Нарушения функции фагоцитов. Генетические причины недостаточности адгезии лейкоцитов

Обновлено: 22.09.2024

Изменения гуморально-гормональной регуляции процессов фагоцитоза и другие.

Фагоцитарная недостаточность (ФН) связана с нарушениями в А-субсистеме ИКС.

Виды фагоцитарной недостаточности:

По происхождению ФН делится на:

(а) первичную, т.е. наследственную, врожденную;

(б) вторичную - приобретенную в процессе онтогенеза.

Большинство первичных форм ФН развивается по аутосомно-рецессивному типу, реже - сцеплены с половой хромосомой (Х-хромосомой).

Вторичная (приобретенная) ФН чаще всего является результатом:

инфекционно-токсических заболеваний и состояний;

нарушения функций печени и почек;

системных заболеваний соединительной ткани (красная волчанка, ревматоидный артрит);

2. По механизму развития ФН подразделяется на следующие формы:

Лейкопенические формы ФН развиваются вследствие подавления процессов пролиферации и/или созревания лейкоцитов. Подобное имеет место под действием ионизирующей радиации, токсинов, цитостатиков. Может быть наследственная блокада деления и дифференцировки.

Блокада пролиферации миелостволовой клетки, а также созревания миелобластов и монобластов сопровождается развитием моноцитопении, нейтропении и/или фагоцитарной недостаточности - синдром Чедиака-Хигаши. Для пациентов с этой формой ФН характерно нарушение реализации фагоцитоза, проявляющееся частым развитием хронических бактериальных инфекций.

Дисфункциональные формы ФН характеризуются частичными или комбинированными расстройствами процессов фагоцитоза, а именно:

адгезивных свойств лейкоцитов;

поглощения объекта фагоцитоза;

переработки объекта (эндоцитолиза).

В основе дисфункциональных форм ФН лежат наследственные или приобретенные дефекты:

а) мембран - мембранопатии (например, белка актина, плазмолеммы, мембран лизосом);

б) энзимов - энзимопатии (например, глюкозомонофосфатного шунта, гликолиза, прооксидантной системы гидролаз, лизосом, чаще всего миелопероксидазы);

в) соотношения белковых фракций плазмы крови - дисглобулинемии (чаще с избытком Ig Е, недостатком Ig G), которые сочетаются с нарушениями процессов опсонизации и адгезивных свойств фагоцитов;

г) известно, что некоторые микроорганизмы, например возбудители анаэробной газовой гангрены, продуцируют лейкотоксины и антифагины, которые вызывают развитие отрицательного хемотаксиса и нарушение различных стадий фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);

д) недостаток кислороднезависимых факторов лизиса объекта фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);

е) сдвиги в коллоидно-осмотическом и онкотическом давлении в среде вызывает структурно-функциональные изменения фагоцитов и снижает интенсивность фагоцитарного процесса;

ж) декомпенсированные сдвиги кислотно-основного состояния - ацидоз или алкалоз приводят к ослаблению фагоцитарной активности.

Дизрегуляторные формы ФН чаще всего относятся к приобретенным. Они развиваются вследствие нарушения различных этапов фагоцитоза биологически активными веществами:

нейромедиаторами (катехоламины, ацетилхолин). Их дефицит и избыток снижает эффективность фагоцитоза.

гормонами (например, глюкокортикоиды). Избыток глюкокортикоидов нарушает процессы деления и созревания моноцитов и гранулоцитов, повышает жесткость мембран и снижает в связи с этим подвижность и адгезивные свойства указанных клеток.

лейкокинами - физиологически активными веществами лимфоцитов и гранулоцитов;

высокоактивными агентами иного происхождения (простагландины, кинины, биогенные амины, пептиды и другие). Значительные отклонения их концентрации от нормы изменяют характер и интенсивность метаболизма макрофагов и лейкоцитов.

Значение недостаточности фагоцитоза. Патология фагоцитоза может быть причиной нарушения не только неспецифических клеточных механизмов защиты, но и индуцировать глубокие патологические изменения в функционировании иммунной системы организма. Этот факт связан с тем, что фагоциты, главным образом макрофаги, принимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуногенную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для инициирования иммунного ответа. Таким образом, фагоциты принимают участие в специфических механизмах реагирования на чужеродные вещества, поэтому при расстройствах процесса фагоцитоза, как правило, возникают нарушения как специфической реактивности, так и специфических механизмов защиты организма от инфекционных, так и неинфекционных патогенных факторов.

При ФН возникает значимое повышение чувствительности организма к повреждающему действию не только высоко патогенной, но и сапрофитной микрофлоры. Это проявляется различными заболеваниями инфекционной природы (ангины, стоматиты, отиты, пиодермии, пневмонии, абсцессы и другие), имеющими затяжное, рецидивирующее течение и плохо поддающиеся антибиотикотерапии.

Уменьшение количества нейтрофилов ниже 25 % от нормального их числа представляет угрозу для жизни. Однако в рамках ФН существуют и другие не менее серьезные нарушения, обусловленные тяжелыми генетическими дефектами системы фагоцитоза. К ним относят хроническую гранулематозную болезнь и недостаточность адгезии лейкоцитов.

Недостаточность адгезивных способностей лейкоцитов. Хорошо известно, что мембрана фагоцита содержит структуры, в состав которых входят гликопротеины, получившие наименование интегрины. С их помощью происходит взаимодействие фагоцита с опсонизированными микроорганизмами и последующая их фиксация на поверхности лейкоцита. Такие структуры, содержащие интегрины, стали называть рецепторами для третьего компонента комплемента (CR3).

Каждый CR3 состоит из - и -полипептидных цепочек с молекулярной массой 165 и 95 kD, соответственно (CD11 и CD18). Дефицит адгезивных свойств фагоцитов возникает в том случае, если имеется генетический дефект в -цепи интегрина, который кодируется геном 21 хромосомы, или в -цепи двух других интегринов, получивших наименование антигенов, связанных с функцией лимфоцитов (АЛ-1). АЛ-1 представляются чрезвычайно важными протеинами для адгезии клеток и взаимодействий с межклеточными адгезивными молекулами-1 (ICAM-1) на поверхности мембран эндотелиальных и других клеток.

В результате дефекта в АЛ-1 (-цепь интегрина) или в -цепи интегрина фагоциты пациентов с адгезивной недостаточностью лейкоцитов теряют способность прилипать к эндотелию сосудов и мигрировать за его пределы в очаг воспаления. Это приводит к нарушению формирования эффективного гнойного экссудата и быстрому распространению инфекционных начал, особенно в ротовой полости и слизистой желудочно-кишечного тракта.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). ХГБ - это наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением бактерицидной функции фагоцитов и проявляется дефектом НАДФH-оксидазы, катализирующей восстановление молекулярного кислорода в атомарный (O - ). Таким образом, при ХГБ фагоциты теряют способность формировать супероксидный анион (кислорода) и пероксидный катион водорода, необходимые для умерщвления фагоцитируемых бактерий и грибов, особенно тех микроорганизмов, которые продуцируют фермент каталазу. Как результат, микроорганизмы внутри фагоцита длительное время остаются жизнеспособными, стимулируя Т-клеточный иммунный ответ на персистирование внутриклеточных бактериальных антигенов и образование гранулем. Пациенты, страдающие ХГБ, болеют пневмониями, лимфаденитами, абсцессами кожи, печени и других внутренних органов.

В ферментативных окислительно-восстановительных реакциях с образованием супероксидного аниона и пероксидного катиона водорода самое существенное значение имеет цитохром мембраны фагоцита B558, который состоит из двух цепей протеинов, кодируемых генами 16-ой и X-хромосомами. Наиболее распространенной формой является ХГБ, возникающая вследствие дефекта Х-хромосомы, менее частой - несколько разновидностей ХГБ, развивающейся вследствие неполноценности генов 6-ой хромосомы, кодирующих синтез цепей протеинов, обозначаемых как p 47 или p 67 фагоцитарных оксидаз.

Недостаточность адгезии лейкоцитов

Недостаточность адгезии лейкоцитов является следствием дефекта молекул адгезии, что приводит к дисфункции гранулоцитов и лимфоцитов и развитию рецидивирующих инфекций мягких тканей.

Дефицит адгезии лейкоцитов является следствием недостаточности адгезионных гликопротеинов на поверхности лейкоцитов, что приводит к нарушению межклеточных взаимодействий, нарушению прилипания клеток к стенкам кровеносных сосудов, миграции клеток и взаимодействию с компонентами системы комплемента. Такая недостаточность нарушает способность гранулоцитов (и лимфоцитов) мигрировать через стенки сосудов в ткани, участвовать в цитотоксических реакциях и фагоцитозе бактерий. Тяжесть заболевания коррелирует со степенью недостаточности.

Были идентифицированы три различных типа синдромов:

Нарушение адгезии лейкоцитов 1: недостаток или дефект бета2-интегринов

Нарушение адгезии лейкоцитов 2: отсутствие фукозилированных углеводных лигандов для селектинов

Нарушение адгезии лейкоцитов 3: недостаточная активации всех бета-интегринов (1, 2 и 3)

Тип 1 обусловлен мутациями гена бета-2-интегрин (ITGB2), кодирующего CD18 в бета-2-интегринах. Тип 2 обусловлен мутациями гена переносчика дифосфат глюкозы (GDP)-фукозы. Тип 3 обусловлен мутациями гена FERMT3 (11q13.1), кодирующего синтез kindlin-3 в гемопоэтических клетках.

Симптомы и признаки дефицита адгезии лейкоцитов

Проявление симптоматики нарушения адгезии лейкоцитов обычно начинается в раннем детстве.

Наиболее тяжелые поражения у детей проявляются как рецидивирующие или прогрессирующие некротические инфекции мягких тканей, вызванные стафилококковой или грамотрицательной микрофлорой, периодонтит, плохое заживление ран без образования гноя, лейкоцитоз и продолжительное заживление пупочной ранки (более 3 недель). Количество лейкоцитов высокое даже в периоды ремиссии. С течением времени контролировать инфекции становится все труднее.

Менее тяжелыми проявлениями у детей являются некоторые серьезные инфекции и небольшие отклонения в формуле крови.

При наличии 2 типа часто наблюдается задержка развития.

Диагностика дефицита адгезии лейкоцитов

Проводят исследование адгезивных гликопротеинов на поверхности лейкоцитов

Диагноз нарушения адгезии лейкоцитов подтверждается с помощью моноклональных антител (например, анти-CD11, анти-CD18) и проточной цитометрии, которые показывают отсутствие или тяжелое нарушение адгезионных гликопротеинов на поверхности БКТ. Лейкоцитоз, выявленный при проведении общего анализа крови, не является специфичным.

Рекомендуется генетическое исследование родственных доноров.

Лечение дефицита адгезии лейкоцитов

Поддерживающая терапия с применением профилактических антибиотиков и трансфузиями гранулоцитов

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Терапия нарушения адгезии лейкоцитов профилактическими антибиотиками, часто применяемая постоянно (обычно триметоприм/сульфаметоксазол). Также помогает трансфузия гранулоцитов.

Для пациентов со 2 типом дефицита адгезии лейкоцитов следует попытаться провести коррекцию основного дефекта с поддерживающим применением фукозы.

Пациенты с легкой или умеренной формой заболевания могут выжить в молодом возрасте. Большинство пациентов с тяжелой болезнью умирают в возрасте до 5 лет, если не была проведена успешная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток.

Дефицит адгезии лейкоцитов

Дефицит адгезии лейкоцитов (ДАЛ) — редкое наследственное заболевание, крайне опасное из-за тяжелейшего врожденного иммунодефицита: фагоцитарные клетки неспособны проникнуть в ткани, оставляя таким образом клетки беззащитными перед вирусами и бактериями.

В настоящее время выделяют три формы ДАЛ: ДАЛ-1, ДАЛ-2 и ДАЛ-3 (последнюю также называют «вариантом ДАЛ-1»). Чтобы разобраться в этом, сначала следует проследить механизм перехода лейкоцитов в ткань.

Механизм проникновения лейкоцитов в очаг воспаления

Лейкоциты активируются в фазу альтерации различными хемоаттрактантами (из группы медиаторов воспаления), которые в дальнейшем способствуют миграции лейкоцитов и их последующему выходу в ткани. Выделяют две группы аттрактантов:
— «Классические» аттрактанты — N-формильные бактериальные пептидные антигены [1], белки системы комплемента С3а и С5а, а также различные липидные молекулы по типу лейкотриена В4 [2].
— Т. н. «селективные» аттрактанты — группа белков суперсемейства хемокинов, которые можно условно разделить на 4 группы: CXC, CX3C, CC и C (названы так по наличию двух первых остатков цистеина — парных и высококонсервативных) [2], [3].

Хемоаттрактанты связываются со специфическими рецепторами лейкоцитов и вызывают их перемещение по «градиенту хемоаттракции», то есть к месту очага воспаления. У человека известно около 18 хемокиновых рецепторов, все они связаны с G-белками и состоят из 7 трансмембранных доменов, что является типичным для многих рецепторов [2]. При активации этих рецепторов начинает синтезироваться группа молекул адгезии, которая необходима для последовательного каскадного перехода лейкоцитов в ткань.

Изначально лейкоциты движутся с током крови, постепенно выходя из осевого потока на периферию и приближаясь к стенке сосуда (маргинация), после чего лейкоциты прикрепляются к эндотелию и просачиваются сквозь него непосредственно к месту повреждения.

Классически выделяют три этапа в процессе достижения тканевого очага воспаления [4]: «качание», обусловленное селектинами; активация лейкоцитов под влиянием хемокинов и внедрение в ткань, опосредованное интегринами.

В настоящее время эти этапы несколько расширены (см. рис.1) [5]. Первым этапом остается «качание» или «перекатывание» лейкоцитов, обусловленное особыми белками — селектинами и интегинами.

Селектины можно назвать молекулами распознавания и прикрепления. Большинство лейкоцитов секретируют селектин P, клетки эндотелия (воспаленные) — селектины Е и L. Основной рецептор для всех них — P-селектиновый гликозилированный рецептор-1 (PSGR-1). Именно за счет него лейкоциты способны прочно прикрепиться к эндотелию; благодаря ему же лейкоциты, которые не обладают необходимым «рецепторным паспортом», не могут пройти в очаг воспаления.

Интегрины — еще одна группа белков, обладающих адгезивными свойствами. В их группе выделяют два основных подсемейства: β1- и β2-интегрины, также имеются и другие. Наиболее важными являются следующие представители:

α4β7-интегрин — необходим для прикрепления к рецепторам клеточной адгезии слизистой сосуда MADCAM-1 (англ. mucosal vascular addressin cell-adhesion molecule-1);
α4β1-интегин или VLA4 (англ. very late antigen-4) — необходим для прикрепления к внеклеточному рецептору адгезии VCAM-1 (англ. vascular cell-adhesion molecule-1);
β2-интегрин — необходим для соединения с внутриклеточным рецептором адгезии ICAM-1 (англ. intracellular adhesion molecule-1).
Также имеется αLβ2-интегрин, имеющий аббревиатуру LFA-1( lymphocyte function-associated antigen-1), который также связывается с ICAM-1 рецептором [5].

Все эти сложности нужны лейкоциту для того, чтобы перейти в фазу «медленного качания», а затем и вовсе остановиться. «Захват» лейкоцитов происходит путем прочного связывания интегринов с белками VCAM и ICAM (их относят к суперсемейству иммуноглобулинов, синтезируются эндотелиоцитами под влиянием медиаторов воспаления) [6].

Чтобы произошло прочное связывание (адгезия), также нужны молекулы-регуляторы — уже знакомые нам хемокины (основные — ИЛ-4, ФНО). Они могут содержаться в кровотоке, транспортироваться эндотелиоцитами или синтезироваться активированными тромбоцитами и тучными клетками. Также эти хемокины обладают высокой аффинностью к упомянутым рецепторам, ассоциированным с G-белком (GPCR - G-protein coupled receptor) [5].

Условно считается, что β1-интегрины — молекулы эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов, связываются с VCAM, а β2- интегрины — белки нейтрофилов и базофилов - с ICAM [22]; с их помощью лейкоцит прочно прикрепляется к эндотелию. После этого начинается финальный этап — трансмиграция.

Проникновение через стенку сосуда — чрезвычайно сложный процесс. Начинается он с медленного перемещения или «ползания» фагоцита по эндотелию (с помощью макрофагального антигена 1 — MAC1, рис.1). Лейкоцит «ищет» удобное место для миграции в ткань. Мигрировать лейкоцит способен как через межклеточное пространство (в большинстве случаев), так и непосредственно через клетку (таков механизм трансмиграции лейкоцитов в ЦНС) [5].

Между эндотелиоцитами лейкоцит проникает благодаря крайне гибкой мембране, он буквально «просачивается» сквозь межклеточные соединения. Процесс этот довольно длителен и сложен, занимает 15-20 минут и регулируется множеством хемокинов, цитокинов и др. [5, 22].

Трансцеллюлярно (непосредственно через эндотелиоцит) фагоцит проходит с помощью недавно открытого транспортного механизма — везикуло-вакуолярных органелл (VVO) [7]. Это небольшие мембранные структуры, предположительно специализированные транспортеры лейкоцитов (а именно нейтрофилов) через тело эндотелиоцита.

Рисунок 1 | Поэтапное проникновение лейкоцита через эндотелий сосуда [5].

Наконец, преодолев эндотелий, фагоцитарная клетка оказывается в очаге воспаления, где наводит порядок и способствует восстановлению ткани.
Из описанного выше механизма активации лейкоцитов и проникновения их в очаг воспаления становится понятна важность правильной работы всех задействованных молекул. Но вследствие определенной генетической мутации адгезивная способность лейкоцитов может быть нарушена — такое состояние называется дефицитом адгезии лейкоцитов (ДАЛ).

Классифицируют ДАЛ исключительно по виду дефектных молекул (и генов, их кодирующих). Клиническая картина, подход к диагностике и возможному лечению (или купированию заболевания) одинаковы в общих чертах, хотя имеются и нюансы.

Дефицит адгезии лейкоцитов 1 типа

ДАЛ 1 типа — редкое заболевание, передающееся по аутосомно-доминатному типу наследования. Этот первичный иммунодефицит кодируется геном ITGB2, отвечающим за экспрессию β2-интегринов (CD11/CD18). Распространенность заболевания — 1:1 000 000, в литературе можно встретить всего около 300 случаев [8], [9].

Впервые о нем сообщили как о полноценном самостоятельном заболевании в 1997 году [10], хотя в литературе и ранее были описаны случаи иммунодефицитов по причине дефекта β2-интегринов. Больше всего страдают нейтрофилы, которые не способны проникнуть в ткань.

Клинически это проявляется рецидивирующими жизнеугрожающими бактериальными и грибковыми инфекциями [11], [12]. Зачастую иммунодефицит проявляет себя очень рано, причем инфекции быстро переходят в септическую форму.

Отличительная особенность любого ДАЛ — отсутствие гноя в очаге воспаления. На коже и слизистых обнаруживаются очаги некроза, в детском возрасте смертность крайне высока. В дальнейшем (если грамотно устранять все инфекции) болезнь проявляет себя не так остро, более взрослые пациенты страдают от тяжелых гингивитов и хронических периодонтитов, но вероятность летального исхода у них существенно ниже.

Диагностика может осуществляться методами генной инженерии, но для ДАЛ-1 это нецелесообразно. Гораздо чаще выявляют маркеры CD11/CD18 методом проточной цитометрии — привычный и даже рутинный анализ в иммунологии [8]. Соответственно, при отсутствии данных маркеров можно говорить о ДАЛ 1 типа.

Единственным методом лечения ДАЛ-1 на данный момент является аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (АТГК) [13]. На протяжении с 1993 по 2007 год АТГК была произведена 36 пациентам в возрасте от 2 мес до 14 лет (средний возраст — 9 месяцев). Выживаемость составила около 75 %. Важно отметить, что большая часть смертей произошла по причине невозможности найти HLA-совместимого донора.

Наконец, ДАЛ-1 можно купировать и сдерживать с помощью грамотной антибиотикотерапии, причем это тот самый случай, когда антибиотики следует применять и в качестве профилактики [11].

Дефицит адгезии лейкоцитов 2 типа

В основе ДАЛ-2 — дефект селектинов и, как следствие, невозможность «перекатывания» лейкоцитов по эндотелию. Но, в отличие от ДАЛ-1, этиология иммунодефицита не так очевидна, хотя бы потому, что известно всего лишь около 10 случаев данного заболевания [11].

Молекулярная природа ДАЛ-2 — недостаточность белка-переносчика ГДФ-фукозы (фукозилирование — одна из необходимых модификаций трансмембранных рецепторов адгезии [15]); сам белок переносчик — GFTP (англ. GDP-fucose transport protein) кодируется геном SLC35C1, он же FUCT1 [16].

Также дефицит вышеупомянутого GFTP приводит к еще двум редким феноменам: нарушение синтеза антигенов ABO-системы (бомбейский феномен) и недостаточность антигенов системы Льюиса [17]. Таким образом, дефект одного гена FUCT1 приводит сразу к трем редчайшим патологиям, которые крайне тяжело поддаются корректировке.

Клиническая картина, как ни странно, зачастую более мягкая в сравнении с ДАЛ1. Лейкоциты, хотя и лишены правильно работающих селектинов, все же имеют абсолютно интактные интегрины, то есть, хотя бы какая-то часть фагоцитов все же способна проникает в ткань и оказывает защиту от инфекции, которые становятся менее серьезными, чем в предыдущем случае. Иммунодефицит проявляется в основном на первом году жизни, в более взрослом периоде осложнения не так выражены (хотя и остается хронический периодонтит) [11].

Однако же не все так хорошо, как хотелось бы. Недостаточность все того же транспортера GFTP может проявляться (хоть и редко) задержкой роста и умственной отсталостью [18].

Диагностировать ДАЛ-2 можно на основании сочетанного феномена бомбейской группы крови и отсутствия антигенов Льюиса; окончательным же доказательством существования патологии будет генетический анализ гена FUCT1 [11].

Лечение ДАЛ-2 обычно протекает безрезультатно. На сегодняшний день помимо симптоматического лечения антибиотиками медицине предложить, в общем-то, нечего. Единственным более-менее эффективным может быть прием L-фукозы орально. По крайней мере, в исследовании состояние пациентов кратковременно улучшилось; однако спустя месяц нейтрофилы перестали реагировать на подобную поддержку [19].

Дефицит адгезии лейкоцитов 3 типа

Часто ДАЛ-3 относят к разновидностям ДАЛ-1 типа, однако такой подход вряд ли правильный. ДАЛ-3 гораздо более агрессивное заболевание, которое практически невозможно купировать.

Этиология болезни заключается в дефекте гена FERMT3, который отвечает за синтез всех β-интегринов. Результатом становится полная неспособность лейкоцита к хоть какому-нибудь прикреплению к эндотелиоцитам, не говоря уже о проникновении через стенку сосуда [11].

Помимо обычных тяжелых инфекций больные страдают также геморрагическим синдромом (наподобие тромбастении Гланцмана — продолжительность кровотечения составляет более 15 минут при норме 2-6 мин [20]. Это вполне ожидаемо, так как тромбоциты в процессе агрегации используют β3-интегрины.

ДАЛ-3 на сегодня выявлен примерно у 20 семей во всем мире. Это крайне тяжелая форма ДАЛ с высокой летальностью, зачастую новорожденные в таких семьях очень быстро умирали, причем еще до постановки диагноза.

В дополнение к уже описанной клинической картине (рецидивирующие тяжелые инфекции, отсутствие гноя, геморрагический синдром) можно назвать дефект костной ткани наподобие остеопетроза (остеосклероз, мраморная болезнь) [21]. Выявляется не у всех пациентов, однако подобная патология может существенно помочь в постановке диагноза.

Собственно диагностика проводится с помощью генного анализа. Существует ряд тестов, в которых можно распознать дефект нейтрофилов, например, тест с неопсонизированным зимозаном [11], который поможет дифференцировать ДАЛ-3 от ДАЛ-1. Однако подобные тесты требуют времени, а заболевание зачастую не оставляет шанса на раздумья.

Лечение мало отличается от такового при других формах ДАЛ. Это трансфузии гранулоцитов и (в данном случае) тромбоцитов, причем число трансфузий может достигать 50 в год. Единственным же способом этиотропной терапии остается аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток [11].

Обзор иммунодефицитных состояний (Overview of Immunodeficiency Disorders)

Иммунодефицитные состояния связаны или предрасполагают пациентов к осложнениям различного рода, в том числе к инфекциям, аутоиммунным нарушениям, лимфомам и другим онкозаболеваниям. Первичные иммунодефициты генетически определены и могут быть наследственными заболеваниями; вторичные иммунодефициты - приобретенные и более распространены.

Если есть подозрение на первичный или вторичный иммунодефицит

При первичном иммунодефиците наблюдается недостаток компонента иммунной системы

Первичные иммунодефициты

Эти заболевания генетически детерминированы; они могут проявляться отдельными синдромами или быть их составной частью. В 2019 году Международный союз иммунологических обществ (IUIS) сообщил, что с первичными иммунодефицитами ассоциировано 354 врожденных нарушения иммунитета и 430 гена, при этом молекулярные механизмы известны приблизительно на 80% (1 Ссылки по теме «Первичный иммунодефицит» Иммунодефицитные состояния связаны или предрасполагают пациентов к осложнениям различного рода, в том числе к инфекциям, аутоиммунным нарушениям, лимфомам и другим онкозаболеваниям. Первичные. Прочитайте дополнительные сведения ).

Первичные иммунодефициты обычно проявляются в младенчестве или в детском возрасте патологически частыми или необычно протекающими инфекционными процессами. Проявление иммунодефицитов у 70% пациентов происходит до 20 лет; поскольку многие синдромы являются сцепленными с X-хромосомой, около 60% таких больных - мужчины. Общая частота симптоматических заболеваний - около 1/280 населения.

Классификация первичных иммунодефицитов проводится по основному дефицитному, отсутствующему или дефектному компоненту иммунной системы:

Иммунодефициты обычно проявляются рецидивирующими инфекционными процессами. Возраст, в котором начались рецидивирующие инфекции, дает ключ к пониманию того, какой компонент иммунной системы влияет. Другие характерные особенности, которые помогут поставить предварительный клинический диагноз (см. Харктеристики клинических симптомов при некоторых первичных иммунодефицитах) Клинические признаки, характерные для некоторых первичных иммунодефицитов . Тем не менее, для подтверждения диагноза иммунодефицита необходимо проведение специфических тестов (см. Начальные и дополнительные лабораторные тесты на иммунодефицит Предварительные и дополнительные лабораторные тесты для диагностики иммунодефицита ). Если клинические данные или предварительное обследование подтверждают специфические нарушения со стороны иммунных клеток или функции системы комплемента, необходимо провести дополнительные исследования Дополнительное обследование Иммунодефициты обычно проявляются рецидивирующими инфекционными процессами. Однако причины при рецидивирующих инфекциях чаще всего отличаются от таковых при иммунодефиците (например, неадекватное. Прочитайте дополнительные сведения (см. Специфические и расширенные лабораторные тесты на иммунодефицит Специфические и расширенные лабораторные тесты при иммунодефиците* ).

Гуморальный иммуннодефицит

Гуморальный иммунодефицит (дефекты в В-клеточном звене иммунитета), являющийся причиной дефицита антител, обуславливает от 50 до 60% первичных иммунодефицитных состояний (см. таблицу Дефициты гуморального звена иммунитета [Humoral Immunity Deficiencies] Гуморальный иммуннодефицит ). Снижение титров антител в сыворотке крови вызывает восприимчивость к бактериальным инфекциям.

Наиболее распространенным В-клеточным нарушением является

Для диагностической оценки дефицита гуморального иммунитета см. Подходы к лечению пациентов с подозрением на иммунодефицит (Approach to the Patient With Suspected Immunodeficiency) Обследование пациентов с признаками иммунодефицита Иммунодефициты обычно проявляются рецидивирующими инфекционными процессами. Однако причины при рецидивирующих инфекциях чаще всего отличаются от таковых при иммунодефиците (например, неадекватное. Прочитайте дополнительные сведения и таблицу Специальные и расширенные лабораторные тесты для определения иммунодефицита (Specific and Advanced Laboratory Tests for Immunodeficiency) Специфические и расширенные лабораторные тесты при иммунодефиците* .

Клеточный иммуннодефицит

Дефициты клеточного звена иммунитета (дефекты Т-клеток) обуславливают от 5 до 10% первичных иммунодефицитных состояний и предрасположенность к различным вирусным и грибковым инфекциям, а также к инфекциям, вызванным Pneumocystis jirovecii Pneumocystis jiroveciiПневмония, обусловленная Пневмоциста Каринии Pneumocystis jirovecii - частая причина пневмонии у пациентов с иммунодефицитом, особенно у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и получающих системные кортикостероиды. Прочитайте дополнительные сведения

Наиболее распространенными нарушениями Т-клеток являются:

Первичные дефекты естественных клеток-киллеров, которые встречаются очень редко, могут стать причиной предрасположенности к вирусным инфекциям и опухолям. Вторичные дефекты естественных клеток-киллеров могут наблюдаться у пациентов с различными другими первичными или вторичными иммунодефицитами.

Диагностическая оценка дефицита клеточного иммунитета приведена в таблицах Исходные и дополнительные лабораторные тесты на иммунодефицит (Initial and Additional Laboratory Tests for Immunodeficiency) Предварительные и дополнительные лабораторные тесты для диагностики иммунодефицита и Специальные и расширенные лабораторные тесты на иммунодефицит (Specific and Advanced Laboratory Tests for Immunodeficiency) Специфические и расширенные лабораторные тесты при иммунодефиците* .

Комбинированный гуморальный и клеточный иммунодефицит

Комбинированные нарушения гуморального и клеточного иммунитетов (B- и T-клеточные дефекты) составляют около 20% первичных иммунодефицитов (см. таблицу Комбинированные дефициты клеточного и гуморального иммунитетов [Combined Humoral and Cellular Immunity Deficiencies] Комбинированный гуморальный и клеточный иммунодефицит ).

Наиболее важной формой является

При некоторых формах комбинированного иммунодефицита (например, при дефиците пуриннуклеозидфосфорилазы), уровни Ig являются нормальными или повышенными, но из-за недостаточного функционирования Т-клетки, образование антител нарушается.

Информацию о диагностической оценке комбинированных нарушений гуморального и клеточного иммунитетов см. в таблице Специфические и расширенные тесты на иммунодефицит (Specific and Advanced Laboratory Tests for Immunodeficiency) Специфические и расширенные лабораторные тесты при иммунодефиците* .

Дефекты фагоцитарной системы

Дефекты в фагоцитарных клетках составляют от 10 до 15% первичных иммунодефицитов; способность фагоцитарных клеток (например, моноцитов, макрофагов, гранулоцитов, таких как нейтрофилы и эозинофилы) уничтожать патогенные микроорганизмы нарушается (см. таблицу Дефекты фагоцитов [Phagocytic Cell Defects] Дефекты клеток фагоцитарной системы ). Характерно развитие кожных инфекций, вызванных стафилококковыми и грамотрицательными микроорганизмами.

Наиболее распространенные (хотя и редкие) дефекты в фагоцитарных клетках:

Диагностическая оценка дефектов фагоцитарных клеток приведена в таблицах Исходные и дополнительные лабораторные тесты на иммунодефицит [Initial and Additional Laboratory Tests for Immunodeficiency] Предварительные и дополнительные лабораторные тесты для диагностики иммунодефицита и Специальные и расширенные лабораторные тесты на иммунодефицит [Specific and Advanced Laboratory Tests for Immunodeficiency] Специфические и расширенные лабораторные тесты при иммунодефиците* .

Дефицит комплемента

Нарушения комплемента встречаются редко ( ≤ 2%), они включают отдельные нарушения компонентов комплемента или ингибиторов и могут быть наследственными или приобретенными (см. таблицу Дефициты системы комплемента [ Complement Deficiencies Дефицит комплемента ]). Наследственные дефициты являются аутосомными и рецессивными, за исключением дефицита ингибитора С1, являющегося аутосомной доминантой, и пропердина, который сцеплен с Х-хромосомой. Такие дефицитные состояния приводят к дефективным опсонизации, фагоцитозу и лизису патогенов, равно как и к недостаточному очищению комплексов антиген - антитело.

Наиболее серьезными последствиями являются:

Рецидивирующие инфекции, вызванные дефектной опсонизацией

Аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, гломерулонефрит), по причине дефективного клиренса комплексов антиген-антитело

Дефицит регуляторного белка системы комплемента вызывает наследственный ангионевротический отек Врожденный и приобретенный ангиневротический отек И наследственный, и приобретенный ангионевротический отек (приобретенный дефицит ингибитора С1-белка) вызваны дефицитом или дисфункцией ингибитора комплемента 1 (С1), белка, участвующего в регуляции. Прочитайте дополнительные сведения

Недостаточность комплемента может повлиять на классические и/или альтернативные пути активации системы комплемента Система комплемента Система комплемента - каскад ферментов, облегчающих борьбу с инфекционным процессом. Многие белки комплемента присутствуют в сыворотке крови в качестве предшественников ферментов (зимогенов). Прочитайте дополнительные сведения . Альтернативные пути активации расщепляют C3 и C5 до C9 по классическому пути, но имеют дополнительные компоненты: фактор D, фактор B, пропердин (P) и регуляторные факторы H и I.

Диагностическая оценка дефицита комплемента приведена в таблицах Исходные и дополнительные лабораторные тесты на иммунодефицит [Initial and Additional Laboratory Tests for Immunodeficiency] Предварительные и дополнительные лабораторные тесты для диагностики иммунодефицита и Специальные и расширенные лабораторные тесты для определения иммунодефицита [Specific and Advanced Laboratory Tests for Immunodeficiency] Специфические и расширенные лабораторные тесты при иммунодефиците* .

Ссылки по теме «Первичный иммунодефицит»

1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al: Human inborn errors of immunity: 2019 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 40(1):24-64, 2020. doi: 10.1007/s10875-019-00737-x

2. Chinn IK, Chan AY, Chen K, et al: Diagnostic interpretation of genetic studies in patients with primary immunodeficiency diseases: A working group report of the Primary Immunodeficiency Diseases Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 145(1):46-69, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2019.09.009

3. Leonardi L, Rivalta B, Cancrini C, et al: Update in primary immunodeficiencies. Acta Biomed 91(11-S):e2020010, 2020. doi: 10.23750/abm.v91i11-S.10314

Вторичные иммунодефициты

Причины (см. таблицу Причины вторичных иммунодефицитов [Causes of Secondary Immunodeficiency] Причины вторичных иммунодефицитов ) включают

Системные нарушения (такие, как сахарный диабет Сахарный диабет (СД) Сахарный диабет характеризуется нарушением секреции инсулина и той или иной степенью инсулинорезистентности, обусловливающими гипергликемию. Ранние симптомы связаны с гипергликемией и включают. Прочитайте дополнительные сведения , недоедание Обзор гипотрофии Гипотрофия является одной из форм нарушения питания. (Нарушение питания включает также избыточное питание). Недостаточное питание может являться результатом неадекватного потребления питательных. Прочитайте дополнительные сведения , ВИЧ-инфекция Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывается одним из 2 похожих ретровирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), которые разрушают CD4+ лимфоциты и ослабляют клеточный иммунитет, увеличивая риск оппортунистических. Прочитайте дополнительные сведения

Иммуносупрессивная терапия (например, химиотерапия, абляция костного мозга перед трансплантацией, лучевая терапия)

Длительное тяжелое заболевание

Иммунодефицитное состояние может возникнуть при потере сывороточных белков (в частности, IgG и альбумина) через следующие причины:

Почки при нефротическом синдроме

Кожа в сильных ожогах или дерматите

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) при энтеропатии

При энтеропатии может возникнуть потеря лимфоцитов, приводящая к лимфопении.

Лечение фокусируется на основном заболевании; например, диета, богатая триглицеридами средней длины цепи, может снизить потерю иммуноглобулинов и лимфоцитов желудочно-кишечного тракта и иметь выраженный благоприятный эффект.

Если специфические нарушения, характерные для вторичных иммунодефицитов, обнаруживаются клинически, то обследование должно быть сосредоточено на этих нарушениях (диабет, ВИЧ-инфекция, муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия).

Важные положения в гериатрии

Некоторые иммунные заболевания возникают с возрастом. Например, у пожилых тимус имеет тенденцию вырабатывать меньше диких Т-лимфоцитов; т.е. меньшее количество Т-клеток участвует в ответе на новые антигены. Общее количество Т-клеток не снижается (вследствие олигоклональности), но данные клетки способны распознавать только ограниченное число антигенов.

Сигнал трансдукции (передача антиген-связывающего сигнала через клеточную мембрану в саму клетку) поврежден, поэтому понижена способность Т-клеток отвечать на антиген. Также, снижается способность Т-клеток-хелперов сигнализировать В-клеткам о выработке антител.

Количество нейтрофилов не уменьшается, но они становятся менее эффективными в фагоцитозе и микробицидных действиях.

Истощение, часто встречающееся у пожилых людей, ухудшает иммунный ответ. Кальций, цинк и витамин Е чрезвычайно важны для иммунитета. У престарелых повышен риск дефицита кальция, поскольку с возрастом интестин снижает способность абсорбировать кальций. К тому же, потребление кальция в рационе пожилых людей может быть недостаточным. Дефицит цинка также очень распространен у взрослых, проживающих в учреждениях или не покидающих своих жилищ.

Определенные нарушения (например, сахарный диабет Сахарный диабет (СД) Сахарный диабет характеризуется нарушением секреции инсулина и той или иной степенью инсулинорезистентности, обусловливающими гипергликемию. Ранние симптомы связаны с гипергликемией и включают. Прочитайте дополнительные сведения , хронические заболевания почек Хроническая болезнь почек Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой длительное прогрессивное снижение почечной функции. Симптомы развиваются медленно и на продвинутых стадиях включают в себя анорексию, тошноту. Прочитайте дополнительные сведения

Ключевые моменты

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты встречаются гораздо чаще, чем первичные (генетические) иммунодефициты.

Первичные иммунодефициты могут влиять на гуморальный иммунитет (наиболее часто), клеточный иммунитет, или как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет, фагоцитарные клетки или систему комплемента.

У пациентов с первичными иммунодефицитами могут наблюдаться неиммунные проявления, которые считаются более легкими, чем иммунодефициты.

Иммунитет имеет тенденцию к снижению с возрастом частично по причине возрастных изменений; также среди пожилых людей более распространены условия, ухудшающие иммунитет (например, определенные нарушения, прием определенных лекарственных препаратов).

Читайте также: