Побочные эффекты миелосана. Бисульфановое легкое

Обновлено: 17.05.2024

Что такое Поражение легких вследствие побочного действия лекарственных препаратов -

Под побочным действием лекарств понимают любые неблагоприятные изменения в состоянии больного, которые возникают при применении того или иного препарата в обычных терапевтических дозах и требуют либо специального лечения, либо отмены или уменьшения дозировки препарата, либо обусловливают повышенный риск в случае необходимости применения этого медикамента в будущем. Наиболее часто подобное действие лекарств возникает вследствие его индивидуальной непереносимости.

Патогенез (что происходит?) во время поражений легких вследствие побочных действий лекарственных препаратов:

Можно выделить три механизма побочного действия лекарств: 1) генетически детерминированный, 2) токсический, 3) аллергический [Kilburn К - В кн. Fishman A., 1980].

Примером генетически детерминированных расстройств может служить продолжительное апноэ (длительностью от 1 до 10 ч) после применения дитилина (в норме очень быстро гид-ролизирующегося и потому непродолжительно действующего миорелаксанта) вследствие врожденной неполноценности сывороточной холинэстеразы, инактивирующей этот .медикамент. Однако большее значение в возникновении побочных эффектов лекарств имеют токсический и аллергический механизмы. Они реализуются обычно на фоне основного заболевания и наступивших в связи с этим структурных и функциональных изменений в ряде систем организма, который становится более чувствительным к применяемым лекарственным средствам. Существенную роль при этом играют возникшие в результате основного заболевания изменения кислотно-основного состояния, обмена веществ, иммунологической реактивности, состояния печени и почек, эндокринной системы и др. Имеют значение также пол и возраст больного, некоторые другие факторы. Известно, например, что побочное действие лекарств у женщин наблюдается заметно чаще, чем у мужчин; у пожилых лиц вдвое чаще, чем у молодых, вследствие повышенной потребности в приеме лекарств, уменьшения гломерулярного клиренса, снижения активности различных ферментов, возрастных нарушений обмена веществ и т. д. Хронический алкоголизм ведет к замедлению распада лекарственных препаратов, в результате чего у этих больных возрастает риск побочных эффектов медикаментов. Стрессовые ситуации при лечении кортикостероидами могут обусловливать особую предрасположенность больного к возникновению инфаркта миокарда и т. д.

Аллергический механизм лекарственной болезни в общих чертах сводится к тому, что под влиянием лекарств может происходить специфическая иммунологическая перестройка организма, чему способствуют перерывы в лечении, повторные курсы терапии одними и теми же средствами и пр. Лекарство, будучи гаптеном, связываясь в организме с белками, становится полным антигеном, на который организм вырабатывает соответствующие антитела. Их реакция между собой является основным звеном возникающей патологии.

Симптомы поражений легких вследствие побочных действий лекарственных препаратов:

Клинически синдромы побочного действия лекарств на дыхательную систему могут проявляться преимущественно: 1) центральными нарушениями дыхания и расстройствами в деятельности дыхательных мышц; 2) изменениями в трахеобронхи-альном дереве; 3) изменениями легочного кровообращения; 4) изменениями в альвеолах и иитерстиции легких; 5) изменениями в дыхательном аппарате, обусловленными системными сосудистыми поражениями.

К первой группе нарушений следует относить угнетение дыхания центрального генеза (вплоть до его остановки), наступающее при применении наркотиков, снотворных и седативных препаратов либо вследствие гиперчувствителыюсти к ним (например, у больных эмфиземой легких, бронхиальной астмой, страдающих дыхательной недостаточностью), либо при сочетанием назначении этих средств без учета наблюдаемого в определенных условиях их взаимопотенцирующего действия. Нарушения дыхания могут наступать и за счет курареподобного действия некоторых медикаментов, вызывающих нервно-мышечный блок дыхательной мускулатуры. Известно, например, что эффект миорелаксантов усиливается при обеднении организма калием вследствие применения диуретических средств, при дыхательном ацидозе, при сочетании миорелаксантов с некоторыми антибиотиками (стрептомицином, неомици-ном, канамицином и др.). Впрочем, последние в определенных ситуациях могут вызывать подобные расстройства и при изолированном применении. Это, в частности, наблюдалось у больных миастенией при парентеральном введении стрептомицина, дегид-рострептомицииа, окситетрациклина, при назначении неомицнна больным с почечной недостаточностью, при внутрибрюшишюм введении этого антибиотика в конце оперативного вмешательства и в некоторых других случаях.

Вторая группа нарушений, связанных с побочным действием лекарств, характеризуется такими изменениями в воздухоносных путях, как гиперемия слизистой и заложенность носа (адрено-литические препараты, ганглиоблокаторы, препараты рауволь-фии), сухость слизистой оболочки (парасимпатиколитики, апти-гистаминные средства), носовые кровотечения (антикоагулянты, цитостатические препараты, сульфаниламиды), отек, кандидами-коз гортани, вирилизация голоса (андрогены и анаболические стероиды) и т. д. Однако наиболее существенными являются обструктивные нарушения, обусловленные бропхоспазмом и повышенным продуцированием слизи бронхиальными железами. Эти нарушения возникают как следствие сенсибилизации организма к различным антибиотикам, прежде всего к бензнл-пенициллину. Они встречаются также при применении аспирина, бута д ион а, сульфаниламидов (этазола,в частности), некоторых энзимов (трасилола, стреитокиназы, трипсина и химотрипсина), аминазина, дериватов морфия, средств холииергического действия (иеостигмина и др.). некоторых блокаторов ^-рецепторов (например, изадри-на), препаратов йода, витаминов группы В. Медикаментозные нарушения бронхиальной проходимости чаще наблюдаются у больных хроническим бронхитом и бронхиальной астмой, у которых вследствие гнперреактнвности бронхов бронхоспазм может наступать немедленно уже при первом введении препарата. Однако при более или менее длительном применении этих средств подобные нарушения нередко развиваются в более поздние сроки в результате сенсибилизации, в том числе и у лиц, не страдавших в прошлом нарушениями бронхиальной проходимости. Возникает лекарственная бронхиальная астма, клиника которой аналогична клинике бронхиальной астмы любой другой этиологии. Ее особенностью может быть сочетание броп-хоспазма с другими проявлениями лекарственной непереносимости: различными высыпаниями на коже, агранулоцитозом, гепа-толиепальным синдромом и пр.

Ряд медикаментов и лечебно-диагностических манипуляций могут приводить к нарушениям легочного кровообращения (третья группа изменений), способствуя, в частности, легочным эмболиям и тромбозам. Такие эмболии описаны, например, у женщин, пользующихся современными пероральными противозачаточными средствами-производными прогестерона. Наблюдаются тромбоэмболии легочной артерии при лечении глюкокортикостероида ми, диуретическим и средствами при внезапном прекращении лечения антикоагулянтами, при проведении некоторых контрастных рентгенологических исследований. Патогенез этих осложнений разнообразен. Тромбоэмболический эффект диуретиков связывают с их обезвоживающим действием, которое у сердечных больных усиливается изменениями факторов свертывания крови. Тромбоэмболии, возникающие при применении противозачаточных средств и кортикостероидов, объясняют увеличением в организме уровня биологически активного гидрокортизона, который, в свою очередь, вызывает повышение свертываемости крови. Легочные эмболии, отмечаемые при некоторых рентгенологических исследованиях, в частности при лимфогра-фии, обусловлены чаще всего проникновением масляных контрастных веществ через грудной проток в венозное русло легких.

Более существенными по частоте и разнообразию возникающих патологических расстройств являются лекарственные изменения, наблюдаемые со стороны паренхимы легких (четвертая группа). К ним принадлежат лекарственный отек легких, лекарственные аллергические пневмонии, лекарственные легочные фиброзы и грапулематозы, плевриты, т. н. лекарственный туберкулез, вирусные и грибковые заболевания легких [КП-burn К. -В кн.: Fishman A., 1980].

Среди медикаментов, которые могут вызвать развитие легочного отека («острый синдром переполнения альвеол»), следует назвать аспирин и другие салицилаты, ртутные диуретики, ДОКСА, ингибиторы моноаминоксидазы, пенициллин, рубомицин и др.

Патогенез лекарственного отека легких является различным. Так, ДОКСА, будучи минералокортикоидом, вызывает в организме задержку хлористого натрия и воды, что приводит к ги-перволемии, гипертензии и отекам, в том числе легочным. Отек легких при лечении пенициллином, ртутными диуретиками, ингибиторами моноаминоксидазы, по-видимому, является следствием гиперергнческой реакции; рубомицином - кардиотоксиче-ских нарушений. Медикаментозный отек, как правило, является быстротечным, клеточная реакция при нем (пролиферация аль-веолоцитов) незначительна.

Лекарственные аллергические пневмонии вызывают аспирин, ПАСК, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды, фурадонин (нитрофурантоин), хлорпропамид, инсулин и др. Клинически такая пневмония обычно проявляется в виде эозинофилыюго инфильтрата Леффлера, чаще после второго и последующих лечебных курсов, проводимых перечисленными средствами. Однако имеются сведения о том, что антитела к пенициллину образуются уже через несколько часов после его применения [Kil-burn К. - В кн.: Fishman A., 1980] и что симптомы заболевания могут появиться даже после первого курса лечения, а при втором и последующем - значительно усилиться. Прогноз аллергических лекарственных пневмоний обычно хороший: они, как правило, являются быстропроходящими, разрешаются полностью, без последующего пневмофиброза.

Лекарственные легочные фиброзы возникают при длительном применении медикаментозных средств: ганглиоблокаторов (бензогексоний, пентамин и др.), цитостатиков (миелосан, циклофосфамид, блеомицин, метотрексат), фурадонина и др. Так, при систематическом лечении гипертонии ганглиоблокаторами пневмофиброз может развиться спустя 10-12 мес после назначения препарата, фурадонина - при приеме медикамента от 6 мес до 6 лет.

Лекарственные гранулематозы легких наблюдаются редко. Они описаны при лечении бутадионом, при введении в трахео-бронхиальный тракт сульфойодола (смесь йодированного масла с сульфаниламидом) для проведения бронхографии. Наблюдались гранулематозы и при вдыхании талька детьми.

Лекарственные плевриты отмечаются обычно как сопутствующие заболевания при лекарственных аллергических пневмониях (особенно при лечении фурадонином), лекарственных пнев-мофиброзах и медикаментозном коллагенозе.

Так называемый лекарственный легочный туберкулез развивается после длительного применения глкжокортикоидов, цитостатиков и антилимфоцитарной сыворотки (например, для защиты пересаженных органов после трансплантации) вследствие возникающей иммуиосупрессии и снижения резистентности к микобактериям.

Развитие иммуиосупрессии под влиянием названных средств, а также неконтролируемое применение антибиотиков могут привести также к увеличению восприимчивости организма к возникновению инфекционных, вирусных и грибковых заболеваний легких, обусловленных эндогенной или экзогенной суперинфекцией. Результатом являются расширение спектра возбудителей, увеличение вероятности смешанной инфекции. Особенно неблагоприятным в этом отношении оказывается сочетание кортико-стероидных и цитостатических препаратов с антибиотиками ;(в первую очередь с тетрациклином), способствующее возникновению легочных микозов. Важное значение среди последних имеет развитие тяжелых кандидозов с распространенными вис-церитами и клиникой сепсиса, лечение которых подчас представляет сложную задачу.

Клиническая картина перечисленных выше синдромов в большинстве случаев весьма сходна с таковой при патологических состояниях, обусловленных другими причинами. Это может в значительной мере затруднять их дифференциальную диагностику, особенно в тех случаях, когда имеется сочетание аллергической реакции с проявлениями основного заболевания, за осложнения которого подчас и принимают признаки лекарственной болезни. Для распознавания лекарственной непереносимости в подобных случаях самое главное помнить о возможности ее возникновения.

Диагностика поражений легких вследствие побочных действий лекарственных препаратов:

Из лабораторных методов определения лекарственной аллергии достаточно широкое распространение получил метод серологического исследования, в частности непрямая реакция гемагглютинации. К сожалению, кожные пробы (скарификационные и внутрикожные), практикуемые для диагностики неинфекционной атопической сенсибилизации, в данном случае малопригодны, так как сочетанные поражения легких и кожи, возникающие как проявление побочного действия лекарств, встречаются крайне редко. Так, в одном из последних американских руководств, в котором разбирается данная проблема [Fishman A., 1980], перечисляются в этом плане всего лишь 11 медикаментов почти из 150 препаратов, вызывающих патологические изменения в легких. Использование же в качестве дополнительных критериев провокационных проб в большинстве случаев ненадежно, а нередко и небезопасно. Поэтому до настоящего времени наиболее признанным методом распознавания лекарственной болезни является тщательный клинический анализ каждого случая, подозрительного в этом отношении, при проведении которого особое значение имеет основательно собранный анамнез, специально направленный на выяснение возможных осложнений при приеме больным того или иного лекарства.

Лечение поражений легких вследствие побочных действий лекарственных препаратов:

Единой схемы лечения, пригодной для всех случаев лекарственной болезни, не существует. Общими принципами лечения являются: отмена препарата, вызывающего симптомы болезни, и проведение мероприятий, направленных на его элиминацию из организма или нейтрализацию; назначение десенсибилизирующей терапии; проведение патогенетического лечения.

Профилактика поражений легких вследствие побочных действий лекарственных препаратов:

Профилактика нежелательных эффектов лекарственной терапии состоит в строго индивидуальном подборе медикаментов и их доз, но возможности ограничении сроков применения лекарств, исключении полипрагмазин. Так, например, известно, что нефропатпи, связанные с употреблением анальгетиков, развиваются лишь после длительного приема препаратов, содержащих фенацетин; интерстициальные легочные фиброзы, как уже отмечалось выше, - при длительном применении бензогексония, фурадонина, цитостатиков. Показано, что у больных, получающих в стационаре одновременно от 6 до 10 различных препаратов, побочное действие лекарств можно ожидать в 7-10 % наблюдений, порядка 20 медикаментов - уже у 40 %.

Большое значение в профилактике лекарственных поражений имеют анамнестические данные о применявшихся ранее медикаментах и реакциях на них.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Поражение легких вследствие побочного действия лекарственных препаратов:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о поражений легких вследствие побочных действий лекарственных препаратов, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Миелосан

Хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Противопоказания

Гиперчувствительность, тромбоцитопения, панцитопения; состояние после радио- или химиотерапии опухолей; бластная трансформация; беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (исключая применение по "жизненным" показаниям).C осторожностью. Оспа ветряная, опоясывающий лишай, подагра, нефроуролитиаз, эпилепсия, ЧМТ (в т.ч. в анамнезе).

Как применять: дозировка и курс лечения

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает более селективное цитостатическое действие в отношении миелоидных клеток, чем производные азотистого иприта и антагонисты фолиевой кислоты. В относительно низких дозах избирательно подавляет рост гранулоцитов.

Побочные действия

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия (в т.ч. апластическая); сосудистая дистония, уртикальная сыпь, мультиформная экссудативная эритема, алопеция, "аллопуриноловая сыпь", сухость кожи (до полного агидроза), сухость слизистой оболочки полости рта, хейлоз, катаракта, гинекомастия, миастения гравис, геморрагический цистит; аменорея, дисменорея, гиперурикемия, стоматит, снижение АД, снижение аппетита, чрезмерная утомляемость или слабость, снижение массы тела; повышение давления в нижней полой вене (в т.ч. на фоне окклюзии "печеночных" вен), сопровождающееся варикозным расширением вен пищевода; атрофия гепатоцитов.

При длительном лечении - интерстициальный фиброз легких, кальциноз легких.

При применении в высоких дозах - гипербилирубинемия, желтуха, вено-окклюзионная болезнь печени, фиброз печени с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом печени; аменорея, снижение половой функции у мужчин, азооспермия, атрофия тестикул; хромосомные аберрации в клетках; слабость, тошнота, рвота, диарея, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гиперпигментация кожи, судороги.

Особые указания

В период лечения необходимо контролировать картину периферической крови в период индукции ремиссии - 1 раз в неделю, при проведении поддерживающей терапии - 1 раз в месяц. Лечение прекращают при снижении числа лейкоцитов до 2-2.5 тыс./мкл или тромбоцитов - до 100 тыс./мкл. Пациентам с гиперурикемией и/или гиперурикозурией необходима коррекция этих состояний до начала лечения бусульфаном. Детям назначают препарат в исключительно редких случаях.

Взаимодействие

Меркаптопурин, азатиоприн усиливают угнетающее влияние на кроветворение. Тиогуанин увеличивает вероятность развития узловой регенеративной гиперплазии печени, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода.

Наличие препарата Миелосан *

Препарат и заменители отсутствуют в представленных аптеках, в продаже присутствуют следующие групповые аналоги, применение которых должно быть обязательно лично согласовано с лечащим врачом:

Лекарства: опасные комбинации

Лекарства могут представлять собой и очень простые, и очень сложные по составу вещества. Нет абсолютно безопасных лекарств. Большинство из них обладают побочными эффектами, все без исключения должны использоваться в точной дозировке и по рекомендации врача. Но существует еще одно явление, требующее внимания всех, кто принимает лекарственные препараты. Это лекарственная несовместимость. Какая она бывает?

Фармацевтическая несовместимость

Даже если в школе вы терпеть не могли уроки химии и физики, некоторые из опытов наверняка вам запомнились. Например, выпадение осадка при смешивании двух растворов, или бурные реакции с выделением газа, образованием кислоты или щелочи. Подобные процессы могут происходить и при смешивании лекарственных средств. В результате лекарства, как минимум, могут потерять свои лечебные свойства, как максимум — стать вредоносными веществами. В таких случаях речь идет о фармацевтической несовместимости.
Физическая фармацевтическая несовместимость выражается в изменении агрегатного состояния лекарства или других его физических свойств, но химической реакции при этом не происходит. Например:

выпадение осадка;
нерастворимость;
впитывание одним веществом другого;
отсыревание;
свертывание;
загустевание.

Нередко физическая несовместимость проявляется при смешивании веществ в виде порошка. Получившаяся смесь может стать влажной, комковатой или вообще превратиться в жидкость. Это связано с изменением температуры плавления смеси, которая может оказаться ниже, чем температура воздуха в помещении. Или смесь порошков разных веществ становится более гигроскопичной и активно начинает впитывать влагу из воздуха. Увлажнение может наблюдаться и при кристаллизации, если образующиеся двойные соли содержат в кристаллической структуре меньше молекул воды, чем исходные вещества.

Пример: смесь камфары с тимолом или ментолом, с салолом и ацетилсалициловой кислотой.

При соединении жидкостей физическая несовместимость проявляется в несмешиваемости. Например, соединение электролитов и коллоидных растворов вызывает свертывание, или коагуляцию. Процесс похож на свертывание молока при приготовлении творога.

Химическая несовместимость

При химической несовместимости компоненты смеси вступают в химическую реакцию, в результате которой происходит изменение состава вещества. Однако химическая реакция не всегда может считаться признаком несовместимости. Иногда происходящее взаимодействие не только не является вредным явлением, но даже необходимо и желательно.

Например, лечение чесотки или разноцветного лишая по Демьяновичу предусматривает последовательную обработку кожи сначала гипосульфитом натрия, а затем, после высыхания первого раствора, соляной кислотой. В результате реакции образуется сера и сернистый газ, которые и оказывают лечебное воздействие.

О химической несовместимости лекарств можно говорить в тех случаях, когда в результате реакции происходит:

окислительно-восстановительная реакция;
реакция нейтрализации компонентов смеси;
гидролиз веществ, входящих в препарат.

Химическая несовместимость может привести к утрате лечебного эффекта, образованию вредных или даже ядовитых веществ, к проявлению или усилению побочных эффектов.

Фармакологическая несовместимость

Это явление возникает, если при последовательном или одновременном введении разных лекарственных препаратов их действие изменяется: ослабевает, усиливается, вызывает побочные эффекты. Фармакологическая несовместимость может проявляться в изменении фармакокинетики или фармакодинамики лекарства.

Фармакокинетическая несовместимость проявляется:

в изменении процесса всасывания препарата;
в скорости расщепления и вывода лекарства из организма.

Фармакодинамическая несовместимость развивается при применении препаратов с противоположным действием. Например, антикоагулянтов и веществ, повышающих свертываемость крови. Негативные фармакодинамические явления могут проявляться и на уровне рецепторов, которые одни вещества возбуждают, а другие блокируют.

Почему это опасно

Потому что запасного здоровья при рождении никому не дают. Для того, чтобы разбираться в лекарствах, их дозировке и их воздействии на организм, нужно быть врачом или фармацевтом. Занимаясь самолечением, можно не только не улучшить свое состояние и потерять время, но и нанести своему единственному и незаменимому организму серьезный, или даже фатальный вред.

Даже прочитав инструкцию к лекарству, без специальных знаний можно и не разобраться в механизме его действия и вероятных побочных эффектах. Особенно — при бесконтрольном приеме разных лекарств.

Минимальный вред может выражаться в отсутствии ожидаемого эффекта. Но лекарственная несовместимость может вызвать аллергию, интоксикацию, нарушения деятельности внутренних органов — почек, печени, сосудов, сердца и т. д.

Категорически недопустимо без назначения врача давать лекарства детям.

Примеры лекарственной несовместимости

Адреноблокаторы при одновременном введении с инсулином могут вызвать гипогликемический эффект. А в соединении с некоторыми средствами для наркоза спровоцировать резкое падение артериального давления и остановку сердца.
Адреналин в соединении с противотуберкулезным препаратом изониазидом вызывает повышение давления, возможен смертельный исход.
Морфин в сочетании со снотворными и нейролептиками способен вызвать сильное угнетение дыхательной функции, замедление сердечного ритма и кому.
Анальгетики в соединении с препаратами глюкокортикоидной группы, с салицилатами и индометацином увеличивают вероятность повреждения слизистой желудка и образование на ней эрозий и язв.
Антибиотики из группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин), принимаемые одновременно с цефалоспоринами, негативно действуют на почки. В сочетании с мочегонным фуросемидом — вызывают ототоксический эффект.
Пенициллиновые антибиотики, тетрациклины и цефалоспорины взаимно ослабляют действие.
Витамин В1 в соединении с витамином В12 могут вызывать сильную аллергию.

И это только малая часть вероятных проявлений лекарственной несовместимости.

Вам все еще хочется рисковать и принимать лекарства без назначения врача?

Комментарий эксперта

Акимова Елена Николаевна, врач-терапевт, дежурный врач сети медицинских центров ЛЕЧУ

При назначении лечения врач учитывает особенности каждого препарата и подбирает режим и дозировку, соответствующую физиологическим особенностям (возраст, пол, вес) и стадии заболевания. Ведь в случае несовместимости лекарственных средств происходит либо ослабление/потеря лечебного эффекта лекарственных средств, либо усиление их побочного и токсического эффекта.

Если Вы считаете необходимым дополнить Ваше лечение чем-то еще или Вы попутно принимаете еще какие-либо препараты, пожалуйста, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом на предмет совместимости данных групп препаратов. Например, если Вам назначен любой антикоагулянт, нельзя принимать ацетилсалициловую кислоту (аспирин). Такая комбинация может возникнуть, если вы, принимая препарат для разжижения крови, выпили «шипучую таблетку» от простуды. Таблетки и порошки от простуды, как правило, всегда имеют в своём составе аспирин. Будьте внимательны и ознакомьтесь с инструкцией к лекарству.

Любовь Кирилловна Славолюбова, врач-терапевт клиники Медси в Благовещенском переулке

К сожалению, нет такой таблетки, которая мгновенно, по мановению волшебной палочки, сделает вас здоровыми. А вот осложнения от ее приема действительно могут возникнуть, не говоря уже о дозах и сочетаниях.

Сочетание жаропонижающих и противовоспалительных препаратов с другими лекарствами может ослабить, изменить или усилить их основное или побочное действие, а также изменить действия других лекарств, принятых одномоментно.

Например, при болях, дискомфорте в животе не следует глотать вместе Но-шпу, Альмагель, Фосфалюгель и прочие антациды с Аллохолом, Фесталом, Креоном, обильно заедая их большим количеством разнообразной и многокомпонентной пищи и запивая всё это алкоголем, каким бы хорошим и качественным он ни был. Ни один химик, даже сведущий в вопросах фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, не сможет подробно рассказать, что и как происходит с действующими веществами лекарств в организме при столь многокомпонентном «обеде», но действие их точно будет не тем, которое было бы желательно.

Сразу скажу и о том, что лекарства необходимо запивать водой. Другие напитки содержат компоненты, изменяющие всасывание и действие лекарственных веществ, в худшем случае оказывая токсическое воздействие.

Нельзя одновременно принимать препараты, подавляющие кашель, с препаратами-муколитиками (усиливающими отделение мокроты).

Антибактериальные препараты нецелесообразно принимать с Линексом, адсорбентами, антацидами, снижающими антибактериальную ценность антибиотика.

Фармакология — сложная наука, требующая уважительного отношения, базисных знаний и академического подхода. Обращайтесь к специалистам и будьте здоровы!

Хронический миелолейкоз: 200 лет борьбы со случайной мутацией

В июле этого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые за историю отечественной фармацевтики присвоило орфанный статус российскому экспериментальному лекарству. Им стал препарат для лечения хронического миелоидного лейкоза. MedAboutMe разбирался, что это за болезнь и есть ли шансы избавиться от нее полностью, например, с помощью нового средства, созданного нашими учеными.

ХМЛ: история открытия

История открытия хронического миелолейкоза (ХМЛ) и его лечения тесно связана с историей науки и медицины. А началось знакомство медиков с ХМЛ в 1811 году, когда Петер Каллен описал пациента с острым воспалением селезенки и «молочной кровью». В 1845 году, когда еще микроскопы уже были, а методов окрашивания клеток еще не придумали, шотландский патологоанатом Джон Беннетт описал в своих статьях ткани увеличенной селезенки и печени, полученные от двух пациентов, умерших «от заражения крови». В частности, Беннетт представил изображения лейкоцитемии — необычных клеток крови. А буквально через 1,5 месяца аналогичную картину обнародовал другой патологоанатом — немец Рудольф Вирхов. И он первым предположил, что дело не в сепсисе, а в неизвестной ранее болезни. Еще через 2 года Вирхов обнаружил аналогичный случай и впервые озвучил название предполагаемой болезни — «селезеночная лейкемия». Так что ХМЛ — это первое заболевание, названное «лейкемией».

Надо отметить, медицинское сообщество негативно восприняло доклады Вирхова. Один из его коллег даже заявил: «У нас уже достаточно болезней, нам не нужны новые!» Но история шла своим чередом. В 1846 году было опубликовано подробное описание болезни, сделанное не патологоанатом, а врачом, лечившим еще живого человека. А с 1880 года, с появлением методов окрашивания клеток для микроскопического исследования ученые получили возможность не только в подробностях рассмотреть клетки ХМЛ, но и выявить разные формы «лейкемии».

В 1950-х годах американские исследователи П. Ноуэлл и Д. Хангерфорд обнаружили, что у всех пациентов с ХМЛ одна из хромосом укорочена. Более того, полученные ими данные говорили о клоновом характере болезни, то есть она развивалась из единственной клетки, получавшей благодаря мутации дополнительные преимущества в росте. Это в итоге и вело к увеличению клона больных клеток. По имени города, в котором было сделано данное открытие, укороченная хромосома стала называться «филадельфийской» (Ph+). Но позднее оказалось, что дело не просто в укороченной хромосоме.

Что же такое хронический миелоидный лейкоз?

Сегодня известно, что хронический миелолейкоз развивается в результате транслокации — обмена участками между 9-й и 22-й хромосомами. То есть, 9-я хромосома теряет кусочек, а 22-я — его себе прицепляет. Главная проблема в том, что при переносе этот участок ДНК встраивается в область, где находится онкоген ABL. У людей этот ген кодирует белок, необходимый для кроветворения, причем отдельный его домен играет роль фермента тирозинкиназы и запускает процессы пролиферации клеток (их активного размножения). Еще один домен предназначен, чтобы останавливать работу тирозинкиназы. При перемещении участка с 9-й хромосомы образуется новый ген BCR-ABL — это маркер хронического миелолейкоза. Белок, который должен блокировать функцию тирозинкиназы, больше не работает. Пролиферация запускается «на полную катушку» и, кроме того, отменяется апоптоз (запрограммированная смерть старых и поврежденных клеток).

Стволовые клетки, где выявлена транслокация с 9 на 22 хромосому, получили название Ph-позитивных. У пациентов с ХМЛ есть и Ph-позитивные клетки, и Ph-негативные. И первые в силу своей бесконтрольной активности вытесняют вторых.

Как проявляется ХМЛ?

Для описания хронического миелолейкоза используют не перечень симптомов — он слишком обширен, а перечень синдромов, то есть симптомокоплексов. Соответственно, выделяют:

У пациента наблюдается анемия, он ощущает слабость, потливость, боли в суставах и костях, постоянный зуд. Человек теряет вес, у него ухудшается аппетит, держится субфебрильная температура.

Синдром опухолевой пролиферации (то есть бесконтрольное размножение клеток и трансформация их в клетки опухоли).

Увеличивающаяся селезенка приводит к появлению болей в левом боку. Часто также увеличивается печень.

Слабость, постоянная одышка, тахикардия, пониженное артериальное давление, непереносимость физических нагрузок, бледность слизистых оболочек и кожи. На этом фоне могут активизироваться уже имеющиеся сердечно-сосудистые болезни.

Развивается на фоне дефицита тромбоцитов (тромбоцитопении) и проявляется в виде кровотечений даже при легких травмах, высыпаний в виде петехий (мелкие точечные кровоподтеки) и синяков.

Значительно повышается риск развития тромбоэмболий органов и тканей, тромбозов.

Три фазы болезни

В течение ХМЛ выделяют три основные фазы:

Срок жизни пациентов, у которых болезнь была выявлена в фазе акселерации и на стадии бластного криза, недолог — 6-12 месяцев.

Кто болеет ХМЛ?

Это редкое заболевание. Оно встречается с частотой 1,4-1,6 случаев на 100 тысяч взрослых людей. В основном хроническим миелолейкозом болеют именно взрослые: на это заболевание среди них приходится 20% от всех лейкозов и только 2% — у детей. Чаще болезнь впервые проявляется у пациентов в возрасте 40-50 лет.

Мужчины болеют чуть чаще женщин, соотношение составляет 1,4:1.

В нашей стране проживает 8 тысяч людей с диагнозом «хронический миелолейкоз». Заболеваемость составляет 0,08 случая на 100 тысяч россиян.

Лечение ХМЛ: от мышьяка до современной химиотерапии

ХМЛ и мышьяк

С 1865 года новую болезнь стали пробовать лечить. Особой любовью врачей середины-конца XIX века пользовался мышьяк. Его применяли в виде «фаулерова раствора», который представлял собой 1%-ный водно-спиртовой раствор арсенита калия. Дабы не перепутать препарат с водой, его ароматизировали лавандой. Это средство было изобретено еще в XIII веке Томасом Фаулером, и им лечили практически все, что не лечилось другими способами: астму, сифилис, экзему, эпилепсию, ревматизм. Неудивительно, что было решено опробовать мышьяковую панацею и против свежеоткрытой лейкемии.

И в общем эффект определенный был достигнут. Селезенка становилась меньше, больные чувствовали себя лучше. Правда, недолго — жизнь человека с ХМЛ после постановки диагноза даже на фоне лечения не превышала 2-3 лет.

Лучевая терапия ХМЛ

В 1895 году наука обрела мощное средство диагностики и терапии — рентген. За это открытие К. Рентген получил Нобелевскую премию по физике, но врачи быстро сообразили, как можно использовать рентгеновское излучение для лечения больных. Американец Н. Сенн в 1903 году впервые применил лучевую терапию для терапии ХМЛ. Обработанная рентгеновскими лучами селезенка действительно стала меньше, количество лейкоцитов снизилось — казалось, решение найдено. Но, увы, со временем выяснилось, что эффект лучевой терапии длится около полугода, и с каждым следующим разом становится все слабее и короче.

И все же, за неимением других средств, терапия рентгеновскими лучами оставалась единственным методом для лечения пациентов с ХМЛ практически до середины XX века. Болезнь удавалось вывести на стадию ремиссии, которая длилась около полугода, а в среднем такой больной жил 3-3,5 года. Прожить 5 лет удавалось лишь 15% пациентов.

Химиотерапия ХМЛ

Эпоху химиотерапии ХМЛ открыл англичанин Д. Голтон. Он впервые использовал для борьбы с болезнью миелосан, синтезированный в 1953 году его соотечественниками. Этот препарат имеет множество имен: американцы называют его бусульфан, французы — мизульбан, англичане — милеран, ну а миелосан — принятое в России название.

Новое лекарство казалось чудом. Оно хорошо переносилось и демонстрировало высокую эффективность, даже в случаях лечения людей, которым не помогала лучевая терапия. Препарат позволял держать под контролем уровень лейкоцитов и не давал разрастись селезенке. Пациенты с ХМЛ перестали становиться инвалидами уже в первый год болезни — вместо стационаров они смогли жить дома и вести полноценную жизнь. И ее продолжительность тоже выросла и составляла 3,5-4,5 года. До 5 лет доживали уже 30-40% пациентов. Причиной тому было отсутствие тяжелых побочных эффектов, свойственных рентгенотерапии: анемия, кахексия (истощение), инфекции.

Миелосан продлил жизнь, пациенты стали жить дольше и, значит, больше больных стало доживать до фазы бластного криза и терминальной стадии недуга. Смерть таких пациентов была нелегкой. Скачки температуры, чередующиеся с приступами озноба, кахексия, стремительное увеличение селезенки и печени, слабость и, главное, сильнейшие боли. Даже возник спор: не следует ли считать миелосан причиной развития бластного криза? Ведь при рентгенотерапии такого количества случаев не наблюдалось. Но в 1959 году было проведено исследование, в ходе которого было доказано, что через 3 года с его начала в живых оставалось 62% больных, лечившихся миелосаном, и только треть группы, которую лечили рентгеновскими лучами. В целом, продолжительность жизни при приеме миелосана была на год больше, чем при лучевой терапии. Это исследование стало последней точкой в принятии решения о практически полном отказе от рентгенотерапии, как основного метода лечения ХМЛ.

Ученые продолжали поиски лекарства. Была доказана эффективность применения гидроксимочевины, которая блокировала фермент рибонуклеотидазу, участвующую в синтезе ДНК. И это вещество продлило жизнь пациентов с ХМЛ еще на 10 месяцев.

А в 1957 году медицина получила в свое распоряжение интерфероны — и в лечении ХМЛ начался новый этап. С их помощью буквально за пару месяцев удавалось вывести пациента в ремиссию, причем у некоторых больных снижалось количество Ph-позитивных клеток.

Путем сочетания интерферонов с другими препаратами удалось добиться того, что от 27% до 53% пациентов имели все шансы прожить уже 10 лет с момента постановки диагноза, а в группах, где болезнь выявили на очень ранних стадиях — на 10 лет жизни могли рассчитывать от 70% до 89% больных.

Главное, что не устраивало врачей и ученых в интерферонах — это все еще был не метод лечения ХМЛ. Избавиться полностью от Ph-позитивных клеток даже с их помощью не удавалось.

Пересадка стволовых клеток

В конце прошлого века стал набирать популярность метод трансплантации геомпоэтических стволовых клеток. Речь шла уже о 10- и даже 20-летней выживаемости — и это были вполне реальные цифры для трети пациентов, пролеченных этим методом. Но, во-первых, и этот метод не излечивал пациента полностью. А во-вторых, только у 20-25% людей с хроническим миелолейкозом есть шанс найти совместимого родственного донора. Если речь идет о неродственном доноре — вероятность его отыскать значительно ниже. То есть, изначально далеко не все пациенты могут быть пролечены данным методом.

Ингибиторы тирозинкиназы

Наконец, ученым удалось нащупать слабое место у болезни. Настоящей победой над ХМЛ стал иматиниб (Гливек) — это вещество встраивается в «карман» белка ABL-тирозинкиназы и блокирует его работу. Эффективность нового лекарства была так высока, что FDA стремительно зарегистрировало его и дало добро на применение. Результаты лечения иматинибом были значительно лучше, чем любым другим методом.

Но нет в мире совершенства. Оказалось, что со временем многие пациенты развивают устойчивость к этому лекарству, а повышение дозы — слишком токсично для организма.

В ходе интенсивных фармацевтических поисков были созданы ингибиторы тирозинкиназ II поколения — нилотиниб (Тасигна) и дазатиниб (Спрайсел). Сегодня они назначаются, если есть риск того, что терапия иматинибом может перестать действовать. Часто такие препараты комбинируют с интерферонами и другими лекарствами, усиливающими эффект. И на сегодняшний день — это лучшее работающее лекарство, что есть у медицины для больных ХМЛ. Благодаря им, 80% пациентов живут не менее 10 лет, причем в трети случаев они умирают не от ХМЛ, а от других заболеваний.

В России пациенты в рамках программы «7 нозологий» бесплатно получают иматиниб (стоимость лечения за год составляется от 200 тысяч до 1 миллиона рублей). А вот тем из них, у кого организм развил устойчивость к иматинибу, приходится несладко. Ингибиторы тирозинкиназы II поколения в нашей стране не оплачиваются в рамках программы государственных гарантий. То есть лечение должно проводиться за счет бюджета региона, где проживает человек. А это означает бесконечное затягивание выделения денег и, как следствие, слишком позднее получение лекарства.

В начале статьи мы упоминали достижение российских исследователей из компании «Фьюжн Фарма», которая входит в кластер биомедтехнологий Фонда «Сколково». Ученые разработали селективный ингибитор тирозинкиназы III поколения. Предполагается, что созданная ими молекула под названием PF-114 должна будет еще более эффективно подавлять активность белка, который кодируется геном BCR-ABL. На данный момент исследователи приступили к 1-й фазе клинических испытаний. И то, что FDA присвоила препарату орфанный статус, говорит о значимости и важности этих испытаний не только для России, но и для мирового медицинского сообщества. Возможно, именно наши ученые сделают еще один шаг к полному излечению хронического миелолейкоза.

За 200 лет с момента первого описания болезни медицина продлила жизнь пациента с ХМЛ от нескольких месяцев до полноценной жизни длиной в десятилетия.
Но вопрос о полном излечении по-прежнему остается открытым. Исследования показывают, что часть больных полностью излечивается в ходе длительного приема ингибиторов тирозинкиназ. Но часть — нет, после отмены лекарства у них развивается рецидив болезни. Как отличить первых от вторых — пока неясно. Исследования продолжаются.

Ученые университета Дюка создали небольшой перечень показателей здоровья, обеспечивающих долголетие. Со статистической достоверностью можно утверждать, что люди, имеющие высокие показатели, могут рассчитывать прожить дольше среднего. Конечно, более точный результат можно получить, дополнив тест полным медицинским обследованием, однако и неформальный подход может помочь узнать многое о себе. Постарайтесь отвечать на вопросы как можно более честно и объективно.

Кордароновое легкое

В данном материале мы изучим антиаритмический препарат, известный как амиодарон (кордарон).

При применении лекарственных средств для лечения пациента, мы периодически сталкиваемся с их побочными эффектами. Иногда они носят индивидуальный характер по типу аллергической реакции или имеют побочный эффект в виде поражения той же системы, которую мы лечим или другой системы организма.

Иногда имеет место специфическое поражение органа или системы, пресущее именно этому препарату.

Амиодарон (кордарон) используется в клинической практике более 35 лет. Это препарат III-группы антиаритмиков, сочетает в себе свойства коронародилататора, антагониста альфа и бета-адренорецепторов и антиаритмического средства. Препа¬рат широко применяется для профилактики и лечения желудочковой и наджелудочковой аритмии. Удобство его приема (1 раз в сутки) обусловлено большим периодом полувыведения (24 дня). Так же часто применяется его внутривенная форма в кардиологических отделениях и отделениях интенсивной терапии для купирования аритмий, чаще всего фибрилляции предсердий и желудочковых аритмий с высоким фатальным риском - устойчивой и неустойчивой желудочковой тахикардии.

Препарат имеет ряд побочных эффектов, описано его проаритмогенное действие, связанное с удлинением интервала QT а также замедления AV проводимости.

Но в данном случае мы опишем другой его побочный эффект, а именно поражение легочной ткани.

Первое описание токсической пневмопатии, обусловленной приемом амиодарона, принадлежит H. Rotmensch и соавт. (1980). Они наблюдали 50-летнего пациента, у которого развился симптомокомплекс в виде прогрессирующей одышки, выраженной гипоксемии, рентгенологической картины много¬фокусной инфильтрации легочной ткани и рестриктивных венти¬ляционных нарушений.

Среди других лекарственных средств, вызывающих медленно прогрессирующие варианты пневмопатий, наиболее часто отмечаются ИАПФ, b-блокаторы, прокаинамид, симвастатин, сульфасалазин, метотрексат и др. Инфильтраты имеют диффузный или локализованный характер с преимущественным вовлечением средненижних отделов и крайне редко - апикальных зон легких. Компьютерные томограммы, как правило, характеризуются синдромом «матового стекла» или неоднородными участками плотной альвеолярной консолидации, утолщением внутридолькового интерстиция.

Дозировка амиодарона при плановом приеме обычно не превышает 200 мг в сутки. Многие пациенты с пароксизмальной формой фибрилляцией предсердий принимают данный препарат годами. Такая дозировка считается безопасной.

Поражение легких при использовании амиодарона имеет несколько названий: «амиодароновое» легкое, «кордароновая» пневмопатия, интерстициальное поражение легких на фоне приема кордарона, фосфолипидоз легких.

В настоящее время выделяют два ведущих варианта течения «амиодаронового» легкого. В 70% имеет место подострое или хроническое развитие симптомов с появлением непродуктивно¬го кашля, похудания, редко бывает лихорадка. При рентгенографии органов грудной клетки определяется двусторонняя мелкоочаговая диссеминация.

Второй вариант характеризуется более острым началом с лихорадкой и симптомами интоксикации. Рентгенологически определяются очагово-сливные затемнения легочной ткани, как правило, по периферии легких.

Морфологические изменения, обнаруживаемые при гистологическом изучении биоптатов легочной ткани в виде «неспецифического» альвеолита

Клинические симптомы обычно возникают через 1—2 мес. после начала терапии амиодароном.

Однако бываю случаи быстрого развития интерстициального поражения легких, на фоне дозировки препарата, превыщающую среднюю дозу.

В отделении ОРИТ мы наблюдали пациентку, у которой интерстициальное поражение легких на фоне внутривенного введения кордарона возникло после купирования пароксизма фибрилляции предсердий. Дозировка кордарона, на фоне которого возникло интерстициальное поражение легких, составила 1200 мг в сутки.

На КТ легких у больной через 24 часа после купирования пароксизма фибрилляции предсердий появилась картина интерстициального поражения легких, с характерными участками по типу «матового стекла».

Клинически это проявилось быстрым нарастанием одышки, непродуктивным кашлем, гипоксемией и лейкоцитозом.

По литературным данным, летальность при токсическом поражении легочной ткани у больных, получивших дозировку кордарона свыше 400 мг в сутки, составляет от 5 до 10%.

Обратное развитие клинико-рентгенологических проявлений поражения легких после отмены (уменьшения дозы или полной отмены препарата) амиодарона и назначения глюкокортикостероидов

В данном случае, у пациентки отмечался быстрый регресс заболевания, через 2-е суток у больной на фоне полной отмены препарата и терапии большими дозами глюкокортикоидов, через 2-е сутки быстро регрессировала одышка, а через 5 дней на контрольной КТ легких так же быстро регрессировало итнтерстициальное поражение легких.

По литературным данным, при длительном приеме таблетированной дозы кордарона поражение легких исчезает через 1-2 мес. Скорее всего это связано с длительным периодом полувыведения препарта, которое составляет 24 дня. При выраженном поражении легочной ткани назначают глюкокортикостероиды, Для профилактики побочных эффектов кордарона его сочетают с небольшими дозами глюкокортикостероидов.

Тяжелым вариантом лекарственного поражения малых дыхательных путей является развитие облитерирующего бронхиолита. Лекарственно-индуцированный облитерирующий бронхиолит описан в связи с приемом не только кордарона, но и нитрофуранов, сульфаниламидов, пенициллинов, наркотических препаратов, цитостатиков, солей золота, аспирации минеральных масел. Около 25% всех случаев лекарственного облитерирующего бронхиолита приходится на амиодарон. Для облитерирующего бронхиолита свойственна необратимая перестройка дыхательных путей с формированием тяжелой бронхиальной обструкции, эмфиземы и пневмосклероза. Необходимо отметить, что даже своевременная отмена причинно значимых ЛС при облитерирующем бронхиолите, как правило, не сопровождается восстановлением морфофункциональных нарушений органов дыхания. В большинстве случаев при лекарственном облитерирующем бронхиолите имеет место плохой ответ на терапию СКС, цитостатиками и, соответственно, неблагоприятный прогноз.

Таким образом, врачу нужно иметь ввиду, что при применении кордарона можно столкнуться нее только с его проаритмогенным эффектом или побочным действие на щитовидную железу, но и с поражением легких.

Практически во всех 3-х случаях требуется немедленная отмена препарата и начало соответствующего лечения. При поражении легких, чем более раннее выявленное интерстициальное поражение с быстрой отменой препарата и быстрым началом соответствующей терапии гарантирует более успешный выход из ситуации и купирование побочного эффекта.

Читайте также: