Изменение концентрации лекарства в плазме и его эффект

Обновлено: 03.05.2024

Одной из основных задач, стоящих перед клинической фармакокинетикой, является поддержание оптимальной концентрации лекарства в месте действия - оптимизации фармакотерапии. Особенно это касается препаратов, имеющих узкий терапевтический коридор (некоторых антибиотиков, антиаритмиков, циклоспоринов, антиконвульсантов и др.). Эта задача решается с помощью терапевтического лекарственного мониторинга (Therapeutic Drug Monitoring). Для целого ряда лекарственных препаратов назначение так называемых средних доз без учета знания концентрации препарата в крови может приводить к непредсказуемым последствиям. На чем основываются основные принципы проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ)? После введения препарата в организм его молекулы в месте действия должны находиться в равновесии с молекулами этого препарата в крови. Это означает, что оптимальному терапевтическому эффекту должна соответствовать некая средняя концентрация (или средний диапазон концентраций) препарата в крови пациента. На стадии разработки новых лекарственных препаратов проводятся обязательные фармакокинетические исследования, позволяющие выяснить оптимальный "терапевтический коридор" для многих лекарств, который можно сформулировать как диапаюн концентраций препарата в крови, в пределах которого существует достаточно высокая вероятность получения положительного эффекта и достаточно низкая вероятность появления нежелательных побочных и токсических эффектов.

Врач при назначении лекарства должен решить две основные задачи безопасной фармакотерапии:

Изменение концентрации лекарства в плазме и его эффект

Фармакология:

Концентрация в плазме лекарства и его фармакологический эффект

Для понимания концентрации в плазме лекарств и его фармакологического эффекта необходимо проанализировать ряд вопросов.
• В процессах первого порядка постоянная фракция лекарственного вещества метаболизируется/выводится за единицу времени.
• В процессах нулевого порядка постоянное количество лекарственного вещества метаболизируется/выводится за единицу времени.

Экспоненциальные процессы первого порядка

Лекарственные средства, поступающие в организм, подвергаются всасыванию, распределению, метаболизму и элиминации. В большинстве случаев скорости этих процессов пропорциональны концентрации препарата.

Другими словами, проникновение его через клеточную оболочку (мембрану) или образование метаболитов происходит более интенсивно при высокой концентрации препарата и пропорционально снижается по мере ее уменьшения (экспоненциальная связь). Это объясняется тем, что указанные процессы подчиняются закону действующих масс, согласно которому скорость реакции прямо пропорциональна массе реагирующих веществ.

Иными словами, при высоких концентрациях возможностей для взаимодействия молекул или их транспорта через клеточные мембраны больше, чем при низких концентрациях лекарственного вещества. Процессы, при которых скорость пропорциональна концентрации, называются процессами первого порядка.

Большинство лекарственных средств, применяемых в клинических дозах, подвергается процессам всасывания, распределения, метаболизма и выведения первого порядка, и знание того, что кинетика препарата относится к первому порядку, весьма полезно, так как в этом случае можно предсказать, например, что при увеличении дозы препарата на 50 или 100 % стабильная концентрация его в плазме увеличивается пропорционально.

Справедливо и обратное: поскольку величины скорости и концентрации пропорциональны, то при прекращении приема препарата скорость его удаления из плазмы уменьшается пропорционально падению его концентрации в плазме. Следовательно, время, за которое любая концентрация уменьшается наполовину, т.е. на 50 % (t1/2, период полувыведения препарата из плазмы), будет всегда одинаковым. Таким образом, для каждого препарата можно рассчитать единый показатель t1/2.

Некоторые простые, но очень ценные расчеты зависят от знания величины t1/2; это прежде всего расчет времени выведения лекарственного средства, составление схемы приема препарата, прогнозирование времени достижения стабильной концентрации в плазме. В этой книге величина t1/2 означает t1/2 из плазмы, если в тексте нет других указаний.

Изменение концентрации препарата в плазме после внутривенного струйного введения на стадии его элиминации из плазмы (стадия распределения на рисунке не показана); поскольку элиминация препарата представляет собой процесс первого порядка, время, необходимое для уменьшения любой его концентрации на 50 % (t1/2), будет тем же самым.

Кинетика насыщения лекарством - процессы нулевого уровня

Процессы нулевого порядка имеют особое значение при выведении лекарственного средства из организма и для расчета его доз. По мере увеличения количества препарата в организме любые метаболические процессы, ограничивающие возможность его поступления, становятся насыщенными.

Иными словами, скорость процесса достигает максимальной величины, при которой она остается постоянной (например, из-за ограниченного количества фермента), и дальнейшее повышение скорости реакции невозможно, несмотря на увеличение дозы препарата. Очевидно, что в этих условиях скорость реакции не пропорциональна дозе, а процессы, регулирующие кинетику этого типа, называют ограниченными по скорости или зависящими от скорости, или нулевого порядка, т.е. они свидетельствуют о кинетике насыщения.

На практике метаболические процессы ферментативного характера почти всегда ограничены в скорости, так как ферменты, присутствующие в небольшом количестве, насыщаются. Пассивная диффузия относится к процессам ненасыщаемым. Кинетика нулевого порядка имеет важные последствия.

Алкоголь (этанол) представляет собой лекарственное вещество, имеющее большое значение как для общества, так и для индивидуума.

Алкоголь отличается кинетикой первого порядка с t1/2 около 1 ч при концентрации в плазме ниже 10 мг/дл (после приема 2/3 стакана вина или пива). При превышении этой концентрации активность основного фермента (алкогольдегидрогеназа), превращающего спирт в ацетальдегид, приближается к уровню, при котором наступает насыщение, и скорость метаболизма алкоголя больше не увеличивается.

Таким образом, у человека, продолжающего прием алкоголя, его концентрация в крови повышается непропорционально, так как скорость метаболизма не изменяется (примерно 10 мл или 8 г/ч при массе тела 70 кг), при этом кинетика алкоголя соответствует таковой нулевого порядка.

Представим себе, что человек со средней массой тела (у которого какие-то неприятности) выпил около половины стандартной бутылки 40 % виски (375 мл), т.е. примерно 150 мл алкоголя в течение короткого промежутка времени. Алкоголь всасывается, и в состоянии сильного опьянения в полночь человек засыпает, при этом концентрация алкоголя в его крови составляет 250 мг/дл.

Если метаболизм алкоголя происходит в соответствии с кинетикой первого порядка t1/2, равным 1 ч, то на протяжении всего периода после выпивки концентрация алкоголя в крови будет уменьшаться наполовину каждый час; это означает, что к 8 ч следующего утра она составит менее 1 мг/дл, хотя, несомненно, тяжелое похмелье может ухудшить навык вождения автомобиля.

Однако при таких высоких концентрациях алкоголь подвергается процессам, соответствующим кинетике нулевого порядка, и поэтому за 1 ч метаболизируется около 10 мл, т.е. через 8 ч выводится 80 мл, а 70 мл остается в организме, что соответствует концентрации в крови примерно 120 мг/дл. Допустимая норма для водителя в Великобритании составляет достаточно «великодушную» величину - 80 мл/дл.

При уровне алкоголя в крови 120 мл/дл навыки вождения серьезно ухудшаются. Водитель может попасть в аварию или быть задержанным за вождение автомобиля в нетрезвом виде. Он будет лишен водительских прав, но получит достаточно свободного времени, чтобы поразмышлять о разнице между кинетикой первого и нулевого порядка.

Это пример выдуманного события, хотя, несомненно, нечто похожее довольно часто происходит в реальной жизни. В клинических условиях подобным примером может служить фенитоин (дифенин). При низких дозах процесс выделения фенитоина протекает в соответствии с кинетикой первого порядка, т.е. по мере увеличения дозы препарата пропорционально повышается уровень стабильной концентрации его в плазме, так как выведение препарата возрастает в соответствии с увеличением дозы.

Однако постепенно процесс ферментативного выведения препарата приближается к состоянию насыщения и достигает максимального уровня, после чего выделение становится постоянным в соответствии с кинетикой нулевого порядка. Дальнейшее повышение дозы не может компенсироваться ускорением выведения, и концентрация препарата в плазме увеличивается резко и непропорционально, в связи с чем возрастает риск интоксикации. При повышении дозы большинства лекарственных средств может быть достигнуто состояние насыщения.

Различия между кинетикой первого и нулевого порядка становятся очень важными в клинических условиях, когда переход от одного порядка к другому имеет место в пределах терапевтических доз.

Это типично для алкоголя, фенитоина и салицилата (при высоких терапевтических дозах). Кинетика насыщения позволяет также объяснить замедленную нормализацию состояния после передозировки таких препаратов, как фенитоин или аспирин.

Если препарат отличается кинетикой первого порядка и скорость его выведения пропорциональна концентрации в плазме, то значение t1/2 постоянно, т.е. имеет одну и ту же величину при широком диапазоне концентраций в крови. Если скорость процесса, например удаление препарата из плазмы путем метаболизма, не пропорциональна концентрации в плазме, то t1/2 не может быть постоянным.

Следовательно, если процесс выведения лекарственного средства протекает в соответствии с кинетикой нулевого порядка, единого значения t1/2 быть не может, так как по мере снижения концентрации в плазме величина t1/2 уменьшается и расчеты дозы и оценка процесса выведения препарата становятся слишком сложными (в отличие от процесса выведения первого порядка), чтобы пользоваться ими на практике. Процессы всасывания нулевого порядка характерны для препаратов железа, депонированных внутримышечно лекарственных форм и имплантированных препаратов, например антипсихотических средств и половых гормонов.

Изменения концентрации препарата в плазме во время его внутривенного введения с постоянной скоростью,
а — в начале введения препарата его концентрация в плазме повышается до достижения стабильного состояния (плато) примерно через 5 х t1/2.
б — при увеличении скорости введения препарата на 50 % его концентрация в плазме повышается до достижения нового стабильного состояния еще через 5 х t1/2; это новое стабильное состояние на 50 % выше, чем первоначальное, в — при уменьшении скорости введения препарата до первоначальной его концентрация в плазме возвращается к первоначальному стабильному состоянию через 5 х t1/2.

Изменение концентрации лекарства в плазме при внутривенном введении

1. Повышение концентрации препарата в плазме

При внутривенном введении препарата с постоянной скоростью его количество в организме и концентрация в плазме увеличиваются до тех пор, пока не будет достигнуто состояние, при котором поступление препарата в организм не станет равным скорости его выведения. Такое состояние называют стабильным; при нем количество препарата в организме остается постоянным и вследствие этого кривая концентрации в плазме имеет вид плато.

На рисунке показаны плавные изменения концентрации препарата в плазме при его постоянном внутривенном введении. Если препарат поступает перорально или внутривенно, через некоторые промежутки времени кривая его концентрации в плазме будет колебаться и иметь вид пик и впадин, при этом все пики будут равной высоты, а все впадины — равной глубины; средняя же концентрация останется постоянной (стабильной). Эти пики и впадины кривой на графике могут иметь и практическое значение, особенно для препаратов с низким терапевтическим индексом (например, аминогликозидные антибиотики), и часто необходимо отслеживать эту кривую для проведения безопасной и эффективной терапии.

2. Время достижения стабильной концентрации

При постоянной скорости внутривенного введения препарата важно знать, когда достигается его стабильная концентрация в плазме, поскольку поступление в кровь тех же доз препарата обеспечит присутствие в организме его постоянного количества, желаемый терапевтический эффект и отсутствие интоксикации.

Величина t1/2 показывает, что после каждого периода t1/2 концентрация препарата в плазме повышается на половину разницы между текущей концентрацией и конечной 100 % стабильной концентрацией. Таким образом, после прохождения одного t1/2 концентрация препарата в плазме повышается на 50 % (100/2) и так далее:
2 х t1/2 (50 + 50/2) 75 %;
3 х t1/2 (75 + 25/2) 87,5 %;
4 х t1/2 (87,5 + 12,5/2) 93,75 %;
5 х t1/2 (93,75 + 6,25/2) 96,875 % конечной стабильной концентрации.

При введении препарата с постоянной скоростью (непрерывно или через определенные промежутки) время достижения его стабильной концентрации в плазме зависит только от t1/2, и практически после 5 х t1/2 количество препарата в организме становится постоянным, кривая концентрации его в плазме будет иметь вид плато.

3. Изменение концентрации препарата в плазме

Тот же принцип лежит в основе перехода от одной стабильной концентрации препарата в плазме к другой путем повышения или снижения скорости введения препарата при условии сохранения кинетики первого порядка. Таким образом, когда скорость введения препарата изменяется с целью повышения или снижения концентрации препарата в плазме, в конечном итоге достигается новая стабильная концентрация, но для этого необходимо время, равное 5 х t1/2 .

Следует отметить, что фактический уровень любой стабильной концентрации в плазме (в отличие от времени ее достижения) определяется только разницей между скоростью введения препарата и скоростью его выведения. Если скорость выведения препарата остается постоянной, а его введение повышается на 50 %, то со временем достигается новая стабильная концентрация, которая будет выше исходной на 50 %.

Величина t1/2 из плазмы для некоторых препаратов

4. Снижение концентрации препарата в плазме

Поскольку t1/2 — это время, за которое любая концентрация в плазме снижается наполовину, то, начиная с любой стабильной концентрации (100 %) в плазме, за период 1 х t1/2 концентрация препарата в плазме снижается на 50 %, за период 2 х t1/2 — на 25 %, за период 3 х t1/2 — на 12,5 %, за период 4 х t1/2 — на 6,25 %, за период 5 х t1/2 — на 3,125 % от исходной стабильной концентрации.

Следовательно, на основании величины t1/2 можно прогнозировать скорость и степень снижения концентрации препарата в плазме после прекращения его введения.

Соотношение между величиной t1/2 и временем достижения состояния стабильной концентрации справедливо для всех лекарственных средств, подчиняющихся кинетике первого порядка, таких как добутамин (t1/2 2 мин), при изменении скорости введения которого плато достигается через 10 мин, дигоксин (t1/2 36 ч), при приеме постоянных (повторных) доз которого стадия стабильной концентрации в плазме устанавливается только через 7,5 дней.

Величины t1/2 в плазме указаны в тексте там, где, по мнению авторов, они наиболее уместны. Поскольку реакции на лекарственное средство у всех пациентов неизбежно различаются, величина t1/2 имеет диапазон для любого препарата, т.е. указанные средние величины t1/2 для разных индивидуумов могут иметь отклонения до 50 % в ту или другую сторону.

Несколько величин t1/2 представлено в таблице в качестве примера их использования при подборе доз в клинической практике.

Биологический эффект лекарства

t1/2 — это то время, за которое биологический эффект препарата уменьшается наполовину. Для препаратов, конкурентно взаимодействующих с рецепторами (агонисты и антагонисты а- и бета-адренорецепторов), t1/2 биологического эффекта можно определить с достаточной точностью. В некоторых случаях t1/2 биологического эффекта не удается установить, например, для противомикробных препаратов, когда результат определяется числом инфицирующих микроорганизмов и их чувствительностью.

Терапевтический мониторинг за эффективностью лекарства и его концентрацией в плазме

Терапевтический мониторинг - вопросы, беспокоящие практического врача, касаются прежде всего не изменения концентрации препарата в плазме, а эффекта лекарственного средства, т.е. величины отдельных доз, начала и длительности их действия. Получить информацию о длительности действия препарата значительно труднее, чем данные о концентрации его в плазме.

Немедленно возникает вопрос о связи между действием препарата и его концентрацией в плазме и о том, в какой мере можно предсказать эффект путем измерения концентрации препарата в плазме.

Клиническая практика показывает, что количество препарата, необходимое для получения одного и того же ответа у разных больных, значительно варьирует. Так, доза варфарина, обеспечивающая терапевтическую концентрацию, может различаться почти в 5 раз у отдельных больных.

Это не удивительно, так как скорость метаболизма и распределения лекарственного вещества, а также реакция различных тканей варьируют у разных больных. Возникает лишь вопрос, каким образом достичь оптимального эффекта у каждого больного в наиболее короткие сроки. Иными словами, можно ли сделать лекарственную терапию индивидуальной?

Логично предположить, что эффект препарата пропорционален его концентрации в области рецептора, а концентрация препарата в плазме связана, хотя и не всегда, с его концентрацией в тканях. Фактически у многих лекарственных средств корреляция между их концентрацией в плазме и клиническим действием более тесная, чем между введенной дозой и эффектом. Тем не менее постоянное наблюдение за лечением путем определения концентрации препарата в плазме имеет практическое значение только в некоторых случаях. Причины этого следует проанализировать.

Концентрацию препарата в плазме не имеет смысла определять, если лекарственное средство можно дозировать, быстро и легко выявляя его эффект, например кровяное давление (гипотензивные средства), массу тела (диуретики), протромбиновое время (пероральные антикоагулянты) или уровень сахара в крови (гипогликемические средства).

Концентрация в плазме не всегда коррелирует с эффектом, что наблюдается при использовании лекарственных средств, действующих необратимо, т.е. по принципу «появился (в организме) и исчез», поскольку их действие намного продолжительнее, чем время пребывания в плазме. Такие препараты разрушают или инактивируют ткани-мишени (ферменты, рецепторы), и восстановление их функции происходит только через несколько дней или недель, когда поврежденные системы вновь способны к функционированию. Например, таким образом действуют ингибиторы моноаминоксидазы, аспирин (на тромбоциты), некоторые антихолинэстеразные и противораковые средства.

Концентрация препарата в плазме слабо коррелирует с эффектом. Воспалительные процессы могут искажать результаты измерений общей концентрации препарата в плазме. Многие основные лекарственные средства, такие как лидокаин и дизопирамид, связываются с протеинами во время острой фазы воспаления, например с а1-кислым гликопротеином, количество которого значительно увеличивается при воспалительных состояниях.

В результате повышение общего уровня препарата в крови происходит за счет увеличения связанной с белком (неактивной) фракции, вследствие чего при определении только общего уровня препарата корреляция концентрации с эффектом утрачивается. По-видимому, наилучшая корреляция отмечается при измерении свободной (активной) фракции препарата в водном компоненте плазмы, но технически это трудно сделать, и в обычной клинической практике, как правило, контролируется общая концентрация препарата в плазме.

Иногда терапевтический эффект снижается при превышении оптимальной терапевтической дозы. Так, нортриптилин наиболее эффективен в концентрациях 50—150 мкг/л плазмы. При концентрации ниже 50 мкг/л можно ожидать отсутствия эффекта, так как она слишком слаба для ингибирования аминного насоса, однако утрата эффекта при уровне, превышающем 150 мкг/л, неожиданна и, возможно, обусловлена способностью нортриптилина блокировать а-адренорецепторы, что становится биологически существенным при его более высоких концентрациях.

Этот феномен обусловлен тем, что лекарственные средства могут обладать не одним, а несколькими действиями и иметь несколько кривых зависимости доза — эффект. Диапазон концентраций, в котором проявляется эффективное действие препарата, называется терапевтическим окном.

При количественном анализе могут не определяться фармакологически активные метаболиты препаратов (например, некоторых бензодиазепи-нов) или, наоборот, могут определяться фармакологически неактивные метаболиты; в любом из этих случаев корреляция между концентрацией препарата в плазме и эффектом снижается.

Концентрация препарата в плазме может четко коррелировать с его действием. Если подобная корреляция установлена, но терапевтический эффект препарата трудно определить количественно, наиболее приемлемым методом подбора дозы служит ее коррекция в соответствии с концентрацией препарата в плазме (в ранее установленном диапазоне оптимальных концентраций).

Мониторинг концентрации препарата в плазме клинически обоснован в следующих случаях:
• если желаемое действие препарата состоит в подавлении редких спорадических приступов, таких как эпилептические, или сердечной аритмии;
• если невозможно быстро и достоверно оценить эффект, например изменение настроения у больных с депрессией, когда социальное окружение играет большую роль, иногда более важную, чем действие самого препарата;
• если трудно различить недостаточную терапевтическую эффективность и токсические проявления. Дигоксин, используемый для коррекции суправентрикулярной сердечной аритмии, иногда может стать ее причиной. Определение дигокси-на в плазме позволяет решить, обусловлена ли аритмия избытком дигоксина в крови или его недостатком;
• для уменьшения риска побочных реакций, например воздействия на слух аминогликозидных антибиотиков или на центральную нервную систему препаратов лития, когда терапевтические дозы близки к токсическим (низкий терапевтический индекс);
• чтобы проверить, насколько добросовестно больной соблюдает схему приема препарата, например, в отсутствие терапевтического эффекта при приеме предположительно эффективных доз;
• для коррекции нарушений, вызванных передозировкой лекарственных средств.

Интерпретация результатов измерения концентрации:
• Диапазон терапевтических концентраций, предложенный для того или иного лекарственного средства, следует рассматривать только как руководство, помогающее подобрать оптимальные дозы при проведении фармакотерапии, результаты которой оценивают с учетом и других клинических показателей.
• Следует контролировать, достаточно ли долго принимал больной данное средство, чтобы была достигнута стабильная концентрация, т.е. прошли ли те пять периодов полувыведения с момента начала приема препарата или последнего перехода на новую дозу. При применении препаратов, изменяющих скорость собственного метаболизма из-за индуцирования активности ферментов (например, карбамазепин и фенитоин), определять концентрацию в плазме предпочтительнее через 2—4 нед после изменения дозы. Результаты измерения концентрации препарата в плазме, которая еще увеличивается или уменьшается, до достижения стабильного уровня, могут быть дезориентирующими.
• Следует обдумывать, какую концентрацию необходимо измерить — при пике или впадине. Как правило, для препаратов с коротким периодом полувыведения (t1/2) желательно знать и ту, и другую; мониторинг максимальной (через 15 мин после внутривенного введения) и минимальной (непосредственно перед последующим введением) концентрации гентамицина (t1/2 2,5 ч) позволяет добиться эффективности лечения и избежать токсических реакций.

При продолжительном t1/2 препарата кровь для определения его концентрации лучше всего забирать непосредственно перед очередным введением его дозы. Эффективная иммуносупрессия циклоспорином (t1/2 27 ч) достигается при минимальных концентрациях (60 — 200 мкг/л), если препарат принимают перорально.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики трех лекарственных форм нифедипина

А.П. Родионов, С.Г. Козлов, С.Ф. Соколов, В.И. Малахов, А.А. Крученков, И.А. Кабанова, А.А. Лякишев
Российский Кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, г. Москва;
Государственный институт доклинической и клинической экспертизы лекарств МЗ РФ, г. Москва.

Антагонисты кальция уже более двух десятилетий занимают ведущее место в лечении широко распространенных сердечно-сосудистых заболеваний таких как ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь. Однако после публикации в 1995 г Psaty и соавт. (1) метаанализа отдаленных результатов терапии больных гипертонической болезнью, свидетельствующих об увеличении частоты инфаркта миокарда.часть врачей с определенной осторожностью стали относиться к назначению антагонистов кальция. Проанализированные Psaty, а также и последующие данные Furberg и Psaty (2), были получены у больных, у которых применялись нифедипины короткого действия в больших дозах. Уже в 1996 году были опубликованы результаты многоцентрового исследования, посвященного оценке эффективности нифедипина длительного действия у больных с ишемической болезнью сердца (TIBET) (3). Основным выводом данной публикации явилось то, что при двухлетней терапии нифедипином или бета-блокатором частота внезапных смертей и острого инфаркта миокарда была одинаковой.

Уровень концентрации дигидропиридинов в крови оказывает большое влияние на показатели гемодинамики и состояние нейро-гуморальных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы, а, соответственно, и на частоту побочных эффектов. Данный факт необходимо учитывать при изучении эффективности и безопасности применения нифедипинов. Продолжительность желаемого эффекта прямо зависит от присутствия нифедипина в месте действия в необходимой концентрации на протяжении определенного временного интервала (4-6). Поэтому для достижения оптимального соотношения между клинической эффективностью и частотой побочных эффектов при изучении антагонистов кальция, важно рассмотрение фармако-кинетических особенностей его различных лекарственных форм.

Целью настоящего исследования явилось сравнение фармакокинетических и фармакодинамических показателей трех лекарственных форм нифедипина. Исследование проводили в два этапа.

Целью первого этапа было изучение фармакокинетических и фармакодинамических показателей быстродействующего нифедипина (капсулы) и двух наиболее распространенных в России не-быстро-действующих форм нифедипина - Коринфар® и Коринфар® ретард.

Исследование проводилось у 12 здоровых мужчин (добровольцев) в возрасте от 34 до 52 лет, средний возраст (45±5 лет), весом 76±7 кг и ростом 178+6 см, имевших диастолическое АД 90±13 мм рт. ст. и систолическое АД 130±9 мм рт. ст., без поражений функции печени и почек и не имевших язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в условиях открытого перекрестного протокола. Перед началом исследования испытуемые подвергались тщательному врачебному контролю с проведением лабораторных анализов. На каждого пациента составлялась индивидуальная карта обследования, в которой отмечали возникающие в связи с приемом препаратов побочные явления.

Началу исследования предшествовал 2-х недельный контрольный период, в течение которого добровольцы не принимали нифедипин, и также лекарственных средств, которые могли бы изменить фармакокинетику исследуемого препарата (диуретики, барбитураты и другие). По истечении контрольного периода производили 24-часовое мониторирование ЭКГ. После завершения мониторирования в условиях открытого перекрестного протокола в соответствии с рандомизацией однократно назначали нифедипин в капсулах по 10 мг, драже Коринфар® по 10 мг и драже Коринфар® ретард по 20 мг (все формы нифедипина принимались не разжевывая). Перед каждым приемом препарата за 1 час начинали суточное мониторирование ЭКГ. После каждого приема проводили определение концентраций препаратов в плазме крови и одновременно оценивали фармакодинамические показатели. В ходе исследования каждый пациент получал последовательно все три анализируемые лекарственные формы нифедипина. Период между двумя исследованиями составлял не менее 2 дней, когда принимался Коринфар® ретард и 24 часа, если принимались Коринфар® или капсулы нифедипина.

Холтеровское мониторирование осуществляли с помощью аппаратуры "Астрокард" (ЗАО Медитек, Россия). За 20-25 минут до приема препарата через венозный катетер отбиралась контрольная проба крови в объеме 10 мл. После приема препаратов пробы крови отбирались в следующие временные интервалы: 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6 и 7 часов. Кровь центрифугировалась, плазма отбиралась в полипропиленовые пробирки и хранилась при температуре -20°С в темноте. После завершения исследования проводилась обработка проб для их качественного и количественного анализа по разработанной методике.

Метод количественного определения нифедипина в плазме крови.

К 4 мл плазмы добавляли внутренний стандарт (из расчета на 1 мл плазмы 250 нгфеназепама), 0,1 мл 35 % NaOH и 16 мл диэтиловый эфир, встряхивали 15 мин, центрифугировали при 3000 об/мин, отбирали органический слой и упаривали досуха. К остатку добавляли 0,1мл ацетонитрила. Пробы анализировали на высокоэффективном жидкостном хроматографе.

Качественное и количественное определение нифедипина производили с использованием жидкостного хроматографа фирмы "Hewlett Packard" 1050, интегратора фирмы "Hewlett Packard" 3395. Колонка Sverisorb C8 5 микрон длиной 25 см и диаметром 4,6 мм. Для определения нифедипина использовалась длина волны 280 нм. Подвижная фаза: цитратно-фосфатный буфер:ацетонитрил:метанол в соотношении 55:30:15. Скорость потока подвижной фазы 1 мл/мин. Внутренний стандарт - феназепам. Время выхода нифедипина в приведенных условиях составляло 5,6 минут. Процент экстракции 75±5 %. Получен калибровочный график, описываемый линейным уравнением вида Y=a+bX, показывающий зависимость между площадью хромато-графического пика и концентрацией. Линейный диапазон определяемых концентраций нифедипина находился от 5 до 250 нг/мл.

Результаты и обсуждение.

Для препаратов нифедипина характерна большая индивидуальная вариабельность в фармакокинетике всасывания и выведения. Изучавшиеся три различные лекарственные формы нифедипина в значительной степени различаются по фармакокинетике (рис 1).

Рис.1
Кривые изменения концентрации нифедипина в плазме крови после однократного перорального приема капсулы 10 мг, Коринфар® 10 мг, Коринфар® ретард 20 мг.

Прослеживая изменения фармакокинетических параметров Т_max и С_max, являющихся основными интегральными показателями скорости поступления препарата в кровяное русло, можно судить об интенсивности и быстроте наступления фармакологического эффекта. Более быстрое поступление препарата в кровеносное русло из капсул (рис. 1), чем из драже и ретардной лекарственной формы, сопровождается и малым пребыванием его в организме. Если для капсул величина среднего времени пребывания препарата в крови MRT равно 2.60±0.76 часов, то для драже Коринфара® и Коринфара® ретард значение этого фармакокине-тического показателя было соответственно в 1.5 и 2.6 раза выше (Табл. 1), что и объясняетаболее продолжительное действие этих лекарственных форм.

Таблица 1,
Фармакокинетические параметры трех лекарственных форм нифедипина.

Читайте также: