андерсон, но не имеет в общем практически никакого представления о ее проявлениях. И при всем желании не может ее заподозрить, даже когда он видит пациента с типичными проявлениями.

Какие есть клинические признаки болезни Фабри? На что надо обращать внимание врачам?

Болезнь Фабри — это наследственное заболевание, поэтому первые его проявления обычно появляются в детском возрасте. Заболевание передается сцепленным с Х- хромосомой. Соответственно у женщин, у которых две Х - хромосомы, только 1 является измененной, соответственно у женщин болезнь проявляется намного легче, чем у мужчин. Иногда какие-то проявления отсутствуют даже до пожилого возраста. У нас есть 90-летняя пациентка, у нее вообще каких-то проявлений типичных болезни Фабри нет. У мальчиков проявляется раньше и протекает в целом тяжелее и быстрее приводит к каким-то неблагоприятным последствиям. Тем не менее врачи должны четко понимать, что болезнь Фабри — это не обязательно ребенок. Это часто взрослый человек 20-30-40 лет, если это мужчина. Или даже старше, если это женщина.

Первое проявление у мужчин появляется в детстве. В основном это типичная сыпь, которая называется ангиокератомы. Это яркие такие пятна, мелкие размером 2-3-4 мм, которые в типичном случае располагаются на коже, передней брюшной стенки, в том числе вокруг пупка, на спине; в области поясницы; в паховой области, на ягодицах, на бедрах.

Второй типичный признак — это акропарестезии. Это боли в кистях и стопах, которые появляются часто в жаркую погоду, при физической нагрузке, при повышении температуры тела у человека. Они очень резкие, при этом иногда ребенок кричит, плачет. Пациенты эти ощущения сравнивают с теми, которые возникают, если дотронуться до раскаленной плиты. Такие ощущения возникают приступами, например, в жаркую погоду длятся от 15-20 минут до нескольких часов, иногда нескольких дней. Потом этот приступ проходит. В других случаях эти боли не так резко выражены, но зато они более постоянные, сохраняются часто неделями-месяцами. С возрастом, после 20-30 лет у многих людей боли уменьшаются или полностью проходят.

Типичная жалоба — это снижение или отсутствие потоотделения. Важно понимать, что пациенты обычно не предъявляют таких жалоб. Это врач должен задать специальный вопрос, это очень типично для болезни Фабри. Кстати, с этим связано, что акропарестезии возникают чаще в жаркую погоду, потому что человек в связи с низким потоотделением плохо переносит жару. И соответственно зимой эти пациенты часто чувствуют себя лучше, чем летом, когда жарко, что способствует возникновению приступа. Но не у всех. У некоторых эти боли постоянные, при этом не так резко выражены.

Нередко могут быть желудочно-кишечные нарушения: понос, запор, боли в животе. Конечно на основании этих симптомов трудно заподозрить болезнь Фабри или какое-то другое заболевание. Симптомы не специфичные и могут быть связаны с самыми разнообразными причинами. В первую очередь обращать внимание надо на сыпь и боли в кистях и стопах.

Позднее у человека появляется изменения уже внутренних органов. При болезни Фабри это системное заболевание, т.е поражает разные органы и ткани. Но наиболее часто страдают почки, сердце и головной мозг. Соответственно такие пациенты могут обращаться к специалистам разных специальностей: кардиологу, неврологу, нефрологу, дерматологу и т.д.

Признаки могут быть связаны с разными причинами, но наличие этих симптомов должно заставлять обсуждать диагноз болезни Фабри. Эта типичная сыпь, которую врач не может чем-то объяснить, и вот эти боли, которые появляются в детском возрасте, хотя они могут появиться и позднее. У нас были пациенты, у которых акропарестезии появлялись после 20-30 лет. Болезнь вообще неоднородная, и проявления могут отличаться. Трудно сказать, у кого и как она будет проявляться, с какой скоростью прогрессировать. Типичные проявления в принципе тоже могут отсутствовать, тогда, как правило, диагноз устанавливается путем скрининга, проведения специальных тестов среди определенных групп людей, у которых выше вероятность наличия этой болезни.

О каких группах идет речь?

Это несколько групп людей. В последние годы в разных странах и в России проводится скрининг на предмет этой болезни. В первую очередь во многих странах проводился скрининг в диализных отделениях у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Если скрининг проводится достаточно широко, когда в него включаются сотни или тысячи больных, то позволяет выявить определенное количество пациентов, страдающих это болезнью. Конечно, помочь им уже сложно, потому что, если человек получает лечение гемодиализом, восстановить функцию почек у него невозможно. Но зато это позволяет выявить болезнь у его близких родственников и назначить им раннее лечение.

Второе показание — это инсульт, который развивается в молодом возрасте, в 20-30- лет. Считают, что если до 50-55 лет у человека развился инсульт, особенно если не понятно с чем он связан, то это очевидная причина обсуждать болезнь Фабри. Если говорить о диализных больных, если у человека имеются изменениях в моче, и предполагается болезнь почек, и врач не понимает, с чем эти изменения могут быть связаны — одной из возможных причин является болезнь Фабри.

У третьей группы людей — гипертрофия миокарда. Это утолщение стенки сердца неясного происхождения, это так называемая гипертрофическая кардиомиопатия, установлено, что у каждого 100 такого пациента, если проводить специальные исследования удается установить диагноз болезни Фабри. Естественно это не означает, что надо проводить скрининг у всех людей с гипертрофией миокарда. Если человек много лет страдает артериальной гипертонией и у него есть изменения в сердце, то в этом случае никаких оснований для скрининга нет. Здесь понятна причина утолщения миокарда. Скрининг проводится только в том случае, если диагноз, причина утолщения непонятна.

Если встречается несколько или совокупность этих симптомов. Где и как можно установить диагноз?

Установить диагноз болезни Фабри несложно, если его заподозрить. Если этот диагноз предполагается, то определяют активность фермента, который снижен, активность которого либо снижена, либо вообще отсутствует при этой болезни. Этот фермент называется альфагалактозидаза. И второе исследование - это определение мутации гена, который отвечает за активность этого фермента. Соответственно в этом гене мы выявляем разнообразные мутации.

У мужчин активность фермента снижена или отсутствует чаще, чем у женщин. У женщин нормальная активность фермента не означает, что пациентка здорова. Необходимо провести молекулярно-генетическое исследование. У мужчины основанием для более дорогого молекулярно-генетического исследования является низкая активность фермента. Если активность фермента нормальная, скорее болезни нет. В этом случае проводить какие-то более сложные тесты нет смысла, за исключением тех случаев, когда врач сомневается, и ему кажется, что диагноз Фабри достаточно вероятен, и он хочет иметь 100% гарантию что ее нет или наоборот она есть.

После того как поставлен диагноз болезни Фабри, пациента нужно лечить. Какие существуют методы лечения этой болезни?

Смысл основной в диагностике болезни Фабри определяется тем, что есть возможность ее лечения. Уже с начала 2000-х годов используется ферментозаместительная терапия. Это рекомбинантный фермент, который создан генно-инженерным методом, и который позволяет заменить пациенту его собственный фермент, которого не хватает. Еще раз повторяю, эта терапия используется уже на протяжении 15 лет, ее эффективность и безопасность признаны в большинстве стран мира, в том числе в России. Поэтому соответственно основной смысл в ранней диагностике болезни Фабри — это возможность эффективной терапии, которая позволяет задержать развитие поражения внутренних органов.

Ее желательно назначать как можно раньше, потому что если у человека уже имеются необратимые изменения, например, терминальная почечная недостаточность, то польза от такой терапии снижается. Восстановить функцию органа, если он склеразирован, т.е. замещен соединительной тканью, невозможно. Хотя на каких-то достаточно поздних этапах эта терапия оправдана, чтобы задержать развитие каких-то других проявлений болезни. Например, если у человека имеется поражение почек, терминальное, но у него есть сердце, есть центральная нервная система. Вот чтобы не прогрессировали изменения со стороны этих органов, соответственно он все равно нуждается в терапии.

В клинических исследованиях терапия обоими препаратами задерживала прогрессирование поражения почек, она благоприятно влияла на состояние сердца, не давала нарастать гипертрофии миокарда, показано было, что она уменьшала невропатическую боль, вот эти вот акропарестезии, улучшало качество жизни. Один из моих пациентов с болезнью Фабри, получающий лечение около года, отмечает, что значительно уменьшились боли. Если раньше он был вынужден постоянно пользоваться анагельтиками, то сейчас фактически обходится без них. Пациент заметил, что увеличилась выносливость, улучшилась переносимость физических нагрузок. Все это, конечно, связано с ферментозаместительной терапией.

Известно, что добиваться лечения пациентам с редкими заболеваниями очень сложно. Что произойдет, если болезнь Фабри не лечить?

Если не лечить, к сожалению, болезнь прогрессирует. У мужчин прогрессирует быстрее, у женщин медленнее. Но все равно итог печальный. Если у человека есть изменения в почках, соответственно у него постепенно нарастает почечная недостаточность, и в конечном итоге возникает необходимость заместительной почечной терапии, т.е. фактически это искусственная почка, гемодиализ, или трансплантации почки. Со стороны сердца соответственно нарастающая гипертрофия миокарда, она приводит к нарушениям ритма, появляются боли в сердце, развивается сердечная недостаточность. Со стороны центральной нервной системы - это возможно развитие инсульта у таких пациентов, хотя, к счастью, он встречается реже, чем поражение почек и сердца.

Расскажите о положении пациентов с болезнью Фабри в России.

Они ничем не отличают от других пациентов по большому счету. Отличаются причины болезни, но проявления не являются такими уникальными. Мы видим много пациентов с высыпаниями, с какими-то болям, с изменениями почек, сердца и т.д. Здесь, конечно, основная проблема - это трудность распознавания болезни, то что мы уже говорили. Врачи просто не знают болезни, соответственно не могут ее заподозрить, в принципе не представляют, чем она может проявляться. В этом случает, врач даже задуматься не может о болезни, потому что не имеет о ней какого-то реального представления.

Вторая проблема — это проблема лечения, потому что препарат дорогостоящий, и пациент сам за него не может платить. В России эта возможность существует, потому что лечение оплачивается государством. Когда установлен диагноз пациента, обращаются пациенты с редкими заболеваниями, их направляют обычно в какой-то федеральный центр, который занимается этой проблемой. На основании проведенного обследования делается вывод, что пациент нуждается в лечении. Дальше соответственно пациенты обращаются в местные органы здравоохранения, которые выделяют средства на его лечение, и пациент получает эту терапию. К сожалению, здесь тоже возникают проблемы, потому что не всегда терапию удается организовать адекватно, особенно если человек живет не в крупном городе, а в каком-то селе или небольшом центре.

Иногда пациентам приходится ездить за 100-200 километров от дома, что создает явные неудобства. Не всегда имеется возможность организовать амбулаторную помощь, и приходиться госпитализировать пациента на 1-2 дня ради инфузии, которая длится от 40 минут до 3 -х часов, в зависимости от препарата, хотя в принципе необходимости в госпитализации нет. Если пациент уже получает лечение, уже известна переносимость препарата, если очевидно, что он не вызывает каких-то проблем, то нет необходимости делать это в стационаре. В идеале это амбулаторное, и даже на дому можно это лечение организовать. Но могут возникнуть проблемы административного характера.

Как меняет жизнь человека болезнь Фабри?

Все зависит от проявлений болезни. Например, если у женщины эта болезнь развивается, но она долгое время никак не проявлялась. Предположим, пациентка до 50-60 лет может не иметь представления, что она больна. Когда болезнь проявляется, далеко не всегда это означает, что это связано с болезнью Фабри. Это не у всех пациентов. У некоторых болезнь проявляется теми или иными симптомами. У мужчин ситуация хуже, потому что у них качество жизни в результате заболевания снижается. Все происходит с детства. Особенно, если акропарестезии выражены, также беспокоит сыпь, как внешний дефект. Больной не может понять, с чем все это связано, это создает определенные психологические проблемы. Пациент на протяжении 10-20-30 лет не знает вообще, чем он болен, что с ним будет, чего ждать. Если все это сопровождается каким-то болевыми ощущениями, изменениями со стороны органов, какими-то изменениями в моче, развитием почечной недостаточности — все это приводит к существенным проблемам для пациента.

Правда ли, что проблемы усугубляются летом?

Мы столкнулись с такой проблемой. К нам летом госпитализировали пациента с болезнью Фабри и акропарестезиями. Пациента поместили в палату, которая выходила на солнечную сторону. У него фактически у нас в клинике усилились эти акропарестезии, его пришлось перевести в другую палату, где окна не выходят на юг, и там он почувствовал себя гораздо лучше.

Пациенты с болезнью Фабри не могут получить адекватного лечения в региональных больницах, просто потому что они могут быть единственными такими больными в практике регионального врача. Поэтому они стремятся попасть на лечение в клинику им. Тареева.

Наша клиника называется Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Евгения Михайловича Тареева. Е.М.Тареев — это выдающийся российский советский терапевт, который организовал нашу клинику, долгое время руководил ею. Сейчас клиникой заведует академик Николай Алексеевич Мухин.

Клиника относится к Первому медицинскому университету им. И.М. Сеченова. Традиционно одним из основных направлений нашей клиники были редкие болезни, пациенты с какими-то сложными, непонятными проблемами. Когда мы стали заниматься Фабри, это произошло несколько лет назад, для нас это было вполне естественно. Потому что есть большой опыт ведения пациентов с разными заболеваниями, в том числе системными.

Важно отметить, что наша клиника многопрофильная. У нас есть разные отделения: нефрологии, гепатологии, пульмонологии, ревматологии, соответственно есть специалисты разного профиля. Поэтому можно в рамках одного лечебного учреждения решать ряд проблем. Ну и плюс, еще раз повторяю, что мы относимся к Первому Московскому медицинскому университету им. Сеченова, поэтому у нас в университете есть любые фактически отделения, клиники, поэтому если возникают какие-то специфические проблемы со стороны нервной системы, лор органов и т.д., мы всегда имеет возможность пациента адекватно проконсультировать, обследовать, при необходимости предложить адекватное лечение.

Клиника им. Тареева находится в Москве. Могут ли получить лечение в вашей клинике пациенты из других городов?

Мы фактически является федеральном центром. Поэтому к нам обращаются пациенты из любых городов. При этом не обязательно какое-то специально направление. При желании пациент может приехать и обратиться в клинику, получить консультацию. При необходимости можем его госпитализировать и провести лечение, оказать реальную помощь.

Интервью — Ольга Павлова

Клинический случай болезни Фабри. Поздняя диагностика редкого заболевания.

Болезнь Фабри - редкое (в международной базе около 1200 пациентов), генетически детерминированное заболевание с Х-сцепленным типом наследования из группы лизосомных болезней накопления. Заболевание вызвано нарушением метаболизма сфинголипидов из-за дефицита фермента альфа-галактозидазы А. Следствием дефицита этого фермента является накопление липидов в различных клетках, вовлекаются почки, сердце и центральная нервная система.

Эксперт по болезни Фабри — Г.В. Данилова, КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

Ранее считалось, что тип наследования болезни Фабри — X-сцепленный рецессивный, однако на современном этапе достаточно данных, чтобы считать тип наследования болезни Фабри X-сцепленным доминантным.

Но хотя женщины являются носителем гена, симптомы заболевания у них также присутствуют и могут быть выражены очень тяжело.

Генетическому обследованию подлежат все члены семьи пациента с установленным диагнозом болезни Фабри. Для постановки диагноза используется биохимическая диагностика - определяется уровень активности альфа-галактозидазы (отсутствие или низкий уровень) в сухих пятнах крови и лейкоцитах периферической крови.

Чаще всего заболевание манифестирует в детском возрасте и всегда сопровождается снижением качества жизни.

Симптомы болезни многообразны. Клинический случай болезни Фабри.

Один из самых частых и ранних симптомов болезни Фабри - необычные боли. Пациентов мучают акропарестезии — постоянное жжение и покалывание в ступнях и ладонях.

Этот дискомфот порой перерастает в специфические кризы Фабри, когда больные испытывают сильные, жгучие боли в ступнях или ладонях с распространением на другие части тела. Эти боли могут быть изнуряющими и продолжаться от нескольких минут до нескольких дней.

По мере взросления мужчины с болезнью Фабри все больше напоминают пациентов с акромегалией: выступающие супраорбитальные дуги, лобные бугры, нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица.

Отмечается нарушение потоотделения: значительная часть больных потеет меньше нормы (гипогидроз) или не потеет вообще (ангидроз). Это может приводить к перегреву тела и непереносимости жары. Предполагается, что причина этого нарушения кроется в повреждении нервов и клеток потовых желез.

Некоторые больные не переносят физических нагрузок, быстро устают, испытывают перегрев даже при умеренных нагрузках. К тому же, активные движения могут провоцировать приступы боли.

Один из самых ранних и заметных признаков болезни Фабри — мелкие, красновато-фиолетовые безболезненные папулы на коже, называемые «ангиокератомы». С возрастом количество ангиокератом у больных увеличивается. Наиболее часто ангиокератомы располагаются в области губ, пальцев рук и ног, ано-генитальной области (при достижении половой зрелости). Для дифференциальной диагностики важно помнить, что наличие ангиокератом также наблюдается при врожденной геморрагический телеангиэктазии, болезнях Фордайса, Шиндлера, фукозидозе и сиалозидозе.

При офтальмологическом осмотре с применением щелевой лампы у больных Фабри нередко выявляются тусклые золотистые вихреобразные отложения субстрата в роговице глаза. На остроту зрения эти отложения, как правило, не влияют. При дифференциальном диагнозе нужно учитывать, что такие же изменения в роговице вызывает длительное применение амиодарона. Но они исчезают с отменой препарата.

Опасным симптомом болезни являются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Накопление субстрата в клетках миокарда приводит к различным нарушениям, являющихся одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Больные жалуются на затруднение дыхания и боли в груди, боли по типу стенокардитических, учащенное сердцебиение. Наиболее часто наблюдается гипертрофия левого желудочка, аритмии.

Нарушение функции почек наблюдается у значительной части детей, многих женщин и большинства мужчин с болезнью Фабри, и в конечном итоге приводит к терминальной стадии хронической почечной недостаточности у большинства больных мужчин и некоторых женщин.

Наряду с сердечно-сосудистыми нарушениями почечная недостаточность является одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Начальные стадии почечной недостаточности остаются практически незамеченными — больной не предъявляет жалоб. В отличие от «классических» нефрологических больных, у больных Фабри обычно нормальное артериальное давление, нормальный или около нормального уровень сывороточного креатинина, минимальная протеинурия, что затрудняет оценку степени почечной недостаточности нефрологом. Для мониторинга и оценки функции почек всем больным Фабри необходимо, по меньшей мере, ежегодно проходить серию тестов, включающих измерение белка в моче, креатинина с сыворотке и моче, скорость клубочковой фильтрации и анализ суточной мочи.

Как показывает любой клинический случай болезни Фабри — болезнь имеет много неврологических проявлений. Больные жалуются на головокружение, головные боли. Нарушение мозгового кровообращения вследствие накопления сфинголипидов выливается в транзиторные ишемические атаки, инсульты. Иногда ранний инсульт является первым и единственным симптомом болезни Фабри, что необходимо учитывать при расследовании причин всех ранних инсультов у женщин и мужчин. Ишемия сосудов головного мозга, преимущественно в вертебро-базиллярном бассейне — основной механизм поражения центральной нервной системы при болезни Фабри.

Болезнь может влиять на слух: пациенты иногда жалуются на звон в ушах, а в отдельных клинических случаях болезни Фабри наблюдается ухудшение слуха, которое может медленно прогрессировать или появиться внезапно.

Жизнь с тяжелым болевым синдромом зачастую негативно сказывается на душевном состоянии больных. Нередки депрессии, тревожные расстройства. Мужчины демонстрируют снижение скорости обработки информации и способностей к целенаправленной деятельности.

Однако, несмотря на яркую симптоматику, и это доказывает любой клинический случай болезни Фабри до момента постановки больному правильного диагноза может пройти достаточно долгий период жизни с развитием необратимых изменений во внутренних органах. Пациенты наблюдаются у многих специалистов, но отдельные синдромы не всегда быстро укладываются в диагноз.

Лечение болезни Фабри - заместительная энзимная терапия с использованием рекомбинантной формы человеческого фермента альфа-галактозидазы. Обязательно используется симптоматическая терапия: анальгетики для облегчения болевого синдрома, проведение нефропротективной и антиаритмической терапии, а при развитии терминальной ХПН - гемодиализ и трансплантация почки.

Клинический случай болезни Фабри

В нефрологическом отделении краевой клинической больницы наблюдался пациент с атипичным течением болезни Фабри.

У пациента О., 1961 года рождения в 2013 году при банальном плановом обследовании выявлены УЗ-признаки нефросклероза, хотя симптомов почечного заболевания никогда не было. Диагностирован гломерулонефрит. Протеинурия определялась минимальная, но функция почек прогрессивно снижалась.

Через год пациент перенес ишемический инсульт, получал лечение у невролога. При дообследовании выявлена гипертрофическая кардиомиопатия без обструкции ВТЛЖ (межжелудочковая перегородка в диастолу 1,7см, в систолу — 2,4см).

С августа 2014 года начата заместительная почечная терапия (гемодиализ).

Фактически у пациента имело место тяжелое поражение внутренних органов с развитием необратимых изменений. Это системное и почти одномоментное поражение - почек, сердца и церебральных сосудов - было необъяснимым, потому что до планового УЗИ 49-летний пациент О. считал себя здоровым человеком.

На основании клинических данных нами было заподозрено генетическое заболевание. В план диагностического поиска мы внесли ферментную диагностику и генетическое исследование.

При проведении ферментной диагностики в лаборатории научного центра здоровья детей отмечается значительное снижение активности альфа-галактозидазы А — 0,6 нмоль 4-MU/1 мг белка/ч (при норме — более 20 нмоль 4-MU/1 мг белка/ч), что характерно для болезни Фабри. Генетиком МГЦ проведена молекулярная диагностика гена GLA, выявлена мутация с.109G>А в гемизиготном состоянии.

Таким образом, пациенту установлен диагноз болезни Фабри уже при наличии терминальной почечной недостаточности. Трудность постановки диагноза заключалась в том, что у данного пациента не было типичных кожных проявлений — ангиокератом, не было поражения периферической нервной системы. Болезнь манифестировала полиорганной недостаточностью.

По итогу обследования пациенту О. рекомендовано подключение ферментной заместительной терапии. Пациент поставлен в лист ожидания на трансплантацию почки.

Читайте также: