Прогрессирующая колбочко-палочковая дистрофия - причины, клиника, диагностика и лечение

Обновлено: 04.05.2024

Для цитирования: Современная молекулярная генетика и наследственные дистрофии сетчатки. Клиническая офтальмология. 2001;2(4):142.

Modern molecular genetics and hereditary retinal distrophy

Modern molecular genetics and hereditary retinal distrophy
Shamshinova A.M., Zueva M.V., Zaletaev D.V., Tsipenco I.V., Zolnikova I.V., Yakovlev A.A.
There is an analysis of genetic studies, devoted to determination of specific chromosomal areas of various macular and peripheral retinal dystrophies, represented in the article. Results of genetic analysis showed that, in spite of differences in clinical picture of some retinal dystrophies, they may be connected with the expression of the same genes.

Литература
Adato A., Weston M.D., Berry A. et al. Three novel mutations and twelve polymorphisms identified in the USH2A gene in Israeli USH2 families // Hum. Mutat- 2000.- V.15, N4.- P. 388.
Aguilar-Bryan L., Ntehols C.G., Wechster S.W. et al. Cloning of the beta cell high-affinity suffon-ylurea receptor: a regulator of insulin secretion // Science.-1995.- V. 268.- P. 423-426.
Allikmets R., Singh N., Shroyer N.F. et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy // Nat. Genet.-1997.- V. 15.- P. 236-246.
Allikmets R., Shroyer N.F., Singh N. et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration // Science.-1997.- V.277.- P.1805-1807.
AI-Maghtheh M., Ingleheam C.F., Keen T.J..et al. Identification of a sixth locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa on chromosome 19 // Hum. Mol. Genet.-1994.- V. 3.- P. 351-354.
Azarian S.M.. Travis G.H. The photoreceptor rim protein is an ABC transporter encoded by the gene for recessive Stargardts-disease (ABCR) // FEBS Lett.-1997.- V. 409.- P. 247-252.
Azarian S.M., Papennaster D.S., Travis G.H. Molecular characterization of the rim protein in bovine photoreceptors // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1996.- V. 37.- P. 5805.
Azarian S.M., Megarity Ch.F., Weng J. et al. The human photoreceptor rim protein gene (ABCR):
genomic structure and primer set information for mutation analysis // Hum. Genet.- 1998.- V. 102.- P. 699-705.
Baneriee P., Klein P. W., Knowles J.A.et al. TULP1 mutation in two extended Dominican kindreds with autosomal recessive retinitis pigmentosa // Nat. Genet.-1998.- V. 18.- P. 177-179.
Bard/en S., Ebenezer N., Greenberg J.,et al. An eighth locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa is linked to chromosome 17q // Hum. Mol. Genet.-1995.- V. 4.- P. 1459-1462.
Bech-Hansen N. Т.; Nayfor M. J.; Maybaum T. A. et a/. Loss-of-function mutations in a calcium-channel alpha-1-subunit gene in Xp11.23 cause incomplete X-linked congenital stationary night blindness // Nature Genet.-1998.- V. 19.- P. 264-267.
Вегдеп, А. А. В., ten Brink J. В., Riemslag F. et al. Localization of a novel X-linked congenital stationary night blindness locus: dose linkage to the RP3 type retinitis pigmentosa gene region // Hum. Molec. Genet,- 1995.- V. 4.- P. 931-935.
Bird AC. Clinical investigations of retinitis pigmentosa // Brit. J. Ophthatmol.-1988.- V. 59.- P. 177-199.
Bhattacharya S.S., Wnght A.F., Clayton J.F.,et al. Close genetic linkage between X-linked retinitis pigmentosa and a restriction fragment lenght polymorphism identified by recombinant DNA probe LI.28 // Nature.- 1984.- V. 309.- P. 253-255.
Blanton S.H., Heckenlively J.R.. Cottingham A.W., etal. Linkage mapping of autosomal dominant retinitis pigmentosa (RP1) tothe pericentric region of human chromosome 8 // Genomics.-1991.- V. 11.-P. 857-869.
Sough/nan J.A., Confally P.M. and Nance W.E. Population genetic studies of retinitis pigmentosa // Amer. J. Hum. Genet.-1980.- V. 32.- P. 223-235.
Boycott К. M., Реагсе W. G., Musarella M. A. et al. Evidence for genetic heterogeneity in X-linked congenital stationary night blindness // Amer. J. Hum. Genet.-1998.- V. 62.- P. 865-875.
Bunker C.H., Berson E.L, Bromley W.C.,et al. Prevalence of retinitis pigmentosa in Maine // Amer. J. Ophthalmol.-1984.- V. 97.- P. 357-365.
Connell G.J., Molday R.S. Molecular cloning, primary structure, and orientation of the vertebrate photoreceptor cell protein peripherin in the rod outer segment disc membrance // Biochemistry.-1990.-V. 29.- P. 4691-4698.
Cremers F.P.M., Pol D.J.R. van de, Hollander A.I. den et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutation in the Stargardfs disease gene ABCR // Hum. Mol. Genet- 1998.-V. 7- P. 355-362.
Crouch R.K.. Goletz P., Yu S. et al. A possible role for RPE65 in retinoid processing // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1997.-V. 38.- P. 1422.
Dean M.. Allikmets R. Evolution of ATP-binding cassette transporter genes // Curr. Opin. Genet. Dev.-1995.- V. 5.- P. 779-785.
Devree J.M.L, Jacquemin E; Sturm E. et al. Mutations in the Mdr3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis // Proc. Natl. Acad. Sd. USA.-1998.- V. 95.- P. 282-287.
Dryja T.P., Finn J.T., Peng Y-W., et a/.Mutations in the gene encoding the a subunit of the rod cGMP-gated channel in autosomal recessive retinitis pigmentosa // Proc. Natt. Acad. Sd. USA.-1995.-V.92.-P. 10177-101181.
Dryja T.P., McGee T.L, Reichel E., et al. A point mutation of rhodopsin gene in one form of retinitis pigmentosa // Nature.-1990.- V. 343.- P. 364-366.
Fagerheim T, Raeymaekers P, Merren J, et al. Homozygosity mapping to the USH2A locus in two isolated populations // J. Med. Genet.-1999.- V. 36, N2.- P.44-47.
Farrar G.J., Kenna P., Jordan S.AД et al. A three base-pair deletion in the peripherin-RDS gene in one form of retinitis pigmentosa // Nature.- 1991.- V. 354.- P. 478-480.
Finckh U., Xu S., Kumaramanickavel G., Schumann M., et a/. Homozygosity mapping of autosomal recessive retinitis pigmentosa locus (RP22) on chromosome 16p12.1-p12.3 // Genomics.-1998.-V.48.-P. 341-345.
Fisher S. E., Ciccodicola A., Tanaka K. et al. Sequence-based exon prediction around the synaptophysin locus reveals a gene-rich area containing novel genes in human proximal Xp // Genom-ics.- 1997.- V. 45.- P. 340-347.
Franke R.R., Sakmar T.P., Graham P.M. et a/.Structure and function in rhodopsin: Studies of the interaction between the rhodopsin in cytoplasmic domain and transdudn // J. Biol. Chem.- 1992.- V. 267.-P. 14767-14774.
Gat A., Apfelstedt-Sytta E., Janecke A.R. et al. Rhodopsin mutation in inherited retinal dystrophies and dysfunctions // Prog. Ret. Eye Res.- 1997.- V. 16.- P. 51-79.
Gal A.. Orth U.. Baehr W., et al. Heterozygous missense mutation in the rod cGMP phosphodiesterase b subunit gene in autosomal dominant stationary night blindness // Nat.Genet-1994.- V. 7.- Р. 64-68.
Greenberg J., Goliath R., Beighton P. et at. A new locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa on the short arm of chromosome 17 // Hum. Mol. Genet.-1994.- V. 3.- P. 915-918.
Gu S., Thompson D.A., Srikuman S.,et al. Mutations in RPE65 cause autosomal recessive childhood onset severe retinal dystrophy // Nat. Genet-1997.- V. 17.- P. 194-197.
Hamel C.P., Tsilou E., Pfeffer B.A., et al. Molecular cloning and expression of RPE65, a novel retinal pigment epithelium-specific microsomal protein that is post-transcriptionally regulated in vitro // J. Biol. Chem.- 1993.-V. 268.- P. 15751-15757.
Hardcastle A. J., David-Gray Z. К., Jay, M. et al. Localization of CSNBX (CSNB4) between the retinitis pigmentosa loci RP2 and RP3 on proximal Xp // Invest. Ophthal. Vis. Sci.- 1997.- V. 38.- P. 2750-2755.
Heckenlively J.R. and Foxmann S.G. Congenital and early-onset forms of retinitis pigmentosa // Retinitis Pigmentosa / Heckenlively J.R. ed. Lippincott: Philadelphia PA.-1988.- P. 107-149
Hmani M., Ghorbel A.. Boulila-Elgaied A. et al. A novel locus for Usher syndrome type II, USH2B, maps to chromosome 3 at p23-24.2 // Eur. J. Hum. Genet.-1999.- V. 7, N 3.- Р. 363-367/
Ноупд С.В., Poppelaars F., Pol T.J. van de et al. Genetic fine mapping of the gene for recessive Stargardt disease // Hum. Genet.-1996.- V. 98.- P. 500-504.
Huang S.H., Huang X., Pittter S.JДet al. A mutation in the gene encoding the a-subunit of rod cGMP phosphodiesterase (PDEA) in retinitis pigmentosa // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1995.- 36 (suppi).- 8825 (abstract no.3815).
Illing M., Molday LL, Molday R.S. The 220-kDa rim protein of retinal rod outer segments is a member of the ABC transporter superfamily // J. Biol. Chem.-1997.- V. 272,- P. 10303-10310.
Ingleheam C.F., Carter S.A., Keen T.J., et al. A new locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa on chromosome 7p // Nat. Genet.-1993.- V. 4.- P. 51-53.
Janecke A.R., Meins M., Sadeghi M.. et al. Twelve novel myosin VIIA mutations in 34 patients with Usher syndrome type I: confirmation of genetic heterogeneity // Hum. Mutat.-1999.- V. 13, N 2.- Р. 133-140.
Jay M. Figure and fantasies: the frequencies of the different genetic forms of retinitis pigmentosa // Birth Defects.-1982.-V. 18.- P. 167-173.
Joensuu Т., Hamalainen P., Lehesioki A.E. et al. A sequence-ready map of the Usher syndrome type III critical region on chromosome 3q.6 // Infect. Immun.- 2000.- V. 68, N 4.- Р. 2009-2015.
Jordan S.A.. Farrar G.J., Kenna P.et al. Localisation of an autosomal dominant retinitis pigmentosa gene to 7q // Nat. Genet.-1993.- V. 4.- P. 54-58.
Jordan S.A., Farrar G.J., Kumar-Singhe R-.et al. Autosomal dominant retinitis pigmentosa (adRP; RP6): Cosegration of RP6 and the peropherin-RDS locus in a late-onset family of Irish origin // Amer. J. Hum. Genet-1992.-V. 50.- P. 634-639.
Kajhwara К., Berson E.L, Dryja T.P. Digenic retinitis pigmentosa due to mutations at the unlinked peripherin/RDS and ROM1 loci // Science.-1994.- V. 264.- P. 1604-1608.
Kajiwara К., Hahn L.B., Mukai S. et al. Mutations in the human retinal degeneration slow gene in autosomal dominant retinitis pigmentosa // Nature.-1991.- V. 354.- P. 480-482.
Knowtes J.A., Shugarts Y.Y., Baneijee P.et al. Identification of a locus, distinct from RDS-peripherin, for autosomal recessive retinitis pigmentosa on chromosome 6p // Hum. Mol. Genet.-1994.-V.3.-P. 1401-1403.
Kumaramanickavel G., Maw M., Denton M.J. et al. Missense rhodopsin mutation in a family with recessive RP // Nat. Genet.-1994.- V. 8.- P. 10-11.
Liu X.Z., Hope С., Liang С. Y. et at. A mutation (2314delG) in the Usher syndrome type IIA gene:
high prevalence and phenotypic variation // Amer. J. Hum. Genet.-1999.- V. 64, N 4.- Р. 1221-1225.
Mansergh F.C., Millington-Ward S., Kennan A. et al. Retinitis pigmentosa and progressive sensorineural hearing loss caused by a C12258A mutation in the mitochondrial MTTS2 gene // Amer. J. Hum. Genet,- 1999.- V. 64, N 4.- Р. 971-985.
Marlhens F., Bareil C., Griffon C. et al. Mutations in RPE65 cause Leber’s congenital amaurosis // Nat. Genet.-1997.-V. 17.- P. 139-140.
Martinezmir A., Bayes M., Vilageliu L., et at. A new locus for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP19) maps to 1p13-1p21 // Genomics.- 1997.- V. 40.- P. 142-146.
Martinezmir A., Bayes MД Vilageliu L. et al. A new locus for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP19) maps to 1p13-1p21 // Genomics.- 1997.- V. 40.- P.142-146.
Martinezmir A., Paloma E., Allikmets R. et al. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt-disease gene // Nat. Genet.-1998.- V. 18.- P. 11-12.
Maw M.A., Kennedy В., Knight A. et al. Mutation of the gene encoding cellular retinaldehyde-binding protein in autosomal recessive retinitis pigmentosa // Nat. Genet.-1997.- V. 17.- P. 198-200.
McLaughlin M.E., Sandberg M.A., Berson E.Let at. Recessive mutations in the gene encoding the b-subunit of rod phosphodiesterase in patients with retinitis pigmentosa // Nat. Genet- 1993.- V. 4.-P. 130-134.
McWilliam P., Farrar G.J., Kenna P. et al. Autosomal dominant retinitis pigmentosa (ADRP):
Localisation of an adRP gene to the long arm of chromosome 3 // Genomics.-1989.- V. 5.- Р. 619-622.
Meindl A., Dry К., Herrmann К. et at. A gene (RPGR) with homology to the RCC1 guanine nucleotide exchange factor is mutated in X-linked retinitis pigmentosa (RP3) // Nature Genet.- 1996.- V. 13.-P. 35-42.
Mosser J.. Douar AM, Sarde C.O. et al. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters // Nature.-1993.- V. 361.- Р. 726-730.
Pieke-Dahl S., Moller C.G., Kelley P.M. et al. Genetic heterogeneity of Usher syndrome type II:
localisation to chromosome 5q // Med. Genet.- 2000.- V. 37, N 4.-P. 256-262.
Rosenfield P.J., Cowley G.S., McGee T.Let al. A null mutation in the rhodopsin mutation in the rhodopsin gene causes rod photoreceptor dysfunction and autosomal recessive retinitis pigmentosa // Nat. Genet.- 1992.- V. 1.- P. 209-213.
Rozzo C., Fossaretio М., Galleri G. et al. Complete congenital stationary night blindness maps on Xp11.4 in a Sardinian family // Europ. J. Hum. Genet.-1999.- V. 7.- P. 574-578.
Shugarts Y. Y., Banerjee P., Knowles J.A. et al. Fine genetic mapping of a gene for autosomal recessive retinitis pigmentosa on chromosomal 6p21 //Amer. J. Hum. Genet.-1995.- V. 57.- P. 499-502.
Strom Т. М., Nyakatura G., Apfelstedt-Sylta E. et al. An L-type calcium-channel gene mutated in incomplete X-linked congenital stationary night blindness // Nature Genet-1998.- V. 19.- P. 260-263.
Thomas P.M., Cote G.J., Wohllk N. et al. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglicemia of infancy // Science.-1995.- V. 268.- P. 426-429.
Thomson J.L, Brzeski H., Dunbar B. et al. Photoreceptor rim protein: partial sequences of cDNA show a high degree of similarity to ABC transporters // Curr. Eye Res.-1997.- V. 16.- P. 741-745.
Travis G.H., Вгеппап М.В., Danielson P.E. et al. Identification of a photoreceptor-specific mRNA encoded by the gene responsible for retinal degeneration slow (rds) // Nature.- 1989.- V. 338.- P. 70-73.
Travis G.H., Sutcliiffe J.G., Bok D. The retinal degeneration slow (rds) gene product is a photoreceptor disc membrane associated glycoprotein // Neuron.-1991.- V. 6.- P. 61-70.
Van Soest S. et al Assignment of a gene for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP12) to chromosome 1q31-q32.1 in an inbred and genetically heterogeneous disease population // Genomics.» 1994.-V.22.-P. 499-504.
Weston M.D., Eudy J.D., Fujita S. et al. Genomic structure and identification of novel mutations in usherin, the gene responsible for Usher syndrome type fia A // Amer. J. Hum. Genet.- 2000.- V. 66, N 4.-P. 1199-1210.
Whght A.F., Bhattacharya S.S., Clayton J.F. et al. Linkage relationships between X-linked retinitis pigmentosa and nine short arm markers; exclusion of the disease locus from Xp21 and localisation to between DXS7 and DXS14 // Amer. J. Hum. Genet.-1987.- V. 41.- P. 635-644.
Xu S.Y., Schwartz M., Rosenburg T. et al. A ninth locus (RP18) for autosomal dominant retinitis pigmentosa maps in the pericentromeric region of chromosome 1 // Hum. Mol. Genet.-1996.- V. 5.- P. 1193-1997.

Колбочко-палочковые дистрофии

Колбочко-палочковые дистрофии (CORDs) (распространенность 1/40 000, в 10 раз реже чем пигментный ретинит) — клинически гетерогенная группа наследственных дистрофий сетчатки, которые относятся к группе пигментных ретинопатий. CORD характеризуются видимыми пигментными отложениями, преимущественно локализованными в макулярной области. На сегодняшний день известно около 20 форм заболевания и 13 генов, мутации в которых, приводят к развитию колбочко-палочковой дистрофии.

Основной ген, мутации в котором приводят к данного рода дистрофиям сетчатки — CRX (cone-rod homeobox-containing gene) — белок колбочко-палочкового гомеобокса, расположенный на хромосоме 19 в регионе 19q13.3. Белок, кодируемый этим геном является специфическим фактором транскрипции фоторецепторов, который играет важную роль в дифференцировании фоторецепторных клеток. Предполагается, что данный гомеодоменный белок обеспечивает формирование наружного сегмента и является незаменимым для протекания процесса фототрансдукции, как в палочках, так и в колбочках. Мутации в этом гене связаны с дегенерацией фоторецепторов, врождённым амаврозом Лебера типа III и аутосомно-доминантной дистрофией типа 2 палочек и колбочек. Несколько вариантов альтернативного сплайсинга транскриптов этого гена были описаны, но полная природа некоторых вариантов не была определена .

В отличие от типичного пигментного ретинита (ПР), также называемого палочко-колбочковой дистрофией, развивающегося в результате первичной потери палочек сетчатки, и затем вторично колбочек, при CORD наблюдается обратная последовательность событий. CORD характеризуется первичным вовлечением колбочек в патологический процесс, а иногда одновременно и колбочек и палочек, что объясняет преобладание таких симптомов как: снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, светобоязнь и снижение чувствительности центральных полей зрения, затем присоединяется лоскутная потеря периферического зрения. Клиническое течение CORD, как правило, более тяжелое и быстропрогрессирующее, чем ПР, что приводит к ранней потере зрения и инвалидности, однако на конечной стадии заболевания клинически идентичны.

Этиология

Сегодня существует 13 генов, ответственных за не синдромные CORD (10 клонированных, 3 картированных). Эти гены могут быть классифицированы по нескольким категориям.

2-я категория включает гены, которые чаще всего встречаются при макулярных дистрофиях. На сегодняшний день она включает по существу один ген ABCA4, который участвует в метаболизме ретиноидов и вызывает болезнь Штаргардта. Мутации в гене ABCA4 ответственны за 30-60% случаев с аутосомно-рецессивными CORD. В некоторых случаях болезнь начинается как макулярная дистрофия Штаргардта, которая вскоре распространяется на периферию. В других случаях заболевание начинается как диффузная ретинопатия с преобладанием макулярного поражения. Было показано, что мутации ABCA4, связанные с CORD, являются усекающими мутациями, часто на обоих аллелях, тогда как мутации изменения аминокислот чаще встречаются при болезни Штаргардта. Это говорит о том, что усеченные мутации связаны с более тяжелым поражением макулы. Принадлежность к этой 2-й категории мутации GUCA1A были описаны в одной семье с аутосомно-доминантным CORD, тогда как все другие мутации GUCA1A отвечают за колбочковые дистрофии. Ген GUCA1A кодирует белок, который активирует гуанилатциклазу (GC), которая иногда также участвует в развитии CORD.

3-я категория включает два гена, которые чаще всего встречаются в случаях пигментной ретинопатии. Один кодирует наружный сегмент белка периферина 2 (RDS-белок) и обычно участвует в аутосомно-доминантном пигментном ретините. Хорошо известно, что существуют меж- и внутрисемейные фенотипические вариации с мутациями RDS, включая случаи доминантной макулярной дистрофии. CORD из-за мутаций в гене RDS относительно умеренны по сравнению с аутосомно-рецессивными CORD, поскольку автономия пациентов сохраняется в раннем зрелом возрасте. Другой ген кодирует RPGR (участвует в движении опсина, особенно в колбочках). RPGR является основной причиной X-связанных RP, но также обнаруживается при X-связанных CORD, локусы - COD1 или CORDX1.

В 4-ю категорию входят гены, обнаруженные при Амаврозе Лебера (LCA). В настоящее время существует три семьи с CORD с мутациями в гене RPGRIP1 (аутосомно-рецессивное наследование) и AIPL1 (аутосомно-доминантное наследование), также имеется несколько семей с CORD с мутациями в GUCY2D, который является основным патогенетическим геном при LCA. В отличие от пациентов с LCA, пациенты с CORD с мутациями GUCY2D - доминантно наследуются, причем мутации ограничены экзоном 13, кодирующим домен димеризации гуанилатциклазы. Большинство генов, ответственных за развитие колбочко-палочковой дистрофии, участвуют в других типах дистрофий сетчатки, включая РП, макулярные дистрофии и дистрофии колбочек, тем самым размещая CORD в центре обширной группы дистрофий сетчатки. Поэтому можно предположить, что любой ген, вызывающий дистрофию сетчатки, потенциально может участвовать в патогенезе CORD, и задача состоит в том, чтобы понять основные механизмы. Пока не ясно, почему в некоторых семьях некоторые члены имеют макулярную дистрофию или RP, тогда как другие члены (с одинаковыми мутациями) имеют колбочко-палочковую дегенерацию. Аналогично, вопрос, почему некоторые мутации в гене приводят к CORD, тогда как другие вызывают пигментный ретинит, остается нерешенным для нескольких генов.

Диагностика

Офтальмоскопически на ранних стадиях определяется нормальная макула или с мелкими пятнами, а также бледность диска зрительного нерва. Часто в макулярной области определяются пигментные отложения по типу костных телец, истощение сосудистого рисунка, восковая бледность диска, различные степени атрофии сетчатки.

Клинический диагноз основан на раннем снижении остроты зрения и фотофобии, поражениях в дне, снижение амплитуды волн ЭРГ с преобладанием колбочкового и прогрессирующем ухудшении этих признаков. Общая ЭРГ является ключевым тестом, особенно когда пациенты бессимптомны и показывают нормальное дно на ранних стадиях. Важно установить диагноз, повторив обследование через один или два года после его первого установления.

В настоящее время систематическое молекулярное тестирование обычно не выполняется из-за огромной генетической гетерогенности заболевания. Однако быстрые и широкомасштабные методы скрининга мутаций развиваются, и в нескольких лабораториях выполняется поиск мутаций в наиболее часто встречающихся генах, включая ABCA4, CRX, GUC1A; появляются стратегии для тестирования за короткое время несколько десятков генов для одной ДНК пациента. Обширные макулопатии могут трудно дифференцироваться от CRD на конечной стадии или RP. Во всех случаях общая ЭРГ является ключевым исследованием.

Клиническая картина

Манифестация заболевания начинается с патологии макулы или как диффузная ретинопатия с преобладанием макулярного поражения. В отличие от типичных классических симптомов палочко-колбочковых дистрофий (напр. при пигментном ретините), вызванных преобладающим вовлечением палочек, т.е. ночной слепотой и потерей периферического зрения, клинические признаки CRD отражают преобладающее вовлечение колбочек, что приводит к снижению остроты зрения и потере чувствительности в центральном поле зрения. Это соответствует первоначальному описанию данной клинической группы, в которой потеря колбочек предшествует дегенерации палочек. Однако в некоторых случаях диффузная ретинопатия затрагивает одновременно колбочки и палочки, приводя как к ночной слепоте так и к снижению остроты зрения. Эти случаи также могут рассматриваться как CORD, хотя у них очень широкое поле для дифференциальной диагностики.

Опишем два этапа течения болезни (CORD).

На первом этапе основным симптомом является снижение остроты зрения, которая обычно обнаруживается в школе в первом десятилетии жизни и не улучшается очками. Пациенты часто имеют заметный отклоненный взгляд - это попытка проецировать изображения на парафовеальные области сетчатки, которые менее повреждены. Наряду с этим симптомом, наблюдается интенсивная фотофобия и разные степени дисхроматопсии. Напротив, ночная слепота не упоминается пациентами или, когда она присутствует, она не столь заметна, как снижение остроты зрения. При периметрии обнаруживаются центральные скотомы, в то время как периферия интактна. При офтальмоскопии определяются пигментные отложения и различные степени атрофии макулы. Сосудистый рисунок в норме или незначительно ослаблен. Диск зрительного нерва часто бледнеет на ранних стадиях, особенно с височной стороны, что соответствует пучку макулярных волокон. На этом этапе возникает вопрос о дифференциации CORD от макулярных дистрофий, таких как болезнь Штаргардта, колбочковая дистрофия и других редких макулярных патологии.

На второй стадии ночная слепота становится более очевидной и прогрессирует потеря периферического поля зрения. Таким образом, пациенты испытывают трудности с автономным передвижением. Кроме того, острота зрения продолжает уменьшаться до уровня, когда чтение больше невозможно. Часто присутствует нистагм.

Синдромальные колбочко-палочковые дистрофии

Существует несколько синдромов, в которых дегенерация сетчатки характеризуется больше как CORD, а чем как типичный пигментный ретинит.

Синдром Барде-Бидля (альтернативное название - синдром Лоренса-Муна) (BBS) - является аутосомно-рецессивным заболеванием с распространенностью от 1/13 500 - 1/60 000. К первичным симптомам BBS относятся деградация сетчатки глаза, ожирение, умственная отсталость, полидактилия, аномалии развития почек, гипогонадизм. Для постановки диагноза необходимо наличие четырех первичных симптомов. Ко вторичным симптомам относятся диабет, фиброз печени, гипертензия, атаксия, аносомия, потеря слуха, также описано несколько случаев BBS, ассоциированных с болезнью Гиршпрунга. Дистрофия сетчатки при данном заболевании классически описывается как RCD, но во многих публикациях отмечается заметное вовлечение макулы, что указывает на CORD. Фактически, пациенты BBS имеют диффузный тип CORD. Имеющимся данным, у таких пациентов всегда есть макулярное поражение, со снижением остроты зрения, светобоязнью и повышенной гиперфлюоресценцией при ФАГ. Диагноз дистрофии сетчатки часто устанавливается в первом десятилетии жизни, а слепота достигается до 20 лет, но есть умеренные формы заболевания. Диагноз может быть затруднен, если клиническая картина неполна. В этом случае присутствие CORD является важным знаком.

Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа (оливопонтоцеребеллярная атрофия 3 типа) - прогрессирующее аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, клинически характеризующееся церебеллярной атаксией, ассоциированной с дистрофией макулы. Средний возраст манифестации заболевания - 32 года. Степень тяжести, скорость прогрессии и возраст начала заболевания варьируют как между семьями так и внутри семей. Основные клинические симптомы - офтальмоплегия, пирамидные и экстрапирамидные знаки, дизартрия, дисфагия, хорея, гиперрефлексия, спастика, потеря глубокой чувствительности, пигментная дегенерация сетчатки, прогрессирующая потеря зрения, медленные саккады, атрофия зрительного нерва.

Эктодермальные заболевания. CORD иногда встречается в:

В настоящее время нет терапии, которая останавливает развитие пигментных ретинопатий или восстанавливает зрение. Однако существует несколько терапевтических стратегий, направленных на замедление процесса дегенерации (защита от света, витаминотерапия), лечение таких осложнений, как катаракта, отек макулы, воспаление и помощь пациентам в борьбе с социальным и психологическим воздействием слепоты. Особое внимание следует уделять очкам со светофильтрами, чтобы свести к минимуму фотофобию и облегчение зрения. К концу второго десятилетия жизни пациенты часто подвергаются значительному снижению зрения или слепы. Поэтому важно, чтобы их образование фокусировалось на адаптированной профессиональной деятельности (преподавание, компьютерная деятельность, физиотерапевт).

Прогрессирующая колбочко-палочковая дистрофия - причины, клиника, диагностика и лечение

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Результаты оптической когерентной томографии при прогрессирующих колбочковых и колбочко-палочковых дистрофиях сетчатки у детей

Мосин И.М. ,
Неудахина Е.А. ,
Корх Н.Л. ,
Яркина О.С. ,
Ярославцева Е.В.

Для цитирования: Результаты оптической когерентной томографии при прогрессирующих колбочковых и колбочко-палочковых дистрофиях сетчатки у детей. Клиническая офтальмология. 2011;12(1):27.

Results of optic coherent tomography in evolving cone and rod-cone dystrophies in children

I.M. Mosin, E.A. Neudakhina, N.L. Korh,
O.S. Yarkina, E.V. Yaroslavtzeva

Department of Ophthalmology of Russian Medical Academy of Postdiploma Education, Moscow
Purpose: to detect characteristic changes of evolving cone and cone-rod dystrophies in children.
Methods: Children with cone or rod-cone dystrophy were examined.
Complete ophthalmologic examination, including optical coherent tomography, static threshold perimetry, fluorescent angiography, and standardized electroretinography was performed.
Results: 12 children, aged 7-14 years old were included into the study. Amplitude of cone ERG and 30 Hz flicker were reduced in all patients. OCT demonstrated abnormal reflectivity of outer and inner foveal zone of retina, extension of a retinal thinning outside the fundoscopic lesion in central pattern, defects of high reflective layer corresponding to the junction between the photoreceptor of inner and outer segments.
Conclusion: These signs could be regarded as additional diagnostic criteria of cone or rod -cone dystrophies in children.

Литература
1. Кански Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход / Пер. с англ. под ред. Еричева В.П.; Кански Д.М.: «Логосфера», 2006. С. 487-515.
2. Мосин И.М. Врожденный амавроз Лебера // Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва: Руководство для врачей / Под ред. А.М. Шамшиновой «Медицина». 2001. С. 106-121.
3. Рабкин Е.Б. Полихроматические таблицы для исследования цветоощущения. М.: «Медицина», 1971. С. 1-70.
4. Шпак А.А., Огородникова С.Н., Толстухина Е.А. Оптическая когерентная томография при болезни Штаргардта // Российская педиатрическая офтальмология. 2008. № 2. С. 13-15.
5. Bagga H., Greenfield D.S. Quantitative assessment of structural damage in eyes with localized visual field abnormalities // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 137, N 5. - P. 797-805.
6. Ben Salah S., Kamei S., Senechal A. et al. Novel KCNV2 mutations in cone dystrophy with supernormal rod electroretinogram // Am. J. Ophthalmol. 2008. V. 145, N 6. P. 1099-1106.
7. Carr R.E. Abnormalities of cone and rod function. In: S.J. Ryan. Retina. Mosby, St. Louis, Missouri, 2001. P. 471-481.
8. Demirci F.Y.K., Gupta N., Radak A.L. et al. Histopathologic study of X-linked cone-rod dystrophy (CORDX1) caused by a mutation in the RPGR exon ORF 15 // Am. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 139, N 2. - P. 386-388.
9. Deutman A.F., Hoyng C.B. Macular dystrophies. In: S.J. Ryan. Retina. Mosby, St. Louis, Missouri, 2001. P. 1210-1257.
10. Drexler W., Sattmann H., Hermann B. et al. Enhanced visualization of macular pathology with the use of ultrahigh-resolution optical coherence tomography // Arch. Ophthalmol. 2003. V. 121, N 5. P. 695-706.
11. Garvay-Heath T., Caprioli J., Fitzke F.W., Hitchings R.A. Scaling the hill of vision: the physiologic relationship between ganglion cell numbers and light sensitivity // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. V. 41. P. 1774-1782.
12. Gregory-Evans K., Fariss R.N., Possin D.E. et al. Abnormal cone synapses in human cone-rod dystrophy // Ophthalmology. 1998. V. 105, N 12. P. 2306-2312.
13. Jacobson D.M., Thompson H.S., Bartley J.A. X-linked progressive cone dystrophy. Clinical characteristics of affected males and female carriers // Ophthalmology. 1989. V. 95, N 4. P. 885-895.
14. Kipioti A., George N.D.L., Hoffbrand A.V., Sheridan E. Cone-rod dystrophy in thiamine-responsive megaloblastic anemia // J. Pediatr. Ophthalmol. & Strabism. 2003. V. 40, N 2. P. 105-107.
15. Lim J.I., Tan O., Fawzi A.A. et al. A pilot study of Fourier-domain optical coherence tomography of retinal dystrophy patients // Am. J. Ophthalmol. 2008. V. 146, N 3. P. 417-426.
16. Mantyjarvi M., Nurmenniemi P., Partanen J. et al. Clinical features and a follow-up study in a family with X-linked progressive cone-rod dystrophy // Acta Ophthalmol. Scand. 2001. V. 79, N 4. P. 359-365.
17. Milam A.H., Li Z.Y., Fariss R.N. Histopathology of the human retina in retinitis pigmentosa // Prog. Retin. Eye Res. 1998. V. 17, N 2. P. 175-205.
18. Nouri-Mahdavi K., Hoffman D., Tannenbaum D.P., Law S.K., Caprioli J. Identifying early glaucoma with optical coherence tomography // Am. J. Ophthalmol. 2004. V. 137, N 2. P. 228-235.
19. Pinckers A., Timmerman G. Sex-difference in progressive cone dystrophy // Ophthalmic Paediatr. Genet. 1981. V. 1, N 1. P. 17-36.
20. Pulido J.S. Retinitis pigmentosa and other hereditary retinal diseases. In: Pulido J.S. The requisites in ophthalmology: Retina, choroid, and vitreous. St. Louis, Missouri: CV Mosby, 2002. P. 81-109.
21. Rabb M., Tso M.O.M., Fishman G.A. Cone-rod dystrophy. A clinical and histopathologic report // Ophthalmology. 1986. V. 93, N 8. P. 1443-1451.
22. Reichel M.B., Kelsell R.E., Fan J. et al. Phenotype of a British North Carolina macular dystrophy family linked to chromosome 6q // Br. J. Ophthalmol. 1998. V. 82, N 12. P. 1162-1168.
23. Sampangi R., Chaudhuri Z., Menon V., Saxena R. Cone-rod dystrophy and acquired dissociated vertical nystagmus // J. Pediatr. Ophthalmol. & Strabism. 2005. V. 42, N 2. P. 114-116.
24. Shawkat F.S., Kriss A., Thompson T. et al. Vertical or asymmetric nystagmus need not imply neurological disease // Br. J. Ophthalmol. 2000. V. 84, N 2. P. 175-180.
25. Stangos A.N., Petropoulos I.K., Pournaras J.-A.C. et al. Optical coherence tomography and multifocal electroretinogram findings in chronic solar retinopathy // Am. J. Ophthalmol. 2007. V. 144, N 1. P. 131-134.
26. To K.W., Adamian M., Jakobiec F.A., Berson E.L. Histopathologic and immunohistochemical study of an autopsy eye with X-linked cone degeneration // Arch. Ophthalmol. 1998. V. 116, N 1. P. 100-103.
27. Vail D., Schoch D. Hereditary degeneration of the macula. Follow-up report and histopathologic study // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1965. V. 63, N 1. P. 51-59.
28. Wroblewski J., Wells III J.A., Eckstein A. et al. Macular dystrophy associated with mutations at codon 172 in the human retinal degeneration slow gene // Ophthalmology. 1994. V. 101, N 1. P. 12-22.
29. Yanoff M., Fine B.S. Ocular pathology. Harper & Row, Hagerstown, Maryland, 1975. P. 387-468.
30. Zeman W. Batten disease: ocular features, differential diagnosis and diagnosis by enzyme analysis. In: Bergsma D., Bron A., Cotlier E., eds. The eye and inborn errors of metabolism. New York, N.Y.: Alan R. Liss, Inc., 1976. P. 441-453.

Шамшинова А.М. ,
Зуева М.В. ,
Залетаев Д.В. ,
Цапенко И.В. ,
Зольникова И.В. 1 ,
Яковлев А.Л.

Другие заболевания сетчатки

Это комплексное генетическое заболевание, оказывающее влияние на различные органы человеческого тела, включая сетчатку. Люди с такой болезнью страдают дегенерацией сетчатки, похожей на пигментный ретинит.

Болезнь Рефсума

Это исключительно редкое и комплексное заболевание, которое влияет на многие органы человека. Обычным признаком этой болезни является форма дегенеративного заболевания сетчатки, известная как пигментный ретинит.

Палочко-колбочковая дистрофия

Палочко-колбочковая дистрофия приводит сначала к потере палочек фоторецепторов, за которой следует гибель и колбочек.

Болезнь Огучи

Характеризуется врожденной, статичной гемералопией (куриной слепотой) и расплывчатой желтой или серой окраской глазного дна, а также медленной адаптацией к темноте. После длительного привыкания к темноте в течение 2 - 3 часов глазное дно возвращается к нормальному цвету. Чаще всего это заболевание встречается в Японии.

Сотовая дистрофия сетчатки Doyne (Malattia Leventinese)

При наступлении взросления, у некоторых людей появляются характерные небольшие круглые пятна (друзы) в районе заднего полюса глаза, в том числе и в области макулы и оптического диска (слепого пятна). По мере прогресса заболевания в дальнейшем там образуется мозаичная структура, которую называют сотами. Известный врач Дойн, в конце 19 века исследовавший это заболевание, считал, что это связано с воспалением собственно сосудистой оболочки глаза или хориоидит. Однако потом было доказано, что эти изменения состоят из вздутий во внутренней части мембраны Бруха - самом внутреннем слое сосудистой оболочки глаза, который является пограничной мембраной между хориоидеей и пигментной частью сетчатки.

Нарушение зрения наступает относительно поздно, чем офтальмологические изменения.

Колбочково-палочковая дистрофия

Колбочково-палочковая дистрофия характеризуется ранним наступлением ухудшения зрения. Вначале наступает потеря цветового зрения и остроты видения, затем наступает никталопия (потеря ночного зрения) и ухудшение периферийного зрения. В экстремальных случаях эти прогрессирующие симптомы сопровождаются масштабным распространением пигментации сетчатки и хориоретинальной атрофией центральной и периферической области сетчатки.

При исследованиях, проводимых в 1995 году, было обнаружено, что полностью зрение потеряли только 3 и 34 исследуемых пациентов, причем все они были старше 65 лет. Серьезное ухудшение остроты зрения было отмечено у 10 других пациентов, причем их средний возраст равнялся 60.3 года. Все остальные пациенты частично сохранили остроту зрения.

Синий колбочковый монохроматизм

Это заболевание характеризуется слабым центральным зрением и плохим распознаванием цветов, детским нистагмом (колебательные движения глаз), который обычно появляется в возрасте от трех до шести месяцев, и почти нормальным внешним видом сетчатки. У пациентов с этой болезнью нет красных и зеленых колбочек, а только палочки и синие колбочки, которые сохраняют свои психофизиологические функции неповрежденными. Частота возникновения ахроматопсии, т.е. полной цветовой слепоты, отмечается приблизительно у 1 из 100 000 человек. Это заболевания встречается почти исключительно у мужчин.

Ретиношизис

Юношеский ретиношизис - это наследственное заболевание, диагностируемое в детстве, которое вызывает прогрессирующую потерю центрального и периферийного зрения из-за дегенерации сетчатки.

Хороидермия

Это редкое наследственное заболевание, которое вызывает прогрессирующую потерю зрения вследствие дегенерации сосудистой оболочки и сетчатки.

Болезнь Беста

Болезнь Беста, известная также как вителиформная макулярная дистрофия, это наследственная форма макулярной дегенерации, характеризующаяся потерей центрального зрения.

Прогрессирующая колбочко-палочковая дистрофия - причины, клиника, диагностика и лечение

Колбочко-палочковые дистрофии

Этиология

Диагностика

Клиническая картина

Прогрессирующая колбочко-палочковая дистрофия - причины, клиника, диагностика и лечение

Другие заболевания сетчатки

Болезнь Рефсума

Палочко-колбочковая дистрофия

Болезнь Огучи

Сотовая дистрофия сетчатки Doyne (Malattia Leventinese)

Колбочково-палочковая дистрофия

Синий колбочковый монохроматизм

Ретиношизис

Хороидермия

Болезнь Беста

Присоединиться

Справочник

Рекомендуем