Гепарин при инфаркте миокарда. Значение гепарина при ИБС
Обновлено: 29.04.2024
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Гепарин
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло желтоватого или желтовато-коричневатого цвета.
| 1 мл | |
| гепарин натрия | 5000 МЕ |
Вспомогательные вещества: бензиловый спирт - 9 мг, натрия хлорид - 3.4 мг, вода д/и - до 1 мл.
5 мл - ампулы (5) - картонная пачка.
Фармакологическое действие
Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов. В плазме крови активирует антитромбин III, ускоряя его противосвертывающее действие. Нарушает переход протромбина в тромбин, угнетает активность тромбина и активированного фактора X, в некоторой степени уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Для нефракционированного стандартного гепарина соотношение антиагрегантной активности (антифактора Xa) и антикоагулянтной активности (АЧТВ) составляет 1:1.
Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.
Имеются данные о наличии у гепарина иммунодепрессивной активности.
У больных с ИБС (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
При в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при в/м - через 15-30 мин, при п/к - через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта - через сутки; продолжительность антикоагулянтного действия соответственно - 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед., терапевтический эффект - предотвращение тромбообразования - сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина.
Фармакокинетика
После п/к введения C max активного вещества в плазме наблюдается через 3-4 ч. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.
T 1/2 из плазмы составляет 30-60 мин.
Показания активных веществ препарата Гепарин
Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитико-уремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит.
Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.
Приготовление образцов несвертывающейся крови для лабораторных целей и переливания крови.
Открыть список кодов МКБ-10| Код МКБ-10 | Показание |
| D59.3 | Гемолитико-уремический синдром |
| D65 | Диссеминированное внутрисосудистое свертывание [синдром дефибринации] |
| I20.0 | Нестабильная стенокардия |
| I21 | Острый инфаркт миокарда |
| I26 | Легочная эмболия |
| I33.9 | Острый эндокардит неуточненный |
| I34.0 | Митральная (клапанная) недостаточность |
| I48 | Фибрилляция и трепетание предсердий |
| I74 | Эмболия и тромбоз артерий |
| I80 | Флебит и тромбофлебит |
| I82 | Эмболия и тромбоз других вен |
| N00 | Острый нефритический синдром (острый гломерулонефрит) |
| N03 | Хронический нефритический синдром |
| N08.5 | Гломерулярные поражения при системных болезнях соединительной ткани |
| Z51.4 | Подготовительные процедуры для последующего лечения или обследования, не классифицированные в других рубриках |
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы, показаний, клинической ситуации и возраста пациента.
Побочное действие
Со стороны свертывающей системы крови: возможны кровотечения ЖКТ и мочевых путей, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах, гематурия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.
Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитопения (может быть тяжелой вплоть до летального исхода) с последующим развитием некроза кожи, артериального тромбоза, сопровождающегося развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.
Со стороны костно-мышечной системы: при длительном применении - остеопороз, спонтанные переломы, кальцификация мягких тканей.
Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения.
Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.
Противопоказания к применению
Кровотечения, заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови, подозрение на внутричерепное кровоизлияние, аневризма сосудов головного мозга, геморрагический инсульт, расслаивающая аневризма аорты, антифосфолипидный синдром, злокачественная артериальная гипертензия, подострый бактериальный эндокардит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, тяжелые поражения паренхимы печени, цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода, злокачественные новообразования в печени, шоковые состояния, недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, менструация, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), повышенная чувствительность к гепарину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности возможно только по строгим показаниям, под тщательным медицинским контролем.
Противопоказание: угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние).
Возможно применение в период грудного вскармливания по показаниям.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказания: тяжелые поражения паренхимы печени, цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода, злокачественные новообразования в печени.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
C осторожностью применять у пациентов, страдающих поливалентной аллергией (в т.ч. при бронхиальной астме), при артериальной гипертензии, стоматологических манипуляциях, сахарном диабете, эндокардите, перикардите, при наличии внутриматочного контрацептива, при активном туберкулезе, лучевой терапии, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет, особенно женщины).
Не рекомендуется в/м введение гепарина из-за возможности развития гематомы, а также в/м введение других препаратов на фоне лечения гепарином.
С осторожностью применяют наружно при кровотечениях и состояниях повышенной кровоточивости, тромбоцитопении.
Во время лечения гепарином необходим контроль показателей свертывания крови.
Для разведения гепарина используют только физиологический раствор.
При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 000/мкл) необходимо срочно прекратить применение гепарина.
Риск кровотечения может быть сведен до минимума при тщательной оценке противопоказаний, регулярном лабораторном контроле свертывания крови и адекватном дозировании.
Лекарственное взаимодействие
Противосвертывающее действие гепарина усиливается при одновременном применении антикоагулянтов, антиагрегантов и НПВС.
Алкалоиды спорыньи, тироксин, тетрациклин, антигистаминные средства, а также никотин уменьшают действие гепарина.
ГЕПАРИН: РАЦИОНАЛЬНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КЛИНИКЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗЫ ПРИ ПОДКОЖНОМ ВВЕДЕНИИ
Key words
coronary artery disease, acute myocardial infarction, atrial fibrillation, thrombogenesis, myocardial infarction, hypocoagulation, acute coronary syndrome, low-molecular heparin, non-fractionated heparin, thrombosis
Annotation
The pharmacokinetics of non-fractionated heparin in the case of subcutaneous and intravenous administration, algorithms of dosage and abolition of the medications, criteria of the hypocoagulation control, peculiarities of use in coronary artery disease and supraventricular tachyarrhythmias are considered
Несмотря на достоинства низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в лечении острого коронарного синдрома (ОКС) и в профилактике тромбозов, их широкое использование в нашей стране ограничено ввиду высокой стоимости этих препаратов. Поэтому остается актуальным применение нефракционированного гепарина (НФГ) как с целью лечения ОКС, так и с целью профилактики тромбоэмболических (ТЭ) осложнений у разных категорий пациентов. При этом представляет интерес изучение возможности его подкожного (п/к) использования, так как длительное внутривенное (в/в) введение зачастую невыполнимо из-за различных организационных трудностей (отсутствие дозаторов, возможности регулярного лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции и пр.).
Именно этой проблеме и посвящен настоящий обзор. Авторы обзора преследовали цель оптимизировать использование п/к гепарина с учетом существующих международных и отечественных руководств по антитромботической терапии. Следует отметить, что если зарубежные руководства основаны на данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), то отечественные работы таковыми не являются и, в основном, лишь цитируют те же международные рекомендации. Поэтому акцент сделан на данные зарубежной литературы.
ВИДЫ ИСПОЛЬЗУЕМОГО ГЕПАРИНА
Для медицинского применения гепарин выпускается в виде натриевой или кальциевой соли. По данным Американских руководств по антикоагулянтной терапии гепарин преимущественно используется в виде непрерывной в/в инфузии или п/к инъекций [26, 27]. В России для в/в и п/к введения используется натриевая соль гепарина (Heparin Sodium). За рубежом для п/к введения наряду с гепарином натрием выпускается кальциевая соль гепарина (Сalciparinе; синонимы: Нераcalin, Рularin-Са, Uniparin-Са и др.). Показания к применению кальципарина такие же, как для натриевой соли. В 1 мл кальципарина содержится 25000 МЕ, в отличие от натриевой соли, где в 1 мл содержится 5000 МЕ. Из-за меньшего объема вводимого гепарина кальциевая соль реже вызывает местные гематомы [53, 60].
Следует отметить, что НФГ разных производителей могут существенно отличаться друг от друга по своему составу и некоторым фармакотерапевтическим свойствам [61].
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИИ НФГ ПРИ ЕГО ВНУТРИВЕННОМ И ПОДКОЖНОМ ВВЕДЕНИИ
Зависимость между дозой гепарина и его антикоагуляционным эффектом носит нелинейный характер. Как выраженность, так и продолжительность эффекта растет непропорционально с повышением дозы. Так, при в/в болюсе 25 МЕ/кг период полужизни гепарина составляет 30 мин., при болюсе 100 МЕ/кг - 60 мин., при 400 МЕ/кг - 150 мин. [26, 27].
Концентрация гепарина в плазме при п/к введении зависит от введенной дозы: она меньше, если он используется в низких (5000 МЕ каждые 12 часов) и средних дозах (12500 или 15000 МЕ каждые 12 часов), в то время как высокие терапевтические дозы (> 35000 МЕ за 24 часа) обеспечивают его достаточную плазменную концентрацию [18].
Биодоступность гепарина при его п/к введении ниже, чем при внутривенном. Различие между биодоступностью в/в и п/к гепарина изучено в исследовании пациентов с венозными тромбозами. Сравнивалось его в/в непрерывное введение в дозе 30000 МЕ/сут и п/кожное введение по 15000 МЕ 2 раза в сутки. В обоих случаях первоначально вводился болюс 5 000 МЕ. Терапевтическая концентрация гепарина и уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) были достигнуты к 24 часу только у 37% получавших гепарин п/к в сравнении с 71% из группы в/в гепарина. Это означает, что когда гепарин используется п/к, его начальная доза должна быть достаточной для преодоления более низкой биодоступности, обусловленной этим путем введения. Если необходимо быстрое достижение гипокоагуляции, начальная доза гепарина должна быть введена в/в болюсом, так как антикоагулянтный эффект п/к гепарина начинается только через 1-2 часа от его введения [26, 27].
КОНТРОЛЬ ЗА ГИПОКОАГУЛЯЦИЕЙ, АЧТВ
При подкожном назначении гепарина его адекватной дозой считается 30000-35000 ME в сутки, разделенная на 2 инъекции (по 15000-17500 ME). Для мониторинга терапии АЧТВ следует определять через 6 часов после введения НФГ [26, 27, 50, 38]. Не существует универсальных нормальных величин для АЧТВ: оно зависит от вида реагента и типа коагулометра. Например, в США при использовании автоматизированных систем, нормальным считается АЧТВ равное 27-35 сек [26]. Терапевтической концентрацией гепарина считается 0,2-0,4 MЕ/мл, определенные по тесту титрации протамина. Так как данное исследование недоступно для рутинного анализа в каждой лаборатории, то 1,5-2,5-кратное увеличение АЧТВ приблизительно соответствует этому уровню. В связи с различной чувствительностью реагентов к гепарину, используемых для определения АЧТВ, желательно чтобы каждая лаборатория вместе с нормальным диапазоном информировала клиницистов о границах его «терапевтических» значений [36].
До недавнего времени считалось, что существует тесная взаимосвязь между влиянием гепарина на АЧТВ и его клинической эффективностью. Однако, результаты одного рандомизированного исследования и 2-х метаанализов поставили под сомнение ценность АЧТВ в оценке эффективности гепаринотерапии у пациентов с глубокими венозными тромбозами. Также не была доказана прямая связь между АЧТВ и эффективностью лечения в исследовании GUSTO I у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), получающим тромболитическую терапию (ТЛТ) (стрептокиназу или тканевой активатор плазминогена) c гепарином [26, 27]. При анализе связи течения заболевания и уровня АЧТВ у 29656 больных, включенных в исследование, было установлено, что наименьшая смертность в ближайшие 30 суток, а также частота инсультов и кровотечений отмечается в случаях, когда АЧТВ через 12 часов после начала лечения составляет 50-70 с. Смертность, частота инсультов, умеренных и серьезных кровотечений, а также - повторных ИМ была выше, когда АЧТВ в эти сроки превышало 70 с. (увеличение частоты кровотечений на 1% при увеличении АЧТВ на 10 с. в диапазоне от 60 до 100 с.). C.B.Granger с соавт. [23] отмечают, что у пациентов, перенесших рецидивы ИМ в первые сутки отмены гепарина, средний уровень АЧТВ к 12 и 24 часу его отмены был на уровне 85 и 68 с. соответственно (терапевтический диапазон, соответствующий 1,5-2,0-кратному увеличению АЧТВ). То есть, авторами также не подтверждена связь между уровнем АЧТВ и клиническим результатом. Кроме того, даже при существовании связи уровня АЧТВ и его клинической эффективности, ценность этого теста ограничена из-за различий используемых в разных лабораториях реагентов. Тем не менее, несмотря на существующие ограничения, АЧТВ остается наиболее часто используемым методом мониторирования антикоагулянтного эффекта гепарина [26, 27].
ЛЕЧЕБНЫЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ДОЗЫ ГЕПАРИНА
Выделяют профилактические и лечебные дозы гепарина. Дозы 400-800 МЕ/кг/сут, повышающие АЧТВ в 1,5-2,5 раза от исходного уровня, называются терапевтическими и требуют мониторинга АЧТВ. Они применяются для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и ОКС [26, 27, 50, 58, 59, 61]. Верхняя граница терапевтического диапазона при лечении ОИМ после тромболизиса, вероятно, должна быть менее 2,5 (в пределах 2,0-2,2-кратного увеличения). В частности, взаимосвязь между уровнем АЧТВ, коронарными событиями и кровотечениями на фоне лечения гепарином анализировалась на базе исследования OASIS-2 у пациентов с ОКС без стойкого подъема ST. Для пациентов, у которых не удалось достичь 1,5-кратного повышения АЧТВ при в/в введении гепарина (чаще мужчины, молодые, курящие, диабетики, с более высоким числом тромбоцитов), риск рецидивов ишемии возрастал в первые 24-72 часа. Риск развития больших эпизодов кровотечений увеличивался на 7% при увеличении АЧТВ на каждые 10 сек даже в пределах терапевтического диапазона (1,5-2,5-кратное увеличение). Повышение АЧТВ более чем в 2,5 раза сопровождалось недостоверным увеличением частоты кровотечений [2].
Для профилактики тромбозов используются дозы гепарина 250-300 МЕ/кг/сут (20000-25000 МЕ/сут) или менее (10000-15000 МЕ в сутки), которые не требуют мониторинга, так как незначительно влияют на гемостаз и не сопряжены с риском кровотечений. АЧТВ в этих случаях обычно не превышает 1,5-кратного увеличения [50, 58, 59, 61]. Исключением являются послеоперационный период в ортопедии/травматологии или наличие у пациента многочисленных факторов риска тромбоза после хирургических вмешательств, когда необходимо введение гепарина для поддержания АЧТВ на верхней границе нормы, (но не более 1,2-кратного увеличения из-за повышения риска кровотечений). В этих случаях при назначении профилактических доз НФГ мониторинг АЧТВ является обязательным [33]. Согласно рекомендациям, разовая подкожная доза должна быть не менее 5000 МЕ, а суточную дозу надо вводить в 2 или 3 приема [26]. Допустимый шприцесберегающий вариант введения - 7500 МЕ дважды в сутки.
В справочных руководствах фирмы-производители гепаринов рекомендуют следующие дозы и способы его введения. Гепарин натрий (Gedeon Richter) назначается с лечебной целью по 10000 МЕ 4 раза в день п/к, с профилактической - по 5000 МЕ п/к 2 раза в день. Гепарин (WZF Polfa) с лечебной целью применяют по 15000-20000 МЕ каждые 12 часов или по 8000-10 000 МЕ каждые 8 часов» [56, 57].
ВЕСО-ЗАВИСИМОЕ ДОЗИРОВАНИЕ НФГ
Дозы и способы применения гепарина должны быть индивидуализированы [53]. При использовании гепарина предпочтительными являются весо-зависимые дозировки. Весо-зависимые номограммы для в/в введения гепарина изучены в нескольких РКИ. Из них - 2 исследования у пациентов с нестабильной стенокардией (НС). В исследовании OASIS-2 (болюс 5000 МЕ с последующей инфузией 15 МЕ/кг/час) более 80% пациентов достигли терапевтического уровня АЧТВ (60-100 сек) в течение 24 часов. В исследовании TIMI-11B (болюс 70 МЕ/кг с последующей инфузией 15 МЕ/кг/час) АЧТВ достигло уровня 55-58 сек через 12 часов у 42% пациентов. Именно весо-зависимые номограммы включены в Американские руководства по лечению пациентов с НС 1994-2002 гг. [27, 9, 10] и ОИМ [39]. Оптимальное дозирование НФГ изучено также в РКИ GUSTO-IIb, где НФГ вводился в/в в течение 72 часов у пациентов с ОКС [32]. В нем выявлена тесная корреляция уровня АЧТВ с весом и сделан вывод, что весо-зависимый подход к дозированию гепарина при ОКС является оптимальным.
Согласно данным P.Prandoni и соавт. [38] весо-зависимые дозировки гепарина являются предпочтительными и при его п/к введении. Авторами показано, что при использовании доз гепарина с учетом веса, 61 из 70 пациентов входят в терапевтический диапазон (увеличение АЧТВ в 1,5-2,5 раза от исходного) в первые 24 часа.
Номограммы для в/в дозирования гепарина известны и доступны не только в зарубежных [26, 27], но и в отечественных изданиях [51, 63]. Менее известная весо-зависимая номограмма для егоп/кожного дозирования [38] представлена в табл. 1.
Таблица 1. Весо-зависимое* дозирование гепарина (в/в болюс + п/к введение).
Терапия гепарином в остром периоде инфаркта миокарда
Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
А.Н.ЯКОВЛЕВ, д.м.н., профессор, ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова Росмедтехнологий», С.-Петербург
Развитие острого тромбоза коронарной артерии является ведущим патогенетическим механизмом дестабилизации течения ишемической болезни сердца. Медикаментозные вмешательства, связанные с воздействием на свертывающую систему крови, играют ключевую роль в лечении пациентов в остром периоде инфаркта миокарда после проведения реперфузионной терапии (тромболизиса или первичной коронарной ангиопластики), если последняя может быть выполнена с учетом сроков заболевания и возможных противопоказаний. Максимального терапевтического эффекта можно добиться при одновременном назначении препаратов, воздействующих на разные звенья гемостаза. Корректное назначение антикоагулянтов и антиагрегантов позволяют снизить риск, связанный как с угрозой рецидива заболевания с расширением зоны поражения миокарда, так и с опасностью кровотечения.
В практической медицине используется довольно узкий круг препаратов, эффективность которых доказана в ходе крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследований. Так, в качестве антикоагулянтов применяют нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, а из препаратов, обладающих антиагрегантным действием - ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель.
Нефракционированный гепарин
Официнальный раствор гепарина содержит смесь сульфатированных полисахаридов с молекулярной массой от 2000 до 30000 Да. Около трети молекул препарата состоят из 18 и более полисахаридных остатков и в комплексе с антитромбином III способны значимо снижать активность тромбина (фактора IIa), а также Xa, IXа и других факторов свертывания. Ингибирование тромбина сопровождается снижением коагуляции, что можно оценить при определении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Антитромботическое действие в основном обусловлено ингибированием протромбиназы (фактор Ха). Короткие цепи гепарина имеют низкую молекулярную массу и преимущественно влияют на фактор Ха.
Биодоступность гепарина невысока и на нее влияет множество факторов - взаимодействие с белками плазмы, захват клетками эндотелия и макрофагами, активность тромбоцитов. Также важно содержание в плазме антитромбина III, с которым гепарин образует активный комплекс.
В России нефракционированный гепарин применяют в виде раствора натриевой соли (Heparin Sodium), содержащего 5000 МЕ гепарина в 1 мл. При однократном внутривенном введении действие препарата наступает сразу и продолжается дo 3 часов; период полувыведения из плазмы составляет 30--60 мин. Наиболее стабильный и контролируемый гипокоагуляционный эффект наблюдается при продолжительной внутривенной инфузии с помощью шприцевого или помпового дозатора, поэтому именно такой способ введения является стандартным при лечении нефракционированным гепарином.
При инфаркте миокарда антикоагулянтную терапию гепарином необходимо начать как можно раньше после появления симптомов заболевания
Зависимость между дозой гепарина и его антикоагуляционным эффектом носит нелинейный характер. Выраженность и продолжительность эффекта непропорционально растет с повышением дозы. Так, при внутривенном болюсе 25 МЕ/кг период полужизни гепарина составляет 30 мин, при болюсе 100 МЕ/кг - 60 мин, при 400 МЕ/кг - 150 мин. Объективно оценить антикоагулянтный эффект гепарина и составить представление о состоянии внутреннего пути плазменного гемостаза позволяет определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), отражающего начальную стадию коагуляции - образование тромбопластина. При лечении гепарином необходимо определять АЧТВ, поскольку именно этот показатель позволяет индивидуально подобрать режим дозирования и контролировать эффективность терапии.
Развитие кровотечений является наиболее вероятным и опасным осложнением терапии гепарином. Чаще всего источником кровопотери являются эрозии, язвенные дефекты, локализующиеся в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что развитие постгеморрагической анемии у пациентов с инфарктом миокарда является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Оценить риск развития геморрагических осложнений позволяет детальный сбор анамнеза, в том числе информации о предшествующей антикоагулянтной терапии, выявление симптомов геморрагического диатеза, определение числа тромбоцитов и исходного АЧТВ.
При лечении гепарином необходимо определять АЧТВ, поскольку именно этот показатель позволяет индивидуально подобрать режим дозирования и контролировать эффективность терапии
Серьезными осложнением также являются развитие тромбоцитопении с последующим гепарин-индуцируемым тромбозом, остеопороз, дефицит антитромбина III.
В ряде многоцентровых исследований (ATACS, RISC, SESAIR и других) подтверждена эффективность гепарина и сочетанной терапии гепарином и аспирином при остром инфаркте миокарда (ОИМ). В дотромболитичекую эру назначение гепарина приводило к снижению смертельных исходов (на 17%), повторных инфарктов (на 22%), а также к уменьшению частоты инсультов и эпизодов тромбоэмболии ветвей легочной артерии. При этом повышалось количество немозговых кровотечений.
Эффективность гепарина при ОИМ в сочетании с тромболитической терапией оценивалась в исследовании GUSTO. В группе пациентов, получавших непрерывную внутривенную инфузию гепарина, проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, была достоверно выше (84 против 71%, p<0,05), а 5-летняя выживаемость оказалась на 1% больше по сравнению с группой пациентов, получавших гепарин в виде подкожных инъекций. В соответствии с современными рекомендациями при лечении ОИМ нефракционированный гепарин допускается назначать только в виде непрерывной внутривенной инфузии.
При инфаркте миокарда (ИМ) антикоагулянтную терапию гепарином необходимо начать как можно раньше после появления симптомов заболевания. При ИМ без подъема сегмента ST терапия нефракционированным гепарином должна продолжаться не менее 48 ч. При ИМ с подъемом сегмента ST лечение гепарином рассматривается как часть реперфузионной стратегии. В случае проведения тромболитической терапии введение гепарина должно начинаться одновременно с ней и продолжаться в течение не менее 24--48 ч. При выполнении первичной коронарной ангиопластики гепарин вводят перед процедурой и в ходе ее выполнения. В случае успешного завершения вмешательства терапию гепарином можно прекратить.
При ИМ с подъемом ST без реперфузионной терапии тактика лечения нефракционированным гепарином аналогична таковой при тромболитической терапии. Проведение тромболитической терапии стрептокиназой является единственной клинической ситуацией, в которой действующими рекомендациями допускается применение фиксированных доз и подкожное введение нефракционированного гепарина. В этом случае возможно болюсное введение 5000 МЕ гепарина с последующей инфузией 1000 МЕ/ч у больных с массой тела свыше 80 кг и 800 МЕ/ч при массе тела пациента менее 80 кг. Только в этой ситуации вместо инфузии допустимо подкожное введение гепарина в дозе 12500 МЕ дважды в сутки.
Современным стандартом при назначении терапии нефракционированным гепарином является индивидуальный расчет дозы в зависимости от массы тела с учетом клинической ситуации и сопутствующей терапии. Правила расчета дозы гепарина представлены в таблице 1.
Контроль терапии осуществляется путем повторной оценки АЧТВ. Целевыми считаются значения АЧТВ в пределах 50-75 сек или в 1,5-2,5 раза выше верхней границы нормы, установленной для данной лаборатории. В течение первых суток после начала терапии гепарином целесообразно определять АЧТВ через 3, 6, 12 часов с момента начала инфузии и далее в зависимости от его значений (табл. 2).
После изменения скорости инфузии через 6 часов проводится повторный контроль АЧТВ. Если значения АЧТВ превышают 130 сек, рекомендуется сделать перерыв в инфузии на 90 мин и провести дополнительный контроль АЧТВ в момент завершения перерыва в инфузии. В случае если АЧТВ находится в интервале целевых значений при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 6 часов на фоне постоянной скорости инфузии гепарина, в дальнейшем допустим контроль АЧТВ один раз в сутки, если скорость введения гепарина остается прежней. В случае развития геморрагических осложнений АЧТВ необходимо определить немедленно.
В некоторых случаях, в частности при дефиците факторов свертывания, антифосфолипидном синдроме, на фоне тромболитической терапии, при приеме непрямых антикоагулянтов специфичность теста определения АЧТВ может значительно снижаться.
В редких случаях для достижения целевых значений АЧТВ требуется введение высоких доз гепарина (более 35000 МЕ в сутки), что свидетельствует о резистентности к гепарину. Для подтверждения феномена рекомендуется определить активность ингибитора Xa фактора.
Низкомолекулярные гепарины
Низкомолекулярные гепарины - препараты мукополисахаридов с молекулярной массой 4000-7000 Да. Низкомолекулярные гепарины, в отличие от нефракционированного, оказывают антитромботическое действие, ингибируя фактор Ха и не оказывая существенного влияния на активность тромбина. Гепарины, имеющие очень короткие полисахаридные цепи и очень низкую молекулярную массу, не оказывают аптитромботического действия. При длине цепей от 8 до 18 полисахаридных единиц препараты в основном подавляют фактор Ха и проявляют антитромботическую активность при минимальном риске развития кровотечений. Биодоступность низкомолекулярных гепаринов достигает почти 100%, при этом период полувыведения в 2--4 раза превышает таковой у нефракционированного гепарина. В целом низкомолекулярные гепарины оказывают более предсказуемый, продолжительный и избирательный эффект, и их можно назначать в виде подкожных инъекций с кратностью введения 1-2 раза в сутки. Терапия низкомолекулярными гепаринами не требует мониторинга лабораторных показателей свертываемости крови.
Основные фармакологические характеристики низкомолекулярных гепаринов представлены в таблице 3.
Нежелательные эффекты при лечении низкомолекулярными гепаринами аналогичны таковым при использовании нефракционированного гепарина. При этом по данным метаанализа, объединившего данные о 4669 пациентах, в группе пациентов, получавших низкомолекулярные гепарины, риск развития массивных кровотечений на 52% ниже. Метаболизм низкомолекулярных гепаринов осуществляется при участии почек, поэтому применение препаратов этой группы у пациентов со снижением клиренса креатинина менее 30 мл/час противопоказано.
Терапия низкомолекулярными гепаринами не требует мониторинга лабораторных показателей свертываемости крови
В сочетании с тромболитической терапией применение эноксапарина предпочтительнее, чем нефракционированного гепарина. Пациентам моложе 75 лет без нарушения функции почек показано болюсное внутривенное введение эноксапарина в дозе 30 мг с последующим (через 15 мин) подкожным введением из расчета 1 мг/кг каждые 12 ч. Пациентам старше 75 лет болюсное введение не требуется. Длительность терапии эноксапарином не должна превышать 8 дней.
При проведении первичного эндоваскулярного вмешательства следует назначить инфузию нефракционированного гепарина. У пациентов, которым реперфузионная терапия не проводилась, эноксапарин можно использовать в соответствии с приведенной выше схемой для пациентов, получивших тромболитическую терапию.
Заключение
Терапия гепарином является неотъемлемым компонентом в лечении больных инфарктом миокарда. Для достижения максимального эффекта необходимо адекватно выбирать препарат, учитывая противопоказания, оценивая возможные риски, тщательно соблюдая рекомендации по дозированию и проводя адекватный лабораторный контроль.
Литература
Гепарин при инфаркте миокарда. Значение гепарина при ИБС
Статья посвящена патофизиологии острого коронарного синдрома и принципам его лечения. В генезе острого коронарного синдрома ведущую роль играет внутриартериальный тромбоз, поэтому больным показаны антикоагулянтные препараты и дезагреганты. Приведены результаты клинических испытаний стандартного и низкомолекулярного гепаринов, а также аспирина у больных с нестабильной стенокардией. Низкомолекулярные гепарины лишь незначительно влияют на показатели свертываемости крови, поэтому при их использовании необходимость контроля времени свертываемости отсутствует. Это делает низкомолекулярные гепарины препаратами выбора при остром коронарном синдроме, однако их применение не ограничивается этим состоянием.
The paper deals with the pathophysiology of the acute coronary syndrome and its treatment. Intra-arterial thrombosis plays the leading role in the genesis of the syndrome so anticoagulants and disaggregants are indicated in these patients. The results of clinical tests of standard and low-molecular weight heparins and aspirin in patients with unstable angina pectoris are presented. Low-molecular weight heparins affect blood coagulability to a lesser extent so their use do not requires coagulation time monitoring. This makes low-molecular weight heparins the drugs of choice in the acute coronary syndrome; however, their application is not limited to these conditions.
Т.Е. Добротворская, Н.М. Медынцев.
Кафедра 1-й терапии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва.
T.Ye. Dobrotvorskaya, N.M. Medyntsev.
Therapy Department No. 1, Russian Medical Postgraduate Training, Moscow.
В последние годы во всем мире большое внимание уделяется изучению патофизиологии и принципов лечения острого коронарного синдрома. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q в настоящее время объединяют в понятие "острый коронарный синдром" - остро развивающееся состояние у больных коронарной болезнью сердца [1, 2], имеющее общую морфологическую основу, разрыв атеросклеротической бляшки, кровоизлияние в бляшку или, реже, нарушение целостности покрывающего бляшку эндотелия в сочетании с повышенной свертывающей активностью крови (гиперкоагуляцией и агрегацией тромбоцитов), что приводит к тромбообразованию на этом разрыве или дефекте эндотелия коронарной артерии [3]. Помимо рыхлого тромбообразования в генезе острого коронарного синдрома определенную роль отводят развитию воспаления в сосудистой стенке у основания бляшки [2]. Внутрисосудистые феномены, наблюдаемые при остром коронарном синдроме, различаются только степенью стеноза и длительностью нарушения коронарного кровотока. Часто между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q нельзя четко провести различие [4].
Патофизиология острого коронарного синдрома
При остром коронарном синдроме практически всегда имеется тромбоз коронарной артерии, лишь у части больных причиной может быть пролиферация гладкомышечных клеток атеросклеротической бляшки, приводящая к стенозу коронарной артерии [3]. В большинстве случаев тромб располагается над разрывом бляшки коронарной артерии и может проникать внутрь бляшки, приводя к быстрому увеличению ее размеров [5] и появлению стеноза, провоцирующего клиническую симптоматику. Однако одного разрыва бляшки недостаточно для местного тромбообразования [5]. Этот процесс зависит от ряда других факторов - скорости кровотока в сосуде, активности систем свертывания и фибринолиза, состояния тромбоцитов (степени выраженности их адгезии и агрегации). Все перечисленное диктует необходимость применения у этих больных антикоагулянтных препаратов и дезагрегантов [6].
Результаты изучения гепарина
Наиболее распространеным антикоагулянтом во всем мире является гепарин (нефракционированный), лечение которым сочетают с приемом аспирина. Гепарин представляет собой смесь гликозамингликанов различной степени полимеризации с мол. массой от 5 до 40 кД, выделяемый из легких рогатого скота или слизистой кишечника свиней, где он содержится в тучных клетках.
В крупных контролированных исследованиях установлено, что применение стандартного гепарина и аспирина позволяет в значительной мере предотвращать развитие острого инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, особенно при комбинированном применении препратов [7]. Так, P. Theroux и соавт. [8] показали, что общая частота случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда уменьшается на 93% при лечении гепарином в виде непрерывной внутривенной инфузии и на 71% при лечении аспирином (по 325 мг дважды в сутки) по сравнению с таковой у больных, не получавших эти препараты. Сходные результаты получены этими авторами в другом исследовании, включавшем большее число больных с нестабильной стенокардией [9].
Другая группа исследователей [7] изучала эффективность гепарина и аспирина у 796 больных с острым коронарным синдромом. После 5 дней терапии общее число случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда с зубцом Q достоверно уменьшилось на 57% в группе больных, получавших аспирин 75 мг/сут, и не изменилось в группе больных, получавших прерывистую внутривенную инфузию гепарина под контролем активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), которое поддерживали на уровне в 1,5 - 2,5 выше исходного. При комбинированной терапии гепарином и аспирином отмечено наиболее значительное снижение (на 75%) числа случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда. Авторы считают, что неэффективность монотерапии гепарином связана с прерывистым его введением, вследствие чего до последнего времени рекомендовали постоянную внутривенную инфузию гепарина. Однако в исследованиях SESAIR Study Group (1995 г.), в которые была включена группа больных с нестабильной стенокардией, рефрактерной к антиангинальной терапии, при применении гепарина в виде постоянной внутривенной инфузии по сравнению с дробным подкожным введением 7500 - 10 000 ЕД каждые 8 ч или назначением одного аспирина в дозе 325 мг/сут в течение 1 мес наблюдения не выявлено существенных различий между группами в частоте случаев развития острого инфаркта миокарда, необходимости выполнения аортокоронарного шунтирования, коронарной ангиопластики или частоте случаев смерти. В 1-й группе не было отмечено случаев развития нефатального инфаркта миокарда, но 2 больных умерли; во 2-й группе наблюдалось 2 случая нефатального инфаркта миокарда и 1 случай смерти. Общая частота случаев смерти или развития нефатального инфаркта миокарда составила в 1-й группе 5,4%, во 2-й - 8,6% и в 3-й - 11,1%.Таким образом, эффективность монотерапии гепарином была выше, чем монотерапии аспирином, что согласуется с данными P. Theroux и соавт. Вместе с тем не обнаружено существенной разницы в исходах нестабильной стенокардии в зависимости от способа введения гепарина.
Однако гепарин как противотромботический препарат при длительном применении обладает рядом нежелательных свойств и приводит к развитию побочных явлений, таких как тромбоцитопения с последующим гепарин-индуцируемым тромбозом, остеопороз, увеличение потребления антитромбина III. Он также характеризуется низкой биодоступностью, обусловленной гетерогенностью молекулярной массы и структурой молекулы гепарина, низкой эффективностью в ингибировании тромбина, связанного с фибрином, а следовательно, и в ограничении роста тромба, трудностью в подборе индивидуальной дозы, чувствительность к которой варьирует в широких пределах, особенно при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина III. Существенно затрудняют лечение нередко возникающие геморрагические осложнения, связанные со способностью гепарина ингибировать активность и образование тромбина, усиливать фибринолиз и нарушать взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой, что препятствует образованию сгустка. И, наконец, применение стандартного гепарина требует регулярного лабораторного контроля вследствие неравномерного антикоагулянтного эффекта, что ограничивает применение гепарина лишь острой стадией заболевания [10].
Низкомолекулярные гепарины
Наличие перечисленных нежелательных свойств у стандартного, или нефракционированного, гепарина поставило перед исследователями задачу получения антикоагулянта нового поколения. Такими препаратами явились синтезированные из нефракцинированного гепарина низкомолекулярные гепарины (НМГ). В настоящее время практическому здравоохранению известны такие препараты НМГ, как фраксипарин , кливарин, клексан, фрагмин.
Препараты НМГ получают путем деполимеризации стандартного гепарина, при этом к НМГ относятся фракции или фрагменты с мол. массой от 2,5 до 6,5 кД. Уменьшение размеров молекул отразилось и на фармакокинетике и антикоагулянтных свойствах препаратов [11].
Антикоагулянтный эффект гепарина и НМГ различается. Гепарин посредством специфической пентасахаридной цепи связывается с антитромбином III , вызывая его конформационные изменения, и значительно увеличивает ингибицию ряда сывороточных протеиназ системы гемостаза. Антикоагулянт является катализатором реакции антитромбина III с этими ферментами, повышая скорость инактивации одного из них - тромбина, что приводит к практически немедленному образованию биологически инертного фермент-ингибиторного комплекса. С наибольшей эффективностью нефракционированный гепарин катализирует инактивацию тромбина (фактор IIа), факторов свертывания IХа и ХIа, а НМГ - факторов Ха, ХIа и калликреина. Различия в механизмах действия этих препаратов в первую очередь обусловлены величиной молекулы гепарина. Способность гепарина катализировать инактивацию тромбина антитромбином III уменьшается со снижением молекулярной массы, в то время как скорость ингибирования фактора Ха возрастает [12, 13].
НМГ имеет большую биодоступность, чем стандартный (соответственно почти 100 и 30%) [14]. Время полувыведения также в 2 - 4 раза продолжительнее. Для него характерна низкая скорость связывания с белками, что обеспечивает высокую стабильность антикоагулянтного ответа на введенную дозу препарата. Это позволяет вводить стандартную дозу 1 - 2 раза в сутки.
В отличие от гепарина, который оказывает антикоагулянтное воздействие путем торможения образования тромбина, НМГ угнетает активацию фактора Ха. Однако и НМГ тормозят образование некоторого количества тромбина, что связывают с наличием в них полисахаридных фрагментов с мол. массой выше 5400кД [13]. В содержании последних и скрывается основное различие между НМГ разного производства.
В определенной степени антикоагулянтный эффект НМГ связан также с высвобождением ингибитора тканевого активатора. В экспериментах на животных было показано, что НМГ проявлял одинаковую с гепарином эффективность в лечении венозного тромбоза, вызывая меньше геморрагических осложнений. В то же время при артериальном тромбозе сравнительные данные об эффективности гепарина и НМГ более противоречивы. Но в клинических наблюдениях у больных с бедренно-подколенным шунтом была показана эффективность НМГ в профилактике артериального тромбоза [15].
Положительный эффект НМГ в клинике может быть также обусловлен наличием у них противовоспалительных и противопролиферативных свойств. Для них менее характерно, чем для обычного гепарина, развитие остеопороза [13].
Таким образом, НМГ по сравнению со стандартным гепарином обладают меньшей антикоагулянтной активностью, под которой понимают способность антикоагулянтов удлинять время свертывания плазмы крови в системе ориентировочных тестов АЧТВ и тромбопластинового времени. В связи в незначительным влиянием НМГ на показатели времени свертывания крови нет необходимости в организации контроля за ними в процессе лечения [14].
Результаты изучения НМГ
В последние годы появились отдельные работы, демострирующие благоприятный эффект НМГ у больных с острым коронарным синдромом. Так, E. Gurfinkel и соавт. [16] изучали применение НМГ фраксипарина у 219 больных с нестабильной стенокардией; они подтвердили, что НМГ могут уменьшать общее число случаев развития нефатального инфаркта миокарда и смерти. Пациенты в этом исследовании были разделены на три группы: группа А получала аспирин 200 мг/сут, группа В - аспирин 200 мг/сут + стандартный гепарин 5000 МЕ болюсом, затем 400 МЕ/кг в сутки и группа С - аспирин 200 мг/сут + 214 МЕ/кг анти-Xa (фраксипарина) подкожно 2 раза в день. Длительность антикоагулянтной терапии в группах В и С составляла 5 - 7 дней. Наилучшие результаты при этом были получены в группе С. Так, ангинозные приступы возобновились в 37, 44 и 21% случаев соответственно в группах А, В и С; нефатальный инфаркт миокарда в группе А возник у 7 пациентов, в группе В - у 4 и в группе С - ни у одного. Только в группе В было зафиксировано два больших кровотечения. Эпизоды безболевой ишемии миокарда в изучаемых группах были зафиксированы соответственно в 38, 41 и 25% случаев. Длительность пребывания в стационаре также была меньше в группе С. Это исследование продемонстрировало, что лечение аспирином и фраксипарином в острой фазе нестабильной стенокардии было эффективнее, чем одним аспирином или аспирином и стандартным гепарином.
В другом многоцентровом рандомизированном плацебоконтролированном исследовании [17] с участием 1506 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) больным назначали НМГ фрагмин по 120 МЕ/кг (максимально 10 000 МЕ) подкожно 2 раза в день в течение первых 5 - 8 дней, а затем 7500 МЕ подкожно однократно в течение 35 - 45 дней или плацебо. Все пациенты получали аспирин и другую антиангинальную терапию. В этом исследовании показано, что число случаев развития нефатального инфаркта миокарда или смерти было ниже в группе, получавшей фрагмин (дальтепарин), по сравнению с группой плацебо, составляя в первые 6 дней соответственно 1,8 и 4,8% (р > 0,001). В течение длительного периода лечения (35 - 45 дней) частота развития летальных исходов, инфаркта миокарда и необходимость в реваскуляризации были также меньше примерно на 50% (10,3 и 5,4%; р > 0,001).
Таким образом, ведущая роль внутриартериального тромбоза в генезе острого коронарного синдрома диктует необходимость применения прямых антикоагулянтов. Препаратами выбора являются НМГ в связи с достаточно высокой эффективностью, простотой применения (1 - 2 раза в сутки подкожно), отсутствием необходимости частого лабораторного контроля, низкой частотой развития кровотечений, в том числе и при использовании сравнительно высоких доз, которые рекомендуются для применения у больных с острым коронарным синдромом.
С целью устранения и профилактики внутриартериального тромбообразования НМГ применяют не только при остром коронарном синдроме, но и при транзиторных церебральных ишемических атаках, малых инсультах, в офтальмологии. НМГ находят чрезвычайно широкое применение для профилактики и лечения венозных тромбозов в хирургии, травматологии и ортопедии; при гинекологических и урологических операциях, гемодиализе, у больных с тромбоэмболическими осложнениями на фоне тромбоцитопении [12]. Применение НМГ показано в пред- и послеоперационном периоде в хирургической практике с целью профилактики тромбоэмболических осложнений в системе легочной артерии, особенно у больных, имеющих факторы риска их развития (тромбоз глубоких вен, злокачественные новообразования, ожирение, варикозное расширение вен, легочная эмболия в анамнезе, возраст старше 60 лет).
1. Gorlin R, Fuster V, Ambrose JA. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes. Circulation 1986;74:6-9.
2. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-50.
3. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1992;242-50,310-8.
4. Грацианский Н. А.. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значении для лечения. Кардиология 1996;5:4-9.
5. Davies MJ. The pathology of coronary atherosclerosis / Eds Schlant RC, Alexander RW. Hurst`s the heart: arteries and veins 8 th ed./ McGraw-Hill 1994;1009-20.
6. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В.. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология 1996;5:74-85.
7. The RISC Group. Lancet 1990;336:827-30.
8. Theroux P, Quimet H, McCaus J, еt al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105-11.
9. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-8.
10. Панченко Е. Г., Добровольский А. Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. Кардиология 1996;5:4-9.
11. Hurst R, Henessey P. Preparative counter current chromatography for isolation of charge density fractionated heparin. Prep Biochem 1982;12:275-88.
12. Башкаков Г. Б., Калишевская Т. М., Голубева М. Т., Соловьева М. Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение. Экспериментальная и клиническая фармакология 1993;4:66-76.
13. Wallentin L. Low molecular weight heparins: a valuble tool in the treatment of acute coronary syndromes. Europ Heart J 1996;17:1470-6.
14. Hirsh J, Levene MN. Low molecular weight heparin. J Am Sol Hematol 1992;79:1-17.
15. Edmondson RA, Cohen AT, Das SK. Low molecular weight heparin versus aspirin and dipyridamol after femoropopliteal bypass grafting. Lancet 1994;344:914-8.
16. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RJ, et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-8.
17. FRISC study group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-8.
Читайте также: