Индивидуальная эффективность лекарств - фармакогенетика

Обновлено: 16.05.2024

Наука, занимающаяся изучением характера реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов, называется фармакогенетикой .

Прежде чем глотать таблетки, узнай об особенностях своих генов. Или точнее: прежде чем назначить лекарство, узнай об особенностях генома пациента. Конечно, сегодня такой подход к назначению и приему лекарств распространяется лишь на очень ограниченный круг препаратов (например, для антикоагулянта — варфарина), да и практикуется пока крайне редко, но не исключено, что в обозримом будущем генетическое тестирование станет привычным инструментом в работе терапевта. Ведь что хорошо для одного человека, то может быть вредно для другого. Этот принцип распространяется на многие сферы человеческого бытия, применим он и к приему лекарств. А вот ответ на вопрос — принимать или не принимать — кроется в генах.

О реалиях и перспективах развития фармакогенетики мы беседуем с выпускником кафедры генетики и селекции биолого-почвенного факультета СПбГУ, ученым-генетиком, научным руководителем компании «ГЕН» Группы компаний Алкор Био, к.б.н. Григорием Деминым.

— Что такое фармакогенетика? Как она возникла?

— Фармакогенетика — это наука, появившаяся на стыке двух наук — фармакологии и медицинской генетики в середине XX века. Уже тогда было отмечено, что люди могут обладать разной чувствительностью к лекарствам. У одного пациента какое-то определенное лекарство вызывает сильную побочную реакцию, а у другого — нет. С полиморфизмом гена цитохрома CYP2D6 связаны, например, коллапс и брадикардия при применении бета-адреноблокаторов.

Сегодня с учетом знаний о генах человека можно определить индивидуальную чувствительность к лекарству и назначить адекватную дозу. Часть фармакогенетических тестов появилась еще до полной расшифровки генома человека, поскольку уже были известны данные о некоторых генах. Но, несомненно, сильнейшим толчком к развитию данной области послужило окончание проекта «Геном человека», и в настоящее время количество тестов все увеличивается.

— Что дает человечеству осуществление этого проекта?

— «Геном человека» — это глобальный международный проект. Его история достаточно драматична и напоминает детектив, даже скорее жанр экшн, и связано это с исследованиями частной компании «Celera Genomics». Ее основатель Крейг Вентер поставил амбициозную задачу — расшифровать геном человека. А результаты данного исследования предполагалось сделать собственностью компании и использовать для коммерциализации. Но параллельно в соревнование включился международный консорциум при поддержке правительств ряда государств. В этой гонке приняли участие несколько десятков государств, таких как США, Япония, страны Западной и Восточной Европы, участвовали и представители России. Все они оппонировали проекту частной компании, при этом были использованы разные технологические методы. Но, как это ни парадоксально, коммерческая фирма оказалась более успешной и первая заявила о расшифровке генома человека. Потом результаты были получены и международным научным сообществом. Что касается права собственности на эти разработки, то для того чтобы сделать данные о геноме человека открытыми и доступными международному сообществу, даже понадобилось вмешательство президента США.
В итоге компании «Celera Genomics» было запрещено использовать результаты своих исследований для коммерческих целей. Основная цель расшифровки генома человека — понимание строения генома человеческого вида, это — базовая информация, биологическая основа вида, и из чисто этических соображений патентовать ее нельзя. Фирма была вынуждена пойти на эти условия, хотя, конечно, заработала себе имя.

Итак, была определена последовательность нуклеотидов, которые составляют ДНК человека. Приведу аналогию, которая, на мой взгляд, очень удачна. Известный ученый Вячеслав Залманович Тарантул в своей книге «Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами» представляет геном человека в виде многотомной книги, а расшифровку генома — как расшифровку буквенного кода, которым написана эта книга. Геном человека — это непрерывная последовательность нуклеотидов, это как записать книгу, убрав промежутки между словами: мы получим сплошной текст, который имеет большую базовую ценность. Но чтобы его использовать на практике, еще необходимо узнать, как устроен язык, как этот текст разбить на слова. Кроме этого, есть участки текста, которые технически очень трудно расшифровать: когда в 2003 году было заявлено о расшифровке генома человека, осталось не расшифровано еще порядка одного процента. Этот процент все уменьшается, но тем не менее.

— Геном одинаковый у всех людей?

— Скажем так, люди являются «братьями» на 99,5%; различие между геномом человека и геномом человекообразной обезьяны — не более двух процентов.

Различие примерно в 0,5 процента характерно не только для представителей разных народов, но и вообще для всех людей. Самые большие различия в геноме наблюдаются в колыбели цивилизации, то есть между различными африканскими народами. В Африке есть очень древние народы, и они довольно сильно отличаются своим геномом.

Большую часть этой вариабельности определяет замена одного нуклеотида на другой. Таких замен — миллионы. Но общая длина нуклеотидной последовательности у всех людей практически одинаковая. В геноме есть участки, в которых изменения встречаются чаще, и такие, в которых это происходит довольно редко. Некоторые отрезки генома являются достаточно постоянными, начиная от наших предков-млекопитающих и даже более ранних животных.

— Сколько генов в человеческом геноме?

— По последним данным генов, кодирующих белки, порядка 21 тысячи. Изучены функции большинства из них, и эти исследования продолжаются. Сейчас помимо науки геномики (исследования генома человека) развиваются уже и другие науки: метаболомика — исследование метаболизма, метаболических путей в связи с различными мутациями в генах; протеомика — исследование различных вариаций белков. От всех этих исследований фармакогенетика получает информационную подпитку. Но работы еще непочатый край, поскольку природа устроена очень сложно.

— Какие знания о геноме человека используются в фармакогенетике?

— Фармакогенетика работает с генами. Определение понятия «ген» до сих пор вызывает некоторые разночтения, но суть такова: это некая функциональная единица в последовательности ДНК. Часто гены кодируют какой-то белок. Еще до полной расшифровки генома была известна последовательность нуклеотидов некоторых генов. После расшифровки генома такой информации становится все больше и больше. И что особенно важно для фармакогенетики, мы всё больше узнаем об индивидуальных различиях в этих генах. Этим и занимается фармакогенетика: обнаружением связи между такими различиями в генах и тем, как лекарство преобразуется, действует в организме. И таким образом мы получаем инструмент, позволяющий в дальнейшем спрогнозировать эффект от приема лекарства для людей с тем или иным вариантом гена.

— Насколько это направление разработано и применимо на практике?

— Что вы можете сказать о развитии этого направления в Петербурге?

— Нормативная база в отношении фармакогенетического тестирования носит рекомендательный характер, однако, радует уже то, что есть Приказ Минздрава РФ от 22.10.2003 №494 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов», в котором указано, что эти специалисты отвечают за фармакогенетическое тестирование. На практике этот приказ работает плохо, во многом, наверное, потому, что эта тема только-только развивается, и еще нет внятных алгоритмов тестирования и оценки результатов (переведенных или разработанных для России). К тому же нет и признанных сертифицированных фармакогенетических тест-систем, которые могут использоваться в клинической практике. В Санкт-Петербурге ситуация немногим лучше, чем по стране, благодаря тому, что есть несколько научных и клинических коллективов, в которых применяется профессиональный подход к фармакогенетическому тестированию.

— Если ситуация лучше — то в чем? Где в Петербурге на практике используются такие тесты?

— В отдельных лабораториях и институтах.

— Кто их вообще-то имеет право применять — для этого нужны специальные лицензии, как везде в медицине?

— Лицензия на ПЦР-диагнотику и сертификация по медицинской генетике.

— Поможет ли применение фармакогенетических тест-систем эффективнее подбирать лекарственную терапию?

— Несомненно, эти тесты помогут делать это быстрее, более точно осуществлять выбор лекарства и его дозы. Ведь зачастую у врача нет четких критериев для выбора препарата, и он вынужден это делать, опираясь на статистические данные или на личный опыт. При этом задача сильно усложняется, если известно, что препарат может привести к негативному побочному эффекту. А знания о генетической основе метаболизма лекарственных препаратов как раз и позволяют делать этот выбор осознанным и оправданным.

— В декабре прошлого года в СПбГУ проходила научно-практическая конференция «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы». Насколько мне известно, вы выступили на ней с докладом «Фармакогенетические основы дифференцированной терапии больных с метаболическим синдромом».

— Дело в том, что клинические проявления метаболического синдрома выражаются в виде сразу нескольких тяжелых заболеваний, таких как сердечно-сосудистые патологии, диабет, нарушения метаболизма, связанные с ожирением. И фармакогенетика здесь играет особую роль, поскольку терапия метаболического синдрома, как правило, комплексная: одновременно применяется много препаратов, а риск нежелательных побочных эффектов от использования нескольких препаратов очень высок. При помощи фармакогенетики его можно снизить или вообще предотвратить.
Здесь следует еще добавить, что для некоторых лекарств существуют различные пути метаболизма. Поэтому если из-за мутации в каком-то гене один путь «закрыт», лекарство метаболизируется другим путем. Быть может, менее эффективно, но это происходит. Поэтому для определения чувствительности к какому-то лекарству необходима комплексная оценка, которая учитывает все пути метаболизма, иначе мы можем дать неверный прогноз. То есть тестирование одного гена в ряде случаев не показывает истинную картину, и надо назначать комплексное тестирование.

— Каким образованием должен обладать специалист, занимающийся фармакогенетикой?

— Разработкой тест-систем, проведением тестирования, в основном, занимаются люди, имеющие биологическое образование, генетики по специальности. Такое образование можно получить на кафедре генетики биолого-почвенного факультета СПбГУ. Интерпретацию результатов и выдачу ответа может осуществлять только врач-генетик, клинический фармаколог или другой специалист с профильным медицинским образованием.

— Напрашивается вопрос: некоторые организации делают генетический паспорт…

— В так называемый «генетический паспорт», как правило, входят и гены, продукты которых отвечают за метаболизм фармпрепаратов. Однако опять же, как правило, внятной рекомендации для практикующего врача в «генетическом паспорте» вы не получите.

— Но периодически мы бываем в поликлиниках, нам ставят диагноз и выписывают лекарства. Никаких фармакогенетиков в поликлиниках не было сроду.

— В поликлиниках, насколько мне известно, нет даже фармакологов. Данное тестирование относится к категории специализированных. Оно существует только в некоторых передовых учреждениях, по крайней мере в тех, где есть научный отдел.

— И все же, как и где можно пройти необходимый тест?

— В настоящее время идет работа над созданием профессиональной площадки, которая объединила бы специалистов из различных областей здравоохранения. Планируется, что в перечень тестов войдут только те, которые получили международное признание и базируются на принципах доказательной медицины.

— Как сегодня соединяется теория с практикой? Или еще не соединяется?

— В целом можно сказать, что пока что в нашей стране теория начинает соединяться с практикой.

— А на продукты питания распространяются принципы фармакогенетики?

— Конечно, есть индивидуальное восприятие различных продуктов питания. Развитие пищевых аллергических реакций также связывают с генами. Вообще всё связано с генами, вопрос лишь в том, в какой степени. Где-то гены играют большую роль, где-то — меньшую. Что же касается продуктов питания, то в генетике существует отдельное направление — нутригеномика — наука о связи оптимального питания человека с характеристиками его генома. Есть компании, которые предлагают индивидуальный подбор диеты, основанный на какой-то генетической информации. Но для продуктов питания гораздо сложнее организовать правильное научное исследование, потому что значительно труднее отследить пути метаболизма каких-то продуктов — ведь здесь действующих веществ, то есть веществ, на которые организм может реагировать, значительно больше, чем в лекарствах (в фармакогенетике исследуется влияние определенного вещества). Поэтому есть подозрение, что тесты, которые предлагаются для индивидуального подбора диеты, не имеют под собой убедительной доказательной базы.

— Межэтнические отличия сказываются на фармакогенетическом тестировании?

— Да, конечно. Для некоторых генов и, соответственно, для восприятия некоторых лекарств существуют межэтнические различия. Есть гены, которые являются достаточно древними и мало менялись в процессе эволюции, поэтому во всем мире у людей к некоторым лекарствам приблизительно одинаковая чувствительность или, наоборот, устойчивость — в зависимости от того или иного варианта этого гена (присутствия или отсутствия в нем мутации). Но это касается далеко не всех генов. В разных частях мира тот или иной вариант какого-то гена может встречаться с разной частотой: где-то может преобладать так называемый мутантный генотип, который приводит к повышенной чувствительности к лекарствам, а где-то, наоборот, преобладает тот вариант, который защищает от вредных лекарственных воздействий. Кроме этого, в одном и том же гене различные мутации могут приводить к одному и тому же эффекту. И для разных популяций, для различных рас частота присутствия той или иной мутации в гене может сильно отличаться. Вплоть до того, что некоторых мутаций вообще нет у какой-то расы или популяции. Такие различия в геноме могут быть не только в пределах расы, но и между разными странами и особенно в изолированных популяциях. К примеру, евреи-ашкенази: по религиозным убеждениям у них не приветствуются браки с представителями других религий, в результате — у них существует свой набор генетических мутаций, которых нет в других местах, и частота некоторых мутаций у евреев-ашкенази очень высокая. То же можно сказать и о населении Исландии, где наблюдается так называемый эффект основателя. Исландия была колонизована монахами, и определенный набор мутаций от этих монахов является общим для всех жителей Исландии. В других частях планеты эти мутации у людей встречаются либо очень редко, либо их вообще нет. В генетике есть целое подразделение, так называемая геногеография, она-то и занимается сравнением между собой генотипов различных популяций. Часть этих исследований находит применение в фармакогенетике.

— На ваш взгляд, какие перспективы у фармакогенетики?

— Это именно то направление в генетике человека, которое сейчас наиболее готово для внедрения в практику (если, конечно, не считать тестирования на моногенные заболевания): достаточно хорошо изучены механизмы действия лекарств, что позволяет создавать четкие алгоритмы ведения больных. Кроме этого, достаточно хорошо изучены гены, которые приводят к этим нарушениям. Помимо этого, алгоритмы для внедрения в клиническую практику достаточно прозрачны и понятны врачам, и есть реальная потребность практикующих врачей во внедрении таких алгоритмов. Дело за тем, чтобы это направление развить, популяризировать, предоставить качественные тест-системы, которые позволят проводить быструю и качественную диагностику. И я надеюсь, что все это будет внедряться в практическое здравоохранение.

Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике

Клиническая фармакогенетика — это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства (ЛС): эффективность, не эффективность, развитие неблагоприятных побочных реакций (НЛР). Закономерности, выявляемые фармакогенетикой, позволяют врачу индивидуально подходить к выбору как самих ЛС, так и их доз у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию. Генетические особенности пациентов, ассоциированные с изменениями фармакологического ответа, выявляются при проведении фармакогенетического тестирования. Фармакогенетический тест — это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т. е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач-клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста — формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда и тактику ведения пациентов. В будущем ожидается увеличение количества фармакогенетических тестов, которые целесообразно использовать в клинической практике для персонализации выбора ЛС и их доз, также как и повышение доступности фармакогенетического тестирования для российских врачей и пациентов.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 05.06.2018

Автор прочитал и одобрил окончательный вариант рукописи.

Информация о рецензировании:

"Качественная Клиническая Практика" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Для цитирования:

Сычёв Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. Качественная Клиническая Практика. 2011;(1):3-10.

Введение

Клиническая фармакогенетика - это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства (ЛС): эффективность, не эффективность, развитие неблагоприятных побочных реакций (НЛР) [1]. Закономерности, выявляемые фармакогенетикой, позволяют врачу индивидуально подходить к выбору как самих ЛС, так и их доз у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию [2].

Предметом изучения клинической фармакогенетики выступают особенности генетического аппарата, которые ассоциированы с изменениями фармакологического ответа (генетически детерминированный фармакологический ответ) у пациента. Клиническая фармакогенетика является смежной дисциплиной на стыке клинической фармакологии и клинической генетики [3, 4]. Хотя роль наследственности в формировании индивидуального ответа на ЛС известна давно, понимание механизмов, связывающих генетические особенности пациента с изменением эффективности и безопасности фармакотерапии, стало возможным лишь к настоящему времени, в связи с развитием соответствующих методов молекулярной биологии и реализацией международной программы «Геном человека» [5].

Эти генетические факторы (а по сути, генетические особенности пациента), как правило, представляют собой полиморфные участки генов, продукты которых, так или иначе, участвуют в осуществлении различных фармакокинетических и фармакодинамических процессов [4, 6].

К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и транспортеры, которые осуществляют всасывание, распределение и выведение ЛС из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и т.д.), ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы) и транспортеров ЛС (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов и катионов) [4].

Во вторую группу входят гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС или функционально связанные с данными структурами белки (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Также сюда включены гены, продукты которых участвуют в различных патологических процессах (факторы свертывания крови, аполипопротеины, гены системы HLA и т.д.), «против» которых направлена соответствующая фармакотерапия [4].

Выше описанные генетические особенности пациентов, ассоциированные с изменениями фармакологического ответа, выявляются при проведении фармакогенетического тестирования [2].

Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т.е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия [2]. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач-клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста - формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда и тактику ведения пациентов. Предполагается, что внедрение новых технологий тестирования, основанных на «микрочипах» (microarray-technology, ДНК-чипы), позволит определять не отдельные полиморфизмы конкретных генов, а проводить тотальный скрининг сразу всех (или почти всех) аллельных вариантов в геноме человека, ассоциированных с изменением фармакологического ответа на то или иное ЛС, что, собственно, и является задачей фармакогеномики. При этом, в будущем, станет возможным составление т.н. генетического паспорта пациента. С этих позиций фармакогеномика, рассматриваются как перспективные направления персонализированной медицины будущего [7].

Условия для проведения фармакогенетического тестирования в клинической практике

Отбор пациентов для проведения фармакогенетического тестирования. Фармакогенетическое тестирование особенно показано [2, 4]:

Пациентам с высоким риском развития НЛР;
Пациентам с наследственным анамнезом по НЛР.

Требования к ЛС для персонализации, применения которого планируется использование фармакогенетического теста [2, 4]:

ЛС не имеет альтернатив в той или иной клинической ситуации:
ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций (НЛР);
ЛС должно применяться длительно / пожизненно;
ЛС имеет узкий терапевтический диапазон
ЛС эффективно у ограниченного числа пациентов, что особенно актуально для дорогостоящих ЛС.

Требования к фармакогенетическому тесту для использования в клинической практике [2, 4]:

наличие выраженной ассоциации выявляемого аллельного варианта того или иного гена с изменением фармакологического ответа (развитием НЛР, недостаточной эффективностью или высокой эффективностью);
фармакогенетический тест должен с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать фармакологический ответ (развитие НЛР, недостаточная эффективность или высокая эффективность);
должен быть разработан алгоритм применения ЛС, в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования (выбор ЛС, его режима дозирования);
выявляемый аллельный вариант должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%;
должны быть доказаны преимущества (в т.ч. и экономические) применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста, по сравнению с традиционным подходом (повышение эффективности, безопасности фармакотерапии и экономическая рентабельность подобного подхода);
фармакогенетический тест должен быть доступен для врачей и пациентов.

В настоящее время, этим требованиям частично или полностью удовлетворяет ограниченное число фармакогенетических тестов. Ниже приводятся рекомендации по применению в клинической практике фармакогенетических тестов:

применение которых регламентировано инструкциями по медицинскому применению ЛС, одобренными FDA, EMA, Министерством здравоохранения и социального развития РФ [8];
применение которых рекомендуется экспертами Европейского научного фонда и одобрено участниками Конференции по фармакогенетике и фармакогеномике в Барселоне в июне 2010 года (опубликованы в марте 2011 года) [9].

Варфарин

Показания для применения фармакогенетического теста:

Выбор начальной дозы варфарина у пациентов с тромбозами (ТЭЛА, тромбозы глубоких вен и другие венозные тромбозы, артериальные тромбоэмболии, включая эмболический инсульт) и у пациентов с высоким риском тромботических осложнений (постоянная форма фибрилляции предсердий, протезированные клапаны, послеоперационный период, в т.ч. в ортопедической практике).

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910)- аллельные варианты (полиморфные маркеры) гена CYP2C9 (кодирует основной фермент биотрансформации варфарина).
Полиморфный маркер G3673A (rs9923321) гена VKORC1 (кодирует молекулу-мишень для варфарина- субъединицу 1 витамин К экпоксидредуктазного комплекса).

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота генотипов по CYP2C9, соответствующих медленным метаболизаторам (носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3), в российской популяции составляет от 20-35%, что сопоставимо с европейскими этническими группами [10]. Частота генотипа АА по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 в российской популяции составляет 13%, что сопоставимо с европейскими этническими группами [11].

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Однозначно доказано, в т.ч. и в отечественных исследованиях, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотип АА по полиморфному маркеру G1639A ассоциируются с низкими подобранными дозами варфарина, нестабильность антикоагулянтного эффекта, более частыми кровотечениями при его применении 11. Фармакогенетическое тестирование заключается в определении у пациента генотипов по CYP2C9 и VKORC1.

Что такое фармакогенетика?

Наша чувствительность к лекарствам высоко индивидуальна и может отличаться в 1000 раз от человека к человеку.

Несмотря на учет возраста, веса и пола пациента, врачи иногда вынуждены идти методом проб и ошибок при подборе правильного лекарства и его дозировки.

Но менее 50 лет назад выявить путь к решению этой проблемы помогло открытие связи генов и метаболизма лекарств.

А за последние 5 лет падение цены на генетические услуги стало сильным стимулом для поиска новых связей между генетическими факторами с одной стороны и эффективностью и токсичностью лекарств с другой.

Современные генетические тесты способны обнаружить особенности приема десятков препаратов:

антидепрессантов, анальгетиков, иммуномодуляторов, сосудосуживающих и др., которые приходится принимать долгое время, а иногда и всю жизнь.

А сегодня в условиях пандемии COVID-19 важно знать восприимчивость организма к антикоагулянтам и антибиотикам, которые часто используются при лечении новой коронавирусной инфекции.

При тяжелом течении болезни знание фармакогенетических особенностей может стать решающим фактором.

В центре персонализированной медицины МКНЦ выполняется большое количество фармакогенетических тестов.

Будьте здоровы!

Фармакогенетика

Амниоцентез - это анализ околоплодных вод, в ходе которого делается прокол в зародышевой оболочке и берётся образец амниотической жидкости. Она содержит в себе клетки плода, которые подходят для проведения анализов на наличие или отсутствие генетических заболеваний.

Амниоцентез удобен и относительно безопасен. Рекомендованный срок для проведения процедуры: период с 16 по 19 неделю беременности.

В зависимости от показаний, различают несколько видов исследования околоплодной жидкости:

гормональное (состав и количество имеющихся гормонов);
цитологическое (цитогенетическое изучение клеток и частиц плода, содержащихся амниотической жидкости с целью выявления хромосомных аномалий);
иммунологическое (есть ли нарушения формирующегося иммунитета);
биохимическое (состав и свойства околоплодных вод);
общие показатели (цвет, количество, прозрачность).

Показания к исследованию:

пациенты с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР);
факты НЛР в семейном анамнезе;
лекарственное средство не имеет альтернатив в той или иной клинической ситуации;
медпрепарат с большим спектром побочных эффектов;
в случае длительной/пожизненной терапии;
при применении препарата с узким терапевтическим диапазоном;
во время использования дорогостоящих медпрепаратов.

Тестирование проводится на следующие группы препаратов:

антиагреганты;
антибластомные средства;
антикоагулянты;
анальгетики;
антидепрессанты;
гиполипидемические препараты;
гипотензивные средства;
блокаторы протонной помпы;
блокаторы рецепторов к ангиотензину II (сартаны);
иммуномодуляторы;
нейролептики;
НПВС;
производные кодеина, опиатов;
противоаритмические;
противосудорожные;
противотуберкулезные;
противогрибковые;
сосудорасширяющие препараты.

Нежелательные лекарственные реакции

Влияние медикаментов на человека, обусловливающее лечебный эффект, называют основным (главным). Однако во время приёма лекарств могут появляться закономерные или неожиданные реакции организма, которые могут быть для здоровья как полезны, так и нежелательны, а иногда и опасны. Так, например, атропин снижает секрецию слюнных и бронхиальных желез — во время премедикации, то есть подготовки к операции, это свойство препарата является желательным, а при использовании лекарства в качестве спазмолитика — нежелательным. Некоторые побочные эффекты, как, например, рвота при приёме сердечных гликозидов, нежелательны всегда, вне зависимости от клинической ситуации.

По данным ВОЗ:

Нежелательные реакции развиваются во время терапии у 4-29% больных! Появится побочный эффект или нет, зависит от индивидуальных особенностей организма, возраста и даже пола пациента, тяжести патологического процесса пола, фармакодинамики и фармакокинетики медикамента, дозы и длительности приема препарата, путей его введения препарата, взаимодействия с другими средствами.
Из-за НЛР бывают госпитализированы около 3% пациентов, чаще это бывает после приёма НПВС, глюкокортикоидов, сердечных гликозидов, диуретиков, гипотензивных средств и антикоагулянтов непрямого действия.
В стационарах НЛР развиваются чаще всего при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.
В лечебных учреждениях нежелательные лекарственные реакции возникают в 10-20% случаев, у 3-12% пациентов из-за этого удлиняется срок госпитализации.
НЛР становятся причиной смерти примерно 0,27% больных в стационарах! Это не считая внутривенного введения лекарственных препаратов, тогда данный показатель превышает цифру в 1,5%.

Чаще всего пациенты погибают из-за:

кровотечений (антикоагулянты, цитостатики),
апластической анемии (хлорамфеникол, фенилбутазон, препараты золота, цитостатики),
поражения печени (хлорпромазин, изониазид, тетрациклин),
поражения почек (НПВС, аминогликозиды),
снижения резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды),
аллергических реакций (препараты пенициллина, местные анестетики).

По степени тяжести НЛР разделяют на серьезные и несерьезные. Первые приводят к неблагоприятной клинической картине вне зависимости от дозы, иногда даже к летальному исходу или инвалидности. Вторые не так опасны и считаются несерьезными. Возможен ещё один вариант, так называемая неизвестная реакция, о которой ничего не указано в инструкции препарата, так как она бывает очень редко и является сюрпризом даже для фармакологической компании, производящей препарат.

Нежелательные лекарственные реакции чаще проявляются у определенных пациентов. К группе риска относятся:

дети или старики, у которых НЛР возникает чаще и протекает тяжелее;
беременные женщины;
больные, которым резко увеличили дозу препарата;
люди, длительно принимающие лекарственные средства, особенно с узким терапевтическим диапазоном;
пациенты с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и выведении лекарственных средств (печени, почек);
«тяжёлые» больные: чем хуже их состояние, чем чаще возникают НЛР;
Люди, страдающие дистрофией или гипоальбуминемией.
Иногда нежелательные лекарственные реакции обусловлены генетическими особенностями человека. И определение причин нетипичных реакций на лекарственный препарат, исследование их патогенетических механизмов — задача фармакогенетики.

Выберите исследование

Фармакогенетика варфарина

Варфарин — антикоагулянт, применяемый для лечения и профилактики тромбозов и эмболии кровеносных сосудов. Может вызвать сильное кровотечение, которое иногда приводит к опасным для жизни последствиям или даже к смерти.

пожилой возраст (старше 65 лет);
спортсмены;
повышенные дозы варфарина;
длительный приём препарата;
одновременный приём других лекарств или бадов.

Пациенты по-разному реагируют на варфарин: вследствие генетических особенностей определённая доза вещества у одних пациентов не вызывает необходимого терапевтического эффекта, а у других — приводит к осложнениям. Избежать этого можно, сделав исследование на индивидуальную чувствительность к варфарину для определения начальной дозы, после чего необходимо регулярно контролировать показатели свёртывания крови в течение всего времени приема препарата.

Метод исследования: ПЦР — амплификация геномной ДНК человека в режиме реального времени. Подробнее

Фармакогенетика клопидогрела

Клопидогрел (Плавикс) — антиагрегатный препарат. Селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, уменьшает количество функционирующих АДФ-рецепторов (без повреждения), препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Лекарство используется с целью профилактики атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Эффективность действия вещества зависит от его всасывания в желудке после приёма внутрь и от скорости метаболизма.
Наличие низкофункционального полиморфизма в гене ABCB1 снижает всасывание препарата, тем самым уменьшая его эффективность.
Присутствие низкофункциональных аллелей в гене цитохрома CYP2C19 наоборот повышает скорость метаболизма препарата.

Метод исследования: ПЦР — амплификация геномной ДНК человека в режиме реального времени, анализ кривых плавления, качественный анализ. Состав услуги: четыре полиморфизма. Подробнее

Клиническая фармакогенетика

Аннотация: фармакогенетическое тестирование дает возможность индивидуального подхода к выбору терапии, снизить вероятность неэффективного лечения и развития нежелательных побочных реакций у пациентов.

Клиническая фармакогенетика - наука, которая изучает влияние генетических факторов на переносимость организмом человека различных лекарственных средств и вероятность развития нежелательных побочных реакций. Такой подход дает возможность сформировать индивидуальный подбор лекарств, не дожидаясь негативного развития событий, не теряя время на неэффективное или опасное для конкретного человека лечение.

Определение генетических особенностей пациента, приводящих к формированию нестандартного ответа на лекарственные препараты, производится методом ПЦР (полимеразной цепной реакции), в ходе которой выявляются следующие группы генов:

- гены, кодирующие ферменты, которые участвуют в расщеплении химических соединений, входящих в состав лекарственных средств, а также вещества, отвечающие за транспорт этих соединений в организме человека.

- гены, кодирующие рецепторы, ионные каналы и другие части клеток, которые взаимодействуют с лекарственным препаратом, реализуя его фармакологический эффект.

В клинической практике используется тестирование для выявления тех генов или групп генов, которые достаточно часто встречаются в популяции( в нашем случае - у российских пациентов) и достоверно изменяют ответную реакцию носителя на определенные лекарства с высокой вероятностью развития нежелательных побочных реакций, а также снижения или повышения эффективности воздействия препарата. Также важно, что такое тестирование имеет смысл проводить только в случае невозможности замены лекарственного средства на другое, с менее выраженными побочными эффектами, или в случае необходимости длительного или пожизненного применения препарата.

Перечень лекарственных средств, в отношении которых рекомендовано использовать фармакогенетическое тестирование:

1. Варфарин. Применяется определение полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего ферменты трансормации варфарина, а также маркер G3637A гена VKORC1, кодирующего молекулу-мишень для варфарина. Частота выявляемости - соответственно 30 и 13%. Достоверно доказана повышенная чувствительность к препарату,частые осложнения в виде кровотечений, соответственно, необходимость применения более низких доз.

2. Клопидогрел. Определяются аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 гена CYP2C19, кодирующего фермент, который принимает участие в активации антиагрегатного действия препарата. Частота выявляемости около 11%.Обнаружено ослабление противосвертывающего действия у носителей данных аллелей, рекомендуется назначение другого антиагреганта.

3. Статины. Определяется вариант SLCO1B1*5 гена SLCO1B1, кодирующего соединение, которое участвует в выведении статинов из организма. Частота выявляемости около 15%. Обнаружен высокий риск развития миопатий у носителей аллеля, рекомендуется применение более низких доз препаратов.

4. Тамоксифен. Определяются варианты 3,4,5,6,7,9,10 и 41 гена CYP2D6, который кодирует фермент, активирующий действие препарата. Частота выявляемости - до 30%. Доказано снижение эффективности действия тамоксифена при раке молочной железы у носителей перечисленных аллелей. Рекомендуется применение лекарственных средств другой фармокологической группы.

5. Иринотекан. Определяется вариант UGT1A1*28 гена UGT1A1, кодирующего фермент, который дезактивирует метаболит иринотекана. Частота выявляемости - около 13%. Гомозиготы по этому аллелю имеют повышенный риск развития нейтропении при применении данного препарата. Рекомендовано снижение начальной дозы и контроль уровня лейкоцитов в процессе лечения.

6. Азатиоприн и 6-меркаптопурин. Определяются варианты ТМРТ*2, ТМРТ*3А, ТМПТ*3В и ТМПТ*3С гена ТМРТ, кодирующего фермент, который дезактивирует действующий метаболит препарата. Частота выявляемости - до 4%. Доказана ассоциация данных алеллей с развитием осложнений - анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Рекомендовано применение начальной дозы 10% от рекомендуемой для гомозигот и 50% от рекомендуемой для гетерозигот с приведенными вариантами гена.

7. Абакавир. Определяется вариант HLA-B5701 одного из генов HLA. Частота выявляемости до 5%. Доказано достоверное развитие синдрома гиперчувствительности у пациентов-носителей аллеля. Рекомендуется отказ от лечения данным препаратом.

8. Такролимус. Определяется аллель CYP3А5*3 гена CYP3А5, который кодирует фермент, участвующий в биотрансофрмации препарата. Носительство повышает вероятность развития нефротоксических эффектов, рекомендовано снижение начальной дозы препарата и контроль за показателями мочевины и креатинина в крови.

Читайте также: