Сопутствующие нарушения при аутизме у ребенка

Обновлено: 22.09.2024

Многочисленные исследования, проведенные за последние четыре десятилетия, зафиксировали измененное нейровоспаление мозга при аутизме. Центральный гистамин (HА) играет существенную роль в регуляции нейровоспалительных процессов функций микроглии при многочисленных нервно-психических заболеваниях, включая расстройства аутистического спектра (ASD) . Белое вещество мозга ( WM) в основном состоит из глии, включая микроглию, и было высказано предположение, что нейровоспаление наряду с повышенной миелинизацией может в большей степени способствовать увеличению белого вещества при аутизме . Интересно, что поведенческие и психологические симптомы деменции ( BPSD) присутствует почти у 90% пациентов с диагнозом болезнью. Альцгеймера ( AD) и характеризуется как расстройство гетерогенных дегенеративных симптомов с нарушениями памяти и когнитивных функций, которые считаются основными симптомами в нескольких доменах симптомов. Многие проявления деменции имеют сходство с симптомами, наблюдаемыми при шизофрении и аутизме, включая депрессию, тревогу, дефицит исполнительных функций и дефицит общения.

Расстройство аутистическогго спектра является биологически обусловленным стойким нарушением развития нервной системы, основные симптомы которого включают нарушение социального взаимодействия и повторяющееся поведение с ограниченными интересами . Основные симптомы ASD, такие как стереотипия, повторяющееся поведение и ограниченные интересы, обычно могут быть диагностированы в раннем периоде развития в детстве и сохраняются на протяжении всей жизни. В настоящее время распространенность аутизма составляет примерно один на 160 детей во всем мире, и ожидается, что она будет расти . Несмотря на высокую распространенность, этиология и патогенез этого расстройства до сих пор в значительной степени неизвестны и остаются предметом спекуляций. Отсутствие конкретного этиологического диагноза можно объяснить ограниченной доступностью человеческого мозга и сложностью нейробиологии его деятельности. Расстройства аутистического спектра представляет собой гетерогенную группу нейроповеденческих аномалий с различным признанным генетическим и экологическим происхождением. Предполагается, что генетические факторы и факторы окружающей среды связаны с заболеваемостью аутизмом. Сообщалось, что риск развития аутизма составляет 35-40% из-за генетической изменчивости и около 60% из-за пре-, пери- и постнатальных факторов окружающей среды.

Фармакологическое лечение основных симптомов аутизма по-прежнему остается сложной задачей. Несмотря на расширение осведомленности и достижения науки раннего возраста, эффективное устранение этих стойких аутистических симптомов еще не достигнуто. Фармакотерапевтические варианты, которые в настоящее время используются, нацелены на сопутствующие симптомы при аутизме , но не модифицируют заболевание и не обеспечивают контроля основных симптомов. Эти сопутствующие физиологические и психиатрические симптомы аутизма включают дефицит внимания, тревогу, раздражительность, гиперактивность, самоагрессию, гетероагрессию, а также нарушения сна, сенсорные и желудочно-кишечные расстройства. Соответственно, факторы окружающей среды с точки зрения риска возникновения аутизма включали пренатальные и перинатальные осложнения , родовые и неонатальные осложнения , пожилой родительский возраст, вспомогательные репродуктивные технологии, факторы питания, материнская вирусная инфекция, аутоиммунные заболевания и воздействие химических веществ окружающей среды, токсинов и лекарств, например , таких как противосудорожная вальпроевая кислота (VPA).

Некоторое сходство между аутизмом и деменцией в позднем возрасте выявляет общие нейроанатомические области между аутизмом и деменцией в позднем возрасте, что может помочь предоставить ценную информацию для разработки терапевтических стратегий как для лечения аутизма , так и для поведенческих особенностей, наблюдаемых при легких когнитивных нарушениях (MCI) и состояниях слабоумия. Наряду с генетическими факторами и влиянием окружающей среды все больше данных свидетельствуют о связи между началом и прогрессированием аутизма и различными нейротрансмиттерными системами головного мозга, такими как ацетилхолин, дофамин, серотонин, глутамат, γ-аминомасляная кислота и гистамин. Считается, что измененная гистаминергическая и холинергическая нейротрансмиссия играет решающую роль в поведенческом фенотипе, связанном с аутизмом. Например , нарушение холинергической системы вызывает когнитивные проблемы, которые могут включать социальные проблемы и которые были устранены с помощью лечения донепезилом - ингибитором ацетилхолинэстеразы . Все больше данных доклинических исследований указывают, в частности, на то, что антагонисты рецепторов гистамина (H3R/обратные агонисты ) проявляют свойства, улучшающие когнитивные функции. Предполагается, что как ацетилхолинэстераза , так и ауто- и гетерорецепторы гистаминовых H3-рецепторов (H3R) участвуют в модуляции нескольких центральных нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин и гистамин, которые связаны с когнитивными функциями.

Аутизм и сопутствующие ему заболевания

Коморбидность - это наличие одного или нескольких дополнительных заболеваний или нарушений, которые совпадают с основным заболеванием. Коморбидное состояние - это диагноз 2- го порядка, который имеет основные симптомы, отличные от основного расстройства.. Сопутствующие соматические заболевания чаще встречаются у детей с расстройствами аутистического спектра (ASD), чем среди населения в целом.

Проявления сопутствующих заболеваний при аутизме

Не всегда легко выявить сопутствующие заболевания у детей с аутизмом из-за нескольких факторов, таких как коммуникативные расстройства, неоднозначность симптомов, их отклонение от таковых в общей популяции или их изменение с течением времени. Например , тряска головой может быть вызвана головной болью или болью при расстройстве, а также неспособностью передать эти симптомы. Если ребенок часто ерзает, у него могут быть жалобы, связанные с запором. Агрессивное и самоповреждающее поведение также может быть связано с наличием боли и неспособностью ребенка сообщить о своем состоянии. Пика также может быть признаком дефицита питательных веществ, особенно железа, что относительно часто встречается у детей с аутизмом. Отказ от еды может быть связан с высокой избирательностью питания, наблюдаемой у детей с аутизмом, но также может отражать наличие пищевой аллергии или непереносимости или быть вызван более местной причиной, такой как наличие проблем с зубами.

Генетические синдромы у детей с аутизмом

Некоторые генетические нарушения чаще встречаются у детей с ASD, такие как синдром ломкой Х-хромосомы ( FXS ) , синдром Дауна ( DS) , мышечная дистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз I типа и комплекс туберозного склероза. У некоторых пациентов с аутизмом наблюдались несколько категорий врожденных нарушений метаболизма, включая митохондриальные нарушения, нарушения метаболизма креатина, нарушения отдельных аминокислот, нарушения метаболизма фолиевой кислоты или B12 и отдельные нарушения лизосомного накопления. Может быть полезно рассматривать аутизм как облако, представляющее взаимодействие нескольких различных генетических и других этиологий, которые заканчиваются аномальной связью мозга

FXS - наиболее частая причина наследственной умственной отсталости; характеризуется наличием аномальных паттернов нейронной «проводbvjcnb» или связи, что приводит к симптомам расстройств аутистического спектра , включая нарушение связи между нейронами . FXS - это наиболее широко известное одногенное заболевание во всех случаях аутизма . Было замечено, что около 2-3% всех детей с аутизмом имеют FXS, а около 25-33% пациентов с FXS имеют аутизм. Лишь небольшое количество детей с аутизмом может также иметь DS, поскольку DS встречается редко и встречается только у 1/800 рождений. С другой стороны, аутизм относительно часто встречается у детей с DS; до 40% детей с DS также имеют ASD.

Болезнь Дауна и аутизм

Дети с DS-ASD чаще имели в анамнезе регресс в развитии, в том числе потерю речи и социальных навыков, плохие коммуникативные навыки (у многих детей нет осмысленной речи или пения), самоповреждения и разрушительное поведение (например , кусание и удары головой), повторяющееся двигательное поведение (например, скрежетание зубами, хлопанье руками и раскачивание), необычные вокализации (такие как хрюканье, гудение и гортанные звуки), необычные сенсорные реакции (такие как вращение, пристальное внимание на свет или чувствительность к определенным звукам), проблемы с кормлением (например, отказ от еды или сильное предпочтение определенных продуктов питания ), повышенная тревожность, раздражительность, трудности с переходами от одного состояния к другому , гиперактивность, проблемы с вниманием и значительные нарушения сна. Дети с DS и ASD более предрасположены к другим сопутствующим заболеваниям, таким как врожденные пороки сердца, анатомические аномалии желудочно-кишечного тракта, неврологические симптомы ( например , судороги, дисфагия, тяжелая гипотония и задержка моторики), офтальмологические проблемы и респираторные проблемы ( например , пневмония и апноэ во сне)

Аллергические и иммунологические расстройства у детей с аутизмом

У значительной части детей с аутизмом наблюдаются стойкие нейровоспаления, измененные воспалительные реакции и иммунные нарушения. Антитела к мозгу могут играть важную роль в патогенезе аутизма. Аллергические расстройства значительно чаще встречаются у больных аутизмом всех возрастных групп. Они влияют на развитие и тяжесть симптомов. Они могут вызвать проблемное поведение, по крайней мере, у значительной части затронутых детей. Пациенты с аутизмом в 1,6 раза чаще болеют экземой или кожной аллергией, в 1,8 раза чаще болеют астмой и пищевой аллергией, в 2,1 раза чаще болеют ушными инфекциями. У ребенка с аутизмом могут быть симптомы других сопутствующих заболеваний в дополнение к основным симптомам аутизма ( социальный дефицит, нарушения речи , стереотипное поведение и т. д..). Между тем, вероятно, что повышенный риск смертности, связанный с аутизмом , связан с наличием сопутствующих заболеваний и умственной отсталостью, чем с самим ASD. Многие симптомы и поведение, обычно приписываемые аутизму, могут отражать наличие других органических расстройств.

Неврологические расстройства у детей с аутизмом

Дети с аутизмом также более склонны к различным неврологическим расстройствам, включая задержку развития эпилепсию, макроцефалию, гидроцефалию, церебральный паралич, мигрень / головные боли и врожденные аномалии нервной системы. Кроме того, нарушения сна - серьезная проблема для детей с аутизмом, встречающаяся примерно у 80% из них. В 2,2 раза чаще при аутизме возникают сильные головные боли. К нейропсихиатрическим расстройством коморбидным аутизмом можно отнести : тревожное расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, аффективные расстройства , нарушения сна ( трудности с засыпанием, неспособность спать в горизонтальном положении, ночные пробуждения, лунатизм) , эпилепсию.

Желудочно - кишечные расстройства у детей с аутизмом

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта значительно чаще встречаются у детей с аутизмом ; в среденм они встречаются от 46% до 84% . Наиболее частыми проблемами желудочно-кишечного тракта, наблюдаемыми у детей с ФЫВ, являются хронический запор, хроническая диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс и / или заболевание, тошнота и / или рвота, метеоризм, хроническое вздутие живота, дискомфорт в животе, язвы, колит, воспалительное заболевание кишечника, пищевая непереносимость и / или . У детей с аутизмом в 3,5 раза чаще возникают диарея или колит и в 7 раз чаще возникают проблемы с желудочно-кишечным трактом.

Новые методы лечения аутизма

Эпидемиологические исследования показали резкое увеличение распространенности аутизма, при этом у 1 из каждых 60 детей диагностируется это психическое расстройство. Сопутствующие заболевания при аутизме встречаются часто (~ 70% случаев) и включают эпилепсию; нарушения внимания, настроения и речи ; нарушение сна; желудочно-кишечные проблемы; и умственную отсталость. Аутизм можно разделить на состояния, обусловленные одним генетическим дефектом (моногенный ASD), и условия, обусловленные множественными генетическими дефектами (полигенный ASD). Моногенные ASD-состояния часто содержат вариабельную группу фенотипов, которые включают аутизм как часть синдрома. Моногенный аутизм составляет ~ 5% случаев расстройств аутистического спектра. Такие расстройства являются основными кандидатами для генной терапии по двум основным причинам: во-первых, они поддаются разработке генетических моделей расстройств аутистического спектра (ASD) , которые позволяют выявить путь генотипа к фенотипу, потенциал для обратимости заболевания постнатально, а также оптимально соотносить эффективность / токсичность , как нового метода терапии; во-вторых, коррекция единственного причинного ( этиологически обусловленного ) белкового дефекта может остановить и, возможно, обратить вспять течение заболевания.

Действительно, основой для исследований доклинической генной терапии при аутизме послужила идентификация природы и функции причинных генов для ряда моногенных состояний с аутистическими признаками, включая синдром Ретта (РС), синдром ломкой Х хромосомы (FXS), синдром Ангельмана ( AS) и туберозный склероз (TSC).

Сегодня только антипсихотические препараты рисперидон и арипипразол одобрены FDA для лечения аутизма, которые рекомендуются лишь для устранения раздражительности и агрессивности. Фундаментальная причина отсутствия модифицирующей болезнь терапии может быть связана с патогенезом аутизма , который, по-видимому, в основном обусловлен гетерогенными генетическими мутациями и вариантами и модулируется различными взаимодействиями ген-среда, включая факторы, связанные с беременностью (например, активация материнского иммунитета, материнские токсины) и перинатальная травма.

Многие кодируемые белки, участвующие в патогенезе аутизма , такие как цитоскелетные белки, молекулы клеточной адгезии и ДНК-связывающие белки, могут быть «недоступными» при использовании обычных низкомолекулярных лекарств, которые в основном модулируют только функцию рецепторов и ферментов. Напротив, генная терапия - в широком смысле определяемая как доставка полимеров нуклеиновых кислот в клетки для лечения заболеваний - может использоваться для восстановления, замены, усиление или подавления практически любого гена, представляющего интерес в клетке-мишени и открывает новые области протеома ( белкового статуса) для таргетинговой терапии.

Другие преимущества генной терапии по сравнению с терапией малыми молекулами включают способность оказывать долгосрочное воздействие даже при однократном лечении и возможность контролировать клеточную мишень с помощью модификаций вектора. Действительно, генная терапия уже оказывает позитивный эффект в области неврологии: олигонуклеотидная терапия Nusinersen, одобренная для лечения спинальной мышечной атрофии (SMA), и совсем недавно Luxturna - вирусная стратегия замены гена, одобренная при врожденном амаврозе Лебера, выступая в качестве первой линии терапии, модифицирующей болезнь, при обоих этих заболеваниях. Кроме того, клиническое исследование SMA с помощью AveXis с использованием системной доставки рекомбинантного аденоассоциированного вируса 9 (rAAV9), несущего замещающий ген SMN1, в последнее время оказалось безопасным и эффективным методов лечения новорожденных. С другой стороны, генная терапия в краткосрочной перспективе явно дорогостоящая, поскольку этот вариант современной терапии стоит не менее 500 000 долларов США на лечение, и, таким образом, она остается недоступной для большинства жителей планеты.

Тот факт, что аутизм , по-видимому, обусловлен главным образом генетически, и может быть обратимым после рождения , повысил значимость использования генной терапии в качестве модифицирующего болезнь лечения. Такие методы лечения уже начали оказывать серьезное воздействие на болезни человека и, в частности, на моногенные расстройства ( обусловленные мутациями в одном гене ,например, метахроматическая лейкодистрофия, SMA типа 1). Итак, генная терапия обладает отличным потенциалом для устранения когнитивной дисфункции при расстройствах аутистического спектра.

Совсем недавно наше понимание генетического ландшафта аутизма было по сути революционизировано несколькими исследованиями секвенирования целого экзома и целого генома, выявив сотни de novo и редких наследственных вариантов, влияющих на спорадический риск возникновения аутизма. Многие из этих генов, по-видимому, прямо или косвенно участвуют в синаптической морфологии и активности, что приводит к концепции расстройств аутистического спектра , как «синапопатии».Конечно, идея использования генной терапии для увеличения или уменьшения экспрессии целевых белков в этой сети и «перенастройки» синапса является перспективной , но может быть применима только к определенным случаям расстройств аутситического спектра.

Тем не менее, в таком гетерогенном состоянии, как аутизм , важно не стать ортодоксом в отношении одного этиологического механизма, особенно с учетом понимания очевидной критической роли иммунной дисфункции и эпигенетики по крайней мере в некоторых случаях расстройств аутистического спектра. Кроме того, последние клинические испытания фазы II, в которых регулировалась синаптическая функция с помощью модуляции гамма - аминомаслянной кислоты (ГАМК) и глутаматных рецепторов, не продемонстрировали значительного эффекта, несмотря на явные положительные ответы у некоторых пациентов. Таким образом, важно рассмотреть вопрос о том, может ли таргетирование на синапс с использованием генной терапии наиболее точно подходить для коррекции определенных эндофенотипов аутизма в конкретных подгруппах пациентов, а не рассматривать этот метод лечения как панацею от расстройств аутистического спектра.

Определение конкретных клеток и нейронных цепей, которые повреждены при аутизме , имеет решающее значение при разработке генной терапии, поскольку векторы могут быть нацелены на конкретные области мозга или типы клеток. Данные исследования предполагают, что гиппокамп, мозжечок и мозолистое тело содержат ключевые патогенные цепи , которые повреждаются при аутизме ( типы клеток включают пирамидные клетки, клетки Пуркинье и глиальные клетки). Последние исследования начали выяснять связь между специфической функцией типа клеток и конкретными вариантами аутизма. RS опосредованная cre / lox делеция MECP2 конкретно из глутаматергических нейронов переднего мозга приводила к частичному фенотипу заболевания с дефицитом социального поведения и моторной координации, но при сохранении двигательной активности и обусловленном страхом обучении. Между тем, на модели мышей TSC хемогенетическое возбуждение правой области RCrusI ножки мозжечка - области, в которой постоянно отмечалось, что она изменена в мозге при аутизме по данным нейроанатомических и нейровизуальных исследований - было показана связь для специфических социальных нарушений , не касающихся стереотипного или негибкого поведения.

В отдельных цепях нейронов , по-видимому, различные мутации расстройств аутистического спектра могут оказывать противоположное влияние на синаптическую функцию. Такие данные не только иллюстрируют гетерогенную природу аутизма , но также подчеркивают необходимость оптимального синаптического контроля и являются первым предостережением того, что успешная генная терапия должна проходить узкий терапевтический интервал между чрезмерной и недостаточной стимуляцией синаптических передач.

Еще один важный вопрос заключается в том, могут ли фенотипы аутизма быть обращены или зафиксированы в нейроразвитии. Примечательно, что ряд исследований на различных моделях моногенных животных с расстройствами аутистического спектра постоянно демонстрирует потенциал для коррекции нейрональной дисфункции, либо после фармакологического вмешательства, либо генетической реактивации "молчащих аллелей".

Если фенотип аутизма является обратимым, а не фиксированным с точки зрения развития нервной системы, как следует из исследований на моделях моногенных животных, то из этого следует, что непрерывная генетическая коррекция будет необходима для устойчивого терапевтического эффекта. В настоящее время только вирусные пакетированные системы сочетают эффективную трансдукцию с длительной экспрессией генов in vivo.

Из вирусов, которые могут трансдуцировать постмитотические клетки, rAAV стали основным кандидатом для доставки в ЦНС. Этот выбор основан на относительно низкой иммуногенности этих вирусов (по сравнению с аденовирусом и вирусом простого герпеса), ограничивающей вероятность энцефалитного иммунного ответа, их способности сохраняться в эписомальной форме, снижающей их онкогенный потенциал (по сравнению с ретровирусами), и их высокие титры продукции. Действительно, векторы rAAV уже были безопасно использованы в ряде ранних клинических исследований генной терапии ЦНС при расстройствах от SMA до идиопатической болезни Альцгеймера.

Оптимизация клеточно-специфического таргетирования имеет решающее значение для максимизации количества трансдуцированных клеток-мишеней / дозы и ограничения токсичности вне мишени. Существует два основных способа регулировки пространственной динамики векторов rAAV. Во-первых, свойства самого вектора могут быть изменены, чтобы включить капсид, селективный к типу клеток (например, AAV9 является особенно нейротропным) и / или промотор. Во-вторых, способ доставки можно настроить. Исторически, векторы rAAV доставлялись внутрипаренхимально посредством стереотаксической инъекции в ЦНС, что приводило к высоким локальным концентрациям с ограниченным распространением вектора. Несмотря на инвазивность (каждая инъекция требует краниотомии), такой локализующий метод доставки может быть полезен для коррекции специфических дисрегулированных цепей при аутизме , связанных с конкретными клиническими эндофенотипами, аналогично улучшению моторных показателей, наблюдаемому после доставки лентивирусного вектора гена, продуцирующего дофамин ( терапия нигростриатного пути при болезни Паркинсона). Однако аутизм , по-видимому, включает глобальную синаптическую дисрегуляцию и, следовательно, требует глобальной коррекции гена ЦНС, чтобы полностью изменить когнитивные фенотипы. Открытие того факта, что rAAV9 проникает через гематоэнцефалический барьер (BBB) и глобально трансдуцирует нейроны и глиальные клетки ЦНС, а также создание более эффективных rAAV, проходящих через BBB путем направленной эволюции, открыло возможность использования внутривенных инъекций в генотерапии аутизма. Однако, еще неизвестно, будут ли побочные эффекты, связанные с трансдукцией периферических тканей, а также присутствием нейтрализующих циркулирующих антител (антитела против AAV9 присутствуют у 47% людей), исключать внутривенное введение при различных расстройствах аутистического спектра. Изменения в последовательности нуклеиновой кислоты вирусного вектора вне трансгена, такие как включение «мишеней», распознающих микроРНК (miRNAs), экспрессируемых специфически в клетках вне мишени, могут обойти первую проблему, но в большой степени израсходовать ограниченное пространство (емкость упаковки rAAV ограничена ~ 5 КБ). Последняя проблема может быть решена путем использования инженерных капсидов rAAV, которые могут иметь более низкие сероправалентности нейтрализующих антител.

Альтернативой системной доставке является интратекальное введение, которое потенциально сочетает (относительно) безопасное введение и глобальную трансдукцию ЦНС с меньшим количеством периферических осложнений и более высоким пространственным разрешением, ограничивающим требования к дозе. Тем не менее, существуют противоречивые данные, касающиеся способности rAAV, доставляемой интратекально, эффективно трансдуцировать области вне спинного мозга, а также его способность избегать как утечки из периферической крови , так и реакции нейтрализующего антитела. Следует отметить, что интратекальный подход AAV9 был корректирующим в модели гигантской аксональной невропатии и сегодня перешел к клиническому испытанию.

При расстройствах аутистического спектра , определяемых мутациями потери функции (например, RS, FXS, TSC), простая замена гена может восстановить синаптическую функцию. Учитывая ограничения, накладываемые несовершенными стратегиями доставки генов, ключевой вопрос заключается в том, может ли быть достигнута достаточная трансдукция типов клеток-мишеней для проявления фенотипического эффекта. Ряд исследований с использованием моделей на моногенных животных продемонстрировали улучшение поведения после замены гена, доставленного с помощью rAAV. В модели на мышах RS системная доставка вектора rAAV9-MECP2, достаточная для ~ 10% трансдукции ЦНС (в основном нейрональных клеток), привела к умеренно выраженному улучшению поведения. Между тем, при ~ 6-кратной более высокой дозе вектора трансдукция ЦНС в ~ 25% привела к заметным поведенческим и фенотипическим улучшениям. Наконец, недавно было продемонстрировано, что rAAV-опосредованная доставка даже фрагмента гена MECP2 (без N- и C-концевых областей наряду с центральным доменом) приводила к фенотипическому улучшению у мышей RS, потенциально предоставляя дополнительное пространство для модификации конструкции с целью активации трансдукции и экспрессии клеток-мишеней. Точно так же существенные фенотипические улучшения были замечены в исследованиях с использованием моделей FXS и TSC после доставки замещающих генов внутри ЦНС, хотя ни одно из этих исследований не определяло количественную трансдукцию ЦНС. Несмотря на то, что это повод для оптимизма, ни одно из вышеперечисленных исследований не выявило полного фенотипического изменения после замены гена. Такое неполное фенотипическое изменение может быть вторичным по отношению к недостаточной трансдукции ЦНС. Например, в RS ~ 80% реактивации генов в нейрональных клетках оказывается достаточным и необходимым для полного фенотипического изменения. Однако, увеличение дозы вектора для увеличения трансдукции должно быть сбалансировано с риском токсичности, связанной с дозой. Это может происходить вторично по отношению к экспрессии нецелевого клеточного трансгена: например, трансген-специфическая токсичность для печени наблюдалась при высоких дозах rAAV9-MECP2 , возможно, из-за роли MECP2 в метаболизме печени.

Токсичность может также возникать вследствие супрафиозиологической экспрессии в клетках-мишенях Например, после rAAV-опосредованной доставки FMRP в FXS токсичность развивалась при 2,5-кратной экспрессии выше дикого типа, в то время как удвоение MECP2 приводит к синдрому дупликации MECP2 у особей мужского пола. Такая токсичность может возникать даже при низком проценте трансдукции из-за неравномерного распределения вектора в ЦНС или, в случае Х-связанных нарушений у женщин, из-за мозаичного паттерна экспрессии ЦНС, вызванного случайной инактивацией Х. Обнадеживающе, звучит фрагментированная версия промотора MECP2, которая по-видимому, ограничивает экспрессию MECP2 до физиологических уровней как у дикого типа, так и у MECP2 ноль / хсамки мышей даже в дозах, ведущих к вектору, приводящих к ~ 25% трансдукции ЦНС. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальный баланс между трансдукцией ЦНС и токсичностью на мишени при различных синдромах аутизма . Кроме того, будущие исследования по замене генов должны лучше характеризовать взаимосвязь между дозой гена и дендритной функцией (которая не была оценена ни в одном из вышеуказанных исследований).

Одним из наиболее интересных недавних достижений в области генной терапии является появление легко настраиваемых методов редактирования специфических последовательностей, таких как CRISPR (кластеризованные регулярно пересекающиеся короткие палиндромные повторы) -Cas9, позволяющие либо исправлять генетическую мутацию с помощью негомологичной рекомбинации (обеспечивая подходящей матрицей) или "молчание генов" посредством негомологичного присоединения конца. Такие методы, как правило, обеспечивают экспрессию генов на физиологических уровнях в клетках-мишенях, устраняя проблемы, связанные с трансген-ассоциированной токсичностью, наблюдаемые как при замене генов, так и при использовании методов нокдауна РНК. К сожалению, по крайней мере, in vivo, методы редактирования генов все еще остаются отдаленной терапевтической перспективой, в процессе движения к которой предстоит преодолеть множество технических препятствий, включая способы доставки систем редактирования генов в клетки-мишени, и решением вопроса , как повысить эффективность редактирования и, как избежать отключения. -целевое редактирование .

Многие мутации расстройств аутистического спектра можно лечить путем тонкой настройки экспрессии влиятельных белков, действующих в динамических трансляционных петлях. Очевидно, фундаментальная роль пути PI3K-AKT-mTOR в различных причинах моногенного ASD , а также фенотипическое изменение, наблюдаемое при использовании низкомолекулярных ингибиторов mTORC1 в доклинических условиях, это позволяет предположить, что данный путь может быть целью для генная терапия в некоторых случаях аутизма. Скорее, вместо того, чтобы приступать к терапевтическому подходу «один размер подходит всем», следует классифицировать влияние любой конкретной мутации ASD на трансляционный выход и синаптическую функцию, прежде чем принимать решение о том, следует ли и как нацеливаться на конкретный ген.

Ранний детский аутизм

Ранний детский аутизм - сложное нарушение развития, характеризующееся искажением протекания различных психических процессов, главным образом, в когнитивной и психосоциальной сферах. Проявлениями раннего детского аутизма служат избегание контактов с людьми, замкнутость, извращенные сенсорные реакции, стереотипность поведения, нарушения речевого развития. Диагноз раннего детского аутизма устанавливается на основании динамического наблюдения и удовлетворения проявлений нарушения критериям диагностики РДА. Лечение раннего детского аутизма строится по синдромальному принципу; дополнительно проводится коррекционная работа по специальным педагогическим методикам.

Общие сведения

Ранний детский аутизм (РДА, синдром Каннера) - психопатологический синдром, основу которого составляют стойкие нарушения социального взаимодействия, общения и поведения. Частота раннего детского аутизма в популяции составляет 2-4 случая на 10 тыс. детей за явным преобладанием данного расстройства среди мальчиков (3-4:1). Ранний детский аутизм начинает проявлять себя в первые 3 года жизни ребенка, обычно диагностируется у детей в возрасте 2-5 лет. Примерно в 0,2% случаев ранний детский аутизм сочетается с умственной отсталостью. Характерно, что ранний детский аутизм никогда не развивается у детей старше 5 лет, поэтому, начиная со старшего дошкольного возраста, следует думать о возникновении у ребенка с отклонениями в поведении других психических отклонений, прежде всего шизофрении.

Причины раннего детского аутизма

На сегодняшний день причины и механизмы раннего детского аутизма до конца неясны, что порождает множество теорий и гипотез происхождения нарушения.

Генная теория происхождения связывает ранний детский аутизм с генетическими дефектами. Известно, что 2-3 % потомков аутистов также страдает этим расстройством; вероятность рождения второго ребенка-аутиста в семье составляет 8,7 %, что во много раз превышает среднюю популяционную частоту. У детей с ранним детским аутизмом чаще обнаруживаются другие генетические нарушения - фенилкетонурия, синдром ломкой Х-хромосомы, нейрофиброматоз Реклингхаузена, гипомеланоз Ито и др.

Согласно тератогенной теории возникновения раннего детского аутизма, различные экзогенные и средовые факторы, воздействующие на организм беременной на ранних сроках, могут вызывать биологические повреждения ЦНС плода и в дальнейшем приводить к нарушению общего развития ребенка. Такими тератогенами могут выступать компоненты продуктов питания (консерванты, стабилизаторы, нитраты), алкоголь, никотин, наркотики, лекарственные препараты, внутриутробные инфекции, стрессы, факторы среды (радиация, выхлопные газы, соли тяжелых металлов, фенол и др.). Кроме этого, частая связь раннего детского аутизма с эпилепсией (примерно у 20-30% больных) указывает на наличие перинатальной энцефалопатии, которая может развиться вследствие токсикозов беременности, гипоксии плода, внутричерепных родовых травм и пр.

Классификация раннего детского аутизма

Согласно современным представлениям, ранний детский аутизм входит в группу первазивных (общих) нарушений психического развития, при которых страдают навыки социально-бытового общения. Эта группа также включает синдром Ретта, синдром Аспергера, атипичный аутизм, гиперактивное расстройство с УО и стереотипными движениями, дезинтегративное расстройство детского возраста.

По этиологическому принципу различают ранний детской аутизм эндогенно-наследственного, связанного с хромосомными абберациями, экзогенно-органического, психогенного и неясного генеза. На основании патогенетического подхода выделяют наследственно-конституциональный, наследственно-процессуальный и приобретенный постнатальный дизонтогенез.

С учетом преобладающего характера социальной дезадаптации при раннем детском аутизме К. С. Лебединская выделила 4 группы детей:

с отрешенностью от окружающего (полное отсутствие потребности в контакте, ситуативное поведение, мутизм, отсутствие навыков самообслуживания)
с отвержением окружающего (двигательные, сенсорные, речевые стереотипии; синдром гипервозбудимости, нарушение чувства самосохранения, гиперсензитивность)
с замещением окружающего (наличие сверхценных пристрастий, своеобразие интересов и фантазий, слабая эмоциональная привязанность к близким)
со сверхтормозимостью в отношении окружающего (пугливость, ранимость, лабильность настроения, быстрая психическая и физическая истощаемость).

Симптомы раннего детского аутизма

Основные «классические» проявления раннего детского аутизма включают: избегание ребенком контактов с людьми, неадекватные сенсорные реакции, стереотипии поведения, нарушения речевого развития и вербальной коммуникации.

Нарушения социального взаимодействия у ребенка, страдающего аутизмом, становятся заметными уже раннем детстве. Ребенок-аутист редко улыбается взрослым и откликается на свое имя; в более старшем возрасте - избегает зрительного контакта, редко приближается к посторонним, в т. ч. другим детям, практически не проявляет эмоций. По сравнению со здоровыми сверстниками, у него отсутствует любопытство и интерес к новому, потребность в организации совместной игровой деятельности.

Обычные по силе и длительности сенсорные раздражители вызывают у ребенка с синдромом раннего детского аутизма неадекватные реакции. Так, даже негромкие звуки и неяркий сет могут вызывать повышенную пугливость и страх либо, напротив, оставлять ребенка равнодушным, как будто он не видит и не слышит, что происходит вокруг. Иногда дети-аутисты избирательно отказываются надевать одежду определенного цвета или использовать некоторые цвета в продуктивной деятельности (рисовании, аппликации и пр.). Тактильный контакт даже в младенческом возрасте не вызывает ответной реакции или провоцирует сопротивление. Дети быстро утомляются от деятельности, пресыщаются от общения, зато склонны к «застреванию» на неприятных впечатлениях.

Отсутствие способности к гибкому взаимодействию с окружающей средой при раннем детском аутизме обусловливает стереотипность поведения: однообразие движений, однотипные действия с предметами, определенный порядок и последовательность выполнения действий, большую привязанность к обстановке, к месту, а не к людям. У детей-аутистов отмечается общая двигательная неловкость, неразвитость мелкой моторики, хотя в стереотипных, часто повторяемых движениях они демонстрируют поразительную точность и выверенность. Формирование навыков самообслуживания также происходит с запозданием.

Речевое развитие при раннем детском аутизме отличается своеобразием. Долингвистическая фаза языкового развития протекает с задержкой - поздно появляется (иногда совсем отсутствует) гуление и лепет, звукоподражание, ослаблена реакция на обращение взрослых. Самостоятельная речь у ребенка с ранним детским аутизмом также появляется позднее обычных нормативных сроков (смотри «Задержка речевого развития»). Характерны эхолалии, штампованность речи, выраженные аграмматизмы, отсутствие в речи личных местоимений, интонационная бедность языка.

Своеобразие поведения ребенка с синдромом раннего детского аутизма определяется негативизмом (отказом от обучения, совместной деятельности, активным сопротивлением, агрессией, уходом «в себя» и пр.) Физическое развитие у детей-аутистов обычно не страдает, однако интеллект в половине случаев оказывается сниженным. От 45 до 85% детей с ранним детским аутизмом испытывают проблемы с пищеварением; у них часто встречаются кишечные колики, диспепсический синдром.

Диагностика раннего детского аутизма

Согласно МКБ-10, диагностическими критериями раннего детского аутизма являются:

1) качественное нарушение социального взаимодействия
2) качественные нарушения общения
3) стереотипность форм поведения, интересов и активности.

Диагноз раннего детского аутизма устанавливается после периода наблюдения за ребенком коллегиальной комиссией в составе педиатра, детского психолога, детского психиатра, детского невролога, логопеда и других специалистов. Широко используются различные опросники, инструкции, тесты измерения уровня интеллекта и развития. Уточняющее обследование может включать ЭЭГ, МРТ и КТ головного мозга при судорожном синдроме; консультацию генетика и генотипирование при неврогенетических расстройствах; консультацию гастроэнтеролога при пищеварительных расстройствах и т. д.

Дифференциальная диагностика раннего детского аутизма проводится как внутри группы первазивных нарушений развития, так и с другими психопатологическими синдромами - задержкой психического развития, олигофренией, шизофренией, депривационными расстройствами и пр.

Лечение раннего детского аутизма

Излечение синдрома раннего детского аутизма на сегодняшний день невозможно, поэтому медикаментозная коррекция строится по синдромальному принципу: в случае необходимости назначаются противосудорожные препараты, психостимуляторы, антипсихотики и т. п. Имеются сведения о благоприятных результатах электроакупунктуры.

Целесообразность применения различных экспериментальных методик (например, лечение раннего детского аутизма безглютеновой диетой) не имеет клинически достоверных подтверждений.

Основная роль в лечении раннего детского аутизма отводится психотерапии, психолого-педагогической коррекции, дефектологической помощи, занятиям с логопедом. В работе с детьми-аутистами используется музыкотерапия, арт-терапия, игротерапия, иппотерапия, дельфинотерапия, трудотерапия, логоритмика. В процессе обучения аутичных детей педагогам следует ориентироваться на сильные стороны ребенка (нацеленность на учебу, преобладающие интересы, способности к точным наукам или языкам и т. п.).

Прогноз и профилактика раннего детского аутизма

Невозможность полного излечения раннего детского аутизма обусловливает сохранение синдрома в подростковом и взрослом возрасте. С помощью ранней, постоянной и комплексной лечебно-коррекционной реабилитации удается достичь приемлемой социальной адаптации у 30% детей. Без специализированной помощи и сопровождения в 70% случаев дети остаются глубокими инвалидами, не способными к социальным контактам и самообслуживанию.

Учитывая неустановленность точных причин раннего детского аутизма, профилактика сводится к общепринятым правилом, которые должна соблюдать женщина, готовящаяся к материнству: тщательно планировать беременность, исключить влияние неблагоприятных экзогенных факторов, правильно питаться, избегать контактов с инфекционными больными, соблюдать рекомендации акушера-гинеколога и пр.

Атипичный аутизм

Атипичный аутизм - это психоневрологическое расстройство, вызванное структурными нарушениями головного мозга и характеризующееся дизонтогенезом. Проявляется ограниченностью социальных взаимодействий, снижением познавательной активности, речевыми и двигательными стереотипиями. У больных нарушено восприятие действительности, мышление конкретное, зачастую имеется интеллектуальное недоразвитие. Клиническое обследование проводится психиатром и неврологом, дополнительно назначается ЭЭГ и психологическое тестирование. Помощь пациентам включает медикаментозное лечение, специальное интенсивное обучение и реабилитацию.

МКБ-10

Атипичный аутизм наиболее распространен среди больных с глубокой олигофренией, а также среди пациентов с тяжелыми специфическими нарушениями развития речи, обеспечивающей понимание грамматических структур, интонаций, жестикуляции. Расстройство получило свое название из-за особенностей клинической картины, атипичным является либо возраст дебюта (позже 3 лет), либо комплекс симптомов - заболевание может проявиться в первые 3 года жизни, но из трех обязательных клинических критериев РДА (стереотипии, речевые и коммуникативные нарушения) определяются только два или один. Эпидемиология атипичной формы аутизма составляет 0,02%. Среди больных преобладают лица мужского пола.

Причины

Физиологической основой заболевания являются структурные изменения различных отделов в головном мозге. Они могут быть спровоцированы разными факторами - эндогенными (внутренними) или экзогенными (внешними), генетическими. Причины развития атипичного аутизма подразделяются на три больших группы:

Наследственная отягощенность. Более чем у половины пациентов выявляются близкие родственники с таким же диагнозом. В конце XX века исследователи обнаружили ген, ответственный за аутизм. Его наличие не гарантирует развитие болезни, но увеличивает риск при влиянии иных факторов.
Пренатальные и натальные осложнения. Вероятность аутизма повышается при осложненном периоде беременности и родов. Большинство больных детей были подвержены внутриутробной гипоксии, инфекциям, токсемии, рождены раньше срока.
Соматические и психические болезни. Тяжелые психотические варианты аутизма дебютируют при злокачественном течении детской шизофрении и ряде генетических заболеваний. Симптоматически они проявляются при фенилкетонурии, ЦМВИ, эпилепсии.

Патогенез

Патофизиологическая основа болезни - поражения мозга. Провоцирующим механизмом при дебюте аутизма является воздействие повреждающего фактора в определенном возрасте, совпадающем с критическим периодом развития систем организма, в особенности ЦНС. Онтогенез нервной системы представляет собой последовательность кризисов, обеспечивающих качественные изменения психических и физиологических процессов. Этим периодам свойственна повышенная чувствительность к воздействию неблагоприятных факторов. Возникновение тяжелых форм атипичного аутизма приходится на возраст 16-18 месяцев и совпадает с важными структурными онтогенетическими процессами в мозге, пиком естественной гибели нейронов в зрительной коре.

Классификация

Согласно МКБ-10 различают две разновидности патологии. Первая - атипичный аутизм, сочетающийся с олигофренией. Включает все виды умственной отсталости с аутистическими чертами, характер течения - малопрогредиентный. Данная форма встречается при синдроме Мартина-Белла. Вторая разновидность - атипичный аутизм без интеллектуальной недостаточности. Его также называют атипичным детским психозом, атипичным психотическим расстройством у детей. Данный вариант заболевания выявляется при синдроме Ретта, синдроме Дауна и детской злокачественной шизофрении. Выделяют три общих стадии атипичного психоза:

Аутистическая. Ее продолжительность составляет от 4 недель до полугода. Ключевые проявления - отрешенность, угасание эмоциональных реакций, нарастание пассивности. Естественное развитие приостанавливается, аутизм углубляется.
Регрессивная. Разворачивается в промежутке от полугода до года. Характеризуется усилением симптоматики аутизма, редукцией речи и навыков гигиены. Больные начинают поедать несъедобное, значительную часть их двигательной активности составляют стереотипии.
Кататоническая. Является наиболее продолжительной, длится от полутора до двух лет. Снижается глубина аутизма, появляются кататонические расстройства - двигательное возбуждение со стереотипиями. Больные кружатся, прыгают, раскачивают туловище, бегают кругами.

После завершения кататонической стадии происходит постепенный выход из психоза. При ремиссии наблюдаются устойчивые гиперкинетические расстройства с импульсивностью, неврозоподобные симптомы в форме примитивных навязчивых действий. Проявления аутизма редуцируются, появляется слабая познавательная активность, восстанавливаются реакции на окружающих, понимание обращенной речи, навыки опрятности. Стабильной остается отгороженность от реальности, эмоциональная холодность в отношениях, стереотипные формы деятельности.

Симптомы атипичного аутизма

Одно из ключевых проявлений патологии - нарушение способности устанавливать социальные контакты. Этот симптом бывает выраженным либо слабым. В стабильном периоде пациенты не отказываются от общения, но не могут начинать и поддерживать разговор. При тяжелых формах аутизма ярко выражено стремление остаться в одиночестве, отгородиться от окружающего мира. Больные не хотят взаимодействовать с людьми при помощи речи, жестов или взглядов. Попытки принуждения к контакту вызывают импульсивные эмоциональные и двигательные реакции - крик, плач, самоповреждения, агрессию. Специфическое нарушение речи включает неумение формулировать и высказывать собственные мысли, в тяжелых случаях затруднено понимание обращенных фраз и слов. Утрачивается способность к абстрагированию - больные не понимают переносное значение выражений, сарказм, юмор.

Аффективная холодность характеризуется трудностями в выражении эмоций, чувств и переживаний. Пациенты кажутся безразличными и безучастными к происходящему, неспособными радоваться, грустить. Они не могут сопереживать, проявлять любовь или ненависть. У детей эмоциональные отношения с матерью часто проявляются как патологическая привязанность, основанная на страхе незнакомых ситуаций, объектов и людей, а не на любви и потребности в материнской заботе. Чрезмерная раздражительность больных объясняется повышенной чувствительностью к внешним факторам.

Ригидность психомоторной сферы представлена стереотипиями и отсутствием гибкости мышления. Двигательная активность включает различные варианты повторяющихся нецеленаправленных действий: пациенты стучат предметами о твердые поверхности (игрушками о пол, ложкой о стол), раскачиваются в положении сидя или стоя, ходят по кругу или по периметру помещения. Из-за выраженного снижения адаптивных способностей при любых переменах в окружающей обстановке или режиме дня возникает чувство страха, паника. Больные стремятся жить в окружении привычных вещей, изо дня в день совершать одинаковые ритуалы. Еще один симптом - сенсорные расстройства. У аутистов восприятие и обработка чувственной информации, поступающей от зрительного, слухового, тактильного, обонятельного и вкусового анализатора, происходит иначе. Это нарушает процесс познания действительности, а иногда проявляется необычными способностями, например, эйдетической памятью, синестезией.

У пациентов с детской злокачественной шизофренией возникают регрессивно-кататонические приступы, глубина аутистического компонента прогрессирует до тяжелой степени. У больных с синдромом Ретта аутизм нарастает постепенно, от легкого до выраженного, затем начинается стадия регресса, в исходе формируется негативизм, моторное возбуждение и импульсивность, стереотипные движения и действия. Для синдрома ломкой X-хромосомы типичны приступы кататонии с регрессом на 12-14 месяце жизни. В период психоза глубина аутизма тяжелая, в ремиссии - легкая и умеренная. При окончании психотического состояния наблюдается кататония и ступорозные состояния, эхолалии, селективный мутизм. При трисомии по 21 хромосоме расстройство проявляется в 24-36 месяцев, носит характер регрессивно-кататонического психоза с последовательной сменой всех трех стадий. Психоз завершается спустя 4-7 месяцев после начала, тяжесть аутизма ослабляется.

Осложнения

Качество жизни пациентов остается неудовлетворительным. Практически все больные оказываются вне общественных отношений, не имеют социальной поддержки для создания будущего, значительно ограничены в возможностях самоопределения, получения образования, трудоустройства. Основная причина развития осложнений - социальный дефицит. Дети, страдающие атипичными формами аутизма, испытывают трудности в обучении, нуждаются в индивидуализированном интенсивном психолого-педагогическом сопровождении. Взрослые не создают семьи, не реализуют себя в профессии. Если аутизм сочетается с выраженным расстройством рецептивной речи или тяжелой олигофренией, больным необходим постоянный уход.

Диагностика

Диагноз «атипичный аутизм» подтверждается врачом-психиатром. Кроме него в процессе обследования больного принимают участие педиатр, невролог, клинический психолог. Для диагностики используется ряд критериев: аномальность развития по типу дизонтогенеза, манифестация без привязки к раннему возрасту, симптомы качественных нарушений социального взаимодействия и/или стереотипии, отсутствие необходимых критериев детского аутизма. Обследование пациентов включает следующие методы:

Клиническую беседу. Информативные клинико-анамнестические данные предоставляются родителями, а при нахождении больного в медицинском учреждении - персоналом. Беседа с пациентом возможна в редких случаях, после нескольких встреч с врачом (после привыкания). В речи отмечаются повторения фраз, эхолалии, односложные ответы, рассказы о себе в третьем лице («Миша пошел спать», «он не хочет есть»).
Наблюдение. Анализ непосредственных эмоциональных и поведенческих реакций является основным способом получения диагностической информации. При первой встрече больные часто не вступают в контакт, стремятся избежать контакта с врачом (плачут, проявляют агрессию). Позже обнаруживаются более разнообразные проявления болезни: стереотипии, холодность эмоций, отсутствие интереса к социальному взаимодействию.
Исследование познавательных функций. При диагностике важно дифференцировать аутизм психотического типа от аутизма с олигофренией. Исследование когнитивной сферы осложняется нарушением межличностных взаимодействий, речевого развития. Психолог использует невербальные методики - сбор пирамидки, составление отдельных картин и сюжетных историй, кубики Коса, тест прогрессивных матриц Равена.
ЭЭГ. По данным электроэнцефалографии подтверждается вероятность диагноза. При устойчивом психозе определяется усиление тета-ритма, на регрессивной стадии - редукция альфа-ритма, при кататоническо-регрессивном психозе тета-ритм не обнаруживается, усиливается бета-ритм. Во время ремиссии восстанавливается альфа-ритм, уменьшается либо полностью исчезает тета-активность.

Лечение атипичного аутизма

В отношении больных аутизмом правильнее говорить не об изолированной терапии, а о комплексной медико-психолого-педагогической поддержке, направленной на повышение качества жизни, свободы и независимости в повседневных делах, восстановление субъектности в социуме. Единая схема помощи не разработана, потому что не существует метода или системы, одинаково эффективной для всех пациентов. Подход всегда индивидуален, реализуется в трех направлениях:

Интенсивное структурированное образование. Обучающие и поведенческие методы ориентированы на освоение навыков самопомощи, общения, полезного труда. Их формирование повышает уровень функционирования, снижает выраженность симптомов, корректирует неадаптивные формы активности. Широко применяются техники прикладного анализа поведения, занятия с логопедом, трудотерапия.
Медикаментозная терапия. Выраженные аутистические симптомы купируются с помощью лекарственных средств. Многим пациентам назначаются психотропные либо противосудорожные препараты. Относительно безопасны антидепрессанты, психостимуляторы, антиконвульсанты. При выраженном психомоторном возбуждении используется нейролептики, однако они способны спровоцировать атипичную реакцию или побочные эффекты. По этой причине их применение обосновано лишь в случаях неконтролируемого поведения с агрессией, нанесением самоповреждений.
Социальная реабилитация. При восстановлении социальной активности больных практикуется инклюзивный подход к образованию и осуществлению профессиональных обязанностей. Реабилитационные мероприятия проводятся комплексно, группой специалистов - психиатрами, медицинскими психологами и специальными педагогами, логопедами, дефектологами, инструкторами ЛФК, преподавателями музыки и творчества. Создаются интегративные группы в учебных учреждениях и на крупных предприятиях.

Прогноз и профилактика

Положительный исход преодоления когнитивных нарушений, восстановления навыков самообслуживания и общения, улучшения моторики и адаптации в условиях семьи возможен при раннем выявлении болезни и безотлагательном проведении коррекционной работы, включающей специальное обучение, фармакотерапию и вовлечение больных в социальные институты. При активной терапии симптомы не прогрессируют, психическое состояние приближается к норме (если нет тяжелой олигофрении). Профилактические меры в настоящее время не разработаны.

1. Атипичный аутизм у детей: особенности соматоневрологического статуса и амбулаторного наблюдения врачом общепедиатрического профиля/ Бобылова М.Ю., Винярская И.В., Быстрова К.Ю., Нароваткина Ю.К.// Русский журнал детской неврологии. - 2013 - № 4.

2. Исследование эффективности АВА-терапии в работе с детьми с атипичным аутизмом/ Сербина Л.Ф.// Специальное образование. Материалы XIII международной научно-практической конференции. - 2017.

4. Родительское отношение к детям с расстройствами аутистического спектра/ Кулина Д.Г., Яковлева Н.В.// Личность в меняющемся мире: здоровье, адаптация, развитие. - 2017.

Читайте также: