Механизм действия местных анестетиков. Вазоконстрикторы и местные анестетики

Обновлено: 19.05.2024

Местноанестезирующие средства при контакте с чувствительными нервными окончаниями или проводниками вызывают утрату чувствительности - анестезию (от греч. aesthesis -ощущение, боль, an -отрицание). Они уменьшают или полностью устраняют поток импульсов с места болезненных манипуляций (операции) в центральную нервную систему, при этом боль снимается без выключения сознания и сохраняется контакт пациента с врачом.

К местноанестезирующим средствам предъявляют ряд требований: они должны иметь высокую избирательность и большую широту действия, низкую токсичность, не раздражать ткани, выдерживать стерилизацию и давать достаточное обезболивание тканей для проведения длительных операций; желательно, чтобы они суживали сосуды.

Угнетая немиелинизированные волокна типа С, местные анестетики снимают прежде всего болевую чувствительность, затем обонятельную, вкусовую, температурную и, в последнюю очередь, - тактильную; ощущение прикосновения и давления проводится по миелинизированным волокнам типа А. Двигательные волокна, имеющие большой диаметр, сравнительно устойчивы к действию этих препаратов, поэтому снятие чувствительности не сопровождается параличом мышц.

По химической структуре местные анестетики разделяют на две группы: сложные эфиры и амиды.

К сложным эфирам относятся прокаин (новокаин), кокаин, тетракаин (дикаин), бензокаин (анестезин). Эфирные связи нестойки, поэтому анестетики этой группы быстро разрушаются ферментами в тканях и крови и действуют непродолжительно.

К группе амидов относятся: тримекаин, лидокаин (ксилокаин, ксикаин). бумекаин (пиромекаин), мепивакаин (менивастезин, скандонест), артикаин (ультракаин, септонест), бупивакаин (маркаин). Местные анестетики группы амидов, биотрансформация которых происходит только в печени, медленнее инактивируются, действуют более длительно.

По длительности действия местные анестетики разделяют на 3 группы:

1. Короткого действия - до 30-50 мин (новокаин).

2. Средней продолжительности действия - до 45-90 мин (лидокаин, тримекаин, мепивакаин, ультракаин).

3. Длительного действия - до 90 мин и более (бупивакаин).

Местные анестетики являются слабыми основаниями, плохо растворимыми в воде, поэтому применяют их в виде кислых водорастворимых солей (например, гидрохлоридов), которые легко диффундируют во все ткани, но не обладают местноанестезирующей активностью. Последняя возвращается после гидролиза соли в тканях: освобождается анестетик-основание, хорошо растворимый в липидах, которыми богата нервная ткань. Большинство местных анестетиков имеет константу диссоциации 7,7-7,8, поэтому гидролиз возможен только в щелочной среде (при рН не ниже 7,4).

Механизм действия местных анестетиков связывают с нарушением в окончании нерва или нервном волокне электрохимических процессов, осуществляющих транспорт ионов через мембрану и проведение нервных импульсов. Обладая высокой липидорастворимостью, анестетик-основание поглощается мембраной нервного волокна, накапливаясь на ней. Внутри клетки рН ниже, чем на наружной стороне мембраны, и местные анестетики переходят в катионную форму, которая взаимодействует с рецепторами мембраны. Снижается проницаемость клеточной мембраны для ионов, особенно натрия (блокируются натриевые каналы). Заряд мембраны стабилизируется, деполяризация и потенциал действия не возникают, а значит невозможна генерация (проведение) нервного импульса. В результате импульсы, прежде всего болевые, с периферии в центральную нервную систему не поступают, что позволяет безболезненно проводить травматичные манипуляции и операции. Активность препарата зависит от растворимости в воде и жирах, а также связывания с белками мембраны нервного волокна.

Таблица 1 Физико-химические и фармакологические свойства местных анестетиков

Свойства	Новокаин	Лидокаин	Мепивакаин	Ультракаин
Константа диссоциации (рКа)	8,9	7,8	7,7	7,8
Связывание с белками в %	5,8	77	78	95
Сравнительная активность	1	2-4	2-4	3-5
Сравнительная токсичность	1	2	2	1.5

При прочих равных условиях местный анестетик тем более эффективен, чем выше концентрация его на наружной стороне мембраны нервного волокна.

В условиях воспаления, сопровождающегося локальным, тканевым ацидозом, эффект местных анестетиков снижается, так как затруднен гидролиз соли и освобождение анестетика-основания (особенно новокаина, имеющего константу диссоциации 8,9). Кроме того, наличие при воспалении гиперемии и повышенной проницаемости сосудов ускоряет всасывание анестетиков с места введения. Для усиления действия местноанестезирующих средств проводят премедикацию успокаивающими и болеутоляющими препаратами. К растворам местных анестетиков добавляют сосудосуживающие средства (адреналин, норадреналин, вазопрессин и др.). Вазоконстрикторы, замедляя резорбцию анестетика с места введения, пролонгируют и усиливают анестезию, уменьшают токсичность препарата.

В зависимости от проводимого вмешательства можно использовать различные виды местного обезболивания.

Поверхностная, концевая, терминальная или аппликационная анестезия достигается нанесением местноанестезирующего средства (в виде раствора, мази или присыпки) на слизистую оболочку, раневую поверхность, пульпу или твердые ткани зуба. Для этого вида обезболивания следует применять препараты, хорошо проникающие в ткани и воздействующие на чувствительные нервные окончания. Через неповрежденную кожу они не проходят. Для поверхностной анестезии используют кокаин. дикаин, анестезин, пиромекаин, лидокаин и тримекаин в растворах или мазях 1-5% концентрации.

Инфильтрационная анестезия достигается послойным пропитыванием тканей раствором местных анестетиков, при этом возникает блокада чувствительных нервных окончаний и волокон. Для этого вида анестезии пригодны только малотоксичные препараты (новокаин, тримекаин, лидокаин, мепивакаин и ультракаин) в низкой концентрации (0,25-0,5% растворы), поскольку для пропитывания тканей нередко требуются большие объемы препарата.

Проводниковая или регионарная анестезия достигается введением раствора анестетика по ходу нерва: блокируется проведение импульсов по нервному стволу и утрачивается чувствительность тканей, иннервируемых данным нервом. Для проводниковой анестезии используются те же препараты, что и для инфильтрационной (новокаин, тримекаин, лидокаин, мепивакаин, ультракаин и бупивакаин), однако объем вводимого анестетика меньше, а концентрация выше (1-4% растворы). Еще меньшие объемы анестетика (1-2 мл) применяют при спинномозговой анестезии, являющейся разновидностью проводниковой. Используются либо очень активные препараты (лидокаин), либо новокаин в высокой (5%) концентрации.

Механизмы действия и виды анестетиков

Анестетики разделяют на:

Местные
Общие:
а) ингаляционные - летучие жидкости и газы
б) неингаляционные (внутривенные)

Таблица 1

1. Местные анестетики

Местные анестетики обратимо снижают возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение афферентных импульсов в нервных стволах в зоне непосредственного применения, используются для устранения боли.

Первый препарат этой группы — кокаин, был выделен в 1860 г. Альбертом Ньюманом из листьев южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Ньюман, как многие химики прошлого, попробовал новое вещество на вкус и отметил онемение языка. Профессор Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга Василий Константинович Анреп в 1879г. подтвердил способность кокаина вызывать анестезию. В экспериментах на лягушках он обнаружил, что кокаин влияет «парализующим образом» на окончания чувствительных нервов. В. К. Анреп исследовал действие кокаина на себе: инъекция кокаина в дозе 1 — 5 мг под кожу сопровождалась полной анестезией — укол булавкой, прижигание тлеющей спичкой не вызывали боли. Аналогичный эффект наблюдался при закапывании раствора кокаина в глаз и нанесении его на слизистую оболочку языка.

Местные анестетики классифицируют на сложные эфиры (анестезин, дикаин, новокаин) и замещенные амиды (лидокаин, тримекаин, бупивакаин). Местные анестетики — сложные эфиры подвергаются гидролизу псевдохолинэстеразой крови и действуют в течение 30 — 60 мин. Их эффект пролонгируют антихолинэстеразные средства (прозерин). Продукт гидролиза — n-амино-бензойная кислота ослабляет бактериостатическое влияние сульфаниламидов. Замещенные амиды кислот инактивируются монооксигеназной системой печени в течение 2 — 3 ч. Бупивакин вызывает местную анестезию продолжительностью 3 — 6 ч, после ее прекращения длительно сохраняется анальгетический эффект.

С точки зрения практического применения анестетики подразделяют на следующие группы:

Средства, применяемые для поверхностной (терминальной) анестезии: Кокаин, Дикаин, Анестезин, Пиромекаин
Средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии: Новокаин, Бупивакаин
Средства, применяемые для всех видов анестезии: Лидокаин, Тримекаин

Механизм действия

Местные анестетики представляют собой третичные азотистые основания. Они состоят из гидрофильной и липофильной частей, соединенных эфирной или амидной связями. Механизм действия определяет липофильная часть, имеющая ароматическую структуру. Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4) соли гидролизуются с освобождением оснований. Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов, проникают к внутренней поверхности мембраны, где превращаются в ионизированную катионную форму.

Рисунок 1 | Механизм действия местных анестетиков

Рецепторы для местных анестетиков локализованы в S6-сегменте IV домена внутриклеточной части натриевых каналов. Связываясь с рецепторами, катионы местных анестетиков пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала покоя. Таким образом, в зоне нанесения местных анестетиков не развиваются потенциалы действия, что сопровождается блоком проведения нервных импульсов. Избирательное влияние местных анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных (более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.

В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые Аδ и Аβ волокна (афферентные пути, проводящие болевые и температурные раздражения; вегетативные нервы). На волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов Ранвье. Толстые миелиновые волокна (афферентные пути, проводящие тактильные раздражения; двигательные нервы) слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость двигательных нервов к анестезии обусловлена низкочастотными короткими (менее 5 мс) потенциалами действия. В очаге воспаления в условиях ацидоза нарушаются диссоциация хлористоводородных солей местных анестетиков и образование их свободных липидорастворимых оснований, поэтому обезболивающее влияние утрачивается. Например, местная анестезия может оказаться неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.

2. Общие анестетики

2.1. Ингаляционные анестетики

2.1.1 Летучие жидкости

Теории механизма действия общих анестетиков

Эффекты ингаляционных анестетиков не могут быть объяснены одним молекулярным механизмом. Скорее всего многокомпонентное действие каждого анестетика реализуется через множество мишеней. Тем не менее, эти эффекты сходятся на ограниченном числе изменений, лежащих в основе физиологических эффектов. На данный момент существуют липидная и белковая теории анестезии, но ни одна из них пока не описывает последовательность событий, происходящих от взаимодействия молекулы анестетика и ее мишеней до физиологических эффектов.

Рисунок 2 | Ингаляционные анестетики

Активность ингаляционных анестетиков оценивают по минимальной альвеолярной концентрации (МАК). Доза, создающая 1 МАК, предотвращает у половины пациентов движения в ответ на хирургическое вмешательство. Сила общих анестетиков коррелирует с их растворимостью в жирах, что говорит о важности взаимодействия с гидрофильными мишенями. В частности, обнаружение связи между силой анестетика и его липофильностью (правило Мейер-Овертона) дало начало липидной теории механизма действия анестетиков. Липидная теория анестезии утверждает, что анестетики растворяются в двойном липидном слое биологических мембран и вызывают анестезию, достигая критической концентрации в мембране. Наиболее усложненные версии липидной теории требуют, чтобы молекулы анестетиков вызывали пертурбацию (изменение свойств) мембраны.

Рисунок 3 | Правило Мейер-Овертона

Рисунок 4 | В 20 веке было показано, что сила общих анестетиков коррелируют с их способностью ингибировать активность растворимого фермента люциферазы, который физиологически не является мишенью анестетиков, но служит в качестве безлипидной модели белковой молекулы для связывания анестетика.

Современные факты позволяют утверждать, что белки в большей степени, чем липиды, являются молекулярными мишенями для действия анестетиков. Взаимодействие анестетиков с гидрофобными участками белков также объясняет правило Мейер-Овертона. Прямое взаимодействие молекул анестетиков с белками позволяет объяснить исключения из этого правила, так как любые участки связи с белком определяются как размером и формой молекулы, так и растворимостью. Многочисленные физические методы (рентгенодифракция, ЯМР-спектроскопия) подтверждают, что общие анестетики действуют путем непосредственного связывания с амфифильными полостями белковых молекул, а размер связанного участка объясняет эффект «обрубания» свойства (более длинные спирты теряют свойства анестетика).

Таким образом, общие анестетики изменяют физико-химические свойства липидов мембран нейронов и нарушают взаимодействие липидов с белками ионных каналов. При этом уменьшается транспорт в нейроны ионов натрия, сохраняется выход менее гидратированных ионов калия, в 1,5 раза возрастает проницаемость хлорных каналов, управляемых ГАМК-А рецепторами. Итогом этих эффектов становится гиперполяризация с усилением процессов торможения. Общие анестетики подавляют вход в нейроны ионов кальция, блокируя Н-холинорецепторы и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты; снижают подвижность Са 2+ в мембране, поэтому препятствуют кальций-зависимому выделению возбуждающих нейромедиаторов. Наиболее чувствительны к действию общих анестетиков полисинаптические системы ЦНС — кора больших полушарий (10 13 - 10 14 синапсов), таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. К наркозу устойчивы дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Летучие ингаляционные анестетики:

постсинаптически усиливают тормозящую передачу путем потенциирования лиганд-управляемых ионных каналов, активируемых ГАМК и глицином;
экстрасинаптиески путем усиления ГАМК-рецепторов и ионных токов утечки;
пресинаптически за счет повышения базального высвобождения ГАМК.

Ингаляционные анестетики подавляют возбуждающую синаптическую передачу путем снижения высвобождения глутамата и постсинаптически путем ингибирования ионотропных глутаматных рецепторов. Парализующий эффект местных анестетиков включает действие на спинной мозг, в то время как седация/наркоз и амнезия включают супраспинальные механизмы памяти, сна и сознания.

2.1.2. Газовый наркоз

В анестезиологии широко применяют ингаляционный газовый анестетик азота закись (N₂O). В конце 1980-х гг. в зарубежную анестезиологическую практику вошел инертный газ ксенон.

Азота закись представляет собой бесцветный газ характерного запаха, хранится в металлических баллонах под давлением 50 атм в жидком состоянии, не горит, но поддерживает горение. Ее смеси с анестетиками группы летучих жидкостей в определенных концентрациях взрывоопасны. В субнаркотических концентрациях (20 — 30 %) азота закись вызывает эйфорию (веселящий газ) и сильную анальгезию. В концентрации 20 % обеспечивает обезболивание в такой же степени, как 15 мг морфина. Закись азота на ГАМК-А рецепторы не влияет. Используется только в комбинациях, так как МАК составляет 104 %.

Инертный газ ксенон считают лучшей альтернативой азота закиси, так как он обладает более выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью. Способность ксенона вызвать наркоз была открыта в связи с практикой глубоководных погружений и развитием гипербарической физиологии. Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона. В механизме наркозного эффекта ксенона имеют значение блокада циторецепторов возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. При взаимодействии с циторецепторами ксенон выступает как протонсвязывающий кластер и образует комплексы с катионами НСО + , NH₂ + , HNCH + . Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора, снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников.

2.2. Неингаляционные (внутривенные) наркозные средства подразделяют на три группы:

Препараты короткого действия (3 — 5 мин)

пропанидин (эпонтол, сомбревин)
пропофол (диприван, рекофол)

Препараты средней продолжительности действия (20 — 30 мин)

кетамин (калипсол, кеталар, кетанест)
мидазолам (дормикум, флормидал)
гексенал (гексобарбитал-натрий)
тиопентал-натрий (пентотал)

Препараты длительного действия (0,5 — 2 ч)

Рисунок 5 | Общие анестетики для внутривенного введения

Наиболее широко используемым внутривенный анестетиком является пропофол. Его механизм действия связан с увеличение хлорной проводимости ГАМК рецепторов.

Метогекситал по скорости наступления и выхода из наркоза близок к пропофолу.

Барбитураты использовались для анестезии до введения в практику пропофола. Тиопентал вызывает быстрое наступление и быстрый выход из наркоза при разовом введении, но он быстро накапливается при повторном или пролонгированном введении и таким образом замедляет выход из анестезии. Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМК А-рецепторы . При этом удлиняется открытое состояние хлорных каналов, возрастает вход в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение. В больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проницаемость мембран нейронов. Кроме того, они тормозят высвобождение возбуждающих медиаторов ЦНС — ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют АМРА-рецепторы (квисквалатные рецепторы ) глутаминовой кислоты. Барбитураты обладают церебропротективными свойствами и могут быть использованы с такой целью.

Бензодиазепины используются в основном как анксиолитики и для седации с сохранением сознания.Все бензодиазепиновые рецепторы аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМК А-рецепторами, что сопровождается повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения. Реакция с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК. Ремимазолам - самый молодой бензодиазепин, имеет очень короткое время действия из-за быстрой нейтрализации эстеразами плазмы.

Кетамин химически является производным фенциклидина. Синаптические механизмы действия кетамина многообразны. Он является неконкурентным антагонистом возбуждающих медиаторов головного мозга глутаминовой и аспарагиновой кислот в отношении NMDA-рецепторов. Эти рецепторы активируют натриевые, калиевые и кальциевые каналы мембран нейронов. При блокаде рецепторов нарушается деполяризация. Кроме того, кетамин стимулирует освобождение энкефалинов и β-эндорфина; тормозит нейрональный захват серотонина и норадреналина. Последний эффект проявляется тахикардией, ростом АД и внутричерепного давления. Кетамин расширяет бронхи. При выходе из кетаминового наркоза возможны бред, галлюцинации, двигательное возбуждение (эти нежелательные явления предупреждают введением дроперидола или транквилизаторов).Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейропротективный. Как известно, в первые минуты гипоксии мозга происходит выброс возбуждающих медиаторов — глутаминовой и аспарагиновой кислот. Последующая активация NMDA-рецепторов, увеличивая во внутриклеточной среде концентрацию ионов натрия и кальция и осмотическое давление, вызывает набухание и гибель нейронов. Кетамин как антагонист NMDA-рецепторов устраняет перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит.

Самым новым внутривенным анестетиком является дексмедетомидин. Это высокоселективный агонист а2-адренорецепторов с седативными, симпатолитическими, снотворными и анальгетическими эффектами. Его основное действие - в качестве агониста на а₂ рецепторы в голубом пятне.

Системная токсичность местных анестетиков

Токсичность местных анестетиков была признана более ста лет назад, но точное количество летальных исходов в настоящее время неизвестно. В 1928 году Американская медицинская ассоциация впервые сообщила о 40 смертельных случаях, связанных с местными анестетиками (МА). Эфирные МА, в частности кокаин, были виновны в ⅔ летальных исходов, связанных с их применением в клинической практике того времени. Эти результаты привели к поиску менее токсичных МА.

Лидокаин, впервые синтезированный в 1944 году, был первым амидным МА, который стал использоваться повсеместно. Считалось, что амидные МА обладают некоторыми преимуществами в сравнении с эфирными МА: более длительный период действия, меньшая аллергенность (ПАБК — активный метаболит некоторых эфирных МА — является мощным аллергеном).

Однако в 1979 году потенциально смертельная токсичность амидных МА была освещена в работе Albright с соавт. В своей работе он сообщил о 6 смертельных случаях, связанных с использованием бупивакаина при различных вариантах регионарной анестезии, связав его высокую кардиотоксичность с высокой способностью растворяться в жирах.

В 2010 году G. Di Gregorio с соавт., проанализировав все публикации с 1978 по 2010 год, связанные с СТМА, выявил 93 подобных случая. Чаще всего СТМА развивалась при однократном использовании бупивакаина/ропивакаина (85 % случаев) в качестве МА при проведении эпидуральной анестезии/анальгезии. Токсическое действие МА было связано с влиянием на ЦНС (в 83 случаях из 93), при этом подобное влияние было изолированным и не сочеталось с кардиотоксичностью, которая встречалась в той или иной степени в 51 случае.

Рисунок 1 | Вехи истории местных анестетиков

Для понимания более полной картины развития токсических эффектов коснемся нескольких аспектов фармакологии местных анестетиков. В общем виде молекула МА включает в себя 3 основных фрагмента: липофильное ароматическое ядро, промежуточную цепочку, представленную сложным эфиром или замещенным амидом, а также полярную гидрофильную аминоалкильную группу (рис. 2). Ядро МА отвечает за способность проникать через клеточные мембраны, аминоалкильный хвост — за растворимость.

Рисунок 2 | Строение молекулы местных анестетиков

В зависимости от промежуточной цепочки все МА делят на 2 большие группы: сложные эфиры (кокаин, прокаин, тетракаин, бензокаин) и амиды (лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, ропивакаин, этидокаин, артикаин) (рис. 3).

Рисунок 3 | Классификация местных анестетиков

Особенности метаболизма каждой из групп связаны с их различием в строении. Эстеры метаболизируются эстеразами, в частности ПХЭ крови, в связи с чем действие их ограничивается 30-60 минутами. В результате гидролиза прокаина/тетракаина/бензокаина образуется ПАБК, которая, помимо своей высокой аллергенности, способна снижать противомикробное действие сульфаниламидных препаратов. Замещенные амиды метаболизируются в основном в печени под влиянием печеночных амидаз, поэтому они обладают большим периодом полувыведения.

Выделяют 4 основных свойства местных анестетиков:

мощность (связана с жирорастворимостью и константой диссоциации);
скорость развития эффекта (длительность латентного периода) определяется константой диссоциации, концентрацией раствора МА и диффузионной способностью самого анестетика;
длительность эффекта также зависит от константы диссоциации и жирорастворимости, а также от характера локального кровотока и способности связываться с белками крови (в основном с орозомукоидом);
системная и локальная токсичность, связанная с жирорастворимостью и способностью связываться с белками. МА с низкой способностью связывания с белками (лидокаин — 64 %, бупивакаин — 95 %) опасны развитием СТМА. Помимо этого, риск развития СТМА выше у пациентов с изначально низким уровнем белков плазмы (рис. 4).

Рисунок 4 | Фармакологические свойства местных анестетиков

Системные эффекты МА зависят как от характеристик самого анестетика, так и от самого пациента (рис. 5). Как говорилось выше, помимо свойств, связанных с растворимостью МА в липидах, а также их способности связываться с белками плазмы, токсические эффекты определяются суммарной дозировкой вводимого препарата и скоростью абсорбции в кровь. В свою очередь абсорбция зависит от характеристик локального кровотока и места введения, использования адъювантов и способности некоторых анестетиков вызывать вазодилатацию.

Рисунок 5 | «Жизненный цикл» местных анестетиков после их попадания в организм

Но обо всем по порядку. Доза вводимого МА рассчитывается исходя из объема и концентрации анестетика в растворе. Наивысшие допустимые дозы МА зависят от метода регионарной анестезии, добавления адреналина — об этом будет сказано ниже. Объем вводимого МА обычно превышает необходимый: в большинстве своем анестезиологи перестраховываются, увеличивая объем вводимого анестетика, что не является правомерным с точки зрения профилактики развития СТМА. Здесь же стоит упомянуть и о скорости введения МА.

При быстром введении больших объемов МА создаются предпосылки к повышению давления вокруг сосудов, которые были травмированы иглой. Это способствует проникновению раствора МА в эти сосуды, поэтому для своевременного выявления предвестников СТМА стоит вводить МА порционно по 3-5 мл с паузами между введениями (при условии отрицательного результата тестовой дозы), чтобы анестезиолог или хирург могли легко контролировать случайную внутрисосудистую инъекцию. Одновременно с этим длительная инъекция с паузами несет дополнительный риск нежелательного смещения иглы.

В зависимости от места введения пик концентрации МА убывает в следующем порядке: внутривенно > внутритрахеально > паравертебрально > эпидурально > блокада сплетений > проводниковая > подкожная анестезия.

МА также различаются по своей способности влиять на сосудистый тонус. Так, ропивакаин и мепивакаин обладают сосудосуживающим эффектом, тем самым пролонгируя свое действие и одновременно замедляя системную абсорбцию, в отличие от лидокаина и бупивакаина (рис. 6, 7).

Рисунок 6 | Режимы дозирования МА

Рисунок 7 | Зависимость развития токсических эффектов МА от их концентрации

В такой ситуации стоит сразу рассказать об адъювантах МА. К ним относят опиоидные анальгетики (морфин, фентанил), адреналин и клофелин. Более подробно остановимся на адреналине. Его использование в комбинации с бупивакаином приводит к уменьшению токсичности, увеличению продолжительности действия и силы МА. Помимо этого адреналин может являться маркером внутрисосудистого введения.

Так, 2-3 мл раствора при разведении адреналина 1:200 000 является надежным маркером попадания раствора в системный кровоток (повышение ЧСС на 10 и более ударов в минуту или повышение САД на 15 мм рт. ст. и более) при отсутствии бета-блокады, родов, пожилого возраста, а также общей анестезии. В качестве маркера внутрисосудистого введения в дополнение к использованию адреналина или вместо него при наличии показаний можно применять двойную аспирационную пробу (подтянуть поршень, слегка продвинуть его вперед, чтобы протолкнуть возможный тромб, и снова подтянуть).

Касаемо дополнительных свойств МА стоит также упомянуть о стереоизомерии. Многие местные анестетики имеют по крайней мере один асимметричный атом углерода и, таким образом, существуют в виде двух или более энантиомеров. Так, бупивакаин представляет собой рацемическую смесь 2-х изомеров, а левобупивакаин, к примеру, представлен в растворе только в виде S-изомера. Было показано, что левобупивакаин обладает меньшей кардиотоксичностью и большей мощностью действия.

Одновременно с этим было доказано, что правовращающиеся R-изомеры бупивакаина и ропивакаина обладают большей токсичностью в сравнении с S-изомерами, а также имеют склонность к кумуляции эффекта при длительной инфузии.

При использовании МА стоит также упомянуть о так называемой дифференцированной блокаде или частотнозависимом (фазном) блоке, который был описан Джозефом Эрлангером и Гербертом Гассером в 1929 году. Суть этого явления заключается в том, что чувствительность нервных волокон к действию анестетика зависит от диаметра его волокна и его миелинизации (чем толще волокно, тем дальше расположены перехваты Ранвье, что препятствует последовательной блокаде минимум 3-х перехватов для прекращения проведения нервных импульсов), а также характеристик деполяризации (чем быстрее нерв стимулируется, тем меньшая пороговая концентрация анестетика требуется для его блокады). Об этом стоит помнить при подборе дозировки вводимого МА.

Так, для блокады больших миелинизированных Аα-волокон требуются более высокие дозировки в сравнении с частично миелинизированными В-волокнами (блокируются быстрее С-волокон) и немиелинизированными С-волокнами. Как говорилось выше, при блокаде многое зависит от характеристик деполяризации. Вызванная местными анестетиками блокада более выражена при большей частоте импульсации и длительности деполяризации нервного волокна. Сенсорные волокна имеют высокую частоту импульсации и сравнительно длительный потенциал действия.

Двигательные волокна посылают импульсы с меньшей частотой и более коротким потенциалом действия. Аδ-волокна, с которыми связано возникновение «первичной» острой боли, и C-волокна, с которыми связано возникновение «вторичной» тупой боли, имеют маленький диаметр и участвуют в передаче высокочастотных болевых импульсов. Поэтому они блокируются раньше и меньшими концентрациями местных анестетиков, чем двигательные Аα-волокна.

Поэтому при коррекции послеоперационной боли, когда ситуация не требует формирования «мышечного блока», следует использовать более низкие концентрации МА (рис. 8, 9).

Рисунок 8 | Классификация нервных волокон

Рисунок 9 | Скорость блокады и восстановления нервных волокон

Кратко коснемся факторов, связанных с пациентом, которые также влияют на фармакокинетику МА:

Возраст пациента. Клиренс МА с возрастом снижается прежде всего за счет снижения органного кровотока. Изменения морфологии нервной ткани — истончение миелиновых оболочек, аксональная дегенерация — повышают чувствительность аксонов к действию МА. Существует опасность накопления анестетика при повторных болюсных введениях или их длительной инфузии. Средние рекомендуемые дозы МА у пациентов старшего возраста рекомендуется снизить на 10-20 %;
Печеночная недостаточность. В терминальной стадии происходит резкое снижение клиренса МА (до 60 % у ропивакаина) при сохранности плазменной концентрации (связано с увеличением концентрации кислого гликопротеина, который связывает избыток МА), поэтому при длительном или повторном введении стоит уменьшать дозировку в среднем на 20-50 % от исходной;
Недостаточность кровообращения — может вызвать снижение клиренса МА за счет снижения кровообращения элиминирующих органов. Так, к примеру, после внутривенного введения лидокаина в дозе 0,5 мг/кг концентрация в плазме у пациентов с ХСН аналогична таковой после введения лидокаина в дозе 1 мг/кг, поэтому у пациентов с ХСН стандартные дозировки должны быть снижены на 10-20 %);
Высокие концентрации прогестерона во время беременности приводят к повышенной проницаемости клеточных мембран для МА. Параллельно снижается связывание МА протеинами плазмы. Все это в совокупности создает повышенный риск системной токсичности, особенно при использовании бупивакаина.

Как общая, так и регионарная анестезия также влияют на печеночный кровоток, снижая его. Такой эффект обусловлен несколькими факторами, в том числе действием самого анестетика, типом операции, а также респираторной поддержкой, осуществляемой во время операции. Спинномозговая и эпидуральная анестезия (при адекватном восполнении ОЦК) вызывает снижение печеночного кровотока в основном за счет уменьшения АД, тогда как общая анестезия — вследствие снижения АД, сердечного выброса, а также активации симпатического отдела ВНС.

Токсичность МА проявляется в виде системного (воздействие на ЦНС и сердце) и локального токсического действия (прямое нейро-, миотоксическое; преходящие неврологические симптомы, аллергические реакции). Большие дозы повышают риск развития СТМА, в то же время высокие концентрации анестетика и длительное нахождение препарата в крови (в большей степени, чем общая доза) определяют прямой нейротоксический эффект.

Гематологические проявления СТМА включают метгемоглобинемию, которая чаще ассоциируется с применением прилокаина, артикаина и бензокаина. Эти МА метаболизируются в печени с образованием ортотолуидина. В свою очередь, ортотолуидин является мощным окислителем, который превращает гемоглобин в метгемоглобин. Если уровень образовавшегося метгемоглобина в крови достигает высоких концентраций (> 3 %), то пациент будет предъявлять неспецифические жалобы, связанные с гипоксией тканей, такие как головокружение, головные боли, сонливость, тахикардия. Поэтому стоит помнить об этом при выявлении признаков отравления МА.

Развитие признаков поражения сердца классически протекает в три фазы. Начальная фаза включает в себя гипертонию и тахикардию. Промежуточная фаза связана с депрессией миокарда и гипотонией. Терминальная фаза включает периферическую вазодилатацию, тяжелую гипотензию и различные аритмии, такие как синусовая брадикардия, AV-блокады, желудочковые тахиаритмии и, как финал, развитие асистолии. Причем в большинстве случаев подобная картина развивается после появления предвестников со стороны ЦНС. Симптомы кардиотоксичности обычно имеют стойкий характер и могут сохраняться в течение нескольких часов после инъекции даже небольших доз МА, например, бупивакаина в дозе 1 мг/кг.

Существует две гипотезы токсического влияния МА на сердце. Первая из них связана с уменьшением потока ионов натрия через потенциал-зависимые натриевые каналы. Максимальный аффинитет МА с точками связывания этих каналов проявляется в инактивированном состоянии (удлиняется рефрактерный период) или пока Nav-канал переходит из инактивированного в состояние покоя (предотвращает открытие канала). Вторая гипотеза связана с угнетением окислительного фосфорилирования в митохондриях путем ингибирования транспорта жирных кислот на внутренней мембране митохондрии. Два этих эффекта в совокупности обеспечивают весь комплекс клинических проявлений, связанных с токсическим действием МА.

Развитие признаков поражения ЦНС начинается с неспецифических предвестников в виде металлического привкуса во рту, онемения вокруг рта, диплопии, звона в ушах, головокружения (рис. 10). В целом нейротоксичность представляет собой последовательный двухстадийный процесс, в котором за стадией возбуждения, чаще всего проявляющейся в виде подергиваний мышц и общей тревожности, следует угнетение сознания вплоть до комы или же развитие тонико-клонических судорог.

Рисунок 10 | Мнемоническое правило выявления клинических проявлений токсического влияния МА на ЦНС

Сроки развития СТМА зависят от порции МА, попавшего в системный кровоток, или же от степени превышения максимально допустимых концентраций МА:

В зависимости от этого классическая клиническая картина может претерпевать некоторые изменения. Например, при внутривенном введении МА неспецифические предвестники могут отсутствовать, и первым симптомом могут явиться тонико-клонические судороги с развитием признаков поражения сердца. При быстром достижении Cssmax МА признаки развивающейся кардиотоксичности могут появиться одновременно с судорогами или даже опережать их.

Подробнее о медикаментозной коррекции СТМА, в том числе Lipid Resque, будет описано в алгоритмах, которые представлены ниже (адаптировано из IntravenouS G. I. AAGBI Safety Guideline. - 2010).

Таблица 1

1. Местные анестетики

2. Общие анестетики

2.1. Ингаляционные анестетики

Теории механизма действия общих анестетиков

Рисунок 3 | Правило Мейер-Овертона

2.1.2. Газовый наркоз

В анестезиологии широко применяют ингаляционный газовый анестетик азота закись (N 2 O). В конце 1980-х гг. в зарубежную анестезиологическую практику вошел инертный газ ксенон.

Инертный газ ксенон считают лучшей альтернативой азота закиси, так как он обладает более выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью. Способность ксенона вызвать наркоз была открыта в связи с практикой глубоководных погружений и развитием гипербарической физиологии. Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона. В механизме наркозного эффекта ксенона имеют значение блокада циторецепторов возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. При взаимодействии с циторецепторами ксенон выступает как протонсвязывающий кластер и образует комплексы с катионами НСО + , NH 2 + , HNCH + . Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора, снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников.

2.2. Неингаляционные (внутривенные) наркозные средства подразделяют на три группы:

пропанидин (эпонтол, сомбревин)
пропофол (диприван, рекофол)

Самым новым внутривенным анестетиком является дексмедетомидин. Это высокоселективный агонист а2-адренорецепторов с седативными, симпатолитическими, снотворными и анальгетическими эффектами. Его основное действие - в качестве агониста на а 2 рецепторы в голубом пятне.

Читайте также: