Обзор операций для лечения ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни)

Обновлено: 04.05.2024

ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит — заболевание, при котором желудочное содержимое забрасывается в пищевод. Лечение медикаментозными средствами постоянное, часто пожизненное и не всегда эффективное.

Хирургическая коррекция направлена на устранение симптомов болезни, предотвращение многочисленных осложнений. Врачи Юсуповской больницы имеют внушительный опыт хирургического лечения рефлюкс-эзофагита. Малотравматичные методики оперативного вмешательства и современное техническое оснащение клиники позволяют быстро улучшить самочувствие пациента.

В чем суть заболевания?

Рефлюкс-эзофагит ученые признали болезнью всего 25 лет назад. Ранее они считали, что такое состояние свойственно практически здоровым людям.

Хроническое раздражение слизистой пищевода ведет к воспалению, что проявляется следующими симптомами:

сильным жжением за грудиной;·
нарушенным глотанием;·
болезненностью при прохождении пищи по пищеводу.

Врач-гастроэнтеролог может поставить диагноз рефлюкс-эзофагита при следующих условиях:

пациент отмечает появление симптомов с частотой 2 раза в неделю и более;
яркие проявления отмечаются хотя бы 1 день еженедельно.

У здоровых людей не происходит обратного забрасывания содержимого желудка, так как этому процессу препятствуют активные движения пищевода и его способность к самоочищению. При рефлюкс-эзофагите активность перистальтики снижена, а также зачастую происходит расширение нижнего пищеводного сфинктера (место перехода пищевода в желудок).

К факторам, способствующим развитию рефлюкс-эзофагита, относится следующее:

превышение объемов питания, переполнение желудка;
систематический прием снотворных и успокаивающих препаратов;
различные виды зависимостей (никотиновая, алкогольная).

Присутствие в пищеводе кислого содержимого желудка разрушает слизистую оболочку. На месте нормальных клеток появляются атипичные — возникает предраковое состояние.

Кроме того, болезнь может спровоцировать развитие других, на первый взгляд не связанных с желудочно-кишечным трактом, патологий. К ним относятся:

Башилов Н.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: показания к хирургическому лечению // Эффективная фармакотерапия. - 2018. №3. С. 16-22.

В настоящее время в развитых странах гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) занимает одно из ведущих мест в перечне заболеваний желудочно-кишечного тракта по распространенности. ГЭРБ значительно снижает качество жизни больных. Пациенты вынуждены менять привычный образ жизни, длительно принимать лекарственные препараты, строго соблюдать диету. В связи с этим актуальными остаются вопросы лечения ГЭРБ, назначения различных терапевтических методик. В статье представлены современные подходы к определению показаний для хирургического лечения больных ГЭРБ, практические рекомендации, методы оценки эффективности терапии.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, рефлюкс-эзофагит, консервативная терапия, хирургическое лечение, лапароскопия

Indications for Surgical Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease

321st Military Clinical Hospital of the Ministry of Defense of the Russian federation

Gastroesophageal reflux disease (GERD), currently, occupies one of the first places among gastrointestinal tract diseases by prevalence in developed countries. GERD significantly reduces the quality of life. Patients are forced to change their habitual social relations, to take long-term medications, to observe a strict diet. In connection with this, the issues of treatment of GERD, the appointment of various therapeutic methods still remain topical definition. The review presents modern approaches to determining indications for surgical treatment of GERD patients, practical recommendations, methods for evaluating the effectiveness of therapy.

Key words: gastroesophageal reflux disease, hernia of the esophagus of the diaphragm, reflux esophagitis, conservative therapy, surgical treatment, laparoscopy

Введение

Заболевание, характеризующееся забросом желудочного содержимого в пищевод, известно с давних времен. Упоминания об изжоге и отрыжке встречаются в трудах Авиценны. В XVIII в. J. Hunter описал обнаруженные при аутопсии воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода. В 1879 г. Н. Quinke выделил гастроэзофагеальный рефлюкс в отдельную нозологическую единицу.

Известно множество терминов, характеризующих данное заболевание. В разные исторические периоды гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) называли пептическим эзофагитом или рефлюкс-эзофагитом, рефлюксной болезнью или гастроэзофагеальным рефлюксом (хотя в половине случаев поражение слизистой оболочки пищевода отсутствует, а собственно рефлюкс может быть физиологическим явлением и встречаться у абсолютно здоровых лиц) [1,2]. В 1996 г. в Международную классификацию болезней был введен термин ГЭРБ. Он наиболее полно отражает особенности данной патологии [3, 4].

Ассоциация гастроэнтерологов России определяет ГЭРБ как хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием функциональных нарушений и/ или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем - цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Барретта) [5]. Согласно результатам многоцентровых исследований, у 44% населения по крайней мере один раз в месяц появляются симптомы изжоги, 7% сотрудников лечебных учреждений испытывают ее ежедневно, а 18% населения вынуждены прибегать к симптоматическому самолечению. Установлено, что желудочно-пищеводный рефлюкс имеет место у 3-4% всей популяции, причем его распространенность у лиц старше 55 лет возрастает примерно до 5%. Среди них 20% страдают тяжелым рефлюксом, вызывающим такие осложнения, как пищевод Барретта (10-15%), изъязвления (2-7%), стриктуры (4-20%), кровотечение (2%). Регургитация и ночная аспирация обнаруживаются у 40% пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), изжога и рефлюкс - у 86%, тошнота и рвота - у 40%.

Основные принципы терапии

В 1990-х гг. арсенал врачей-гастроэнтерологов в отношении лечения пациентов с ГЭРБ существенно расширился, в том числе за счет появления на фармацевтическом рынке ингибиторов протонной помпы, развития лапароскопических малоинвазивных методик оперативной техники. Сегодня схема лечения зависит от индивидуальных особенностей течения заболевания, причин его развития, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний.

Цели лечения ГЭРБ заключаются в максимально быстром купировании клинических симптомов, улучшении качества жизни, лечении эзофагита, заживлении эрозий, профилактике рецидивирования, предотвращении или устранении осложнений [6, 14]. К основным принципам комплексной терапии относят снижение объема желудочного содержимого, повышение анти-рефлюксной функции нижнего пищеводного сфинктера, усиление эзофагеального очищения, защиту слизистой оболочки пищевода от повреждения, устранение анатомического дефекта [2,3].

изменение образа жизни, режима и характера питания;
улучшение резистентности слизистой оболочки пищевода;
применение антацидных препаратов, урсодезоксихолевой кислоты и холестирамина, блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонной помпы, прокинетических препаратов;
противорецидивное лечение [1, 2,5, 15, 16].

операция воздействует на саму причину возникновения рефлюкса, в то время как лекарственная терапия в большей степени направлена на купирование симптомов заболевания;
более 90% пациентов обычно удовлетворены результатами хирургического лечения;
после операции значительно сокращается потребность в лекарственной терапии (только 14% пациентов продолжают прием препаратов);
снижается необходимость в постоянном медицинском наблюдении.

Около 40 лет назад оперативное вмешательство назначалось только при наличии осложнений ГЭРБ или неэффективности других методов лечения и, как правило, сопровождалось длительным периодом реабилитации. Кроме того, оперативное лечение не всегда оправдывало надежды, которые на него возлагались [13]. В течение последних двух десятилетий бурного развития лапароскопических подходов к лечению многих заболеваний брюшной полости были радикально пересмотрены показания к проведению операций, противопоказания, методы предоперационной подготовки и собственно техника выполнения операций. Результаты большинства отечественных и зарубежных исследований показали, что хирургическое лечение почти полностью устраняет симптомы заболевания и значительно улучшает качество жизни пациентов [17]. При обсуждении современных методов коррекции ГЭРБ во главу угла ставят прежде всего функциональную роль пищеводно-желудочного перехода. Именно функционированием сложного механизма, препятствующего желудочно-пищеводному рефлюксу, отличаются предлагаемые методы.

уменьшение симптомов, связанных с гастроэзофагеальным рефлюксом, и предотвращение его осложнений;
ликвидацию данного рефлюкса (подтверждается исследованием рН среды пищевода после операции);
нормализацию образа жизни пациентов в соответствии с их возрастом и социальной активностью (отсутствие необходимости принимать определенное положение тела, применение лекарственной и диетической терапии);
отсутствие дискомфорта и отрыжки при глотании;
снижение или исчезновение метеоризма или рвоты [19].

В.И. Остретков и соавт. [21] выделяют абсолютные, настойчивые и относительные показания к хирургическому лечению ГЭРБ.

стенозирующий рефлюкс-эзофагит;
ГЭРБ с метаплазией слизистой оболочки пищевода (пищевод Барретта);
селективная проксимальная ваготомия у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки независимо от наличия ГЭРБ;
ГПОД с наличием катарального, эрозивно-язвенного или хронического рефлюкс-эзофагита;
ГЭРБ с укорочением пищевода (приобретенный короткий пищевод);
ГЭРБ, осложненная кровотечением с явлениями хронической анемии.

ГЭРБ с признаками рефлекторной стенокардии;
ГЭРБ с наличием псевдокоронарных болей;
ГЭРБ с ларингеальной или пульмональной симптоматикой;
резекция желудка у пациентов с язвенной болезнью и наличием ГЭРБ;
триада Кастена;
лапароскопическая холецистэктомия при наличии у больных ГЭРБ с явлениями рефлюкс-эзофагита, не поддающегося консервативному лечению.

Ряд авторов к настойчивым показаниям также относят бесперспективность медикаментозных методов лечения при наличии грубых морфологических изменений в пищеводе или выраженных экстрапищеводных проявлений ГЭРБ, снижающих качество жизни больного. У каждого третьего такого больного ГЭРБ сочетается с ГПОД, при которой консервативная терапия имеет симптоматическое значение и характеризуется непродолжительным эффектом непосредственно в момент ее проведения. Кроме того, пациентам молодого возраста с невысоким риском оперативного лечения, у которых симптомы заболевания исчезают на фоне приема омепразола, но рецидивируют сразу после его отмены, целесообразно выполнять раннюю антирефлюксную операцию [4, 12].

стриктура пищевода;
геморрагический эзофагит, глубокие язвы пищевода, рефрактерные к адекватной антирефлюксной терапии (ГЭРБ III—IV стадий);
ГЭРБ в сочетании с бронхиальной астмой или повторными пневмониями, рефрактерными к адекватному антирефлюксному лечению (при наличии признаков аспирации на фоне резко сниженного тонуса нижнего эзофагеального сфинктера);
необходимость долгосрочной антирефлюксной терапии у молодых пациентов с ГЭРБ;
пищевод Барретта - наличие желудочной метаплазии слизистой оболочки пищевода проксимальнее 2,5 см от кардии (желудочно-пищеводного соединения).

отсутствие эффекта от консервативного лечения или выраженность побочных эффектов лекарственных препаратов;
желание больного;
осложненные формы эзофагита;
экстраэзофагеальные проявления ГЭРБ.

эрозивный рефлюкс-эзофагит, особенно стадий С и D по Лос-Анджелесской классификации;
сочетание гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов;
уменьшение расстояния от резцов до кардии менее 38 см;
наличие стриктур;

неплотное смыкание кардии;
фиксированные ГПОД;
большие грыжи - кардио-фундальные, субтотальные и тотально-желудочные;

процент общего времени с рН >4 ≥9%;
число продолжительных рефлюксов более 5 минут ≥4 рефл/сут;
наибольшая продолжительность рефлюкса ≥10 минут;
индекс De Meester ≥30;

уменьшение амплитуды волн давления в дистальной части пищевода < 40 мм рт. ст.;
уменьшение общей длины < 30 мм и абдоминальной части нижнего пищеводного сфинктера (НПС) < 10 мм;
увеличение количества транзиторных релаксаций НПС до шести и более в час;
наличие признаков ГПОД -плато давления и двойной реверсии дыхания;

- низкий прожиточный уровень, не позволяющий провести адекватное консервативное лечение (медикаментозное, санаторно-курортное);
- отказ больного от консервативного лечения в пользу хирургического из-за нежелания длительно принимать лекарственные препараты и несоблюдение рекомендаций врача;
- предшествовавшее неэффективное медикаментозное лечение;

4. качество жизни (значительное (более чем на 40-50%) снижение параметров качества жизни) [22].

беременность и лактация;
возраст менее 18 лет;
онкологические заболевания;
тяжелые нарушения свертывающей системы крови;
психические расстройства (тяжелые депрессии, психозы, в том числе хронические, истерии, ипохондричные состояния, злоупотребление психоактивными веществами (алкоголем, наркотическими и иными психотропными веществами), некоторые виды расстройств личности (психопатии));
тяжелые соматические заболевания, резко повышающие риск оперативного вмешательства (сердечная недостаточность III—IV функционального класса, цирроз печени, печеночная, почечная недостаточность и др.) [20].

Отметим, что хирургическое лечение ГЭРБ может быть эффективно у пациентов с типичными проявлениями ГЭРБ. В случае внепищеводных проявлений хирургическое лечение менее эффективно.

Основные виды оперативных вмешательств при ГЭРБ

крурорафия (сужение пищеводного отверстия диафрагмы путем сшивания ее ножек);
гастропексия (низведение кардии и натяжение пищевода путем пришивания верхних отделов малой кривизны желудка к передней брюшной стенке или пищеводно-желудочного перехода к другим образованиям поддиафрагмальной области);
восстановление острого угла Гиса (путем фиксации дна желудка к левому «ребру» пищевода (эзофагофундорафия) или фиксация (диафрагмофундопексия) дна желудка к нижней поверхности диафрагмы);
операции, направленные на снижение кислотности желудочного сока и дренирование полости желудка;
эзофагофундопликация полная и неполная;
операции при коротком пищеводе и стенозирующих рефлюкс-эзофагитах (медиастинизация кардии, абдоминизация кардии, рассечение суженного участка пищевода с созданием антирефлюксного клапана из стенки желудка, резекция суженного участка пищевода с эзофагопластикой желудочной трубкой, кишечной вставкой);
экстирпация пищевода с одномоментной пластикой изоперистальтической желудочной трубкой из абдоминоцервикального доступа (без торакотомии);
идеоторакоскопическая экстирпация пищевода с одномоментной пластикой желудком;
повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и укрепление пищеводно-желудочного перехода с помощью естественных и искусственных материалов [20].

360-градусная по Nissen (дно желудка на 360° оборачивается вокруг внутрибрюшного отдела пищевода в виде манжеты) или по Nissen - Rosseti (трансплевральная фундопликация с оставлением части желудка в грудной полости);
210-270-градусная задняя парциальная и двухсторонняя классическая фундопликация по Toupet (дно желудка на 270° оборачивается вокруг внутрибрюшного отдела пищевода по задней поверхности) или передняя парциальная фундопликация по Dor [4, 12, 18, 23].

В настоящее время широкое распространение получила фундопликация по Nissen, Toupet и Dor, характеризующаяся наиболее низким процентом послеоперационной летальности, быстрой последующей реабилитацией, хорошими и отличными результатами более чем в 90% случаев. Основные факторы, определяющие такой исход, - устранение хиатальной грыжи, возвращение гастроэзофагеального соединения в брюшную полость, восстановление угла Гиса и длины внутрибрюшной части пищевода, укрепление НПС различными типами обертывания [2, 13].

Осложнения хирургического лечения

Хорошие результаты хирургического лечения сохраняются на протяжении десяти лет у 80-90% пациентов [1]. Клинические недостатки хирургического вмешательства сводятся к зависимости результата от опыта хирурга, риску летального исхода, необходимости применения после операции лекарственной терапии [14]. Вероятность развития осложнений оперативных методов лечения зависит от вида вмешательства, качества хирургического пособия и составляет 2-10% [14].

синдром вздутия живота (характеризуется чувством насыщения в верхней части живота сразу после еды; возникает после устранения отрыжки хирургически созданным более мощным нижним пищеводным сфинктером; особенно предрасположены к нему пациенты, которые курят или употребляют большое количество газированных напитков; данный синдром, как правило, исчезает через несколько месяцев);
послеоперационную дисфагию (отмечается у 1/3 пациентов; связана с послеоперационным отеком и проходит самостоятельно);
нарушение механизмов рвоты;
повреждение блуждающего нерва;
демпинг-синдром;
диарею;
язву желудка (вследствие механического раздражения, снижения кровотока, желудочного стаза в антральном отделе, денервационного синдрома желудка);
скольжение дна пищевода в желудок при неадекватной фиксации, что вызывает дисфагию и образование язв;
образование желудочных свищей;
соскальзывание манжеты [1, 2,4, 13,20].

Таким образом, среди осложнений во время антирефлюксных операций (в открытом и видеолапароскопическом исполнении) и в ближайшем послеоперационном периоде могут возникать общие и раневые осложнения. При открытом варианте подобных вмешательств наносимая травма более значительна, чем в закрытом, что проявляется большим числом и тяжестью осложнений в послеоперационном периоде, более длительным периодом восстановления функциональных возможностей больного. При использовании видеолапароскопической технологии оперативных вмешательств при ГЭРБ возможны нетипичные для традиционной техники осложнения, связанные с применением электрохирургических инструментов (травма селезенки, левосторонний пневмоторакс, эмфизема средостения и подкожно-жировой клетчатки шеи, электрокоагуляция диафрагмы) [23]. Вместе с тем клинически значимых осложнений после видеолапароскопических антирефлюксных операций намного меньше. Кроме того, минимальная травматичность, малый косметический дефект, быстрое выздоровление и короткие сроки пребывания в стационаре - несомненные преимущества видеолапароскопических антирефлюксных операций перед традиционными открытыми вмешательствами [24].

Хирургическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Хирургия. - 2005.

Роль хирургического лечения ГЭРБ стала ясна еще около 40 лет назад. В 1970-80-х годах существовало немного хирургических подходов (вообще). В то время каждая новая хирургическая методика появлялась с периодичностью не чаще 1 раза в год. Хирургическое лечение назначалось только при наличии осложнений ГЭРБ или при неэффективности других методов лечения. Это сопровождалось длительным послеоперационным периодом реабилитации. Кроме того, результаты оперативного лечения в тот период не всегда оправдывали ожидания.

В начале 1990-х зародились три основных принципа ведения пациентов с рефлюксной болезнью. Это было связано, во-первых, с появлением ингибиторов протонной помпы, что позволило значительно повысить эффективность медикаментозного лечения ГЭРБ. Во-вторых, стали развиваться лапароскопические методы хирургического лечения, позволившие значительно сократить послеоперационный период реабилитации, что увеличило заинтересованность к этим методам как врачей, так и пациентов. Кроме того, лапароскопические операции позволяли достичь наилучших результатов при наименьшем количестве возможных осложнений. Стали появляться многие варианты лапароскопических методик для лечения ГЭРБ. В-третьих, появление рН-мониторирования, которое стало возможно проводить в условиях поликлиники, улучшило возможности диагностики рефлюксной болезни.

Начиная с 2000 года у специалистов появилось множество вариантов выбора методов лечения ГЭРБ. Таким образом, почти не осталось случаев заболевания, которые нельзя было бы вылечить тем или иным способом, особенно с появлением ингибиторов протонной помпы и лапароскопических технологий. Большинство исследований показали, что хирургическое лечение почти полностью устраняет симптомы заболевания и значительно улучшает качество жизни пациентов. Однако возможные осложнения оперативного лечения смущали некоторых специалистов даже в случае, когда такое лечение было показано. Не удивительно, что за 12 лет существования лапароскопических способов лечения ГЭРБ были существенно пересмотрены показания к проведению операций, противопоказания, методы предоперационной подготовки и сама техника операций.

Хирургическое лечение показано пациентам с тяжелыми формами ГЭРБ, не поддающимся другим способам лечения, включая изменение образа жизни, рациона питания и медикаментозную терапию.
Пациенты молодого возраста, при отсутствии сопутствующих заболеваний. Хирургическое лечение в этих случаях позволяет избавить пациентов от длительного (иногда пожизненного) приема лекарств.
Перед направлением на операцию врач должен убедиться (с помощью рН-мониторирования) в наличии у пациента рефлюкса даже несмотря на проведенную лекарственную терапию, а также в несостоятельности антирефлюксной защиты при нормальной двигательной активности пищевода.
Операция должна быть направлена на ликвидацию грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (при ее наличии), укрепление нижнего пищеводного сфинктера с целью обеспечения его нормальной работы (фундопликация по Ниссену).
Решение об операции должно приниматься лечащим врачом после консультации с хирургом, диетологом и, при необходимости, с другими специалистами.

Эффективность хирургического лечения ГЭРБ была подтверждена результатами многих исследований. В частности, отдаленные (проверенные в течение длительного времени после операции) результаты лапароскопических операций по поводу рефлюксной болезни, оценивались на протяжении 5 и более лет. При этом более 90% пациентов, которым была выполнена лапароскопическая фундопликация, были удовлетворены результатами операции, хотя у части пациентов наблюдались некоторые побочные эффекты. Хирургическое лечение способствовало уменьшению таких симптомов заболевания, как изжога, боли в эпигастрии, регургитация, отрыжка, дисфагия, одинофагия, тошнота, рвота, ночной кашель, хрипы в легких.

Как было сказано выше, у пациентов, страдающих рефлюксной болезнью, значительно ухудшается качество жизни, особенно у больных тяжелыми формами рефлюкс-эзофагита. Это состояние можно сравнить с состоянием больных с сердечной недостаточностью. После лапароскопической фундопликации пациенты отмечают, что качество их жизни становится сравнимым со здоровыми людьми.

После хирургического лечения пациенты требуют меньшего медицинского наблюдения. Основное время интенсивного наблюдения требуется в течение 3 месяцев до операции, когда пациентам проводится тщательное медицинское обследование. В то же время в стационаре пациенты, которым выполняется лапароскопическая операция, проводят всего около 3-4 дней. Хирургическое лечение в целом на 64% снижает необходимость медицинской помощи таким больным, особенно в течение первого года после операции.

Анализ исследований, в которых сравнивались результаты хирургического и медикаментозного лечения рефлюксной болезни, также показал, что хирургическое лечение дает лучшие исходы по сравнению с лекарственной терапией. Это касается и субъективных ощущений пациентов: после операции они отмечают уменьшение симптомов заболеваний в большей степени, чем после медикаментозного лечения, и в целом результатами хирургического лечения обычно больше удовлетворены.

Особенно преимущества хирургического лечения были заметны в середине 1980-х годов, когда для лечения ГЭРБ применялись в основном только Н2-блокаторы и метоклопрамид (реглан). Но и в дальнейшем, с началом использования ингибиторов протонной помпы (в частности, омепразола), исследования подтверждали тот факт, что эффективность хирургического лечения больше, чем медикаментозного. Даже при длительном (3-5 лет) лечении омепразолом, часто наблюдались рецидивы заболевания.

Таким образом, очевидно, что преимущества хирургического лечения по сравнению с медикаментозным связаны с тем, что операция может устранить саму причину заболевания. Поэтому происходит значительное улучшение самочувствия, качества жизни пациентов, снижается потребность в постоянном медицинском наблюдении.

Операция воздействует на саму причину возникновения рефлюкса, в то время как лекарственная терапия в большей степени направлена на снятие симптомов (проявлений) заболевания.
Более 90% пациентов обычно удовлетворены результатами хирургического лечения.
После операции значительно снижается необходимость в лекарственной терапии (только в 14% случаев требуется продолжить прием препаратов).
Снижается необходимость в постоянном медицинском наблюдении.

Во-первых, медикаментозная терапия является более безопасной, все же достаточно эффективной и лучше переносится пациентами.
Во-вторых, хирургическое вмешательство сопряжено с возможностью развития серьезных осложнений.

Таким образом, при наличии достаточно эффективных и безопасных лекарственных препаратов возникает вопрос, стоит ли проводить операцию, если она может сопровождаться развитием серьезных осложнений?

С началом эры лапароскопических технологий появилось больше информации, позволяющей оценить как преимущества, так и недостатки хирургического лечения ГЭРБ. Считается, что успешный исход лапароскопической операции наблюдается чаще, а осложнения - реже (что снижает связанные с ними смертность и послеоперационную заболеваемость), чем при больших открытых операциях, которые выполнялись ранее. Тем не менее, некоторые исследования показали, что серьезные осложнения после лапароскопической фундопликации возникали даже чаще, чем после стандартной открытой операции фундопликации по Ниссену. Основным осложнением лапароскопической операции была дисфагия, иногда очень выраженная. Однако результаты этих исследований были подвергнуты критике, так как в то время операции проводились еще недостаточно опытными специалистами, так как лапароскопические технологии только появились. Однозначно можно сделать лишь один вывод: операция не может быть успешной, если ее проводит неопытный хирург.

Антирефлюксная операция всегда рекомендовалась пациентам, которым не помогали другие методы лечения или у которых имелись осложнения ГЭРБ. Однако результаты хирургического лечения у таких пациентов не всегда оказывались хорошими.

Так у пациентов с пищеводом Баррета операция, по данным исследований, оказывалась успешной в 40-90% случаев. Именно у таких пациентов чаще требовалось проведение повторной операции (6-8%). Некоторые специалисты высказывали предположение, что хирургическое лечение пациентов с пищеводом Баррета позволяет снизить риск развития дисплазии и рака пищевода. Это предположение было основано на том, что в последующем у меньшего, чем ожидалось, количества пациентов развилась опухоль. Однако эти результаты не были подтверждены в широкомасштабных исследованиях, поэтому операция, проведение которой сопряжено с высоким риском смертности и развития осложнений, не должна быть рекомендована только потому, что она, возможно, уменьшает риск развития в последующем рака пищевода. Более того, последующие исследования показали, что частота заболеваемости раком пищевода после 10-13 лет наблюдения у пациентов, прошедших хирургическое лечение, не больше и не меньше, чем у пациентов, принимавших лекарственные препараты.

Как было сказано выше, ГЭРБ иногда предрасполагает к развитию стриктур пищевода. Некоторые специалисты предполагают, что стриктуры появляются еще и при приеме некоторых противовоспалительных лекарственных препаратов. Терапия ингибиторами протонной помпы значительно уменьшает выраженность симптомов заболевания (в частности, дисфагии) и необходимость в последующей дилатации пищевода. Оперативное лечение также снижает необходимость этой процедуры. Однако такие операции оказываются успешными у пациентов со стриктурами пищевода реже, чем у пациентов с неосложненной ГЭРБ.

Существуют исследования, показывающие, что как раз медикаментозная терапия приводит к лучшим результатам, чем хирургическая. В одном из таких исследований поначалу было выявлено, что оперативное лечение пациентов с пищеводом Баррета было более эффективным, чем терапия омепразолом. Однако когда пациентам назначили препарат в больших дозах, результаты обоих методов лечения оказались одинаковыми. Кроме того, более 60% пациентов после хирургического лечения нуждаются в продолжении медикаментозной терапии.

Таким образом, ГЭРБ, сочетающаяся с осложнениями, уже более не является абсолютным показанием для хирургического лечения.

Риск развития серьезных осложнений после операции, повышающих уровень смертности.

Появление в некоторых случаях необходимости в повторной операции.

Худшая переносимость хирургического лечения по сравнению с медикаментозной терапией.

Ограниченный контингент пациентов, которым можно проводить операцию (ограничениями являются: пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний, наличие атипичных симптомов ввиду сложности диагностики и худших исходов при оперативном лечении).

Перед рассмотрением вопроса о возможности хирургического лечения ГЭРБ у данного пациента, врач должен уяснить для себя два важных момента.

Первое - убедиться не только в наличии у пациента ГЭРБ, но и в том, что все основные симптомы обусловлены именно наличием рефлюкса, а не другими причинами. В случае проявления у пациента типичных симптомов, таких как изжога и регургитация, а также при эндоскопическом подтверждении эзофагита, этот вопрос не является сложным. Однако при наличии атипичных симптомов, таких как кашель, ларингит, боли в груди или бронхиальная астма, поставить правильный диагноз значительно труднее. У таких пациентов неэффективность терапии может быть связана не с тем, что рефлюксная болезнь не поддается медикаментозному лечению, а с тем, что эти симптомы обусловлены еще и другими факторами.

Второе - врач должен убедиться в том, что у данного пациента есть все данные для успешного проведения операции, и учесть все индивидуальные особенности (анатомические и физиологические), которые могут ухудшить исход операции. Так, например, необходимо еще на этапе подготовки к операции и обследования выявить пациентов с укорочением пищевода. Эта патология чаще встречается у пациентов с нарушением двигательной функции пищевода или с осложнениями ГЭРБ, такими как стриктуры, эзофагит и пищевод Баррета. При этом таким больным может потребоваться операция, при которой увеличивается длина пищевода (гастропластика по Коллису-Ниссену). Укорочение пищевода также может возникать после самой антирефлюксной операции, хотя дополнительное оперативное удлинение пищевода требуется только в 10-15% случаев.

По данным большинства исследований, медикаментозное или хирургическое лечение улучшает состояние пациента, но не всегда приводит к полному исчезновению таких симптомов, как боль в груди, астма, хронический кашель и осиплость голоса. Это происходит по нескольким причинам. Во-первых, у таких больных наблюдается высокая чувствительность к различным патологическим изменениям в пищеводе. То есть, даже небольшое количество кислоты в пищеводе вызывает у них дискомфорт. Поэтому только полное избавление от гастроэзофагеального рефлюкса, что бывает возможно крайне редко даже при использовании адекватного хирургического или медикаментозного лечения, может способствовать исчезновению симптомов. Во-вторых, боли в груди могут быть обусловлены не только наличием ГЭРБ, но и заболеванием сердца, остеохондрозом или другими причинами. По данным исследований фундопликация помогает избавиться от изжоги более чем в 90% случаев, в то время как от атипичных симптомов - лишь в 56%. В этих случаях только успешность предшествующей лекарственной терапии является залогом успеха хирургического лечения.

Таким образом, успех хирургического лечения может быть обеспечен, если врач учитывает следующие моменты, направляя пациента на операцию:

Обзор операций для лечения ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни)

Первые сведения о болезни пищевода содержатся в египетских папирусах, написанных более 4000 лет назад, Э. Смит нашел их в 1862 г. Подобные сведения содержатся и в трудах Авиценны [1]. До конца XIX века исследования заболеваний пищевода носили случайный, эпизодический характер [2]. За последние 100 лет представления о заболевании и терминология значительно изменились [2].

Впервые термин «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» (ГЭРБ) предложил M. Rossetti [3] в 1966 г. В 1997 г. на Междисциплинарном конгрессе гастроэнтерологов и эндоскопистов в Гренвале (Бельгия) ГЭРБ признали в качестве самостоятельной нозологической единицы, в 1999 г. ее включили в Международную классификацию болезней X пересмотра (рубрика К21), она подразделяется на ГЭРБ с эзофагитом (К21.0) и ГЭРБ без эзофагита (К21.1) [4].

Наиболее распространенное определение ГЭРБ выработали в 2005 г. на Международном конгрессе гастроэнтерологов и эндоскопистов в Монреале: состояние, развивающееся в результате рефлюкса желудочного или кишечно-желудочного содержимого, вызывающее патологические симптомы и/или приводящее к развитию осложнений [5].

Результаты различных эпидемиологических исследований [6—8] демонстрируют высокую распространенность ГЭРБ среди населения в странах Западной Европы и Северной Америки (10—20%), Южной Америки (10%), Азии (5%), Турции (20%). По данным многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» [9], распространенность ГЭРБ в различных городах России составляет в среднем 13,3%, в Москве — 23,6%.

Поскольку ГЭРБ является многофакторным заболеванием с разнообразными клиническими проявлениями, морфологическими изменениями слизистой оболочки пищевода, а методы диагностики характеризуются вариабельностью чувствительности и специфичности, не существует единой классификации, отражающей все аспекты ГЭРБ [5, 10, 11].

Наиболее полное отражение клинической картины заболевания предложено в классификации, выработанной на международном конгрессе гастроэнтерологов в Монреале в 2005 г. [5] (см. таблицу). Таблица. Клиническая классификация ГЭРБ (Монреаль, 2005) Примечание. ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Для эндоскопической оценки изменений слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ используется Лос-Анджелесская (LA) классификация рефлюкс-эзофагитов 1998 г., согласно которой выделяют 4 степени тяжести (А, B, C и D), а также классификация Савари—Миллера 1978 г., оценивающая выраженность эрозивного эзофагита с I по IV стадию [12]. Понимание степени тяжести рефлюкс-эзофагитов имеет большое значение для определения тактики и сроков лечения этого заболевания [13, 14].

Методы лечения ГЭРБ

Антирефлюксная хирургия направлена на устранение основных патогенетических факторов заболевания и формирование дополнительного барьера для гастроэзофагеального рефлюкса при сохранении нормальной физиологической функции желудочно-пищеводного перехода, обеспечивающей свободное прохождение пищи в желудок и возможность свободной отрыжки и акта рвоты [15—17]. В современной литературе [18—20] описано множество различных показаний к оперативному вмешательству, основанных на особенности социального положения пациента, течении заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований и эффективности медикаментозного лечения.

Клинические руководства, такие как рекомендации Американской группы желудочно-кишечных и эндоскопических хирургов (SAGES) и рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, предлагают считать показаниями к хирургическому лечению следующие критерии:

— желание пациента прекратить медикаментозную терапию (низкий прожиточный уровень, не позволяющий провести адекватное консервативное лечение, низкий комплаенс);

— отсутствие эффекта от консервативного лечения или выраженность побочных эффектов лекарственных препаратов;

— осложненная эзофагеальная и экстраэзофагеальная ГЭРБ по монреальской классификации; III—IV стадии по классификации Савари—Миллера; С и D стадии по LA-классификации;

— грыжа пищеводного отдела диафрагмы (ГПОД) I типа, осложненная ГЭРБ, а также все симптоматические параэзофагеальные грыжи [21].

Показания к хирургическому лечению ГЭРБ с экстраэзофагеальными синдромами до сих пор ясно не определены [22, 23]. F. Sidwa и соавт. [24] считают, что антирефлюксная хирургия может быть эффективной при доказанной связи развития кашля, ларингофарингеального рефлюкса и астмы и других синдромов с рефлюксом содержимого желудка. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации предписывают проводить отбор пациентов для хирургического лечения междисциплинарной группой, состоящей из опытного хирурга и терапевта-гастроэнтеролога/гастроэнтеролога, диетолога и психолога [10].

Для реализации цели хирургического лечения ГЭРБ выполняют операцию, при которой искусственный барьер формируется из дна желудка, т. е. фундопликацию [25]. Впервые обертывание дистального отдела пищевода манжеткой из дна желудка предложил Ниссен [1] в 1956 г. Из-за часто возникающей послеоперационной дисфагии и других осложнений появилось множество модификаций формирования манжетки, в настоящее время их больше 50 [21].

Трансабдоминальную тотальную фундопликацию по Nissen (360°; LNF) в России выполняют наиболее часто. Этапы операции после осуществления доступа в брюшную полость стандартизованы во всех клиниках [3, 4].

Среди послеоперационных осложнений преобладают дисфагия и сохранение первичных симптомов рефлюкса (изжога, отрыжка), реже наблюдают замедление опорожнения желудка и симптомы вздутия живота (gas bloat syndrome), чувство переполнения в желудке, тошноту, рвоту [16, 26—29]. Периоперационные осложнения — перфорация, кровотечение, параэзофагеальная грыжа, пневмоторакс. До 60% больных вынуждены возобновить прием ИПП в отдаленные сроки после операции либо нуждаются в повторной операции [30, 31].

С целью уменьшить риск послеоперационной дисфагии и отрыжки разработаны частичные фундопликации [32]. В 60-х гг. 2 европейских хирурга предложили варианты парциальной фундопликации. В 1963 г. А. Тупе [1] предложил смещать дно желудка кзади от пищевода и подшивать его к правой ножке диафрагмы и правой переднебоковой поверхности пищевода на 180° — манжета на 1 ⁄₂ окружности. Позже была представлена задняя фундопликация по Тупе с окутыванием пищевода на 210°, затем — двусторонняя фундопликация с формированием манжеты на ¾ (270°) окружности пищевода, при этом свободной остается лишь правая передняя часть, где проходит передняя ветвь блуждающего нерва. В настоящее время двусторонняя фундопликация (270°) является стандартом фундопликации по Тупе (LTF) [33, 34].

Передняя парциальная фундопликация по Дору (180°; LAF) заключается в укладывании дна желудка по передней стенке абдоминального отдела пищевода и фиксации его к стенке пищевода с захватом в первый шов желудочно-диафрагмальной связки [35].

Согласно международным консенсусным рекомендациям, для выполнения фундопликации предпочтительно использовать лапароскопическую операцию [36]. Множество исследований убедительно доказывают, что при относительно одинаковой выраженности послеоперационных симптомов ГЭРБ ранние послеоперационные осложнения наблюдаются значительно реже после лапароскопической фундопликации (LF), период восстановления работоспособности короче также при LF [37].

За последние 20 лет проведено множество исследований, сравнивающих эффективность разных способов фундопликации. X. Du и соавт. опубликовали в 2016 г. исследование, включающее 1192 пациента из 8 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), из них у 625 (52,43%) выполнена LNF и у 567 (47,57%) — LTF [38]. При одинаковом устранении симптомов рефлюкса выраженность послеоперационных осложнений оказалась выше после LNF, но с увеличением продолжительности наблюдения разница между двумя методами исчезла (ОР 3,47, 95% ДИ 0,58—20,60; р=0,17). Удовлетворенность пациентов результатами операции была одинаково высокой (LNF 89,17%, LTF 87,42%). Повторные операции чаще проводили после LTF (ОР 3,16, ДИ 1,49—6,68; р=0,003) [38].

Метаанализ и систематический обзор X. Du и соавт. [39], опубликованный в 2017 г., сравнивает операции LNF и LAF. Сравнены данные 6 РКИ, включающих 531 пациента со сроками наблюдения от 5 мес до 5 лет. Результаты демонстрируют более высокую распространенность послеоперационной дисфагии после LNF по сравнению с LAF, в то же время LAF сопровождается более высоким риском повторной операции вследствие рецидива симптомов рефлюкса. Удовлетворенность пациентов результатами операции одинаково высокая: LNF — 94,2%, LAF — 89,4% [39].

Результаты 12-летних наблюдений двойного слепого РКИ под руководством D. Roks, включающего 163 пациента после выполнения им LNF или LAF, демонстрируют отсутствие различий в выраженности изжоги, дисфагии, вздутия живота, удовлетворенности пациентов или частоте повторных операций [40]. Использование ИПП после LNF менее распространено, чем после LAF (p=0,008). Доля пациентов с отсутствием симптомов рефлюкса через 12 лет после операции несколько выше после LNF (p=0,044) [40].

Опубликованное в 2017 г. исследование J. Oor и соавт. [41] оценивает частоту проявления рефлюкса и отрыжки после LTF и LAF. Исследование проводилось в период с 2009 по 2016 г. и включает 20 пациентов с диагнозом ГЭРБ, которым провели частичную LTF (n=10) или LAF (n=10). Анализ данных показал одинаковый контроль кислотного (p=0,912), жидкостного (p=0,247) и газового (p=0,579) рефлюкса после обоих типов частичной фундопликации.

В 2018 г. M. Amer и соавт. [42] опубликовали данные сетевого метаанализа, целью которого было определение наиболее эффективных антирефлюксных вмешательств в краткосрочной (3—12 мес), среднесрочной (1—5 лет) и долгосрочной (10 лет и более) перспективе. В исследование включено 51 РКИ с участием 5357 пациентов, получивших 13 различных методов лечения. Анализ данных показал, что задняя частичная фундопликация обеспечивает лучший баланс контроля рефлюкса и послеоперационных симптомов, чем другие антирефлюксные операции и медикаментозная терапия во всех временных промежутках [42].

Новые методы лечения ГЭРБ

Система управления рефлюксом LINX (Torax Medical) с помощью магнитного кольца одобрена FDA в 2012 г., она стала ценной альтернативой фундопликации у пациентов с ГЭРБ [43]. Увеличение барьерной функции нижнего пищеводного сфинктера осуществляется стандартизованной, воспроизводимой и обратимой лапароскопической установкой магнитного кольца вокруг нижнего отдела пищевода с помощью системы управления рефлюксом LINX [43, 44].

Ретроспективный обзор, опубликованный в 2018 г. H. Warren и соавт. [45], включает 170 пациентов с установленным по поводу ГЭРБ магнитным кольцом. С целью уточнения критериев отбора оценивали клинические, эндоскопические, манометрические, рН-данные и интраоперационные факторы. Через 48 мес после установки магнитного кольца отличные результаты достигнуты у 47%, хорошие — у 28%, удовлетворительные — у 22%, плохие — у 3%. При многовариантном анализе данных показано, что на достижение хорошего результата отрицательно влияли индекс массы тела более 35 кг/м 2 (ОР 0,05, 95% ДИ 0,003—0,78; р=0,03), структурно-дефектный нижний пищеводный сфинктер (ОР 0,37, 95% ДИ 0,13—0,99; р=0,05), дооперационное высокое давление нижнего пищеводного сфинктера (ОР 0,89, 95% ДИ 0,80—0,98; p=0,02).

Таким образом, данная операция показана не страдающим ожирением пациентам с подтвержденной 24-часовым амбулаторным мониторингом рН ГЭРБ в A—B-стадии по LA и/или I— II степени по классификации Савари—Миллера, с сохранением симптомов болезни, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, с нормальной моторикой и ГПОД ≤3 см.

Систематический обзор и метаанализ, выполненный A. Aiolfi и соавт. [46] с целью сравнения ранних результатов LF и системы контроля рефлюкса LINX, включает 7 исследований, опубликованных с 2014 по 2017 г., 1211 пациентов, перенесших установку магнитного кольца (n=686) и LF (n=525). При относительно одинаковом устранении симптомов рефлюкса послеоперационные проявления заболевания варьировали от 0 до 3% в группе системы LINX и от 0 до 7% в группе LF. Дисфагию, требующую эндоскопической дилатации, наблюдали у 9,3% пациентов с системой контроля рефлюкса LINX и у 6,6% пациентов с LF (р=0,119), симптомы вздутия живота (ОР 0,39, 95% ДИ 0,25—0,61; р<0,001), рвоты (ОР 10,10, 95% ДИ 5,33—19,15; р<0,001) и отрыжки (ОР 5,53, 95% ДИ 3,73—8,19; р<0,001) значительно меньше выражены после установки магнитного кольца. Необходимость использования ИПП (р=0,548), эндоскопической дилатации (р=0,119) и повторной операции (р=0,183) сопоставима в обеих группах пациентов.

Электрическая стимуляция нижнего пищеводного сфинктера (LES-EST) (EndoStim, Сент-Луис, Миссури) — новая методика, с помощью которой длительно повышают давление нижнего пищеводного сфинктера без нарушения его расслабления и перистальтики пищевода. Система включает 3 составляющие: биполярный электростимулятор, имплантируемый генератор импульсов и внешний программатор [47].

Трансоральная безразрезная фундопликация (transoral incisionless fundoplication — TIF) — метод хирургического лечения ГЭРБ, направленный на эндоскопическое создание клапана на уровне пищеводно-желудочного перехода. TIF можно выполнить с помощью устройства EsophyX (EndoGastric Solutions, «Редмонд», Вашингтон, США) или системы ультразвукового хирургического эндостеплера Medigus (MUSE, Medigus Ltd, Omer, Израиль) [51, 52].

Под эндоскопическим контролем хирург с помощью устройства EsophyX создает клапан вокруг желудочно-пищеводного соединения на 250—300° и длиной 3—5 см, фиксируя неабсорбируемые полипропиленовые крепежные элементы через стенки пищевода и желудка. Система MUSE скрепляет дно желудка с пищеводом под диафрагмой, используя несколько комплектов металлических швов, помещенных под ультразвуковым контролем, и создает переднюю фундопликацию. TIF с помощью устройства EsophyX — наиболее распространенная и изученная операция [53].

С целью оценки осуществимости, эффективности и переносимости TIF для лечения ГЭРБ T. McCarty и соавт. [54] выполнили систематический обзор и метаанализ, включающий 32 исследования (1475 пациентов). В анализе оценивали симптоматические изменения (с помощью GERD-HRQL), показатели симптомов рефлюкса (GERSS) и индекс симптомов рефлюкса (RSI). В результате частота успешности TIF составила 99% (р <0,001). GERD-HRQL, GERSS и RSI значительно улучшились после TIF (р <0,001). Терапия ИПП прекращена после процедуры у 89% пациентов (p <0,001).

M. Chimukangara и соавт. [55] в 2018 г. опубликовали результаты РКИ, включающего 57 пациентов, перенесших TIF. Симптомы рефлюкса и качество жизни оценивали с использованием опросника GERD-HRQL при базовом, краткосрочном и долгосрочном наблюдении со средним интервалом наблюдения 8 лет. В среднем оценка по GERD-HRQL составила 10 (6—14) баллов, в начале исследования — 24 (15—28) балла (p<0,01).

Метаанализ 3 РКИ (233 пациента) выполнили L. Gerson и соавт. [56] с целью определения эффективности и отдаленных результатов TIF у пациентов с хронической ГЭРБ, резистентных к ИПП. По данным анализа, TIF показывает лучшие результаты по контролю изжоги, устранению регургитации, снижению использования ИПП и улучшению качества жизни (p<0,0001).

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе 7 РИК, включающих 1128 пациентов, проведенном J. Richter и соавт., сравниваются 4 вида лечения ГЭРБ: TIF, LNF, терапия ИПП и плацебо-вмешательства [57]. По результатам исследования [55] показано, что LNF улучшает физиологические параметры ГЭРБ, а TIF обеспечивает лучшее качество жизни, связанное со здоровьем, хотя это может быть связано с более коротким периодом наблюдения пациентов, получавших TIF, по сравнению с пациентами, у которых выполнена LNF или применялись ИПП. Эти выводы подтверждают данные систематического обзора, выполненного X. Huang и соавт [58]. Воздействие на кислотный рефлюкс после TIF значительно не улучшилось, у большинства пациентов возобновлено лечение ИПП при сниженной дозировке в течение длительного периода наблюдения.

В случае неудовлетворительных результатов после TIF необходима повторная операция, LNF является наиболее эффективной и безопасной операцией [59].

Таким образом, в настоящий момент нельзя рекомендовать какой-либо один метод хирургического лечения ГЭРБ в качестве «золотого стандарта». При частичных фундопликациях наблюдается меньшая частота послеоперационных осложнений, однако они демонстрируют худшие или аналогичные результаты по сравнению с тотальной фундопликацией в случае долгосрочного исследования (более 5 лет) при сравнительно одинаковом устранении рефлюкс-симптомов. Задняя частичная фундопликация эффективнее передней частичной фундопликации в долгосрочной перспективе. Выполнение лапароскопической операции при фундопликации предпочтительнее открытого вмешательства в связи с меньшим количеством послеоперационных осложнений, сокращением времени операции и послеоперационного восстановления. Новые методы антирефлюксных вмешательств показывают лучшие результаты по устранению симптомов ГЭРБ и существенно меньшую частоту послеоперационных осложнений, обеспечивают высокую социальную и экономическую эффективность. Однако показания к их выполнению строго ограничивают выборку пациентов. Кроме того, в связи с необходимостью использовать дополнительные средства выявляются новые осложнения, такие как поломки электрода или генератора импульса, нарушение целостности или миграция магнитного кольца и др. Электрическая стимуляция нижнего пищеводного сфинктера, система управления рефлюксом LINX, трансоральная безразрезная фундопликация могут использоваться лишь в центрах с высоким опытом рефлюкс-терапии.

Исследование не финансировалось какими-либо источниками.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Читайте также: