Избыток адренокортикотропного гормона (АКТГ) у больного раком - диагностика, лечение

Обновлено: 18.05.2024

Адренокортикотропный гормон или АКТГ - это гормон, вырабатываемый гипофизом - небольшой железой в основании мозга. Он стимулирует секрецию стероидных гормонов в коре надпочечников - двумя маленькими железами, расположенными над почками . Его основной эффект - повышение выработки гормона кортизола надпочечниками.

Кортизол играет важную роль, помогая: реагировать на стресс; бороться с инфекцией; регулировать уровень сахара в крови; поддерживать артериальное давление; регулировать метаболизм - использование пищи и энергии. Недостаток и избыток кортизола может вызвать серьезные проблемы со здоровьем.

Адренокортикотропный гормон используется в качестве лекарственного и диагностического средства. АКТГ - важный компонент гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и часто вырабатывается организмом в ответ на биологический стресс.

Что такое адренокортикотропный гормон? Химическая структура и синтез

Адренокортикотропный гормон или АКТГ - полипептид с молекулярной массой 5250, состоящий из 39 аминокислотных остатков в одной цепи, без дисульфидных поперечных связей. Его биологическая активность проявляется в последовательности первых 24 N-концевых аминокислотных остатков, и эта последовательность идентична у всех изученных видов.

Адренокортикотропный гормон вырабатывается кортикотропными клетками передней доли гипофиза. АКТГ секретируется в ответ на выработку кортикотропин-рилизинг-гормона или CRH из гипоталамуса. Действие CRH на высвобождение АКТГ усиливается другим гипоталамическим гормоном - вазопрессином. Производство и секреция АКТГ регулируются глюкокортикоидной обратной связью, при этом АКТГ находится в центре гомеостатической сети, включающей гипоталамус и гипофиз.

Он секретируется в течение дня несколькими прерывистыми импульсами и транспортируется кровью по всему телу. Как и кортизол, уровень адренокортикотропного гормона обычно высокий утром при пробуждении и самый низкий во время сна. Это называется суточным или циркадным ритмом.

На синтез, хранение и высвобождение АКТГ гипофизом влияет стресс, уровни циркулирующих кортикостероидов и 24-часовой циклический ритм, который медленно реагирует на смену дня и ночи и на режим сна. Считается, что все эти регуляторные эффекты опосредуются гипоталамическим рилизинг-фактором кортикотропина или CRF. На уровень АКТГ также воздействуют сон, физические нагрузки и беременность.

Продукция АКТГ может происходить в четырех основных классов опухолей: карцинома бронхов, карцинома яичников, феохромоцитома и эндокринные опухоли передней кишки, такие как карциноид бронхов или тимуса, медуллярная карцинома щитовидной железы и островковые опухоли поджелудочной железы.

Функции адренокортикотропного гормона

Адренокортикотропный гормон достигая надпочечников связывается с рецепторами, заставляя надпочечники секретировать больше кортизола, что приводит к более высокому уровню кортизола в крови. Он также увеличивает производство химических соединений, вызывающих повышение уровня других гормонов - адреналина и норадреналина.
АКТГ стимулирует синтез и высвобождение кортизола в пределах от 2 до 3 мин, увеличивая образование свободного холестерина, как следствие повышенного холестерина и снижение эфиров холестерина.
АКТГ ускоряет транспорт холестерина через митохондриальные мембраны, способствует связыванию холестерина с цитохромом P450scc и высвобождению вновь синтезированного прегненолона из митохондрий.
АКТГ стимулирует высвобождение минералокортикоидов надпочечников и андрогенов, а также высвобождение различных промежуточных продуктов.
Хроническое действие АКТГ оказывает влияние как на структуру надпочечников, так и на стероидогенез. АКТГ постоянно стимулирует поглощение и метаболизм липопротеинов низкой плотности или ЛПНП, синтез рецептора ЛПНП и других факторов. Поэтому он оказывает стимулирующее воздействие на все известные ранние этапы стероидогенеза.
Постоянные эффекты АКТГ на стероидогенез возникают в основном за счет стимуляции транскрипции генов, кодирующих стероидогенные ферменты, и других факторов. АКТГ увеличивает транскрипцию генов P450scc, P450c17, P450c21 и P450c11 и стимулирует накопление мРНК P450scc человека и активность P450scc человека. Точные механизмы стимуляции АКТГ фермента расщепления боковой цепи P450scc еще неизвестны.
АКТГ способствует как гипертрофии клеток надпочечников, так и гиперплазии. АКТГ в физиологических концентрациях может способствовать синтезу инсулиноподобного фактора роста-II или IGF-II, синтезу основного фактора роста фибробластов и эпидермального фактора роста, действующих вместе с IGF-II для стимуляции роста надпочечников.
АКТГ играет роль в метаболизме глюкозы и иммунной функции.

Механизм действия АКТГ

CRH высвобождается из гипоталамуса. CRH стимулирует выделение АКТГ передней долей гипофиза. АКТГ действует на кору надпочечников, высвобождая кортизол и андрогены. Повышение уровня кортизола обеспечивает систему отрицательной обратной связи для уменьшения количества CRH, высвобождаемого из гипоталамуса.

Циркадный ритм влияет на секрецию кортизола. Самый высокий уровень кортизола наблюдается рано утром, а самый низкий — вечером. Эта концепция важна для диагностического тестирования.

Как контролируется выработка адренокортикотропного гормона?

Секреция адренокортикотропного гормона контролируется тремя взаимосвязанными областями тела:

гипоталамусом;
гипофизом;
надпочечниками.

Это называется осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники или HPA. Когда уровень кортизола в крови низкий, группа клеток гипоталамуса выделяет гормон, называемый кортикотропин-рилизинг-гормоном или CRH. Он стимулирует гипофиз к секреции адренокортикотропного гормона в кровоток.

Высокий уровень адренокортикотропного гормона определяется рецепторами надпочечников. Это стимулирует секрецию кортизола, вызывая повышение его уровня в крови. По мере повышения уровня кортизола начинается снижение высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса и адренокортикотропного гормона из гипофиза. В результате начинает падать уровень адренокортикотропного гормона и, как следствие, кортизола. Это называется петлей отрицательной обратной связи.

Стресс, как физический, так и психологический, стимулирует выработку адренокортикотропных гормонов и, следовательно, повышает уровень кортизола.

Что такое кортизол? Химическая структура и синтез

Кортизол - это стероидный гормон, синтезируемый в коре надпочечников из холестерина. Кортизол - производное изопентенилпирофосфата или IPP.

Синтез кортизола

В митохондриях коры надпочечников происходит синтез прегненолона - обычного предшественника стероидных гормонов, например, кортизола. Фермент, катализирующий образование прегненолона через промежуточное соединение 20α-дигидроксихолестерин, называется холестерин десмолазой и представляет собой монооксигеназу. В ее состав в качестве кофактора входим НАДФН. Ему необходим гемсодержащий цитохром P450 в качестве кофермента.

Однако основное вещество в биосинтезе кортизола - это не десмолаза холестерина, а транслоказа холестерина, расположенная на внешней мембране митохондрий. Она транспортирует необходимый холестерин на внутреннюю мембрану митохондрий. Этот белок, известный как «белок StAR» - стероидогенный белок острой регуляции.

Синтез прегненолона начинается с холестерина. Прегненолон покидает митохондрию и превращается в прогестерон 3β-гидроксистероиддегидрогеназой. В эндоплазматическом ретикулуме этот прогестерон превращается в 17α-гидроксипрогестерон под действием фермента 17-стероид- гидроксилазы.

Дальнейшее гидроксилирование с катализом 21-гидроксилазы дает 11-дезоксикортизол. Он превращается в кортизол в митохондрии с помощью стероидной 11бета-гидроксилазы.

Образование кортизола в фасцикулярной зоне коры надпочечников стимулируется адренокортикотропным гормоном или АКТГ гипофиза.

Физиологический эффект

Кортизол активирует катаболические метаболические процессы и обеспечивает организм высокоэнергетическими соединениями.

Кортизол обладает широким спектром действия и оказывает метаболическое воздействие на:

углеводный баланс - способствует глюконеогенезу в печени;
липидный обмен - способствует липолитическому эффекту адреналина и норадреналина;
белковый обмен - катаболический.

Кортизол задерживает выведение воды и оказывает противовоспалительное действие.

Кортизол участвует в регулировании роста человека.

Цель метаболической активации с помощью кортизола - увеличение доступной энергии в организме, чтобы иметь возможность лучше противостоять одноразовым или повторяющимся физическим и психологическим стрессам. Таким образом, кортизол тесно связан с физическим и психическим стрессом и может считаться наиболее важным гормоном стресса.

Так как, под влиянием кортизола:

повышается температура тела;
энергетический метаболизм активизируется;
подавляются болевые реакции.

Зачем нужен тест на АКТГ и кортизол?

Этот тест может понадобиться, если у пациента наблюдаются симптомы слишком большого или слишком низкого уровня кортизола.

Симптомы высокого уровня кортизола:

увеличение веса;
накопление жира в плечах;
розовые или фиолетовые растяжки на животе, бедрах и груди;
легко появляющиеся синяки на коже;
увеличение волос на теле;
мышечная слабость;
усталость;
прыщи.

Симптомы низкого уровня кортизола:

потеря веса;
тошнота и рвота;
понос;
боль в животе;
головокружение;
потемнение кожи;
тяга к соленой пище;
усталость.

Этот тест может понадобиться, если у пациента есть симптомы гипопитуитаризма. Симптомы будут различаться в зависимости от тяжести заболевания, но могут включать следующее:

потеря аппетита;
нерегулярные менструации и бесплодие у женщин;
выпадение волос на теле и на лице у мужчин;
снижение полового влечения у мужчин и женщин;
чувствительность к холоду;
частое мочеиспускание;
усталость.

Подготовка к анализу, процедура теста и его риски

Рекомендуется голодать в течение ночи перед тестированием. Тесты обычно проводятся рано утром, потому что уровень гормона меняется в течение дня.

Что происходит во время теста на АКТГ?

Медицинский работник возьмет образец крови из вены на руке с помощью небольшой иглы. После того как игла будет введена, небольшое количество крови будет собрано в пробирку. Может возникнуть легкое покалывание при введении и удалении иглы. Обычно процедура занимает менее пяти минут.

Есть ли риски для теста?

Риск сдачи анализа крови очень невелик. Может появиться легкая боль или синяк в месте введения иглы, но большинство симптомов быстро проходят.

Что означают результаты?

Нормальные результаты АГТГ в крови:

Взрослые: 6-76 пг / мл (1,3-16,7 пмоль / л);
Нормальные значения для образца крови, взятого рано утром, составляют от 9 до 52 пг / мл (от 2 до 11 пмоль / л).

Нормальные результаты уровня кортизола в крови:

Концентрация кортизола в сыворотке крови

от 45 до 225 мкг / л

С 15 до 17 часов

от 30 до 165 мкг / л

Кортизол присутствует в крови в разном количестве в разное время дня, с пиком концентрации между 6 и 8 часами утра и до минимума около полуночи.

Нормальные утренние уровни кортизола в сыворотке крови демонстрируют типичные колебания в течение дня - циркадный ритм. Наивысшее значение достигается вскоре после пробуждения утром - реакция пробуждения кортизола, CAR. Из-за сильных циркадных колебаний однократное измерение кортизола не имеет смысла. Поэтому для проверки функции коры надпочечников необходимо определить дневной профиль кортизола.

Нормальные диапазоны значений могут незначительно отличаться в разных лабораториях. Некоторые лаборатории используют разные измерения или могут тестировать разные образцы.

Причины дефицита АКТГ:

Вторичная надпочечниковая недостаточность - подавление выработки АКТГ из-за дисфункции гипофиза или гипоталамуса;
Третичная надпочечниковая недостаточность - гипоталамическое заболевание со сниженным высвобождением кортикотропин-рилизинг-гормона или CRH.
Синдром Кушинга - избыточная выработка кортизола, вызванная опухолью надпочечников. При этом уровень АКТГ понижен.
Длительный прием стероидных препаратов при других заболеваниях.
Заболевания, влияющие на гипофиз, например, гипопитуитаризм.
Побочный эффект операции на гипофизе или лучевой терапии.

Слишком мало адренокортикотропного гормона может привести к плохой работе надпочечников из-за недостаточной выработки кортизола.

Причины повышенного уровня АКТГ:

Первичная надпочечниковая недостаточность или болезни Аддисона. Продукция кортизола надпочечниками хронически недостаточна, поэтому уровень кортизола низкий, уровень адренокортикотропного гормона повышен.
Болезнь Кушинга, вызванная незлокачественной опухолью гипофиза, называемой аденомой или опухолью эктопического адренокортикотропного гормона. Она производит избыточное количество адренокортикотропного гормона и как следствие повышается уровень кортизола - гиперкортизолизм.
Врожденная гиперплазия надпочечников - генетическое заболевание с недостаточной выработкой кортизола, альдостерона или их обоих.
Внематочная секреция - выработка АКТГ вне его нормального физиологического механизма, то есть вне гипофиза, обычно в легком. Доброкачественные или злокачественные опухоли органов выделяют гормоны.

Таким образом, результаты теста на АКТГ часто сравнивают с результатами тестов на кортизол и при отклонениях от нормы могут показать следующие результаты:

Кортикостерома

Кортикостерома - опухоль коркового вещества надпочечников, автономно секретирующая избыточное количество кортизола и приводящая к развитию синдрома Иценко-Кушинга. Клинические проявления кортикостеромы характеризуются симптомокомплексом гиперкортицизма: артериальной гипертензией, кушингоидным ожирением, мышечной слабостью, нарушением углеводного обмена и половой функции, явлениями вирилизма (у женщин) и признаками демаскулинизации (у мужчин). Диагностика кортикостеромы включает полипозиционное УЗИ, сцинтиграфию, КТ и МРТ надпочечников, проведение дексаметазоновой пробы, определение уровня кортизола крови и мочи. При обнаружении кортикостеромы требуется хирургическое лечение - адреналэктомия.

Общие сведения

Кортикостерома - опухоль пучковой зоны коркового вещества, в избыточных количествах продуцирующая кортизол, что сопровождается клиникой эндогенного гиперкортицизма - синдрома Иценко-Кушинга. Среди кортикостером в эндокринологии встречаются доброкачественные (аденомы) и злокачественные (аденокарциномы, кортикобластомы) новообразования. Чем старше возраст больного и меньше размер кортикостеромы, тем больше вероятность ее доброкачественного характера. По статистике, злокачественные кортикостеромы встречаются в 57% случаев, доброкачественные - в 43%; у женщин данный вид опухоли обнаруживается в 5 раз чаще, чем у мужчин.

Характеристика кортикостеромы

Большинство кортикостером развиваются в пучковой зоне коры одного из надпочечников. Возможно произрастание кортикостеромы из эктопированной надпочечниковой ткани в почках и яичниках. Размеры доброкачественных аденом составляют 1-15 см, вес - 2-200 гр. Доброкачественные кортикостеромы покрыты плотной капсулой из соединительной ткани с обильной васкуляризацией.

Аденокарциномы и кортикобластомы могут достигать гигантских размеров и веса 800 - 1200 гр. Злокачественные кортикостеромы имеют бугристую плотную поверхность с большим количеством сосудов; на разрезе опухоли выявляются участки некрозов и кровоизлияний, из-за чего опухолевая ткань приобретает пеструю окраску с чередованием зон желтого и темно-вишневого цвета. Инфильтративный рост злокачественных кортикстером приводит к прорастанию околопочечной клетчатки, магистральных сосудов и поражению соседних органов. Метастазирование опухоли происходит по лимфатическим и кровеносным путям в забрюшинные и парааортальные лимфоузлы, легкие и печень. Метастазы кортикостеромы также обладают гормональной активностью и могут продолжать синтезировать кортизол даже после удаления основной опухоли.

Причины и патогенез кортикостеромы

Этиология и факторы риска опухолей надпочечников изучены недостаточно. Среди вероятных причин развития кортикостеромы рассматриваются наследственность, агрессивные факторы среды, воздействие отдельных видов лекарственных средств. Гормональная активность кортикостеромы проявляется в избыточном синтезе глюкокортикоидов, в меньшей степени - минералокортикоидов и андрогенов. При избытке глюкокортикоидов по механизму обратной связи снижается синтез АКТГ гипофизом, вследствие чего интактные ткани надпочечников подвергаются атрофическим изменениям.

Биологические эффекты эндогенного гиперкортицизма на тканевом уровне характеризуются катаболическим действием на костную, мышечную и соединительную ткань, что сопровождается системными дистрофическими процессами. Грубо нарушается протекание углеводного (гипергликемия), жирового и электролитного обмена (гипернатриемия и гипокалиемия), вследствие чего возникают стероидный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, аритмии. Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов проявляется склонностью к инфекциям.

Симптомы кортикостеромы

Клиническая картина кортикостеромы обусловлена эндогенным гиперкортицизмом, приводящим к изменениям со стороны различных органов. К ранним и стабильным признакам кортикостеромы относятся кушингоидное ожирение, артериальная гипертензия, миастения, головная боль, нарушение толерантности к глюкозе. Нарушения водно-электролитного обмена проявляются полидипсией, полиурией, снижением удельного веса мочи.

На коже молочных желез, живота, внутренних поверхностей бедер появляются петехиальные кровоизлияния, багрово-синюшные стрии. Нередки гнойничковые высыпания - угри, фолликулиты; на нижних конечностях образуются очаги гиперпигментации и трофические язвы. У женщин кортикостерома вызывает явления вирилизации: гирсутизм, снижение тембра голоса, дисменорею и аменорею, гипертрофию клитора. У мужчин с кортикостеромой обнаруживаются признаки демаскулинизации - гинекомастия, гипоплазия яичек, снижение потенции.

У значительной части пациентов развивается остеопороз, нередко приводящий к патологическим переломам ребер, компрессионным переломам позвоночника. В трети случаев течению кортикостеромы сопутствуют хронический пиелонефрит и мочекаменная болезнь. Возможно развитие психически нарушений - возбуждения, депрессии. Злокачественная кортикостерома, кроме синдрома Кушинга, сопровождается интоксикацией, характерной для онкологических опухолей.

Диагностика

Ведущая роль в диагностике кортикостеромы принадлежит определению кортикостероидных гормонов и их метаболитов в сыворотке крови и моче. Для дифференциации кортикостеромы с АКТГ-эктопическим синдромом и болезнью Иценко-Кушинга проводится большая дексаметазоновая проба (проба Лиддла) с последующим определением кортизола и АКТГ. При кортикостероме после приема дексаметазона уровень кортизола крови и экскреция 17-ОКС не снижаются; повышение АКТГ в плазме крови рассматривается как проявление АКТГ-эктопического синдрома.

С целью топической диагностики кортикостеромы проводится комплекс визуализирующих исследований:

УЗИ надпочечников, брюшной полости, почек, яичников;
КТ и МРТ надпочечников,
сцинтиграфия с 1311-19-холестеролом.

Для оценки изменений со стороны других органов и систем организуются консультации кардиолога, уролога-андролога, гинеколога, невролога.

Лечение кортикостеромы

Выявление кортикостеромы служит абсолютным показанием к хирургическому удалению опухоли. При кортикостероме производится удаление надпочечника (адреналэктомия) открытым или эндовидеохирургическим методом. Для профилактики надпочечниковой недостаточности в раннем послеоперационном периоде проводится заместительная гормонотерапия.

После удаления злокачественной кортикостеромы с целью подавления гормональной активности возможных отсевов опухоли дополнительно назначаются ингибиторы секреции кортикостероидов (митотан). При клинически и рентгенологически подтвержденных метастазах требуется проведение химиотерапии.

Прогноз

Удаление доброкачественных кортикостером способствует постепенному регрессу клинической симптоматики: изменению внешнего облика, нормализации АД и обменных процессов, побледнению стрий, восстановлению половой функции, исчезновению стероидного диабета, снижению массы тела, восстановлению костной ткани и т. д. В послеоперационном периоде пациентам показано диспансерное наблюдение эндокринолога. При злокачественной кортикостероме прогноз неблагополучный.

АКТГ-эктопический синдром ( Синдром эктопической продукции АКТГ )

АКТГ-эктопический синдром - это полисимптомная нейроэндокринная патология, при которой эктопическая опухоль продуцирует адренокортикотропный гормон и/или кортикотропин-рилизинг-гормон, что сопровождается усилением производства кортикостероидов корой надпочечников. Характерными признаками являются гиперпигментация кожи и слизистых оболочек, прогрессирующая мышечная гипотония, ожирение, артериальная гипертония, суставные боли. Диагностика включает анализ крови на АКТГ и кортизол, рентгенографию и другие методы визуализации, позволяющие определить расположение неоплазии. Лечение направлено на ликвидацию новообразования (радиотерапия, химиотерапия, операция).

МКБ-10

В 1928 году впервые была описана симптоматика гиперкортицизма у пациентки с раком легких. Лишь спустя несколько десятков лет, в 1960 году исследователям удалось доказать, что новообразования за пределами гипофиза могут секретировать АКТГ-подобные соединения. Это позволило выделить самостоятельную нозологическую единицу - синдром эктопической продукции АКТГ или АКТГ-эктопический синдром (АКТГ-ЭС). Распространенность данного заболевания невелика - 4-12 случаев на 10 миллионов людей из общей популяции. Среди диагностированных случаев эндогенного гиперкортицизма его доля составляет 12-20%. Эпидемиологические показатели существенно выше среди лиц от 50 до 60 лет, половое распределение равномерное.

Причины

Основой формирования синдрома является эктопическая секреция адренокортикотропного гормона (реже - кортикорелина) внегипофизарными опухолями различной локализации и происхождения. Все новообразования являются злокачественными, большинство из них характеризуется агрессивным развитием с тенденцией к распространению метастазов и развитию рецидивов:

Патогенез

Кортикорелин - гормон гипоталамуса, который воздействует на переднюю долю гипофиза и стимулирует в ней секрецию адренокортикотропина. АКТГ влияет на активность коркового вещества надпочечников, опосредованно активизируя производство глюкокортикоидов. При АКТГ-ЭС адренокортикотропин выделяют клетки опухолей, локализованных вне гипофиза. Кроме этого, они в небольших количествах синтезируют кортикорелин, пролактин, серотонин, гастрин, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормон. Доминирующим нарушением является гиперкортизолемия, которая угнетает функции гипоталамо-гипофизарной системы согласно принципу действия «обратной связи». При этом гиперфункция АКТГ усиливает активность пучковой и сетчатой зоны коркового слоя надпочечников. Избыток кортикостероидов объясняет происхождение симптомов заболевания - пигментации кожи, диспластического ожирения, артериальной гипертонии, остеопороза, нарушений метаболизма углеводов. На уровне патанатомии определяется значительное увеличение надпочечников за счет гиперплазии и гипертрофии пучковой зоны.

Симптомы

Клиническая картина представлена характерными проявлениями гиперкортицизма. На первый план выходит артериальная гипертензия, прогрессирующая слабость мышц в проксимальных отделах нижних конечностей и гиперпигментация. Периоды повышения артериального давления зависят от активности гормонпродуцирующей опухоли, могут быть волнообразными, продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней или недель. Мышечная слабость проявляется быстрой утомляемостью, постоянным чувством физической усталости. Большинство пациентов отмечают гипотонию мышц ног - неспособность подняться по лестнице, встать со стула, пройти на привычное расстояние. Кожные покровы становятся сухими, шелушащимися, багровыми. Пигментация усиливается в местах трения. Кожа истончается, заметны сетки кровеносных сосудов. Утрачивается ее эластичность, поэтому в области ягодиц, бедер, живота и подмышечных впадин образуются стрии - сине-фиолетовые и темно-красные полосы.

У части больных развивается диспластическое ожирение - неравномерное распределение избыточной жировой ткани. Основными местами отложения жира становятся туловище, лицо и шея. Живот увеличивается, конечности остаются тонкими, иссушенными. Лицо приобретает округлость, внешне напоминает полную луну - «лунообразное лицо». Нарушения со стороны костной системы представлены остеопорозом. Изменяется размер и форма костей лица, черепа, позвоночного столба, ступней и кистей. Пациенты жалуются на чувство суставной скованности и боли. Учащаются переломы и деформации костей.

В результате дисбаланса половых гормонов у женщин нарушается менструальный цикл, развивается гирсутизм - оволосение по мужскому типу. У мужчин снижается потенция, формируется гинекомастия, изменяется тембр голоса. Длительное повышение кортикостероидов провоцирует сбои в работе поджелудочной железы, возникает состояние стероидного сахарного диабета с соответствующими симптомами - полиурией, усилением чувства жажды, слабостью, утомляемостью, общим плохим самочувствием.

Осложнения

При длительном течении АКТГ-ЭС осложняется нарушениями со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, костной, пищеварительной и мочевыделительной систем. Физическая слабость приводит к развитию астенического синдрома - больные становятся эмоционально неустойчивыми, плаксивыми, раздражительными, рассеянными. Под действием глюкокортикоидов снижается иммунитет, увеличивается риск возникновения бронхита, пневмонии, туберкулеза, пиелонефрита, нарушается целостность слизистой оболочки желудка и кишечника («стероидная язва»). Высокое артериальное давление провоцирует стенокардию, инфаркт миокарда, инсульт.

Обследование больных проводит врач-эндокринолог, реже - онколог. Диагностика ориентирована на решение нескольких задач: специалисту необходимо выявить повышенный уровень АКТГ, определить источник секреции гормона и дифференцировать АКТГ-эктопический синдром с болезнью Иценко-Кушинга. Обязательными методами исследования являются:

Клинический опрос и осмотр. При сборе анамнеза врач выясняет наличие онкологического заболевания или факторов риска развития рака (наследственность, курение, ионизирующие облучения, легочные болезни). Характерно предъявление жалоб на мышечную слабость, повышенное кровяное давление, пигментацию, прибавку в весе, дискомфорт и боль в суставах. При осмотре может отмечаться диспластичность телосложения, «луновидное лицо», сухость, шелушение и локальное покраснение кожи, стрии.
Анализы крови и мочи. В плазме крови определяется повышенное содержание АКТГ, средние показатели - от 100 до 1000 пг/мл. Уровень кортикотропина увеличен до 200 пг/мл и выше. В моче обнаруживаются белки, эритроциты, цилиндры, повышенная концентрация кортизола, глюкокортикоидов и их метаболитов (17-ОКС, 17-КС). С целью дифференциальной диагностики исследуется АКТГ в различных венах, выполняются пробы с дексаметазоном.
Топическая диагностика. Используются томографические методики. Поиск начинают с области грудной клетки, так как она является наиболее частой зоной локализации эктопической опухоли. Применяется компьютерная томография, ультразвуковое и рентгенографическое исследование легких. Топические исследования - важное звено диагностики, иногда они проводятся в течение 3-5 лет, но не всегда позволяют получить информацию о расположении объемных образований.

Лечение АКТГ-эктопического синдрома

Этиотропная терапия предусматривает устранение новообразования, производящего АКТГ. Параллельно проводятся мероприятия, направленные на нормализацию функции коры надпочечников, восстановление нормального уровня глюкокортикоидов. Выбор лечебных методов определяется локализацией неоплазии, характером онкологического процесса, состоянием здоровья больного. В настоящее время в эндокринологии и онкологии применяются следующие методы:

Хирургическое удаление опухоли. Операция является самым эффективным методом лечения синдрома. Перед процедурой состояние пациента должно быть оптимизировано, поэтому проводится курсовая медикаментозная коррекция гиперкортицизма при помощи ингибиторов стероидогенеза. После хирургического вмешательства назначается лучевое лечение для снижения риска рецидива.
Химиотерапия, лучевая терапия. Консервативные методы используются в случаях, когда операция по удалению опухоли не может быть проведена из-за обширного распространения онкологического образования, метастазирования или наличия иных противопоказаний. Схема лечения подбирается врачом индивидуально, определяется типом онкопатологии.
Адреналэктомия. Если источник эктопической секреции гормонов не получается идентифицировать, пациентам показано двустороннее удаление надпочечников. После адреналэктомии назначается пожизненная гормонозаместительная терапия.
Симптоматическое лечение. Для компенсации нарушения углеводного обмена, ликвидации белкового дефицита и электролитного дисбаланса используется медикаментозная терапия. Применяются гипотензивные средства, антагонисты альдостерона, препараты калия, гипогликемизирующие и противоостеопоротические медикаменты.

Прогноз и профилактика

Исход АКТГ-ЭС зависит от выраженности гиперкортицизма, злокачественности опухоли, ее размеров и агрессивности. Благоприятный прогноз возможен при ранней диагностике заболевания и своевременном обнаружении АКТГ-секретирующего новообразования. Профилактика основана на мероприятиях, снижающих риск развития онкологической патологии. Ввиду того, что частой причиной синдрома становится опухоль, локализованная в грудной клетке, рекомендуется отказаться от курения, уделять внимание раннему выявлению и лечению легочных заболеваний, при наличии наследственной отягощенности регулярно проходить скрининговые обследования.

1. АКТГ-эктопированный синдром: клиника, диагностика, лечение (обзор литературы)/ Кузнецов Н.С., Латкина Н.В., Добрева Е.А.// Эндокринная хирургия. - 2012 - №1.

2. Сравнительная оценка методов топической диагностики и отдаленные результаты хирургического лечения АКТГ-эктопического синдрома: Диссертация/ Добрева Е. А. - 2015.

3. АКТГ-эктопический синдром циклического течения; нейроэндокринная опухоль червеобразного отростка/ Воронкова И.А.// Проблемы эндокринологии. 2013 - 59(4).

Синдром Иценко-Кушинга (гиперкортицизм)

Синдром Иценко-Кушинга - патологический симптомокомплекс, возникающий вследствие гиперкортицизма, т. е. повышенного выделения корой надпочечников гормона кортизола либо длительного лечения глюкокортикоидами. Следует отличать синдром Иценко-Кушинга от болезни Иценко-Кушинга, под которой понимают вторичный гиперкортицизм, развивающийся при патологии гипоталамо-гипофизарной системы. Диагностика синдрома Иценко-Кушинга включает исследование уровня кортизола и гипофизарных гормонов, дексаметазоновую пробу, МРТ, КТ и сцинтиграфию надпочечников. Лечение синдрома Иценко-Кушинга зависит от его причины и может заключатся в отмене глюкокортикоидной терапии, назначении ингибиторов стероидогенеза, оперативном удалении опухоли надпочечников.

Синдром Иценко-Кушинга - патологический симптомокомплекс, возникающий вследствие гиперкортицизма, т. е. повышенного выделения корой надпочечников гормона кортизола либо длительного лечения глюкокортикоидами. Глюкокортикоидные гормоны участвуют в регуляции всех видов обмена веществ и многих физиологических функций. Работу надпочечников регулирует гипофиз путем секреции АКТГ - адренокортикотропного гормона, активизирующего синтез кортизола и кортикостерона. Деятельностью гипофиза управляют гормоны гипоталамуса - статины и либерины.

Такая многоступенчатая регуляция необходима для обеспечения слаженности функций организма и обменных процессов. Нарушение одного из звеньев этой цепи может вызвать гиперсекрецию глюкокортикоидных гормонов корой надпочечников и привести к развитию синдрома Иценко-Кушинга. У женщин синдром Иценко-Кушинга встречается в 10 раз чаще, чем у мужчин, развиваясь, преимущественно, в возрасте 25-40 лет.

Различают синдром и болезнь Иценко-Кушинга: последняя клинически проявляется той же симптоматикой, но в ее основе лежит первичное поражение гипоталамо-гипофизарной системы, а гиперфункция коры надпочечников развивается вторично. У пациентов, страдающих алкоголизмом или тяжелыми депрессивными расстройствами, иногда развивается псевдо-синдром Иценко-Кушинга.

Причины и механизм развития синдрома Иценко-Кушинга

Синдром Иценко-Кушинга - широкое понятие, включающее комплекс различных состояний, характеризующихся гиперкортицизмом. Согласно современным исследования в области эндокринологии более 80% случаев развития синдрома Иценко-Кушинга связано с повышенной секрецией АКТГ микроаденомой гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга). Микроаденома гипофиза представляет небольшую (не более 2 см), чаще доброкачественную, железистую опухоль, продуцирующую адренокортикотропный гормон.

У 14-18% пациентов причиной синдрома Иценко-Кушинга является первичное поражение коры надпочечников в результате гиперпластических опухолевых образований коры надпочечников - аденомы, аденоматоза, аденокарциномы.

1-2% заболевания вызывается АКТГ-эктопированным или кортиколиберин-эктопированным синдромом - опухолью, секретирующей кортикотропный гормон (кортикотропиномой). АКТГ-эктопированный синдром может вызываться опухолями различных органов: легких, яичек, яичников, тимуса, околощитовидных, щитовидной, поджелудочной, предстательной железы. Частота развития лекарственного синдром Иценко-Кушинга зависит от правильности применения глюкокортикоидов в лечении пациентов с системными заболеваниями.

Гиперсекреция кортизола при синдроме Иценко-Кушинга вызывает катаболический эффект - распад белковых структур костей, мышц (в том числе и сердечной), кожи, внутренних органов и т. д., со временем приводя к дистрофии и атрофии тканей. Усиление глюкогенеза и всасывания в кишечнике глюкозы вызывает развитие стероидной формы диабета. Нарушения жирового обмена при синдроме Иценко-Кушинга характеризуется избыточным отложением жира на одних участках тела и атрофией на других ввиду их разной чувствительности к глюкокортикоидам. Влияние избыточного уровня кортизола на почки проявляется электролитными расстройствами - гипокалиемией и гипернатриемией и, как следствие, повышением артериального давления и усугублением дистрофических процессов в мышечной ткани.

В наибольшей степени от гиперкортицизма страдает сердечная мышца, что проявляется в развитии кардиомиопатии, сердечной недостаточности и аритмий. Кортизол оказывает угнетающее действие на иммунитет, вызывая у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга склонность к инфекциям. Течение синдрома Иценко-Кушинга может быть легкой, средней и тяжелой формы; прогрессирующим (с развитием всего симптомокомплекса за 6-12 месяцев) или постепенным (с нарастанием в течение 2-10 лет).

Симптомы синдрома Иценко-Кушинга

Наиболее характерным признаком синдрома Иценко-Кушинга служит ожирение, выявляемое у пациентов более чем в 90% случаев. Перераспределение жира носит неравномерный характер, по кушингоидному типу. Жировые отложения наблюдаются на лице, шее, груди, животе, спине при относительно худых конечностях («колосс на глиняных ногах»). Лицо становится лунообразным, красно-багрового цвета с цианотичным оттенком («матронизм»). Отложение жира в области VII шейного позвонка создает, так называемый, «климактерический» или «бизоний» горб. При синдроме Иценко-Кушинга ожирение отличает истонченная, почти прозрачная кожа на тыльных сторонах ладоней.

Со стороны мышечной системы наблюдается атрофия мышц, снижение тонуса и силы мускулатуры, что проявляется мышечной слабостью (миопатией). Типичными признаками, сопровождающими синдром Иценко-Кушинга, являются «скошенные ягодицы» (уменьшение объема бедренных и ягодичных мышц), «лягушачий живот» (гипотрофия мышц живота), грыжи белой линии живота.

Кожа у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга имеет характерный «мраморный» оттенок с хорошо заметным сосудистым рисунком, склонна к шелушению, сухости, перемежается с участками потливости. На коже плечевого пояса, молочных желез, живота, ягодиц и бедер образуются полосы растяжения кожи - стрии багровой или цианотичной окраски, длиной от нескольких миллиметров до 8 см и шириной до 2 см. Наблюдаются кожные высыпания (акне), подкожные кровоизлияния, сосудистые звездочки, гиперпигментация отдельных участков кожи.

При гиперкортицизме нередко развивается истончение и повреждение костной ткани - остеопороз, ведущий к сильным болезненным ощущениям, деформации и переломам костей, кифосколиозу и сколиозу, более выраженных в поясничном и грудном отделах позвоночника. За счет компрессии позвонков пациенты становятся сутулыми и меньше ростом. У детей с синдромом Иценко-Кушинга наблюдается отставание в росте, вызванное замедлением развития эпифизарных хрящей.

Нарушения со стороны сердечной мышцы проявляются в развитии кардиомиопатии, сопровождающейся аритмиями (фибрилляцией предсердий, экстрасистолией), артериальной гипертензией и симптомами сердечной недостаточности. Эти грозные осложнения способны привести к гибели пациентов. При синдроме Иценко-Кушинга страдает нервная система, что выражается в ее нестабильной работе: заторможенности, депрессиях, эйфории, стероидных психозах, суицидальных попытках.

В 10-20% случаев в ходе заболевания развивается стероидный сахарный диабет, не связанный с поражениями поджелудочной железы. Протекает такой диабет довольно легко, с длительным нормальным уровнем инсулина в крови, быстро компенсируется индивидуальной диетой и сахароснижающими препаратами. Иногда развиваются поли- и никтурия, периферические отеки.

Гиперандрогения у женщин, сопровождающая синдром Иценко-Кушинга, вызывает развитие вирилизации, гирсутизма, гипертрихоза, нарушений менструального цикла, аменореи, бесплодия. У пациентов-мужчин наблюдаются признаки феминизации, атрофия яичек, снижение потенции и либидо, гинекомастия.

Хроническое, прогрессирующее течение синдрома Иценко-Кушинга с нарастающей симптоматикой может приводить к гибели пациентов в результате осложнений, несовместимых с жизнью: декомпенсации сердечной деятельности, инсультов, сепсиса, тяжелого пиелонефрита, хронической почечной недостаточности, остеопороза с множественными переломами позвоночника и ребер.

Неотложным состоянием при синдроме Иценко-Кушинга является адреналовый (надпочечниковый) криз, проявляющийся нарушением сознания, артериальной гипотензией, рвотой, болями в животе, гипогликемией, гипонатриемией, гиперкалиемией и метаболическим ацидозом.

В результате снижения резистентности к инфекциям у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга нередко развиваются фурункулез, флегмоны, нагноительные и грибковые заболевания кожи. Развитие мочекаменной болезни связано с остеопорозом костей и выделением с мочой избытка кальция и фосфатов, приводящих к образованию оксалатных и фосфатных камней в почках. Беременность у женщин с гиперкортицизмом часто заканчивается выкидышем или осложненными родами.

Диагностика синдрома Иценко-Кушинга

При подозрении у пациента синдрома Иценко-Кушинга на основании амнестических и физикальных данных и исключении экзогенного источника поступления глюкокортикоидов (в т. ч. ингаляционного и внутрисуставного), в первую очередь выясняется причина гиперкортицизма. Для этого используется скрининговые тесты:

определение экскреции кортизола в суточной моче: повышение кортизола в 3-4 раза и более свидетельствует о достоверности диагноза синдрома или болезни Иценко-Кушинга.
малую дексаметазоновую пробу: в норме прием дексаметазона снижает уровень кортизола более чем в половину, а при синдроме Иценко-Кушинга снижения не происходит.

Дифференциальную диагностику между болезнью и синдромом Иценко-Кушинга позволяет провести большая дексаметазоновая проба. При болезни Иценко-Кушинга прием дексаметазона приводит к снижению концентрации кортизола более чем в 2 раза от исходного; при синдроме снижения кортизола не происходит.

В моче повышено содержание 11-ОКС (11-оксикетостероидов) и снижено 17-КС. В крови гипокалиемия, увеличение количества гемоглобина, эритроцитов и холестерина. Для определения источника гиперкортицизма (двусторонняя гиперплазия надпочечников, аденома гипофиза, кортикостерома) проводится МРТ или КТ надпочечников и гипофиза, сцинтиграфия надпочечников. С целью диагностики осложнений синдрома Иценко-Кушинга (остеопороза, компрессионных переломов позвонков, перелома ребер и т. д.) проводится рентгенография и КТ позвоночника, грудной клетки. Биохимическое исследование показателей крови диагностирует электролитные нарушения, стероидный сахарный диабет и др.

Лечение синдрома Иценко-Кушинга

При ятрогенной (лекарственной) природе синдрома Иценко-Кушинга необходима постепенная отмена глюкокортикоидов и замена их на другие иммунодепрессанты. При эндогенной природе гиперкортицизма назначаются препараты, подавляющие стероидогенез (аминоглютетимид, митотан).

При наличии опухолевого поражения надпочечников, гипофиза, легких проводится хирургическое удаление новообразований, а при невозможности - одно- или двусторонняя адреналэктомия (удаление надпочечника) или лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области. Лучевую терапию часто проводят в комбинации с хирургическим или медикаментозным лечением для усиления и закрепления эффекта.

Симптоматическое лечение при синдроме Иценко-Кушинга включает применение гипотензивных, мочегонных, сахароснижающих препаратов, сердечных гликозидов, биостимуляторов и иммуномодуляторов, антидепрессантов или седативных средств, витаминотерапию, лекарственную терапию остеопороза. Проводится компенсация белкового, минерального и углеводного обмена. Послеоперационное лечение пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, перенесших адреналэктомию, состоит в постоянной заместительной гормональной терапии.

Прогноз синдрома Иценко-Кушинга

При игнорировании лечения синдрома Иценко-Кушинга развиваются необратимые изменения, приводящие к летальному исходу у 40-50% пациентов. Если причиной синдрома явилась доброкачественная кортикостерома, прогноз удовлетворительный, хотя функции здорового надпочечника восстанавливаются только у 80% пациентов. При диагностике злокачественных кортикостером прогноз пятилетней выживаемости - 20-25% (в среднем 14 месяцев). При хронической надпочечниковой недостаточности показана пожизненная заместительная терапия минерало- и глюкокортикоидами.

В целом прогноз синдрома Иценко-Кушинга определяется своевременностью диагностики и лечения, причинами, наличием и степенью выраженности осложнений, возможностью и эффективностью оперативного вмешательства. Пациенты с синдромом Иценко-Кушинга находятся на динамическом наблюдении у эндокринолога, им не рекомендуются тяжелые физические нагрузки, ночные смены на производстве.

АКТГ в крови

Анализ на адренокортикотропный гормон проводится для выявления патологий в работе эндокринной системы и надпочечников.

Гормон продуцирует железа головного мозга - гипофиз, а именно, ее фронтальная часть (передняя доля). АКТГ действует на кору надпочечников, вызывая выработку необходимых для здоровья гормонов: андрогенов, кортизола, эстрогенов.

Показания к анализу

Тест на уровень гормона назначают для диагностики и лечения заболеваний, связанных с нарушением функции коры надпочечников. Также контроль показателей необходим для оценки эффективности терапии онкологических патологий.

У женщин АКТГ проводится в случае нарушений менструального цикла, появления избыточного оволосения, бесплодия.

Какие симптомы и мероприятия могут быть причиной для сдачи анализа:

аномальная пигментация эпидермиса; у взрослых;
раннее половое созревание у подростков;
болезнь Иценко-Кушинга (отложение жира на лице, шее, животе, багровые растяжки на животе, истончение конечностей, повышение уровня сахара в крови, высокое артериальное давление);
заболевания костной системы (остеопороз), а также мышечная слабость и боли;
беспричинное похудение, сопровождающееся высоким давлением;
регулярные приступы гипертонии;
сильная утомляемость, слабость и вялость на протяжении длительного времени;
отклонение от нормы кортизола в крови;
контроль реабилитации пациента после удаления кортикотропиномы (новообразование в гипофизе);
длительное лечение медицинскими препаратами (например, глюкокортикоидами);
дисфункция коры надпочечников;
контроль эффективности лечения онкобольных.

Для врача поводом направления пациента на АКТГ могут быть:

проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном;
изменение показателей кортизола;
подозрение на АКТГ-продуцирующую опухоль.

Кто дает направление

Назначает анализ и проводит расшифровку результатов исследования

терапевт;
врач-эндокринолог, консультируясь у онколога и кардиолога.

Тест с кортикотропин-рилизинг-гормоном

В редких случаях АКТГ может вырабатывать не только гипофиз, но и злокачественное образование в любом органе. Пробы показывают высокий уровень АКТГ и кортизола. Для диагностики патологии назначают пробу с кортикотропин-рилизинг-гормоном. После нее или увеличивается уровень АКТГ (говорит о болезни Иценко-Кушинга) или остается на том же уровне (синдром эктопической продукции).

Для проведения теста с утра натощак берут венозную кровь и измеряют АКТГ. Затем в вену вводят 100 мкг кортикотропин-рилизинг-гормона и осуществляют забор крови через 30, 45 минут и 1 час, определяя для каждого времени уровень АКТГ.

Нормы АКТГ

Стандартные референсные значения

Нормой для теста АКТГ является абсолютный показатель 9-52 пг/мл.

Референсные значения лаборатории Инвитро
значения Инвитро несколько отличаются от стандартных, поскольку более современное оборудование этой лаборатории позволяет проводить замеры с большей точностью.

Факторы, влияющие на результат

несоблюдение пациентом или медперсоналом правил подготовки к процедуре;
прием лекарственных препаратов;
недавно перенесенная травма или операция;
неподходящая фаза менструального цикла;
наличие у пациента высокой температуры;
беременность и период лактации;
нестабильное психическое состояние;
смена часового пояса;
расстройство сна;
гемолиз (разрушение) эритроцитов.

Важно! Интерпретация результатов проводится всегда комплексно. Поставить точный диагноз на основании только одного анализа невозможно.

АКТГ повышен

На патологию указывает повышение уровня гормона в 1,5 раза:

болезнь Иценко-Кушинга. Возникает на фоне различных патологий (наиболее распространена аденома гипофиза). Увеличенная в объеме железа производит больше гормона, а, значит, стимулирует избыточную выработку кортизола - АКТГ повышается до 2-х раз; (недостаток кортизола), а также врожденная гиперплазия надпочечника. При указанных патологиях кора надпочечников не производит кортизол, перекладывая функцию на гипофиз. В связи с этим уровень АКТГ резко повышается; - в 2-2,5 раза, (> 1000 пг/мл);
паранеопластический синдром. Является следствием реакции гипофиза на онкологическое образование в любом органе;
синдром Нельсона. Развивается у пациентов с болезнью Кушинга, при наличии опухоли гипофиза, после ампутации надпочечников. У пациента возникает вторичная надпочечниковая недостаточность, и повышается уровень АКТГ;
синдром эктопической продукции адренокортикотропного гормона - превышение нормы в 1,5 раза. В редких случаях АКТГ может вырабатывать не только гипофиз, но и злокачественное образование в любом органе. Пробы показывают высокий уровень АКТГ и кортизола. Для диагностики патологии назначают пробу с кортикотропин-рилизинг-гормоном. После нее или увеличивается уровень АКТГ (говорит о болезни Иценко-Кушинга) или остается на уровне (синдром эктопической продукции);
прием медикаментов. Искусственно повысить уровень АКТГ могут препараты на основе лития, инсулин, этанол, глюконат кальция, группа амфетаминов, аминоглутетимид, леводопа, метоклопрамид, метирапон, пирогены, вазопрессин.

АКТГ понижен

Недостаточное производство гормона связано со следующими процессами:

вторичный гипокортицизм. При нарушении функционирования гипофиза (недостаточная выработка АКТГ) происходит атрофия коры надпочечников (отсутствие синтеза кортизола). Может наблюдаться функциональная недостаточность и других желез эндокринной системы;
синдром Иценко-Кушинга. Уровень адренокортикотропного гормона падает при наличии злокачественного образования в надпочечниках. Отличается от болезни Кушинга тем, что происходит чрезмерная выработка кортизола и, как следствие, сокращение производства АКТГ гипофизом;
доброкачественные образования в надпочечниках. Опухоли в этом случае выполняют функцию органа и производят дополнительный кортизол, который снижает уровень АКТГ;
прием лекарственных препаратов групп глюкокортикоидов, криптогептадина.

Подготовка и сдача АКТГ

Материалом для исследования является плазма крови (ЭДТА).

На уровень АКТГ сильно воздействуют стресс, сон и физические нагрузки, беременность, поэтому за 24 часа до процедуры необходимо исключить факторы, способные исказить результаты анализа. Это:

психические нагрузки;
переутомление;
подъем тяжестей, занятия спортом;
вредные привычки (алкоголь за 24ч, курение за 3ч, токсические препараты, энергетические напитки);
пища (за 12 часов до процедуры), напитки (за 3-4 часа), вода за 40 минут;
полностью прекратить прием лекарственных препаратов за 24 часа до исследования (по согласованию с врачом).

У девушек АКТГ назначают на 5-7 сутки менструального цикла (за исключением экстренных ситуаций). Также кровь рекомендуется сдавать в базальный период (овуляция), когда уровень гормона достигает своего пика.

Самый высокий уровень адренокортикотропного гормона наблюдается в 6-8 часов, поэтому пробу делают с утра. Дополнительно кровь на анализ могут брать с 18.00 до 23.00 (к примеру, при диагностике синдрома Кушинга). Для отслеживания динамики важно, чтобы все заборы крови выполнялись в одно и то же время.

Описание анализа на сайте лаборатории Инвитро и Хеликс.
Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун - М. : Медицина, 2006 - 543 с.
Wilson D.D. McGraw-Hill Manual of laboratory & diagnostic tests / D.D. Wilson ; 1 ed. - McGraw-Hill Professional, 2007. - 608 pp.

Важно! Все материалы носят справочный характер и ни в коей мере не являются альтернативой очной консультации специалиста.

Этот сайт использует cookie-файлы для идентификации посетителей сайта: Google analytics, Yandex metrika, Google Adsense. Если для вас это неприемлемо, пожалуйста, откройте эту страницу в анонимном режиме.

Читайте также: