Наследственные болезни - причины, симптомы, диагностика и лечение

Обновлено: 18.05.2024

Болезнь Фабри - наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения. Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название - болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы - церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.

Причины

Заболевание обусловлено мутацией гена GLA, который кодирует структуру фермента альфа-галактозидазы А, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов. Ген локализован на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяются 1290 парами оснований гена. В результате научных исследований выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые изменяют стабильность и активность галактозидазы. Самые распространенные причинные мутации - миссенс и нонсенс, на их долю приходится до 93% случаев болезни.

Механизм наследования патологии определен как рецессивный X-сцепленный, но продолжает изучаться. У гемизиготных мужчин присутствует единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины способны передать мутацию только дочерям, сыновья остаются здоровыми. Дочери, получившие измененные гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, должны оставаться клинически здоровыми - носителями. Вероятность передачи патологического аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В ходе клинических исследований установлено, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном болезнь проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. У части пациенток выявляются тяжелые проявления патологии, которые требуют неотложной медицинской помощи. Причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин остаются неизвестными. Возможно существование феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Патогенез

Патогенетическая основа болезни - дефицит альфа-галактозы А. В норме этот фермент расщепляет терминальные гликолипиды а-галактозила. При ферментной недостаточности в клеточных лизосомах накапливаются промежуточные продукты обмена - тригексозилцерамид и дигалактозилцерамид. Содержание церамид-тригекосзида значительно увеличивается в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в эпителиальных и перителиальных клетках многих органов. Молекулы дигалактозил-церамида концентрируются в почках, камерах сердца, ЦНС.

Таким образом, основой патогенеза является нарушение метаболизма мембранных гликосфинголипидов. Их депонирование усиливается при повышенном уровне циркулирующих липидов, поступающих в мембраны методом активного всасывания и диффузии. Основные симптомы заболевания обусловлены скоплением продуктов обмена сфинголипидов в малых и крупных сосудах, включают боль в руках и ногах, приступы лихорадки, пурпурные кожные высыпания. Патологические процессы развиваются постепенно, полиморфная клиническая картина зачастую наблюдается у подростков и детей, у взрослых в большей степени поражается один орган.

Классификация

Поскольку патология является генетической, ее начало приходится еще на внутриутробный период. Из-за относительно медленного прогрессирования симптоматика проявляется гораздо позже - к 6-12 или даже к 30 годам. С учетом времени дебюта заболевания и характера поражения внутренних органов выделяют две формы болезни:

Классическая. Начинается в детстве и раннем подростничестве. Проявляется полиорганным поражением.
Атипичная. Симптомы дебютируют в зрелом возрасте. Часто наблюдается изолированное повреждение одного органа: почек, сердца, мозга. У представителей мужского пола признаки более выраженные.
Женская. Данная форма выделяется в англоязычной литературе. Для нее характерно медленно прогрессирующее течение со слабовыраженной симптоматикой, отсутствие ведущего пораженного органа.

Симптомы болезни Фабри

Наиболее частый начальный симптом, который выявляется у 70-80% больных с классическим вариантом патологии - акропарестезии (невропатические боли). Они локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней, отличаются высокой интенсивностью и продолжительностью, по характеру - жгучие, колющие, изнуряющие. Бывают хроническими и кризовыми. Хронические боли постоянные, но имеют среднюю интенсивность. Кризы Фабри длятся несколько часов или суток, представляют собой быстро нарастающие болевые приступы, сопровождающиеся гипертермией.

У значительной части больных наблюдается гипогидроз и ангидроз - снижение или полное отсутствие потоотделения. Пациенты плохо переносят жару, часто перегреваются (например, при кризовых болях). Ухудшается работоспособность, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд провоцируют усиление болей и перегрев тела. Характерный внешний признак болезни - ангиокератомы, мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, которые располагаются скоплениями на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии.

Сердечно-сосудистая симптоматика включает аритмии, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиомиопатию. Подростки страдают от приступов гипертензии. Взрослые пациенты испытывают болевые ощущения в области грудной клетки, головокружения, учащенное сердцебиение и одышку, падают в обмороки. Повреждение почек на начальной стадии протекает бессимптомно. При длительном течении болезни снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, обращение за врачебной помощью часто происходит уже при хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Неврологические симптомы более свойственны взрослым. Типичны головные боли, головокружения. Скопление продуктов метаболизма липидов в сосудах становится причиной нарушения кровообращения в головном мозге. Возникают транзиторные ишемические атаки и инсульты. Офтальмологические расстройства имеют специфические особенности. Наиболее распространенными являются вортексная кератопатия у детей и помутнение хрусталика (двусторонняя передняя и радиальная задняя катаракта) у лиц старшего возраста. Возможно образование конъюнктивальных аневризм, отек сетчатки глаза или папиллоэдема, оптический неврит с выпадением полей зрения, центральными скотомами. Изменения слуха представлены звоном в ушах и ухудшением восприятия звуков. В психоэмоциональной сфере больных преобладают депрессия и тревога.

Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением. В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

При подозрении на болезнь Фабри обследование пациента проводится врачами нескольких специальностей: неврологом, кардиологом, дерматологом, генетиком. Диагноз устанавливают на основе типичных клинических проявлений, отягощенного семейного анамнеза, а также по данным лабораторной и инструментальной диагностики. Болезнь Фабри важно дифференцировать с коллагенозами, фибромиалгиями, болезнью Рейно. Специфические методы исследования включают:

Анализ активности альфа-галактозидазы. Исследованию подвергается кровь (лейкоциты), сухие пятна крови, материал биопсии почек, культура кожных фибробластов. У мужчин активность фермента снижена. У женщин могут определяться показатели, соответствующие норме, нижней границе нормы или незначительно сниженные.
Количественный анализ сфинголипидов. Выполняется исследование количества глоботриазилсфингозина в плазме крови, сухих пятнах крови. Тест широко применяется при скрининговых обследованиях. Высокие показатели с большой вероятностью указывают на наличие заболевания. Результаты используются не только для подтверждения диагноза, но и для контроля эффективности лечения.
Секвенирование ДНК. У больных мужчин мутации диагностируются в гемизиготном наборе, у болеющих женщин или женщин-носителей - в гетерозиготном. Исследуется ген GLA. Обнаружение в его структуре мутационных изменений является самым точным способом диагностики болезни Фабри, особенно в отношении женщин.
МРТ головного мозга. На снимках Т2 часто присутствует высокоинтенсивный сигнал в белом веществе теменной и фронтальной коры. На Т1-взвешенном изображении выявляется гиперинтенсивный сигнал в сером веществе глубоких структур. Болезнь характеризуется изолированным поражением заднего бугорка таламуса. Кроме того, выявляются сосудистые мальформации.
ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. Типична гипертрофия левого желудочка, на раннем этапе заболевания - укорочение интервала P-R, на позднем этапе - предсердно-желудочковая блокада. На МРТ визуализируется позднее попадание контраста на внутреннюю поверхность левого желудочка.

Лечение болезни Фабри

Единственным эффективным методом борьбы с заболеванием является ферментозаместительная терапия. С начала 2000-х годов лечение проводится рекомбинантными препаратами α-галактозы A. Своевременная медикаментозная терапия позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для скорейшего улучшения самочувствия больных применяются симптоматические средства. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами, местными средствами с лидокаином.

При недостаточности функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для профилактики тромбозов и инсультов используются антиагреганты, при тахикардии - антиаритмические препараты. Методы лечения продолжают разрабатываться. В настоящее время потенциально успешным считается направление генной инженерии. Предполагается, что вскоре станет возможным внедрение в клетки человеческого организма структурно правильного гена, задающего производство альфа субъединицы галактозидазы A.

Прогноз и профилактика

Своевременное начало терапии обеспечивает благоприятное течение болезни: симптомы купируются полностью либо остаются слабовыраженными, качество жизни пациентов повышается, женщины становятся способными зачать и выносить ребенка. Без лечения средняя продолжительность жизни мужчин составляет 40-60 лет, женщин - 40-70 лет. Профилактические меры заключаются в выявлении носительства мутации, медико-генетическом консультировании пар, в которых имеется партнер с подтвержденным диагнозом или отягощенным семейным анамнезом. При наступлении беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.

1. Федеральные клиничеcкие рекомендации по диагностике и лечению болезни Фабри/ Министерство Здравоохранения РФ - 2015.

2. Болезнь Фабри: особенности заболевания у детей и подростков/ Л.М. Кузенкова, Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Подклетнова и др.// Вопросы современной педиатрии. - 2015.

3. Определить болезнь Фабри/ Г.П. Арутюнов, Н.А. Былова// Архив внутренней медицины. - 2013 - №2 (10).

4. Неврологические проявления болезни Фабри у детей и подростков/ К.В. Фирсов, А.С. Котов// Русский журнал детской неврологии. - 2017 - №3.

Диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней

Сегодня количество наследственных болезней, даже с учетом постоянного развития медицины, не прекращает расти и составляет весомую долю в списке общих патологий человека. Заниматься лечением таких заболеваний приходится врачам всех направленностей, хотя не всегда определить генетические особенности той или иной болезни удается в клинических условиях. И это понятно, ведь диагностировать патологии наследственного типа не всегда так просто, это достаточно трудозатратный процесс.

Сложности в диагностике обусловлены многообразием всевозможных нозологических форм генетических заболеваний. Некоторые болезни встречаются крайне редко, поэтому лечащему врачу важно учитывать главные принципы, которые могут помочь определить нераспространенную патологию и поставить точный диагноз.

Диагностика наследственных болезней

Диагностирование больного проводится с учетом нескольких моментов. Берется во внимание клиническая картина, результаты лабораторных тестов и генетического обследования. Важно знать, что любая наследственная болезнь может развиваться, скрываясь, например, за признаками соматического заболевания. Поэтому диагностикой болезней должен заниматься только компетентный врач.

Перед тем как поставить диагноз, специалист в обязательном порядке проведет общее клиническое обследование пациента и при малейшем подозрении на какое-либо наследственное заболевание выполнит дифференциальную диагностику. Также первоочередное значение имеет опрос больного человека. Грамотно собранный анамнез — это уже половина успеха. Например, если проблема касается детей, то врач досконально изучит данные о беременности, родах, периоде вскармливания. Важна и информация о заболеваниях, которыми переболел малыш в раннем возрасте. Играет свою роль и акушерский анамнез, который также изучит врач при постановке диагноза.

Опрашивая родителей больного ребёнка, врач узнает об их состоянии здоровья, хронических болезнях, возрасте и даже профессии. К примеру, при подозрении на синдром Дауна или другую хромосомную аномалию имеет значение возраст матери. Возраст отца важен при подозрении на синдром Марфана или, например, Шерешевского-Тернера, когда развивается хромосомное заболевание, для которого характерны аномалии физического развития.

Если у пациента появляются редкие симптомы специфического типа, то врач в любом случае заподозрит наличие наследственных патологий.

Когда диагностируется частичный или полноценный вывих хрусталика глаза, можно предположить развитие нескольких синдромов, в частности Вейля-Марчезани.

Проблемы, касающиеся полового развития, характерны для хромосомных заболеваний.
Увеличение печени до громадных размеров может развиваться вследствие галакто-, фруктоземии и пр.
Аменорея — при синдроме Шерешевского-Тернера.
Запавшая переносица — при мукополисахаридозе.
Мышечная аплазия рук — при синдроме Эдвардса.

При диагностике наследственных болезней перед назначением лекарств проводится антропометрия. Измеряется окружность головы, длина рук и ног, вес и рост, форма черепа, объём грудной клетки и другие сведения, касающиеся пациента. При подозрении на хромосомные заболевания врач может применить дерматоглифику, в ходе которой осматриваются кожные покровы, а точнее, узоры на подошвах ног, ладонях рук и сгибательных участках пальцев.

Что касается параклинических исследований, то при диагностике наследственных болезней применяют весь спектр методов. Тут можно выделить и иммунологический, и клинико-биохимический, и радиологический варианты. К примеру, клинико-биохимические методы незаменимы при подозрении на фенилкетонурию и муковисцидоз.

Применяют также иммуно- и цитогенетические методы, скрининговые исследования.

Терапевтические принципы и лекарства

Столетие назад многие наследственные болезни являлись своего рода приговором. Но благодаря современной генетике многие заболевания такого типа сегодня удается лечить, то есть они поддаются комплексной терапии под строгим контролем врача.

К сожалению, подробно изложить в письменном материале терапевтические принципы и списки лекарств для всех наследственных заболеваний невозможно, ведь такие болезни разнообразны по своим клиническим проявлениям, типу мутаций и другим особенностям.

В данном случае можно лишь выделить общие данные. Например, генетические заболевания, также как и хорошо изученные болезни, по виду возможной терапии делят на 3 группы: нуждающиеся в симптоматическом лечении, этиологическом и патогенетическом. Назначать лекарства может только лечащий врач, учитывая возраст больного, особенности патологии, клинической картины проявления болезни и наличие сопутствующих заболеваний.

Сегодня патогенетическая терапия активно формируется благодаря достижениям биохимической и молекулярной генетики. Лечение при помощи лекарств осуществляется при помощи непосредственного вмешательства в патогенез болезни.

В любом случае применение лекарств при наследственных патологиях — это сложная процедура. Но такие методы воздействия в любом случае должны осуществляться на постоянной основе.

Периодическая болезнь

Периодическая болезнь - генетическая патология, характеризующая нарушением регуляции воспалительных процессов, особенно в области серозных (брюшины, плевры) и синовиальных оболочек. Проявления этого заболевания различны, чаще всего регистрируются боли в животе (картина острого перитонита), нарушения со стороны плевральной полости, приступы лихорадки, болезненность и отечность суставов. Диагностика производится на основании клинической картины, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов, вспомогательную роль играет определение национальности больного. Лечение периодической болезни только симптоматическое и поддерживающее, специфической терапии на сегодняшний момент не существует.

Встречаемость периодической болезни у различных этносов средиземноморского региона отличается, она наиболее высока у турок, арабов и армян, несколько ниже у евреев-сефардов, еще реже это заболевание встречается у греков, итальянцев и испанцев. По некоторым данным, носительство патологического гена в определенных регионах затрагивает 20% населения, а заболеваемость составляет 1:1000-2500. Периодическая болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному механизму и с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек.

Долгое время этиология и патогенез периодической болезни оставались неизвестными, лишь достижения современной генетики позволили больше узнать об этом заболевании. Наиболее часто причиной данной патологии являются мутации гена MEFV, расположенного на 16-й хромосоме. Ген кодирует белок под названием маренострин (другое название - пирин), который выполняет функции одного из центральных регуляторов воспалительной реакции и первичного иммунного ответа. Маренострин тормозит дегрануляцию нейтрофилов и угнетает их адгезивные свойства, тем самым ослабляя и ингибируя чрезмерную реакцию иммунной системы. При периодической болезни миссенс-мутации гена MEFV приводят к изменению структуры маренострина, тем самым нарушая его функции. Это снижает порог дегрануляции нейтрофилов, что облегчает развитие острых воспалительных реакций и формирует клиническую картину периодической болезни.

Кроме того, дефекты маренострина приводят к каскадным патологическим реакциям в иммунной системе и организме в целом. Значительно уменьшается активность ингибитора одного из компонентов системы комплемента - С5а. Последний постепенно накапливается в серозных оболочках, а при достижении высоких концентраций провоцирует бурную воспалительную реакцию. Это обстоятельство объясняет определенные свойства периодической болезни - преимущественное поражение серозных оболочек, а также сезонность заболевания (для накопления достаточных концентраций С5а необходимо несколько месяцев). В некоторых случаях для периодической болезни характерно также раннее развитие амилоидоза, однако его патогенез остается неясным.

Все вышеперечисленные процессы возникают при наличии у человека двух аллелей дефектного гена MEFV, то есть у гомозигот, так как периодическая болезнь является аутосомно-рецессивным заболеванием. Существует теория, согласно которой гетерозиготы из-за снижения ингибирования адгезивных свойств гранулоцитов обладают повышенной резистентностью к бактериальным инфекциям. Отчасти это может объяснить столь высокую встречаемость патологической формы гена и его носительства среди этносов средиземноморского региона. Кроме того, существуют указания, что некоторые формы периодической болезни обусловлены дефектом генов на 19-й хромосоме, однако точно идентифицировать их пока не удалось.

Симптомы периодической болезни

Клиническая картина периодической болезни отличается большим разнообразием, однако причины этого пока достоверно неизвестны - предполагается взаимосвязь между отдельными типами мутаций и формами заболевания. Удалось выяснить, что, например, амилоидоз, в среднем поражающий 30-35% больных, намного чаще возникает у арабов и турок, нежели у армян. Постоянным симптомом периодической болезни (наблюдается в 99% случаев) является выраженная лихорадка, которая не купируется традиционными жаропонижающими средствами и антибиотиками. В зависимости от клинической формы заболевания повышение температуры тела может сочетаться с другими проявлениями. На сегодняшний день выделяют четыре основные клинические формы периодической болезни: абдоминальную, торакальную, суставную и псевдомалярийную.

Абдоминальная форма периодической болезни характеризуется типичной картиной «острого живота» при перитоните, включает в себя резкое повышение температуры тела до 40-41 градуса, опоясывающие боли, ригидность мышц брюшной стенки, тошноту и рвоту. Такие проявления сохраняются на протяжении нескольких суток, после чего постепенно стихают. За это время более чем у половины больных периодической болезнью ошибочно диагностируется гнойный перитонит (на самом деле при данной патологии развивается асептическое воспаление брюшины), аппендицит, прободная язва желудка, производятся ненужные хирургические операции. Торакальная форма периодической болезни создает картину выпотного плеврита, который может иметь одно- или двухсторонний характер. Это приводит к болям в грудной клетке, затрудненному дыханию, одышке и другим типичным проявлениям гнойного или экссудативного плеврита, что также нередко становится причиной постановки ошибочного диагноза. Проявления торакальной формы периодической болезни постепенно стихают на протяжении 7-10 дней.

Суставная форма периодической болезни характеризуется развитием отеков и болезненности нескольких (реже - одного) суставов, резким покраснением кожи на пораженной области. Симптомы сохраняются на протяжении 2-4 недель, артралгия может наблюдаться в течение нескольких месяцев. При этом каких-либо постоянных нарушений в суставах (ограничение подвижности, контрактуры) при периодической болезни не возникает. Псевдомалярийная форма заболевания характеризуется приступами сильной лихорадки длительностью 3-7 дней, после чего температура тела больного приходит в норму. Никаких проявлений со стороны других органов на начальных этапах развития патологии при этом не определяется.

По данным медицинской статистики, изолированные клинические формы (абдоминальная, торакальная и другие) имеют место примерно в 20% случаев периодической болезни. Намного чаще встречается сочетание нескольких клинических типов патологии (торакальной и суставной, лихорадки на фоне абдоминальных симптомов). При отсутствии лечения периодической болезни примерно у трети больных развивается амилоидоз почек, который приводит к хронической почечной недостаточности и уремии. В 20% случаев на фоне вышеперечисленных проявлений могут отмечаться дерматологические симптомы: папулезная сыпь, крапивница, рожеподобное воспаление. Редко при периодической болезни развиваются асептические менингиты и перикардиты, а также воспаление яичек (орхит).

В ряде случаев диагностика периодической болезни может быть сопряжена со значительными сложностями по причине выраженности, и, в то же время, неспецифичности ее проявлений. Эта особенность заболевания может стать причиной диагностических ошибок с далеко идущими последствиями - так, при картине «острого живота» больным часто производят ненужные операции, при асептических плевритах и менингитах назначают высокие дозы антибиотиков. В случае артралгии и постановки неправильного диагноза (например, ревматоидный артрит) больному периодической болезнью могут назначать сильнодействующие иммуносупрессивные средства. Поэтому при наличии таких симптомов у пациентов, являющихся уроженцами средиземноморского региона, обязательно следует учитывать возможность наличия этого генетического заболевания.

В процессе диагностики периодической болезни используют данные изучения наследственного анамнеза больных и молекулярно-генетических анализов. Как правило, наследственный анамнез у таких пациентов отягощен (крайне редко встречаются спорадические формы), подобные проявления выявляются у предков или родственников. Окончательно подтвердить или опровергнуть наличие периодической болезни может врач-генетик посредством генетического исследования. Существует распространенная методика поиска наиболее часто встречающихся при этом заболевании мутаций гена MEFV - M694V и V726A, которые обуславливают более 75% всех случаев данной патологии. Однако более редкие дефекты MEFV могут остаться незамеченными - для их определения применяют секвенирование всей последовательности гена.

Лечение периодической болезни

Лечение периодической болезни в основном симптоматическое. При выраженных болях в животе, груди, суставах применяют нестероидные противовоспалительные средства и другие анальгетики, в редких случаях (при болях, сопровождающих абдоминальную форму болезни) могут назначаться наркотические обезболивающие препараты. Гидроторакс устраняют пункцией и назначением диуретических средств. Для профилактики приступов, снижения выраженности симптомов и общего улучшения состояния пациентов назначают длительный прием колхицина. При развитии почечной недостаточности из-за амилоидоза больным периодической болезнью рекомендуется регулярный гемодиализ.

Прогноз периодической болезни в значительной степени зависит от наличия или отсутствия амилоидоза. Если его нет, несмотря на тяжелые приступы заболевания, прогноз благоприятный, поскольку в межприступный период больные чувствуют себя удовлетворительно, продолжительность жизни практически не сокращается. В случае развития амилоидоза на фоне периодической болезни выживаемость пациентов резко снижается из-за поражения почек. Риск возникновения амилоидоза уменьшается при ранней диагностике средиземноморской семейной лихорадки и своевременно начатом лечении колхицином. Профилактика периодической болезни возможна только в рамках пренатальной диагностики, которая рекомендуется в тех случаях, когда у обоих родителей имеется подозрение на носительство дефектной формы гена MEFV.

Наследственные заболевания: возможные причины

Под термином «наследственные заболевания» подразумевают болезни, которые передаются ребёнку от его родителей. Причиной патологических изменений, передающихся следующим поколениям, является изменение генетического кода человека. В генетическом коде человека сосредоточена вся информация о человеке, которая будет сопровождать его всю жизнь. В его генах скрыты данные о структуре многочисленных белков, из которых и при участии которых происходит строительство всех органов и тканей человека, а также биологически активных молекул, осуществляющих регуляцию такого строительства. Причины, вызывающие генетические аномалии не всегда точно ясны.

MedAboutMe выяснял, что науке и медицине известно о наследственных болезнях.

Виды наследственных болезней

Все наследственные болезни делятся на основные 2 группы:

Генные, обусловленные мутациями ДНК ядер клеток.
Хромосомные аномалии.

Под термином «мутация» подразумевают изменение генома человека, заключающееся в нарушении структуры ДНК — замены одних нуклеотидов на другие, передающееся по наследству, которые ведут в свою очередь к изменению аминокислотной последовательности в белках и их свойств.

Мутации могут быть в определенной степени безвредными, поскольку возникшие в ряде случаев изменения не затрагивают важные реакции (например, дальтонизм). Однако во многих случаях они становятся критичными, приводя к серьезным заболеваниям. К таким болезням можно отнести фенилкетонурию, муковисцидоз, гемофилию и многие другие.

Под хромосомными аномалиями понимают изменение количества и структуры хромосом, передающееся ребёнку.

При хромосомных аберрациях происходят структурные перестройки хромосом. Регистрируются такие изменения как: увеличение количества хромосом (трисомии, полисомии), утрата одной из парных хромосом (моносомия), потеря участка хромосомы (делеции), транслокация (перенос части хромосомы на другую хромосому) и инверсии, заключающиеся в повороте участка хромосомы.

Гены и белки

Всего генетический код человека насчитывает около 30 000 генов. Поэтому можно было бы считать, что и количество белков должно составлять такое же количество. В связи с этим ученые признали правило «один ген — один белок/одна полипептидная цепь» или «один ген — один признак». Однако после детального изучения выяснилось, что это не так.

В процессе сложных процессов считывания генетического кода с одного гена может в дальнейшем синтезироваться несколько полипептидных цепей (белков). Не вдаваясь в детали сложного процесса, его можно описать так: в процессе созревания матричной РНК, с которой далее происходит образование белков, из прематричной РНК вырезаются ее компоненты — интроны. Оставшиеся экзоны, в которых и закодирована аминокислотная последовательность белков, и их комбинации образуют различные мРНК. Этот процесс называется альтернативным сплайсингом. В результате с одного гена образуется несколько зрелых мРНК, в которых закодированы различные аминокислотные последовательности фактически одного и того же белка.

По определенной логике этот белок должен обладать одними и теми же функциями. Однако, как оказалось, на платформе одного гена создается несколько белков, различных по структуре и функциям. В результате таких реакций происходит образование родственных белков, участвующих обеспечении той или иной функции в клетке человека. Таким образом, с одного гена может синтезироваться несколько изоформ белка. Поэтому количество реализованного генетического материала может быть очень велико. Все это создает чрезвычайно большое количество разнообразных биологических молекул, из которых состоит организм человека, а также животных.

Альтернативный сплайсинг, таланты и болезни

Большинство генов человека подвергается альтернативному сплайсингу (по некоторым данным, более 90%), что значительно увеличивает разнообразие белкового состава. Часть образовавшихся белковых продуктов обладают функциональными свойствами, а часть нет.

Разнообразие изоформ белков с одного гена теоретически может формировать различные «способности» человека. Например, c гена Slo в результате сплайсинга во внутреннем ухе человека синтезируется несколько сотен белковых продуктов. Этот белок определяет длину волосковых клеток, которые отвечают за восприятие звука и трансформацию звукового сигнала в нервный импульс. Таким образом, данный белок (его изоформы) участвуют в определении частоты звуков, что может определять степень различия в восприятии звуков.

Изучение альтернативного сплайсинга привлекает внимание еще и потому, что в последние годы получены интересные данные об участии этого механизма в процессах канцерогенеза (формирования опухолевого роста). В последнее время стало актуальным изучение механизмов сплайсинга при развитии онкологических заболеваний простаты у мужчин. Например, изучение структуры фермента липооксигеназы-2 в ткани простаты показало, что ген этого фермента подвержен альтернативному сплайсингу. В результате чего образуется несколько изоформ этого фермента, которые свою очередь отрицательно влияют на клеточный цикл клеток простаты и дифференцировку клеток этой железы. Был сделан вывод о возможном влиянии этих белков в развитии опухоли простаты.

Другое серьезное заболевание, такое, как рак молочной железы, также может быть связано с механизмами альтернативного сплайсинга. Было обнаружено, что в клетках грудной железы в результате сплайсинга происходит увеличение синтеза TBX3 и образование его новой формы TBX3+2a. TBX3 представляет собой белок — транскрипционный фактор, контролирующий синтез мРНК, вызывающий дифференцировку клеток и участвующий во многих биохимических процессах. Мутации гена, кодирующие этот белок, приводят к развитию многочисленных синдромов, среди которых: нарушение функции грудной железы при продуцировании молока, различные нарушения в половой сфере, задержка роста, проблемы с весом и развитием зубов, а также многие другие аномалии. Имеются данные, что изоформа TBX3+2a, образующаяся в результате сплайсинга, может участвовать в развитии опухоли молочной железы у женщин.

Было также показано, что и митохондриальные заболевания имеют связь с альтернативным сплайсингом. Выполнены работы, в которых показано, что альтернативный сплайсинг фермента топоизомеразы митохондрий связан с нейродегенеративными заболеваниями и с механизмами старения.

Механизм альтернативного сплайсинга позволяет расширять разнообразие белков без увеличения числа генов и способствует эволюционному развитию живых существ. Однако наличие тысяч различных генов и происходящих мутаций являются источником многочисленных генетических патологий.

Передача наследственной информации

Весь генетический материал человека и животных находится в специальных структурах — хромосомах. Эти структуры имеют сложное строение, роль которых заключается в хранении информации, и ее передачи поколениям при слиянии половых клеток мужчины и женщины (сперматозоида и яйцеклетки). Исследования показывают, что если вытянуть все ДНК (гены), хранящиеся в хромосомах в одной клетке человека, то получиться нить длиной в 2 метра. Так компактно уложен генетический материал в хромосомах, хранящихся в ядре клеток человека.

В нормальных условиях при передаче наследственной информации от здоровых родителей к потомству передается определенный набор хромосом, как от матери, так и от отца. Соответственно, и гены одного и того же белка ребёнок получает от матери и от отца. Если реализация этой информации происходит без изменений, то ребёнок получает полный набор из 46 хромосом, содержащий «здоровые» гены. В этом случае можно ожидать рождения здорового ребёнка с набором генов, которые передадутся и следующим поколениям.

К сожалению, геном человека подвержен многочисленным воздействиям, которые приводят к искажению генетического кода и синтезу аномальных белков (ферментов, регуляторных белков, строительных белков). Несмотря на то, что в клетке человека существует система защиты, нацеленная на репарацию (исправление) структуры ДНК при ее повреждении и, соответственно, генетического материала, периодически происходящие мутации изменяют последовательность кода, приводя, в конечном счете, к синтезу белков с измененными функциями.

Основные факторы, приводящие к изменению генетического материала подразделяются на: физические, химические и биологические:

К физическим факторам относят ионизирующее излучение.
К широко распространенным химическим мутагенам относят пестициды и длительное влияние ряда лекарственных средств.
К биологическим мутагенам причисляют различные группы вирусов.

В настоящее время обнаружено около трех тысяч заболеваний человека, связанных с наследственностью. Многие из них являются серьезными патологиями, которые приводят к потере социализации и инвалидности.

Механизм развития болезней, связанный с генами

В целом, можно сказать, что изменение генетического кода может привести к существенному изменению каких-либо биохимических реакций в клетке человека. Они приводят к выраженным патологиям, которые часто не совместимы с жизнью или приводят к развитию различных болезней. Примером такого заболевания может быть довольно распространенная непереносимость молока (непереносимость лактозы/лактазная недостаточность).

Непереносимость молочных продуктов связана с наличием в молоке сахара — лактозы. Этот сахар распадается в кишечнике человека под действием фермента лактазы, который находится в клетках кишечника — энтероцитах. Его аминокислотная последовательность закодирована в гене LCT, располагающегося на второй хромосоме (2q21.3). В свою очередь ген LCT регулируется интроном гена MCM6. Изменения в гене MCM6 (замещение цитозина С на тимин Т) приводят к изменению работы гена LCT и, соответственно, к уменьшению синтеза мРНК фермента и снижению активности фермента лактазы, расщепляющего сахар лактозу.

Избыточное содержание этого сахара в кишечнике приводит к появлению определенных клинических проявлений — диарея, метеоризм, боли в животе. Люди с таким заболеванием перестают употреблять в пищу молочные продукты и, соответственно, уменьшается потребление кальция. В дальнейшем это сказывается на общем росте ребёнка, а в более зрелом возрасте из-за дефицита кальция способствует риску развития остеопороза. По статистике, данное заболевание регистрируется в Российской Федерации у 15% населения.

В зависимости от наличия генов, получаемых от родителей (аллелей), выраженность клинических проявлений может быть различной — от хорошего усвоения лактозы (генотип Т/Т) и до развития выраженных клинических проявлений (генотип С/С). Генотип С/Т связан с риском развития остеопороза у взрослых.

Наследственные заболевания могут быть детерминированы одним геном, как это показано на примере лактазной недостаточности, а также проявиться вследствие нарушения работы нескольких генов (полигенные дефекты). К таким полигенным заболеваниям относят сахарный диабет, синдром Melas, бронхиальную астму, ишемическую болезнь сердца, шизофрению и многие другие патологии. Полигенные заболевания реализуются при взаимодействии комбинаторики различных аллелей (аллель — различные формы одного и того же гена на гомологичных хромосомах) и условий внешних факторов.

Хромосомы и наследственные болезни

Значительная часть наследственных заболеваний обусловлена нарушением структуры хромосом и их количества. Их выделяют в группу хромосомных болезней. Таких нарушений в хромосомах выявлено около 700. Пик активности выявления многих наследственных заболеваний (точнее их молекулярные механизмы) приходится на 60-70-е годы прошлого столетия. Это связано с открытием структуры ДНК в 1953 году и факта, что ДНК является носителем генетической информации, а также развитием молекулярных технологий при изучении носителей генетической информации. Количественный состав хромосом у человека постоянен и равен 46 хромосомам. В норме они формируют 23 пары хромосом — одна хромосома от отца, а другая от матери. Большее или меньшее количество хромосом, переданных ребёнку, сопровождается разнообразными клиническими синдромами.

Широко известен синдром Дауна (трисомия про 21 хромосоме — дополнительная 3-я хромосома в 21 паре хромосом). Частота его встречаемости, по разным данным, составляет 1 случай на 600-800 новорожденных. Отсутствие Х-хромосомы у женщин формирует синдром Шерешевского-Тернера. Этот синдром обусловлен нарушением расхождения половых хромосом.

Часть хромосомных аномалий летальны до рождения ребёнка и заканчиваются самопроизвольными абортами во время беременности. Другие заканчиваются рождением плода с наличием пожизненных патологических психических и соматических признаков (пороки сердца, отсутствие желез внутренней секреции, аномалии костей и мышц). Точные причины хромосомных аномалий еще выясняются. Для синдрома Дауна выраженным фактором риска является возраст матери. Рождение ребёнка после 35 лет существенно увеличивает риск рождения с трисомией по 21 хромосоме.

Диагностика наследственных заболеваний

Современная диагностика выявления риска рождения ребёнка с различными генетическими аномалиями базируется на изучении кариотипа (количество и структура хромосом), генетическом обследовании образцов крови плода или биологического материала из околоплодной жидкости. Пренатальная диагностика (во время беременности) хромосомных аномалий основана на изучении уровня гормонов и АФП (альфа-фетопротеина) в крови матери, а также данных УЗИ плода на определенных сроках беременности.

Для оценки риска развития хромосомных аномалий были разработаны специальные компьютерные программы Астрайя и PRISCA для 1-го и 2-го триместров беременности. Прогноз риска возникновения различных генетически детерминированных заболеваний у ребёнка можно определить при изучении генетического статуса родителей.

В заключении можно сказать, что передача генетической информации — очень сложный процесс, осуществляемый при помощи ДНК и тонких механизмов, способствующих этому процессу. Мутации, хромосомные аномалии приводят к изменению генетического кода и появлению заболеваний, часть которых несовместима с жизнью, тогда как другая часть заканчивается рождением человека с аномалиями развития.

Что такое наследственные заболевания и как с ними быть?

Наследственные заболевания передаются от одного или обоих родителей детям. Они вызываются генетическими мутациями, но далеко не все генетические заболевания являются наследственными. Как в этом разобраться, какие виды заболеваний бывают, как их лечить и как диагностировать — рассказываем в нашей статье.

Содержание

Что такое наследственные заболевания?

Наследственные заболевания — это заболевания, обусловленные генными или хромосомными мутациями. У людей от 20 000 до 25 000 генов. Генетическая мутация возникает, когда изменяется один или несколько генов. Если это генетическое изменение передается детям, то это наследственное генетическое заболевание.

При совпадении у партнеров статусов носительства определенных болезней есть высокий риск рождения ребенка с наследственным заболеванием. Если у вас не проявляются симптомы заболевания, вы по-прежнему можете быть носителем и передать мутации своим детям.

«Когда я сдала тест, жить стало спокойнее»: чем анализ генов полезен нашим клиентам

Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое время. От наследственных заболеваний следует отличать врожденные заболевания, вызванные внутриутробными повреждениями, например, инфекцией или внешними воздействиями.

Чем отличаются наследственные заболевания от врожденных нарушений?

Генетические заболевания являются результатом изменения одного или нескольких генов и могут передаваться в поколениях или нет.

Все наследственные заболевания имеют генетическое происхождение, т. е. являются результатом изменения одного или нескольких генов и передаются из поколения в поколение. Симптомы могут не проявляться с самого рождения.

Врожденные нарушения могут быть наследственными или нет, а симптомы могут проявляться с рождения. Но их появление не обязательно связано с генетикой.

Виды наследственных заболеваний

Наследственные заболевания разделяются на хромосомные, генные и митохондриальные.

Хромосомные заболевания

В настоящее время описано около 1000 форм хромосомных заболеваний. Хромосомные заболевания возникают в результате изменения числа или структуры хромосом. Они характеризуются общими признаками: маленькая масса и длина тела при рождении, отставание в умственном и физическом развитии, задержка и аномалии полового развития и прочее.

Хромосомные заболевания наследуются редко. И более чем в 95% случаев риск повторного рождения в семье ребенка с хромосомной патологией не превышает общепопуляционного уровня. Хромосомные заболевания с аномалиями числа хромосом включают: синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром трисомии хромосомы 8. А хромосомные заболевания с аномалиями структуры хромосом — синдром Ди Джорджи, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», синдром Альфи, синдром Орбели.

Моногенные заболевания

Моногенные заболевания возникают в результате повреждения ДНК на уровне гена. Количество моногенных заболеваний по некоторым оценкам достигает 5000.

Среди признаков моногенных болезней можно выделить: различные формы умственной отсталости, дефекты органов слуха, зрения, скелетные дисплазии, болезни нервной, эндокринной, иммунной и других систем. К числу наиболее известных моногенных болезней относятся муковисцидоз, гемофилия А и В, болезнь Гоше, миодистрофия Дюшенна/Беккера, спинальная мышечная атрофия, дальтонизм.

Выявить тяжелые моногенные заболевания можно с помощью пренатальной диагностики, а также, определив наличие мутаций у родителей с помощью генетического теста.

Интереснее всего мне было узнать об особенностях метаболизма. Именно поэтому я выбрала Атлас: только тут есть достаточно объемный раздел на эту тему. Например, всю жизнь я борюсь с весом, мигренью, болями в шее и спине, анемией.

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами в функционировании митохондрий, которые приводят к нарушению тканевого дыхания.

Митохондрии содержат свою собственную ДНК. А болезни, вызванные мутациями в митохондриальной ДНК, наследуются исключительно по материнской линии. Если именно таким образом было унаследовано митохондриальное заболевание, существует 100% вероятность того, что каждый ребенок в семье его унаследует.

Симптомы могут включать в себя: нарушение роста, слабость мышц, аутизм, ментальные расстройства, проблемы с дыханием, слухом и зрением. Примеры митохондриальных заболеваний: синдром Лея, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, наследственная оптическая нейропатия Лебера и другие.

Полигенные или мультифакториальные заболевания

Существуют также болезни с наследственной предрасположенностью, которые называют мультифакториальными или полигенными заболеваниями.

Мультифакториальные заболевания обусловлены наследственными факторами риска, и в значительной степени — неблагоприятным воздействием среды. К мультифакториальным заболеваниям относятся большинство хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые, эндокринные, иммунные, нервно-психические, онкологические и др. Например, бронхиальная астма, сахарный диабет, ревматоидный артрит, гипертоническая болезнь сердца и т.д.

Как передаются наследственные заболевания?

Организм человека состоит из триллионов клеток. Каждая клетка имеет ядро, которое содержит хромосомы. Каждая хромосома состоит из плотно свернутых нитей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Гены — это инструкции по сборке белков в нашем организме, которые определяют специфические черты каждого человека, например, цвет глаз или волос. Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. В каждой из этих 23 пар есть одна унаследованная хромосома от отца и одна — от матери. Из 23 пар 22 пары одинаковые у женских и мужских организмов, а одна оставшаяся определяет, являетесь вы мужчиной (XY) или женщиной (XX).

Мутации, из-за которых возникают наследственные заболевания, могут иметь доминантный или рецессивный характер наследования.

Доминантное наследование означает, что только одна копия гена — от матери или отца — должна иметь мутацию (или патогенный вариант гена) для проявления признака или заболевания. А при рецессивном типе человек наследует две измененные копии одного и того же гена.

Аутосомно-доминантный паттерн наследования

При аутосомно-доминантном наследовании заболеваний генетически обусловленная болезнь проявляется в том случае, если у человека есть хотя бы один мутированный ген, и этот ген не расположен на половых (Х и Y) хромосомах.

Болезнь Хантингтона и синдром Марфана — два примера аутосомно-доминантных болезней. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые также связаны с раком молочной железы, передаются по этой схеме.

Аутосомно-рецессивный паттерн наследования

При аутосомно-рецессивном наследовании мутируют обе копии генов. Чтобы унаследовать аутосомно — рецессивное заболевание, такое как муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, или фенилкетонурия (ФКУ), оба родителя должны быть носителями. Ребенок наследует две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя. Например, люди, имеющие одну копию гена с мутацией, а вторую — без мутации, называются носителями, потому что сами они здоровы.

Х-сцепленное рецессивное наследование

В Х-сцепленном рецессивном наследовании мутированный ген находится на Х-хромосоме. Болезнь проявляется только в случае, если другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена у человека нет.

Мышечная дистрофия Дюшенна, некоторые виды дальтонизма и гемофилия А — примеры рецессивных заболеваний, связанных с X-хромосомой. Мужчина с рецессивным заболеванием, связанным с X-хромосомой, передаст свою нетронутую Y-хромосому сыновьям, и ни один из них не пострадает. Если он передаст свою Х-хромосому (с дефектным геном) своим дочерям, то все они будут носителями болезни. У его дочерей может не быть симптомов или только легкие признаки заболевания, но они могут передать мутированный ген своим детям.

Женщины-носители рецессивного заболевания, связанного с X-хромосомой, часто имеют лёгкие признаки заболевания или вообще не имеют симптомов. Это связано с тем, что у женщин-носителей есть одна нормальная копия гена и одна мутированная копия. Нормальная копия обычно компенсирует дефектную копию в женском организме, в отличие от мужчин, у которых только одна X-хромосома.

Женщины, имеющие только один патологический ген, передают заболевание в среднем половине своих детей вне зависимости от пола. Женщины же, имеющие два патологических гена, передают заболевание всем своим детям. К таким заболеваниям относятся гемофилия А и дальтонизм.

Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи

Если вы знаете или предполагаете, что у вас или вашего партнера в семейной истории есть какое-либо генетическое заболевание, вы можете определить это с помощью Генетического теста Атлас. Генетическое консультирование поможет вам узнать о методах лечения, профилактических мерах и репродуктивных возможностях.

Как лечить наследственные заболевания и как с ними жить?

Раньше наследственные заболевания были неизлечимы. Сейчас это по-прежнему остаётся проблемой для многих заболеваний, но для некоторых из них методы лечения уже найдены. Например, это касается болезней, связанных с нарушением метаболизма.

При большинстве наследственных нарушений обмена веществ один фермент либо вообще не вырабатывается организмом, либо вырабатывается в форме, которая не работает. Например, при отсутствии какого-либо фермента в организме могут накапливаться токсичные вещества или может не синтезироваться необходимый продукт — как при гемохроматозе 1 типа.

При этом заболевании организм поглощает слишком много железа из пищи и не может естественным образом избавиться от избытка. Это может привести к чрезмерному накоплению железа в сердце, поджелудочной железе и печени.

Лечение генетических нарушений обмена веществ следует двум общим принципам:

Необходимо сократить или исключить прием любой пищи или лекарств, которые не усваиваются организмом.
Заменить или восполнить отсутствующий или неактивный фермент для восстановления метаболизма с помощью диеты и/или лекарств.

Есть более серьезные и распространенные наследственные заболевания, которые не лечатся. Например, мековисцидоз — скопление слизи в лёгких и в пищеварительной системе. От муковисцидоза нет лекарства, но разные методы контроля симптомов помогают предотвращать или уменьшать осложнения и облегчать жизнь с этим заболеванием.

Со временем муковисцидоз прогрессирует и может привести к летальному исходу, особенно при наличии сопутствующих инфекций. Сегодня благодаря достижениям медицины около половины людей с муковисцидозом доживают до 40 лет. Дети, рожденные с этим заболеванием в наши дни, смогут прожить ещё дольше.

Одно из самых тяжелых наследственных заболеваний, спинальная мышечная атрофия, также с недавнего времени поддается лечению с помощью генной терапии. Но доступен этот метод далеко не каждому. Препарат для лечения СМА — самый дорогой лекарственный препарат в мире.

Лечение или купирование генетических заболеваний стало возможным благодаря международному проекту «Геном человека» по изучению и картированию генов человека, произошел прорыв в диагностике и лечении наследственных заболеваний. Результаты проекта помогают не только находить гены, мутации в которых приводят к заболеваниям, но и диагностировать их с максимальной точностью.

Как я могу узнать, что являюсь носителем генетического заболевания?

Наши гены содержат инструкции, которые сообщают организму, как правильно функционировать. При изменении этих инструкций развиваются различные заболевания. Во многих случаях симптомы впервые проявляются в зрелом возрасте, поэтому иногда мы не знаем, что являемся носителями. Предупредить риски развития и передачи наследственного заболевания можно с помощью Генетического теста Атлас.

Читайте также: