Хронический стресс при эпилепсии. Серотонинергическая система при эпилепсии

Обновлено: 20.05.2024

Кафедра неврологии Российского государственного медицинского университета

Кафедра неврологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова", Москва;
Центральная клиническая больница Святителя Алексия, Москва

ГБУЗ «Городская клиническая больница №13» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Окислительный стресс при эпилепсии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(1): 97‑101

В статье анализируются клинико-экспериментальные данные, в которых окислительный стресс рассматривается в качестве возможного механизма в патогенезе эпилепсии. Окислительный стресс является следствием поражения мозга после эпилептических приступов и впоследствии поддерживает эпилептогенез. У больных эпилепсией выявлен высокий уровень маркеров перекисного окисления липидов при низкой активности антиоксидантной системы защиты. Показано, что степень выраженности окислительного стресса значительно выше у больных эпилепсией с ассоциированными психическими расстройствами и при рефрактерной эпилепсии. Дальнейшее изучение окислительного стресса при эпилепсии может являться определяющим при выборе лечения данного заболевания.

Свободнорадикальное окисление является универсальным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается электронному восстановлению, участвуя в образовании молекулы воды. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных, а потому токсичных, свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. В последние годы окислительный стресс рассматривается также как один из наиболее значимых факторов патогенеза сосудистых заболеваний мозга, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и деменции других типов, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия и рассеянный склероз [1].

В ряде публикаций окислительный стресс рассматривается в качестве возможного механизма в патогенезе эпилепсии [2, 3]. В связи с этим причиной неэффективности лечения эпилепсии может быть не только неэффективность противоэпилептических средств, но и возможная недооценка патогенетических механизмов заболевания, в том числе окислительного стресса [4].

Исследования, проводимые в последние годы, свидетельствуют, что назначение больным эпилепсией наряду с противоэпилептическими средствами антиоксидантных препаратов способствует повышению эффективности лечения [5].

Современные данные клинико-биохимических исследований больных эпилепсией свидетельствуют о гиперактивности у них перекисно-окислительных процессов. Анализ клинико-экспериментальных данных подтверждает роль свободнорадикальной патологии при эпилепсии, которая не только генетически предопределяет возникновение повышенной судорожной активности, сопутствует ей, но и постоянно инициирует ее проявление [6]. Данное заключение подтверждается экспериментальными работами, в которых выявлена активация свободнорадикальных процессов при приступах, воспроизведенных с помощью различных моделей эпилепсии в результате действия бикукулина [7], пилокарпина [8], пентилентетразолового киндлинга [9], литий-пилокарпиновых моделей эпилептического статуса у крыс [10], каинат-индуцированного эпилептического статуса [8].

Имеются данные, показывающие развитие окислительного стресса после коротких судорог. V. Erakovic и соавт. [11] сообщили об остром снижении регионарного уровня антиоксидантов в головном мозге после электросудорожного шока у крыс. Они выявили снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы в гиппокампе и лобной коре через 2 ч после однократного электросудорожного шока. S. Arnaiz и соавт. [12] отметили увеличение перекисного окисления липидов (ПОЛ) после судорог, индуцированных 3-меркаптопропионовой кислотой у крыс. Увеличение ПОЛ до 40% было отмечено в первые 3—6 мин после начала приступа.

Вызванные судороги могут быть частично предотвращены с помощью лечения с использованием антиоксидантов, таких как СОД-миметиков, мелатонина и витамина C [13].

Каталитические антиоксиданты могут уменьшать окислительные повреждения у животных с эпилепсией, хотя не снижают продолжительность приступов или длительность межприступных периодов [14].

Изучались маркеры окислительного стресса (карбонильные группы в белках, реактивные субстанции тиобарбитуровой кислоты, глутатион и глутатионовые дисульфиды) на экспериментальных моделях в результате действия каиновой кислоты в коре больших полушарий, гиппокампе, мозжечке и базальных ганглиях. Были выявлены схожие изменения показателей окислительного стресса во всех областях головного мозга, за исключением глутатиона, который играет важную антиоксидантную роль в коре больших полушарий, но не в гиппокампе [15].

Частичный дефицит митохондриальной СОД у мышей приводит к тяжелым осложнениям из-за хронического повышения образования митохондриального супероксида. У нормальных при рождении, в дальнейшем у этих мышей развиваются возраст-зависимый окислительный стресс и судороги. В результате повышенной восприимчивости к каинат-индуцированным судорогам наблюдалась гибель клеток гиппокампа [8]. Предполагается, что Н₂О₂, образующаяся в избытке в присутствии супероксида, может окислять глиальные глутаматные транспортеры и приводить к снижению их экспрессии. Нарушение баланса глутамата ведет к повышенной возбудимости нейронов и может быть ответственным за эпилептогенез в этой модели животных [8].

Появляются доказательства, подтверждающие, что окислительный стресс является следствием поражения мозга после первого эпилептического приступа и впоследствии может стать причиной эпилептогенеза [16]. Первый эпилептический приступ вызывает эксайтотоксичность, нейровоспаление и окислительный стресс [17]. Во время поражения головного мозга как результата судорог на моделях у грызунов происходит значительное увеличение нейронального захвата и метаболизма глюкозы [18]. Мозговой кровоток при этом увеличивается, что приводит к накоплению лактата. Как показано на моделях грызунов, повторяющиеся судороги могут также привести к перепроизводству митохондриальных супероксидных радикалов, которые могут быть преобразованы в гидроксильный радикал [19]. Гидроксильный радикал в присутствии ионов Сu 2+ и Fe 2+ легко окисляет белки, липиды и ДНК, в результате чего изменяются функции белков, проницаемость мембран и экспрессия генов соответственно. Это приводит к повышению возбудимости нейронов и снижению порога судорожной готовности.

В исследованиях S. Gurgul и соавт. [20] также проводилось изучение уровня свободных радикалов (гидроксильных и нитроксильных) в ткани мозга крыс линии Вистар после однократного эпилептического приступа. Значительное увеличение уровня свободных радикалов определялось через 60 мин после приступа, но не сразу после него (1 мин и 15 мин). Увеличение количества свободных радикалов было значительно ниже в случае, когда животные были пролечены мелатонином за 1 ч до индуцирования приступа. Причем в соответствии с результатами исследования мелатонин в высоких дозах может проявлять проконвульсивный эффект, способствуя снижению уровня ГАМК в мозге. В то же время низкие дозы мелатонина обладают противосудорожной активностью за счет увеличения уровня ГАМК в гиппокампе и коре головного мозга [21].

Во время эпилептического статуса вырабатываются активные формы кислорода и азота, что приводит к митохондриальной дисфункции и повреждению митохондриальной ДНК. Это в свою очередь влияет на синтез различных ферментных комплексов, участвующих в электрон-транспортной цепи. В результате при эпилептогенезе наблюдаются процессы, включающие в себя ПОЛ, реактивный глиоз, нейродегенерацию гиппокампа, реорганизацию нейронных сетей. Эти факторы предрасполагают к развитию спонтанных, повторяющихся приступов с дальнейшим формированием эпилепсии.

Снижение уровня глутатионредуктазы у больных эпилепсией способствует падению уровня восстановленного глутатиона, в результате чего нарушается соотношение концентраций восстановленного и окисленного глутатиона [23].

S. Hamed и соавт. [24] сообщили о высоком уровне маркеров ПОЛ (малонового диальдегида и реактивной субстанции тиобарбитуровой кислоты) и низком уровне общей антиоксидантной активности у пациентов с эпилепсией. Результаты исследований, выполненных in vivo и in vitro, показали, что биологические эффекты свободных радикалов контролируются широким спектром антиоксидантов, таких как витамины Е, С, А, мочевой кислотой, глутатионом и ферментативными антиоксидантами, в том числе глутатионредуктазой, глутатионпероксидазой и СОД, которые могут быть оценены путем измерения общей антиоксидантной активности.

K. Sudha и соавт. [25] изучали параметры окислительного стресса, такие как ПОЛ, СОД, глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, каталазу, а также уровни антиоксидантных веществ (витамины C, Е, А и церулоплазмин) у больных эпилепсией и здоровых. Активность ПОЛ и плазменного церулоплазмина была существенно выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с контрольной группой. Концентрации витаминов C и, А в плазме крови были значительно ниже у больных с эпилепсией. После лечения противоэпилептическими препаратами состояние антиоксидантного статуса больных с эпилепсией улучшалось, что предполагает вовлечение свободных радикалов в патогенезэпилепсии [25].

Выявлена низкая активность цитозольной СОД у пациентов с прогрессирующей миоклонической эпилепсией [26]. В отличие от здоровых людей у пациентов с эпилепсией митохондриальная марганецсодержащая СОД ингибируется в коре головного мозга [27]. Некоторые авторы считают, что сниженный уровень активности СОД1 ассоциирован с повторяющимися приступами, и дефицит СОД1 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) может быть предиктором фармакорезистентной эпилепсии [28].

В ЦСЖ больных эпилепсией существенно повышен уровень продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и шиффовых оснований), а также общих липидов, причем поступающих из мозга, а не из крови. Существенно, что активация ПОЛ — это одновременно и следствие эпилептического приступа, и звено механизма его генерации. Поэтому во время судорожного приступа резко возрастает количество продуктов ПОЛ, а суммарная антиоксидантная активность ткани мозга снижается. Г.Н. Крыжановский [29] описывает наследственную недостаточность антиоксидантных систем мозга как одну из предпосылок возникновения идиопатической эпилепсии.

Обнаружена низкая активность глутатионпероксидазы у детей с эпилепсией [30]. Нарушение регуляции процессов ПОЛ у больных с различными формами эпилепсии и детей с судорожным синдромом было показано Е.В. Никушкиным и М.М. Бордюковым [31]. Они установили, что наибольшее увеличение уровня продуктов ПОЛ выявляется в крови больных эпилепсией, длительно страдающих данным заболеванием, у больных с генерализованными судорожными приступами, с выраженными изменениями личности и с высокой частотой приступов. Данные проявления сопровождаются уменьшением активности в крови больных ферментов антиоксидантной системы: СОД и глутатионпероксидазы.

И.П. Дроздова [32] сравнивала показатели свободнорадикального окисления у пациентов с эпилептическими и неэпилептическими (синкопы) пароксизмами. Как после обморока, так и после эпилептического приступа у пациентов имела место активация свободнорадикальных процессов с гиперфункцией активных форм кислорода и продуктов ПОЛ. Данную активацию наблюдали в первые часы после пароксизма, она была наиболее выраженной в случае эпилептического приступа.

В исследовании M. Pandey [33] было изучено содержание малонового диальдегида, одного из конечных продуктов ПОЛ у 210 больных эпилепсией, имевших ассоциированные с этим заболеванием психические расстройства — психозы и депрессию. Уровень МДА был значительно выше у этих больных по сравнению с контрольной группой. Таким образом, степень выраженности окислительного стресса была значительно выше у больных эпилепсией с ассоциированными психическими расстройствами [33].

Широкий спектр исследований предоставил доказательства роли окислительного стресса при рефрактерной эпилепсии [34]. Прямые данные возможного участия окислительного стресса при рефрактерной эпилепсии у пациентов или животных отсутствуют. Однако косвенные доказательства были найдены при изучении кетогенной диеты как альтернативной терапии при рефрактерной эпилепсии. Кетогенная диета используется уже около 80 лет для лечения рефрактерной эпилепсии, хотя вовлеченные биохимические механизмы неизвестны. D. Ziegler и соавт. [35] при использовании кетогенной диеты у крыс линии Вистар изучали уровень ПОЛ, активность ферментов каталазы, СОД, глутатионпероксидазы в различных областях мозга. Они не обнаружили изменений в коре головного мозга, но наблюдали снижение общей антиоксидантной защиты в мозжечке при отсутствии изменений активности ферментативной составляющей. В гиппокампе наблюдалось увеличение антиоксидантной активности примерно с 4-кратным повышением уровня глутатионпероксидазы без изменения уровня ПОЛ. Это были первые результаты, позволившие предположить, что высокая активность глутатионпероксидазы в гиппокампе, индуцируемой кетогенной диетой, может быть механизмом защиты от нейродегенеративных повреждений, вызванных судорожными расстройствами в этой структуре [34].

Объекты воздействия продуктов ПОЛ в организме весьма разнообразны. Учеными установлено, что продукты ПОЛ обладают мутагенным действием и способны разрывать нити ДНК за счет блокирования сульфгидрильных групп с образованием аутоантигенов в крови и тем самым поддерживать аутоиммунный процесс [36]. Кроме того, продукты ПОЛ вызывают деполяризацию гиалуроновой кислоты и инфильтрацию нейтрофилов в области воспаления, что служит причиной длительного поддержания воспалительных процессов. Поэтому в крови у больных с судорожным синдромом, особенно развившимся на фоне хронических воспалительных заболеваний мозга и его оболочек, выявляют циркулирующие аутоантитела к мозгу и его оболочкам. Причем уровень антител в крови зависит от тяжести заболевания, т. е. от частоты эпилептических приступов [37].

Другой точкой приложения продуктов ПОЛ являются артерии, участвующие в кровоснабжении головного мозга. Было выявлено, что гидроксильные радикалы способны увеличивать синтез коллагеновых волокон, принимающих участие в формировании спаек, образующихся в головном мозге. По данным морфологических исследований, вокруг крупных и средних церебральных артерий возникают диффузные периваскулярные круглоклеточные инфильтраты [38]. По мере прогрессирования заболевания наблюдаются периадвентициальные разрастания соединительной ткани в виде кольцевидных периваскулярных муфт, нередко поствоспалительный склероз, гиалиноз стенок артерий и облитерация их просвета. Эти воспалительные муфты, как тиски, сжимают артерии, не давая им возможность увеличить приток крови. Вследствие этого развиваются тяжелые ишемические изменения коры головного мозга.

Была прослежена взаимосвязь частоты эпилептических приступов и выраженности внутричерепной гипертензии, при этом выявлена прямая корреляция: чем чаще возникают приступы, тем выраженнее внутричерепная гипертензия [39]. Это связано с влиянием частоты приступов на степень спаечного процесса в оболочках головного мозга. При воспалительных оболочечных процессах это приводит к еще большему нарушению ЦСЖ и гемоциркуляции. Повышенное внутричерепное давление вызывает задержку оттока крови по венозной системе головного мозга, венозный стаз и повышение давления сначала в венулах, затем в артериолах и мелких артериях. Вследствие этого увеличивается сосудистое сопротивление и снижается кровоток.

Продукты ПОЛ повреждают мембраны нейронов, что приводит к дополнительному открытию ионных каналов и нарушению ионной проницаемости. Наблюдается чрезмерное внутриклеточное накопление ионов Na + и Са 2+ , что порождает спонтанную деполяризацию клетки в покое [40].

Изложенные данные литературы позволяют рассматривать окислительный стресс патогенетически значимым при эпилепсии, перспективно дальнейшее изучение его роли в патогенезе и лечении данного заболевания.

Хронический стресс при эпилепсии. Серотонинергическая система при эпилепсии

Проф. О.В. Воробьева, Ю.И. Стаднюк,
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Институт профессионального образования, кафедра нервных болезней

Нарушения настроения у пациентов, страдающих эпилепсией, настолько часты, что воспринимаются пациентами и клиницистами как неизбежная составляющая часть болезни. В результате эти нарушения у большей части пациентов остаются нераспознанными, тип расстройства не диагностируется и не рассматривается как мишень для лечения. В то же время аффективные расстройства наносят существенный ущерб качеству жизни пациента, ухудшают его социальное функционирование, увеличивают затраты на ведение пациента. Например, исследование Johnson et al., 2004, проведенное у пациентов с фокальной эпилепсией, показало, что вклад депрессии в снижение качества жизни пациентов с эпилепсией составляет 35%, а факторы, связанные с эпилепсией, - менее 20% [1]. Причем значимое влияние депрессии на качество жизни сохраняется и после достижения контроля припадков или снижения частоты и тяжести припадков, а также нивелирования других негативных психосоциальных факторов. Это исследование ярко демонстрирует, что патогенный эффект сопутствующих эпилепсии аффективных нарушений выше, чем эффект собственно тяжести болезни (частоты, тяжести припадков, ответа на терапию, длительности болезни).

Исторические аспекты. Первые попытки описания психических нарушений при эпилепсии принадлежат Falret (1860/1861) и Morel (1860). Они подчеркивали периодичность психических нарушений у больных эпилепсией, а также яркость вспышек гнева и ярости у этих пациентов. Известный немецкий психиатр, основатель современной научной психиатрии Emil Kraepelin (1856-1926) в первой половине ХХ столетия впервые наиболее полно описал и классифицировал аффективные нарушения у пациентов, страдающих эпилепсией. Он полагал, что периодическая дисфория - наиболее частое психическое нарушение, присущее больным эпилепсией. Согласно его наблюдениям дисфорические эпизоды характеризуются чувством раздражительности со вспышками ярости или без них. Кроме того, дисфорические симптомы могут включать депрессивное настроение, тревогу, головные боли, нарушения сна, крайне редко наблюдается эйфорическое настроение. Эти плеоморфные дисфориче-ские эпизоды возникают периодически без влияния внешних триггеров при ясном сознании. Дисфорические симптомы возникают и исчезают внезапно, но регулярно повторяются через несколько дней или месяцев в том же качестве. Как правило, эти эпизоды длятся от нескольких часов до нескольких дней (чаще всего 1-2 дня). Межприступные галлюцинации и другие бредовые симптомы Emil Kraepelin рассматривал как простое расширение дисфорического настроения.

В последующем Bleuler (1949) дал близкое описание эпилептического дисфорического расстройства. Gastaut подтвердил наблюдения Kraepelin и рассматривал термин «интериктальное дисфоричное расстройство» как наиболее соответствующий типу депрессии, характерной для больных эпилепсией. Blumer описал хронически протекающее депрессивное расстройство, включающее периоды, свободные от психопатологических симптомов, и хорошо отвечающее на низкие дозы антидепрессантов. В последующем большинство исследователей отмечали плеоморфные проявления депрессии, ассоциированной с эпилепсией, и высокую представленность дисфорических симптомов.

В настоящее время комиссия по нейропсихиатрическим аспектам (Commission on Neuropsychi-atric Aspects) ILAE рекомендует разделять расстройства настроения на коморбидные с эпилепсией и специфичные для эпилепсии (табл. 1.) [2]. В то же время специфичность эпилептического дис-форического расстройства продолжает дискутироваться, некоторые авторы подвергают сомнению существование интериктального дисфорического расстройства как самостоятельной диагностической единицы [3].

Таблица 1.
Аффективные нарушения, ассоциированные с эпилепсией

Аффективные нарушения, коморбидные эпилепсии

Аффективные соматоформные (дисфорические) расстройства, специфичные для эпилепсии

• Мягкая или большая депрессия

• Интериктальное дисфорическое расстройство

• Продромальное дисфорическое расстройство

• Другие соматоформные, диссоциативные и невротические расстройства

• Постиктальное дисфорическое расстройство
• Альтернативные аффективно-соматоформные синдромы

Феноменология аффективных нарушений, коморбидных эпилепсии. В настоящее время дискутируются противоположные взгляды на феноменологию депрессии у лиц, страдающих эпилепсией. Несмотря на то, что современная психиатрия твердо придерживается таких классификационных систем, как МКБ-10 и DSM-Y, большинством исследователей признается, что психопатологические расстройства при эпилепсии могут выходить за пределы традиционных описаний депрессии в современных классификационных системах. Общепризнано, что эпилепсия может акцентуировать одни симптомы депрессии и подавлять другие, что приводит к модификации клинической картины депрессии и значительно затрудняет диагностику у этой категории больных. Тем не менее у части пациентов вполне возможно классифицировать нарушения настроения согласно современным классификациям. Например, Kanner et al. среди 97 пациентов с рефрактерной эпилепсией и депрессивными эпизодами смогли выделить 28 (29%) пациентов, депрессия которых удовлетворяла DSM-IY критериям большого депрессивного эпизода. Оставшиеся 69 (71%) пациентов не вполне соответствовали DSM-IY критериям каких-либо категорий расстройств настроения [4]. В первую очередь критериям не удовлетворяет длительность эпизодов депрессивного настроения. В клинической картине этой категории больных часто присутствуют следующие симптомы: ангедония, тревога, бросающаяся в глаза раздражительность, низкая толерантность к фрустрации, лабильное настроение, трудно вербализуемые неприятные телесные сенсации, в том числе болевые. Некоторые пациенты также жалуются на изменение аппетита, нарушения сна, проблемы с концентрацией внимания. Большинство симптомов характеризуется быстрым нарастанием и спадом с последующим повторением. Эти эпизоды активной симптоматики чередуются с периодами благополучия, длящимися от одного до нескольких дней. Описанная семиология больше напоминает дистимическое расстройство, но периодические вкрапления периодов, свободных от психопатологической симптоматики, противоречат МКБ-10 критериям данного состояния. Кроме того, феноменология депрессии также может маскироваться побочными эффектами противоэпилептиче-ских препаратов (ПЭП). Предположительно как нежелательный результат современных противо-эпилептических препаратов, в настоящее время дисфорические симптомы более продолжительные и депрессивные симптомы порой более выражены, чем раздражительность. Большинство авторов признают, что между эпизодами большой депрессии у больных эпилепсией наблюдается дистимия, в клинической картине которой, напротив, доминирует раздражительность. По нашим собственным наблюдениям раздражительность с элементами агрессии, направленными вовне и на себя, зачастую является ядром нарушения настроения. Уровень депрессии по шкале CES-D и показатели шкалы оценки гнева и ярости как состояния высоко коррелировали между собой (р=0,000072) [5].

Чрезвычайно важно иметь доступный стандартизированный инструмент диагностики депрессии, валидный для популяции больных эпилепсией. Специальные исследования показывают, что рейтинговая шкала депрессии Гамильтона (HRSD) может быть надежным и валидным инструментом для диагностики депрессии [6].

Феноменология специфических для эпилепсии расстройств настроения. Интермиттирующие аффективно-соматоформные симптомы часто наблюдаются у пациентов, длительное время страдающих эпилепсией. Симп-томокомплекс характеризуется плеоморфным паттерном, включающим 8 основных симптомов: раздражительность, депрессивное настроение, общая слабость, нарушение сна, болевые сенсации, тревога, страх и эйфория. Длительность симптомов крайне вариабельна: от нескольких часов до 2-3 дней. Некоторые симптомы могут наблюдаться постоянно, периодически усиливаясь по интенсивности. Наличие как минимум 3 симптомов, сохраняющихся продолжительное время, приводит к нарушению обыденного функционирования пациента [7].

Специфические для эпилепсии нарушения настроения удобнее классифицировать, исходя из их временной связи с эпилептическими припадками.

Продромальное дисфорическое расстройство характеризуется продромальным депрессивным настроением и/или раздражительностью, которые возникают за несколько часов или дней до развития припадка. Эти симптомы часто самопроизвольно регрессируют после эпилептического приступа. Родственники обычно отмечают, что после припадка пациент становится более терпимым для окружающих. В проспективном исследовании продромальных нарушений настроения Blanchett и Frommer (1986) подтвердили, что большинство пациентов имеют наиболее тяжелые депрессивные симптомы в дни, непосредственно предшествующие припадку, по сравнению с межприступным периодом. Патогенетически симптомы преиктальной депрессии рассматриваются как проявление субклинической судорожной активности или объясняются активацией биологических процессов участвующих в инициации обоих патологических состояний: депрессии и припадка..

Таблица 2.
Симптомы интериктального дисфорического расстройства

Лабильные депрессивные симптомы

Лабильные аффективные симптомы

Специфические симптомы

Вялость, общая слабость

Постиктальное дисфориче-ское расстройство характеризуется нарушением настроения, которое длится несколько часов или дней после припадка. Постиктальная депрессия редко встречается изолированно, обычно эти пациенты также подвержены эпизодам интериктальной дисфории. Симптомы постиктальной депрессии ассоциированы с комплексными припадками, исходящими из височных структур правого полушария. Происхождение этого вида депрессии связывают с ингибиторными механизмами, участвующими в прекращении припадка.

Интериктальное дисфориче-ское расстройство - расстройство настроения, которое возникает в период между приступами, имеет различную (чаще короткую) длительность и тенденцию к самоограничению. Blumer, 1998 обратил внимание, что это специфическое расстройство настроения присуще пациентам с рефрактерной эпилепсией, особенно при локализации эпилептического фокуса в височной доле. Как правило, интериктальные расстройства настроения возникают спустя годы (от 2 или более) после дебюта эпилепсии. Интериктальные дисфорические симптомы представлены в различных комбинациях и обычно длятся относительно коротко (от нескольких часов до 2-3 дней). Большинство исследователей считают, что для диагностики интериктального дисфорического расстройства достаточно присутствия 3 из 8 описанных выше симптомов. Выраженность каждого симптома у одного и того же пациента может быть различна. Интересно, что обычное предменструальное дисфорическое расстройство по симптомологии идентично интериктальному дисфорическому расстройству. У женщин, страдающих эпилепсией и испытывающих ин-териктальное дисфорическое расстройство, психопатологические симптомы усиливаются и расширяются в пременструальный период. Интериктальное дисфорическое расстройство рассматривается как фактор риска внезапных суицидальных попыток и ин-териктальных психозов.

Альтернативные аффектив-но-соматоформные синдромы. Депрессия, тревога, деперсонализация, дереализация, неэпилептические (демонстративные) припадки могут быть клиническим маркером принудительной нормализации [12]. Термин «принудительная (насильственная) нормализация» введен Landolt (1953) и определяется как психотическое состояние, вызванное нормализацией ЭЭГ или значительным улучшением по сравнению с предыдущей записью. Развитие насильственной нормализации связывают с изменением баланса нейротрансмиттеров, играющих роль в развитии эпилептических припадков и психических нарушений. В качестве одной из последних гипотез, объясняющих этот феномен, рассматривается специфичный вид каналопатии.

Таблица 3.
Позитивные и негативные психотропные эффекты АЭП

Тактика ведения и дополнительные возможности терапии больных эпилепсией

Рецензенты:
профессор, д.м.н. И.Д. Стулин (Заведующий кафедрой неврологии лечебного факультета МГМСУ)
профессор, д.м.н. М.А. Лобов (Руководитель отдела детской неврологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского)

Пособие предназначено для практических врачей - неврологов, эпилептологов
Пособие выполнено по договору № 011/122/050 с Министерством Здравоохранения и социального развития РФ

Данное пособие содержит описание современных представлений о классификации эпилепсии, тактике врача при подборе противоэпилептических препаратов, механизмах действия антиконвульсантов, возможностях комбинированной терапии, а также роли немедикаментозных методов в комплексной терапии эпилепсий.

ВВЕДЕНИЕ

ЭПИЛЕПСИИ - хронические заболевания головного мозга, характеризующиеся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов.

Бурное развитие нейрофармакологии, синтез новых высокоэффективных антиконвульсантов, кардинальный пересмотр многих принципов лечения эпилепсий, позволило отнести их в настоящее время к курабельным заболеваниям [А.С. Петрухин, 1998]. Между тем сохраняются значительные трудности при лечении эпилепсий, а эффективность терапии не превышает 70-75% во всем мире. В связи с этим все большее значение на современном этапе при лечении придается комплексной терапии с использованием новых медикаментозных средств, а также нетрадиционным методам воздействия. Современный подход к проблеме эпилепсии предусматривает решение широкого круга вопросов, основным из которых является достижение максимального терапевтического эффекта. Вместе с тем, эффективное лечение не должно являться конечным этапом оказания помощи больным эпилепсией. В первую очередь рассматриваются вопросы социальной адаптации, тактики ведения и вопросы качества жизни больных эпилепсией.

Как указывает Комитет экспертов ВОЗ (1995), более 75% из 40 миллионов больных эпилепсией не получают адекватного лечения [M.S. Yerby, 2000].

Согласно классификации (Приложение 1), все эпилептические припадки подразделяются по характеру на парциальные (фокальные или локально обусловленные) и генерализованные. При парциальных эпилептических припадках начальные клинические и электроэнцефалографические проявления свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс одной области одного полушария головного мозга. Среди парциальных эпилептических припадков выделяют простые, протекающие при сохранном сознании, и сложные парциальные припадки, характеризующиеся нарушением сознания. Генерализованные эпилептические припадки, при которых начальные клинические и ЭЭГ-характеристики свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс обоих полушарий мозга.

В свою очередь, эпилепсии подразделяются на идиопатические, симптоматические и криптогенные (Приложение 1).

Современный уровень знаний об этиологии и патогенезе заболевания, а также классификация эпилепсий и эпилептических синдромов способствует стандартизации терминологии, унификации диагноза эпилепсий, определяет тактику ведения пациентов и предполагаемый прогноз, с учетом нозологической формы.

В данном пособии представлены некоторые аспекты тактики ведения больных и дополнительные возможности медикаментозной и немедикаментозной терапии эпилепсий, в том числе описана методика комплексной патогенетической терапии эпилепсии с использованием сочетания антиконвульсантов (депакина и карбамазепина) и антиоксиданта (мексидола).

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

ПОКАЗАНИЯ.
В настоящее время считается целесообразным начинать терапию противоэпилептическими препаратами при наличии в анамнезе двух и более неспровоцированных эпилептических припадков.
Показаниями для назначения депакина являются все формы эпилепсий.
Показаниями для применения мексидола являются когнитивные расстройства различного генеза, вегетативно-сосудистые расстройства, острая интоксикация антипсихотическими средствами и др.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Противопоказания к назначению антиконвульсантов разнятся в зависимости от выбранного препарата.
Противопоказаниями к применению депакина являются: гиперчувствительность, нарушение функции печени и/или почек, гепатит в т. ч. в семейном анамнезе, геморрагический диатез, беременность (I триместр), кормление грудью.
Противопоказания к использованию мексидола: гиперчувствительность, острые нарушения функции печени и почек, беременность, кормление грудью.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

В лечении эпилепсий применяются, главным образом, противоэпилептические средства, терапия которыми проводится непрерывно в течение нескольких лет, а иногда и всей жизни больного [В.А. Карлов,1996].

Механизм действия противосудорожных средств, предотвращающих распространение возбуждения нейронов, не до конца установлен. Противосудорожные средства делятся на препараты со стабилизирующим эффектом на возбудимые мембраны клеток и препараты, изменяющие функциональную активность нейронов, что сопровождается ингибирующим воздействием на распространение судорожной активности путем блокады синаптической передачи.

Из нейромедиаторов, изменяющихся под влиянием противосудорожных средств, основным является нейромедиатор ингибиторного типа - гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Бензодиазепины и барбитураты повышают функцию ГАМК путем взаимодействия с ГАМК-рецепторами на уровне ГАМК-бензодиазепинового комплекса с рецептором. Вальпроаты повышают содержание ГАМК, путем увеличения синтеза ГАМК и/или ее высвобождения.

При тщательном подборе дозы возможно эффективное лечение эпилепсии с использованием одного антиконвульсанта. Второй препарат назначают только в том случае, если эффективность первого недостаточна, несмотря на необходимую концентрацию его в крови, либо, если первый из выбранных препаратов вызывает непереносимые побочные эффекты. Терапевтическая широта действия у всех противосудорожных препаратов небольшая, поэтому важен тщательный индивидуальный подбор дозы для обеспечения максимальной терапевтической эффективности при минимальных побочных реакциях. С целью подбора индивидуальных терапевтических доз по возможности следует определять концентрацию препарата в плазме или сыворотке крови.

В связи с удобством применения предпочтение отдается препаратам, которые принимаются 1-2 раза в сутки. Однако это не всегда возможно, так как побочные эффекты проявляются при максимальной концентрации препарата в крови, которая создается после однократного приема большой дозы. К дозозависимым побочным эффектам противосудорожных средств относятся: общее седативное действие, нистагм, атаксия, а также психические изменения, такие как флюктуация сознания, потеря памяти и депрессия. Кроме того, противосудорожные средства могут вызывать некоторые изменения настроения и поведения. В этой связи большинство противосудорожных средств предпочтительно принимать 2 раза в день.

Фармакотерапию следует начинать с препарата первой очереди выбора, которая зависит от формы эпилепсии и типа припадка (таблица 1).

Таблица 1. Препараты выбора в зависимости от типа припадка

Тип припадка	Препараты 1 ряда	Препараты 2 ряда
Парциальные:
Простые	Карбамазепин	Ламотриджин
Сложные	Вальпроат, Фенитоин	Клобазам
Вторично- генерализованные	Вальпроаты Топирамат	Ацетазоламид Фенобарбитал
Генерализованные:
Тонико-клонические	Вальпроаты	Ламотриджин
Тонические	Карбамазепин
Клонические	Топирамат Фенитоин	Клобазам Фенобарбитал
Типичные абсансы
Атипичные абсансы	Вальпроаты	Ацетазоламид
Атонические	Этосуксимид	Клоназепам Клобазам
Тонические	Фенобарбитал
Миоклонические	Вальпроат	Фенобарбитал Ацетазоламид Клоназепам

При генерализованных эпилепсиях препаратом выбора являются препараты вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс, конвульсофин) (таблица 2). При парциальных эпилепсиях препаратами выбора являются карбамазепины и вальпроаты (таблица 3).

Таблица 2. Торговые названия, международные наименования и номера государственной регистрации препаратов

Таблица 3. Препараты выбора при парциальной эпилепсии

Действующее вещество	Препарат	Суточная доза для взрослых	Показания	Побочные эффекты
Карбамазепин	Тегретол Финлепсин Тимонил Стазепин	400-1200 мг за 1-3 приема	Очаговые и генерализованные приступы. Не эффективны при абсансах	Сонливость, тошнота, диплопия, пошатывание
Фенитоин	Дифенин Дилантин Гидантоин Фенидан	150-300 мг за 1-2 приема	Очаговые и генерализованные приступы. Не эффективны при абсансах	Сонливость, нарушение координации и речи. Набухание десен, оволосение, угревая сыпь
Производные вальпроевой кислоты	Депакин Конвулекс Орфирил Эргенил	600-1800 мг за 1-3 приема	Очаговые и генерализованные приступы, а также абсансы	Редко сонливость, тремор, прожорливость Выпадение волос, запоры
Ламотриджин	Ламиктал	200-400 мг за 2 приема	Очаговые и вторично-генерализованные приступы	Головокружение, сыпь
Топирамат	Топамакс	200-400 мг за 2 приёма	Очаговые и генерализованные приступы	Снижение веса, редко нефролитиаз

При неэффективности терапии препаратами первого выбора, назначенными в эффективных дозах, к терапии следует присоединять препараты следующей очереди выбора.

Препараты последнего поколения

Наиболее широко применяемыми из новых антиконвульсантов в России являются ламотриджин (ламиктал, ламитор), топирамат (топамакс), габапентин (нейронтин) и леветирацетам (кеппра) (таблица 2).

Еще одним из перспективных направлений в комплексном лечении эпилепсии является применение блокаторов кальциевых каналов, однако, данная проблема требует дальнейшего изучения.

Тактика применения препаратов при парциальной эпилепсии

1. Назначение адекватной для данных типов припадков и синдромов парциальной эпилепсии терапии одним (монотерапия) из препаратов 1-го ряда; лечение начинают с небольшой дозы(1/8 - 1/4) и постепенно увеличивают ее до прекращения припадков или появления признаков передозировки.

2. При недостаточном эффекте уточняют форму эпилепсии и тип приступа, проверяют регулярность приема препарата, рассчитывают достижение максимально переносимой дозы с учетом массы тела.

3. Как правило, у 70% больных правильно подобранная монотерапия, обеспечивает адекватный контроль припадков.

4. При применении большинства традиционных препаратов желательно оценивать их концентрацию в крови, а при применении фенитоина - обязательно.

5. Препараты выбора при парциальных припадках (без вторичной генерализации или вторично-генерализованных) - вальпроевая кислота и ее производные, карбамазепин, топирамат.

6. В целом при парциальных припадках ряд препаратов (вальпроевая кислота и ее производные, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) обладают достаточной эффективностью, однако фенобарбитал и фенитоин не являются препаратами выбора вследствие побочных явлений.

8. Из перечисленных новых препаратов наиболее сильное противоэпилептическое действие (критерий эффективности - доля больных 50% с уменьшением частоты припадков) в режиме дополнительной терапии при парциальной эпилепсии имеют топирамат и леветирацетам.

9. Только при неэффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия.

10. Политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии. При плохой переносимости первого назначенного в режиме монотерапии препарата вторая монотерапия обязательна.

11. В то же время, при хорошей переносимости и неэффективности терапевтических доз первого адекватно назначенного в режиме монотерапии препарата возможен переход на комбинированную терапию (два препарата).

12. Длительное лечение двумя препаратами осуществляют исключительно при невозможности адекватной монотерапии. Лечение тремя препаратами целесообразно только при неэффективности терапии двумя адекватными препаратами.

13. Резкая отмена противоэпилептических препаратов угрожает жизни пациентов.

14. Частота приема ПЭП обычно определяется их периодом полувыведения.

15. Следует стремиться к минимально возможной при лечении конкретным препаратом частоте приема (не более 2-3 раз в день).

16. Целесообразно применение пролонгированных форм ПЭП, вследствие стабильной концентрации в плазме крови или препаратов с 1 -2 кратным применением.

17. Время приема препарата определяется как особенностями заболевания (временем развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата (в том числе, побочными эффектами).

18. Однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный его прием.

19. У пожилых пациентов метаболизм ряда ПЭП снижен. В сравнении с пациентами молодого возраста, аналогичные дозы ПЭП создают более высокую их концентрацию в крови у пожилых. Это обусловливает необходимость начала лечения пожилых пациентов с малых доз препарата и тщательного их титрования. Начальная доза ПЭП у пожилых пациентов должна быть на 30-50% меньше.

20. В лечении парциальной эпилепсии у пожилых необходимо учитывать заболевания, вызвавшие эпилепсию, сопутствующую патологию, взаимодействие ПЭП с другими средствами, принимаемыми больным вследствие соматических расстройств, возможную гипоальбуминемию и возрастные особенности абсорбции лекарств.

21. Следует учитывать возможность взаимодействия ПЭП и других параллельно принимаемых препаратов.

22. Не следует назначать фенобарбитал из-за седативного влияния и индукции ферментов печени.

Показано, что при назначении большинства противоэпилептических препаратов их побочным эффектом является повышение щелочной фосфатазы и развитие остеопороза. Для предотвращения этого явления больным эпилепсией показано назначение витамина D. Фолиевая кислота применяется для снижения риска тератогенеза.

Что чаще всего служит провокатором приступов эпилепсии?

Факторов, которые провоцируют приступы эпилепсии, существует много, и у каждого они свои. Для кого-то это громкий звук, яркий свет или стрессовая ситуация, а кому-то нельзя не высыпаться. Однако в клинической практике выделяются самые распространённые триггеры приступов.

Эпилепсия - сложное неврологическое заболевание. Припадки провоцируются патологической активностью нейронов в отдельных очагах или по всей коре головного мозга. Сказать точно, что чаще всего служит провокатором приступов эпилепсии у взрослых и детей, невозможно без исследований конкретного больного. Кому-то она передается по наследству, кто-то зарабатывает ее в качестве последствия травмы головы или алкоголизма.

Наследственная предрасположенность

Чтобы понять, чем может быть вызвана эпилепсия, в первую очередь надо поговорить с родственниками. Потому что болезнь нередко передается по наследству.

Передача напрямую от родителей возможна в малом проценте случаев. Если болеет только мать или отец, то шанс заболеть у ребенка - 4%, а если оба родителя, то 10%.

От родственников старшего поколения, вероятность получить заболевание выше. Типично, когда предрасположенность к эпилептическим припадкам передается через поколение, сцепленно с полом. То есть от бабушки к внучке, от дедушки к внуку.

Важно осознавать, что наследуются не припадки, а склонность к их появлению, то есть готовность некоторых нейронов находиться в патологически возбужденном состоянии.

В таком случае болезнь проявляет себя далеко не всегда. Происходит так, что 2-3 поколения семьи - бессимптомные носители гена, ни разу в жизни не страдавшими от приступов.

А спустя 3-5 поколений, у малыша развивается активная судорожная патология.

Как правило, при передаче эпилепсии по наследству, заболевание проявляет себя раньше, чем у предыдущего носителя. Иногда уже с первых месяцев жизни у малыша случаются судороги.

Генетическая аномалия - не приговор. Как правило, уже к периоду полового созревания, на фоне правильного лечения, приступы исчезают навсегда.

Почему болеют дети?

Дети - самые частые пациенты с эпилептическим диагнозом. Симптомы могут проявиться сразу после рождения, в младшем школьном или подростковом возрасте.

Причем внезапное возникновение болезни у малыша при абсолютно здоровых родителях, вызывает у последних недоумение: что же может спровоцировать приступ эпилепсии у ребенка?

Неврологи считают, что в ранних приступах, кроме наследственности, виноваты:

патологии развития мозга;
травмы раннего детства;
осложнения во время родов;
инфекционные заболевания, затронувшие мозг;
сосудистые заболевания, приводящие к изменениям в кровообращении мозга.

Тяжело отражается кислородное голодание мозга из-за пережатия сосудов пуповины и последствия прохождения головки через слишком узкий таз роженицы.

Эти же причины нередко провоцируют приступы эпилепсии и у взрослых людей, однако это не значит, что опасаться надо только этого.

Период сна - еще фактор, что вызывает эпилепсию у человека. У не малого числа людей, как правило, в детстве, наблюдаются ночные или сонные приступы эпилепсии. А в состоянии бодрствования они не происходят. Возникают в фазе быстрого сна и выражаются в судорогах, подергиваниях, закатывании глаз, непроизвольном мочеиспускании.

У не малого числа людей, нередко в детстве, наблюдаются ночные или сонные приступы эпилепсии. А в состоянии бодрствования они никогда не происходят. Возникают в фазе быстрого сна и выражаются в судорогах, подергиваниях, закатывании глаз, непроизвольном мочеиспускании.

Что провоцирует ночную версию заболевания, ученые стараются выяснить до сих пор. Установить зависимость регресса или прогрессирования синдрома от внешних факторов, так же не удалось.

Даже при наличии лечения у кого-то симптомы проходят в определённом возрасте безвозвратно, а у 1/3 пациентов через некоторое время начинаются и дневные приступы.

Регулярный недосып так же пагубно сказывается на работе мозга. Это то, что может вызвать приступ эпилепсии у студентов и молодых людей, предпочитающих ночной образ жизни.

Через некоторое время на фоне нарушенного режима сна, организм, и в первую очередь мозг, выматываются настолько, что спавшая до этого времени предрасположенность просыпается.

Как правило, при такой причине возникновения заболевания, симптомы уходят вскоре после нормализации режима сна.

Алкоголь

Алкоголь - это то, что по статистике чаще всего вызывает приобретенную эпилепсию у человека.

Если у человека хотя бы раз в жизни был эпилептический припадок или установлена генетическая предрасположенность к нему, то врачи советуют исключить любые спиртосодержащие напитки на всю жизнь, так как даже бокалом красного вина при неудачном стечении обстоятельств можно спровоцировать начало приступа эпилепсии.

Злоупотребление алкоголем также становится главной причиной приобретенной эпилепсии.

Сначала пагубное пристрастие начинает негативно влиять на клетки мозга, разрушая их. А уже позже они перерождаются, начинают патологически реагировать на возбуждение.

Такой вариант более опасен, потому что алкоголики отказываются признавать свою зависимость, а значит и лечиться от нее. А без полного отказа от спирта, выздоровление наступить не может.

Более того, со временем припадки будут учащаться и усиливаться.

По статистике, алкогольная эпилепсия дает весомый процент смертности во время приступа.

При алкогольной эпилепсии приступы происходят не только в момент потребления спиртных напитков, но и в период похмелья, когда организм переживает стресс от интоксикации.

Менструация

В период полового созревания, при появлении месячных, у некоторых девушек, имеющих генетическую предрасположенность, возникают фокальные или генерализованные эпилептические приступы.

Как правило, они преследуют женщин с ранней юности до достижения половой зрелости. То есть, пока их менструальный цикл еще не устоявшийся и часто сбивающийся по разным причинам.

Как только гормональный фон выравнивается, болезнь уходит.

Характерно, что приступы начинаются за 2 дня до начала менструации и продолжаются в течение 4 дней, после чего бесследно проходят на месяц.

Эпилепсия и стресс

Взаимосвязь между стрессом и эпилептическими припадками была хорошо изучена за последние полвека многими неврологами и нейрофизиологами. Известно, что стресс способен увеличить количество приступов, и иногда, даже, усугубить и провоцировать эпилепсию. Кроме того, при наличии определенных дисфункций мозга, из-за него имеется риск развития самой эпилепсии, особенно при длительном тяжелом стрессе, а, также, если в раннем возрасте человек был часто в стрессовых ситуациях.

К сегодняшнему дню, эта взаимосвязь рассмотрена с различных сторон. В первых исследованиях пациенты вели дневники, в которых отмечали свои приступы и уровень стресса. Благодаря этому была замечена прямая связь между стрессом и приступами.

С начала 80-х годов 20 века и по настоящее время учеными было проведено много исследований. Изучали взаимосвязь между уровнем стресса и частотой приступов не только с помощью записей в дневниках пациентов, но и с помощью МРТ, ПЭТ, ТМС, ЭЭГ холтера, которая позволила определить реакцию человека на различные звуковые и световые раздражители, способные вызвать стресс.

Почти все эти исследования показали, что частота приступов увеличивается после стрессовых ситуаций. Также, ученые следили за группами людей, которым пришлось испытать стресс вместе из-за войны, стихийных бедствий, а также тех, у кого умерли близкие люди. Наблюдения показали, что в таких ситуациях у людей есть высокая вероятность появления приступов.

Например, было показано, что у детей, которые пережили войну в Хорватии в конце 20-го века, эпилептические припадки были чаще, чем те, кого война не затронула. Также, было отмечено, что люди, которые пережили свои первые в жизни припадки эпилепсии из-за стресса, смогли обходиться без препаратов спустя годы, а их эпилепсию можно было контролировать при отсутствии и устранении стрессовых факторов .

Для каждого человека стресс - это индивидуальное состояние психического или эмоционального напряжения. Несмотря на то, что стресс влияет на припадки эпилепсии для большинства людей, все же есть пациенты, для которых трудно показать прямую взаимосвязь.

Кроме того, стоит отметить, что эпилептики, которые верят в то, что стресс провоцирует у них припадки, имеют более высокий уровень тревожности. Таким пациентам предлагают поговорить с врачом, так как у них могут быть перепады настроения, которые можно излечить. Тем более, среди таких людей много тех, у кого есть перепады настроения.

Некоторые исследования показали, что людям с эпилепсией может стать легче, если использовать различные методы, снижающие стресс. От этого может снизиться частота приступов и улучшиться качество жизни. В клинике восстановительной неврологии большое внимание уделяют при лечении эпилепсии и коррекции общего психогенного состояния таких пациентов. Для этого применяются методы биологической обратной связи, виртуальная реальность, ТМС, мозг-компьютер интерфейс а не только медикаменты.

Читайте также: