Геморрагический синдром при остром промиелоцитарном лейкозе - причины
Обновлено: 28.04.2024
Острый лейкоз промиелоцитарного подтип острого миелолейкоза (ОМЛ), рак из крови и костного мозга . Он также известен как острый лейкоз progranulocytic; APL; ОМЛ с Т (15, 17) (q22; q12), PML-РАРА и варианты; FAB подтип M3 и М3 вариант.
В APL, есть ненормальное накопление незрелых гранулоцитов называется промиелоциты . Заболевание характеризуется хромосомной транслокации с участием рецептора ретиноевой кислоты альфа(RARα или РАРА) гена и единственно от других форм борьбы с отмыванием денег в его способности реагировать на все транс-ретиноевой кислоты (ATRA) терапии.
Острый промиелоцитарный лейкемии был впервые характеризуется в 1957 году. В 1950-1970-х годов APL была 100% смертность и не было никакого эффективного лечения. Никто не знал, как рак образуется.
Что провоцирует / Причины Острого промиелоцитарного лейкоза:
Острый лейкоз промиелоцитарного представляет 5-8% ОМЛ у взрослых. Средний возраст составляет примерно 40 лет, что значительно моложе других подтипов ОМЛ (70 лет). Без надлежащего лечения и лекарства, APL приводит к летальному исходу. Заболеваемость повышается у пациентов возникла в странах Латинской Америки.
APL имеет высокий уровень рецидива с обычной химиотерапией .
Нормальный дифференциации белых клеток крови в костном мозге начинается с несколькими мощными hematopietic стволовых клеток (ГСК). Несколько транскрипции таких факторов, как PU.1 и С / Е. Б. белка альфа были выявлены чрезвычайно важное значение в белых кровяных клеток процесс дифференциации. HSC порождает лимфоидных (В-клетки и Т-клетки нашей иммунной системы ) клеточной линии и миелоидных клеточных линий. Миелоидных клеточных линий у гранул в их цитоплазме , и они называются гранулоцитов и играют важную роль в борьбе с инфекциями.
Накопление промиелоциты в костном мозге результатов в сокращении производства нормальных красных кровяных клеток и тромбоцитов, в результате чего анемия и тромбоцитопения . Костный мозг не в состоянии производить здоровых красных кровяных клеток. Либо лейкопения (низкое содержание белых телец) или лейкоцитоз (высокое количество лейкоцитов) может наблюдаться в периферической крови.
Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза:
Острый промиелоцитарный лейкемии характеризуется хромосомной транслокации с участием ретиноевой кислоты рецептора альфа- гена на хромосоме 17 (RARα). В 95% случаев APL, ретиноевой кислоты рецептор-альфа (RARα) гена нахромосоме 17 участвует в взаимные транслокации с промиелоцитарного ген лейкемии (PML) на хромосоме 15 , транслокация обозначается как T (15; 17) (q22 ; q12). RAR рецепторов зависит от ретиноевой кислоты для регуляции транскрипции.
Четыре других перестановок гена были описаны в сплавления RARα APL в промиелоцитарного пальцем цинка лейкемии (PLZF), нуклеофозмина (НПМ), ядерного матрикса связаны (NUMA), или преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5б (STAT5B) генов. Все эти перестановки ATRA-чувствительной, за исключением PLZF / RARα, который устойчив к ATRA.
Слияние PML и RAR создает гибридный белок с измененными функциями. Этот гибридный белок связывается с повышенным сродством к сайтам на ДНК клетки, блокируя транскрипцию и дифференциации гранулоциты. Это достигается путем усиления взаимодействия ядерных совместно репрессор (NCOR) молекулы и гистондеацетилазы (HDACL). Хотя хромосомные транслокации с участием RARα Считается, что исходное событие, дополнительных мутаций, необходимых для развития лейкемии.
APL наиболее различимы черта настоящего явной коагулопатии (ДВС) на момент постановки диагноза. Геморрагический диатез связано с расширенной фибринолитической активности в связи с аннексина II гиперэкспрессия и экспрессия тканевого фактора аномальным промиелоциты.
Hypergranular форме APL особенности педик клетки . Этот термин применяется к этим бластных клеток из-за наличия многочисленных стержней Auer в цитоплазме . Накопление этих стержней Ауэр дает появление хвороста, из которых клетки получают свое имя.
Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза:
Симптомы включают в себя:
- Усталость, слабость, одышка (от анемии )-снижение нормальных красных кровяных клеток производства или отсутствия там.
- Легко синяки и кровотечения (от тромбоцитопении и коагулопатии ), который вызывает свертывание крови
- Лихорадка и инфекции (из-за отсутствия нормальных белых клеток крови)
- Увеличение селезенки может вызвать незначительные неприятные ощущения в животе
Кроме того, острый лейкоз промиелоцитарного часто ассоциируется с кровотечения, вызванные диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Он характеризуется быстрым ростом незрелых белых кровяных клеток в результате быстрого прогрессирования злокачественных клеток и толпы костного мозга. Это приведет к очень низким красных кровяных клеток ( анемия ) и низкие тромбоциты, которые могут привести к серьезным кровотечением.
Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза:
Острый лейкоз промиелоцитарного можно отличить от других видов борьбы с отмыванием денег на основе морфологического изучения костного мозга или биопсии, а также установить характерные перестановки. Для постановки окончательного диагноза необходимо тестирование для PML / слияния генов RARα. Это может быть сделано путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), люминесцентные в гибридизация (FISH), или обычный цитогенетики периферической крови или костного мозга. Эта мутация включает транслокации хромосом долго руку от 15 до 17.
RARα является членом ядерного семейство рецепторов, его лиганд, ретиноевой кислоты является одной из форм витамина А и действует как регулятор транскрипции ДНК на нескольких сайтах.
Мониторинг рецидивов с использованием ПЦР тесты для PML / стенограмма RARα позволяет раннего повторного лечения которых успешно во многих случаях.
Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза:
Эффективно лечение рубомицином либо рубомицином в комбинации с цитозаром, проведение которого в полной дозе возможно при уменьшении кровоизлияний и повышении уровня тромбоцитов.
При остром промиелоцитарном лейкозе врачу следует иметь в виду частоту ДВС-синдрома, существование в связи с ним тримбоцитопении потребления, необходимость использования контрикала, гепарина, свежезамороженной плазмы для подавления ДВС-синдрома.
Поскольку нередко при этой форме острого лейкоза наблюдается глубокая нейтропения, больного госпитализируют в палату-изолятор. В первые дни наблюдения за таким больным, если нет тромбоцитной массы, для снижения кровоизлияний используют большие дозы преднизолона, препятствующего выходу протеолитических ферментов из клеток, и контрикал по 80 000-100 000 ЕД несколько раз в сутки внутривенно капельно как антипротеолитическое средство и средство, помогающее поддерживать нормальную гемодинамику, что необходимо в случаях тяжелой интоксикации. ДВС-синдром требует применения гепарина по 1000-2000 ЕД каждые 2-4 ч внутривенно. Кровотечения, обусловленные ДВС-синдромом, останавливает наряду с большими дозами контрикала и гепарина переливание больших количеств свежезамороженной плазмы - 600 мл и более одномоментно струйно.
Переливания тромбоцитной массы по 2-4 дозы 2-3 раза в неделю - мероприятие, необходимое для достаточной цитостатическои терапии как при промиелоцитарном, так и при других формах лейкоза с глубокой тромбоцитопенией (ниже 20 Ч 103 в 1 мкл). При повышении уровня тромбоцитов применение рубомицина или рубомицина с цитозаром в комбинации «5 + 2» или «7 + 3» становится менее опасным. Рубомицин в этих курсах вводят в суммарной дозе 120-200 мг на курс за 3-5 дней. При отсутствии тромбоцитной массы приходится вводить рубомицин в малых дозах (20-40 мг в день), добавляя преднизолон, переливая контрикал; можно использовать 6-меркаптопурин в сочетании с преднизолоном и винкристином, но достижение ремиссии становится существенно менее вероятным.
Переливания эритроцитной массы или отстоя цельной крови при остром промиелоцитарном лейкозе производят лишь по жизненным показаниям (появление гемодинамических нарушений); они возможны лишь после подавления геморрагического синдрома, так как усиливают ДВС-синдром. При остром промиелоцитарном лейкозе цитостатические препараты, ведущие к ликвидации лейкемических клеток, являются основным средством стойкого подавления ДВС-синдрома.
Плохие результаты дает цитостатическая терапия при острых нелимфобластных лейкозах, которые какое-то время текут с относительно невысоким процентом бластов в костном мозге, но с парциальной цитопенией или с панцитопенией, а именно те формы, которые по классификации относят к так называемой миелопоэтической дисплазии. На стадии невысокого бластоза и в период лейкемизации процесса он, как правило, не контролируется цитостатиками, назначаемыми в комбинации или по отдельности. Процент улучшений при этих формах острого лейкоза - не более 20%.
Лишь в 10% случаев удается достичь улучшения при так называемых вторичных острых нелимфобластных лейкозах, развивающихся у лиц, лечившихся цитостатиками и облучением или только цитостатиками от лимфогранулематоза, рака и других заболеваний. Такие улучшения короткие и продолжаются примерно 3 месяца.
Малопроцентная форма острого лейкоза не требует активного лечения цитостатическими препаратами. Лечение ограничивается назначением небольших доз стероидных гормонов (20 мг/сут), или подключением на 10-14 дней каждого месяца к этому лечению небольших доз 6-меркаптопурина (100 мг), если он не вызывает нарастания нейтропении, или небольших доз цитозара (10 мг/сут). Чаще всего такие больные нуждаются в поддержании показателей красной крови, гемоглобина приблизительно на уровне 8,3 г/л с помощью повторных переливаний эритроцитной массы (лучше замороженной).
К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый промиелоцитарный лейкоз:
Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Острого промиелоцитарного лейкоза, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .
X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ЛЕЙКОЗЕ
1 ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
Распространение острых лейкозов повсеместное, в различных странах среднегодовой показатель данным заболеванием находится в пределах от 1,8 до 4,3 на миллион жителей. У взрослого населения 80% случаев приходится на миелобластный вариант острых лейокозов, у детей до 90% - на острый лимфобластный лейкоз [4].
В конце ХХ века в России для лечения данного заболевания был принят протокол ALL-BFM-90, благодаря чему значительно изменился исход острых лейкозов, которые еще недавно считались абсолютно фатальными заболеваниями, но также предустановленное им лечение ведет к тяжелым последствиям - инфекционно-септическим, органотоксическим осложнениям [3,5,6]. В данный момент ремиссия достигает 93%.
Нельзя забывать таком опасном осложнении острых лейкозов - геморрагическом синдроме(ГС), который отрицательно сказывается на итоге лечения больных и не позволяет проводить лечение в полной мере.
Информация из литературных источников говорит о неполном и не вовремя начинающемся распознавании нарушений системы гемостаза и их корректировка у людей с острым лейкозом во время химиотерапии [1,5]. Возникновение геморрагического синдрома при острых лейкозах - сложный вопрос, так как имеет прямую связь с самим опухолевым процессом, лечением и осложнениями. Учитывая вышеизложенное, необходимо изучать воздействие нарушения системы гемостаза на развитие геморрагического синдрома у пациентов с острым лейкозом.
Геморрагический синдром - это важнейшее проявление острых лейкозов. Он вызван тромбоцитопенией (вытеснение костного мозга), повышением проницаемости стенки сосудов (тяжелая анемия - расстройство питания эндотелия и сосудистой стенки vasa vasorum; тромбоцитопения - расстройство питания сосудов со стороны эндотелия), дефицитом свертывающих факторов ( нарушение синтеза плазменных факторов свертывания крови из-за инфильтрации печени бластами).
Нарушения свертываемости при опухолевых заболеваниях системы крови обусловлены самой неоплазией [6]; механизмы часто обсуждаются в литературе. По мнению одних исследователей, ГС чаще всего бывает вызван развитием амегакариоцитарной тромбоцитопении по причине угнетения нормального кроветворения [7]. Другие авторы причиной ГС считают возможность бластных клеток выделять тканевой фактор и активированные факторы свертывания, а также раковые прокоагулянты, являющиеся прямыми активаторами факторами свертывания II и Х. Также лейкемические клетки, находящиеся в периферической крови, производят множество фибринолитических и антифибринолитических средств, которые приводят к повышенному свертыванию крови, понижение фибринолитической активности и возникновению продуктов фибринолиза [3, 8]. Существенную роль имеет выделение цитокинов и других метаболитов, вызывающих дефект эндотелия сосудов и усиливающих адгезию и агрегацию тромбоцитов [1,3]. Тромботические осложнения у лиц с острыми лейкозами соотносят в первую очередь с тем, что при гиперлейкоцитозе в остром периоде заболевания возникает агрегация лейкоцитов в микрососудистом русле, что приводит к ДВС-синдрому, который усугубляет лейкостаз и развивается полиорганная недостаточность [3].
Начальная стадия острого лейкоза с выраженными геморрагическими явлениями - наблюдается у 10% пациентов, проявляется различными профузным кровотечением (носовым, желудочно-кишечным, церебральным и др.)
В развернутой (второй) стадии острого лейкоза геморрагическому синдрому свойственны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера [8].
Полиморфная, полихромная сыпь (от петехий до экхимозов), локализованная несимметрично, включая слизистые оболочки.
При остром лимфоидном лейкозе вследствие уничтожения опухолевой массой эритроидного ростка.
Кровотечения (по времени возникновения ранние).
При остром миелоидном лейкозе вследствие первичного поражения эритроидного ростка.
При парентеральном введении препаратов появляются значительные по размерам кровоизлияния в местах инъекций. В последней стадии на месте данных кровоизлияний в стенке ЖКТ появляются язвенные и некротические изменения. Ярко проявляющийся геморрагический синдром зафиксирован при промиелоцитарном лейкозе.
Частота встречаемости данной формы лейкозов у взрослых - 3,7 % случаев, у детей промиелоцитарный лейкоз отмечается очень редко. Эта форма ярко демонстрирует геморрагический синдром, который зачастую является одним из первых симптомов промиелоцитарного лейкоза. У больных промиелоцитарным лейкозом появляются кровоизлияния на местах травм, эпистаксис, маточные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы. В развитии геморрагий немаловажную роль играют сами лейкозные клетки, которые содержат большое количество тромбопластина на своей поверхности и в цитоплазматических гранулах. При разрушении лейкозных клеток потенцируется развитие синдрома дессименированного внутрисосудистого свертывания крови из-за высвобождения фактора свёртывания крови III и лизосомальных протеаз вне клетки.
Геморрагический синдром зачастую отсутствует при остром лимфобластном лейкозе.
В 15-20% случаев геморрагический синдром является основным фактором, приводящим к гибели пациентов из-за массивных кровотечений и кровоизлияний, так самая частая причина гибели пациентов с острым лейкозом - апоплексический удар, легочное кровотечение. Это связано с несколькими обстоятельствами. Первое, что ведет к данным последствиям - при острых лейкозах в различных органах и тканях, в том числе в сосудистой стенке, появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. Это говорит о том, что в стенке кровеносного сосуда появляется кроветворная ткань, из-за чего стенка сосуда становится хрупкой, что является базой для геморрагий. Второе, у пациентов появляется тромбоцитопения, данное явление при условии повреждения сосудистой стенки является основанием для длительного кровотечения [7].
Система гемостаза у пациентов с острым лейкозом страдает еще до начала лечения и ее состояние ухудшается на фоне терапии по программе, нарушения имеют разнонаправленный характер.
В первой стадии болезни и после лечения они вызваны активацией внутрисосудистого свертывания крови с умеренной и высокой тромбинемией.
Типы кровоточивости при остром лейкозе - микроциркуляторный и смешанный.
В начале заболевания геморрагический синдром вызван тромбоцитопенией, а в ходе проведения химиотерапии и использованием факторов свертывания крови и становлением синдрома дессименированного внутрисосудистого свертывания [2].
Тяжелая аплазия кроветворения, вызванная лейкозным процессом, является причиной развития бактериальных инфекций в первично-активной фазе заболевания [9]. Поскольку инфекции и тромбогеморрагические осложнения, в том числе зависящие от самого лейкозного процесса, могут повысить летальность, актуальными остаются вопросы дальнейшего изучения патогенеза острых лейкозов и разработки методов ранней диагностики осложнений.
Список литературы:
1) Алексеев Н.А., Воронцов И.М. // Лекозы у детей - Л.: Медицина. - 1988. - С. 248.
2) Рощик A.C., Колесникова О.И., Волоскова Н.И. Роль нарушений системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом. II Проблемы патологии системы гемостаза, Барнаул, 2007, с. 187-190.
3) Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. // Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва - Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2007. - Т.6, №4. - С. 13.
4) Третяк Н.М. Гематологія / Н.М. Третяк - К.: Зовнішня торгівля, 2005. - 240 с.
5) Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. - Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. - 267 с.
6) Холмогорова О.П., Гуляева И.Л., Асташина Н.Б. Стоматологический статус пациентов с хроническим лейкозом // Международный студенческий научный вестник. - 2017. - № 4-9. - С. 1304-1307.
7) Breiteeld P.P. // Acutae lymphoblastic leukemia. Blood Disease of infancy and Childhood/ed D.R.Miller. - Baltimore. - 1990. - P. 175.
8) Lukens J.N. // Acute lymphoblastic leukemia. Wintrobe´s Clinical Hematology/Eds G.R.Lee et al. - London. - 1993. - P.1892.
XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019
Случай манифестации острого лейкоза в виде аутоиммунной гемолитической анемии
Актуальность проблемы острый лейкоз представляет собой редкое заболевание - лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, прогрессирующее течение заболевания при отсутствии своевременной диагностики на ранних этапах неизбежно ведущее к смерти больного, диктует необходимость знания диагностики данной патологии врачами любой специальности.
В настоящее время от 10 до 80% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) могут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление.
ОЛ составляет 2-3% злокачественных опухолей человека. Заболеваемость ОЛ в среднем составляет 3-5 случаев на 100 тысяч населения. В 75% случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25%- у детей. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных ОЛ составляет 6:1. у взрослых старше 40 лет 80% составляют миелоидные, у детей 80-90% - лимфоидные формы ОЛ.
Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, характеризующаяся клональным поражением красного костного мозга морфологически незрелым кроветворными клетками с вытеснением его нормальных элементов и инфильтрацией различных тканей и органов [3,5] .
Аутоиммунные гемолитические анемии (ЛИГА) - группа заболеваний, обусловленных выработкой аутоантител против антигенов эритроцитов В результате происходит ускоренное разрушение эритроцитов, аутосенсибилизированных иммуноглобулинами различных классов и комплементом .
Выделяют острый лимфобластный и нелимфобластный лейкозы.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и острый миелобластный (или миелоидный) лейкоз (ОМЛ) - это рак кроветворной системы.[2]
Острый лейкоз возникает вследствие мутации клоногенной кроветворной клетки, что приводит к нарушению контроля над клеточным циклом, изменению транскрипции и продукции ряда ключевых белков. В результате бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. В большинстве случаев конкретная причина острого лейкоза остается неизвестной. К факторам, значительно повышающим риск развития заболевания, относятся генетические нарушения и повышенная хромосомная нестабильность (синдром Дауна, врожденный агранулоцитоз, анемия Фанкони, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Кляйефельтера), Т-лимфотропные вирусы, лучевая и химиотерапия, прием лекарственных средств, контакт с органическими растворителями, курение и др. [4,6]
Клинические проявления острого лейкоза обусловлены угнетением нормального кроветворения вследствие лейкемической инфильтрации костного мозга. [3,5]
Классификации острых лейкозов
Различия между ОЛЛ и ОМЛ базируются на морфологических, цитохимических и иммунологических особенностях названных типов лейкозов. Точное определение типа лейкоза имеет первостепенное значение для терапии и прогноза. Как ОЛЛ, так и ОМЛ в свою очередь подразделяются на несколько вариантов согласно FAB- классификации (French-American-British). Так, существуют три варианта ОЛЛ - L1, L2, L3 и семь вариантов ОМЛ:
· М0 - недифференцированный ОМЛ;
· М1 - миелобластный лейкоз без созревания клеток;
· М2 - миелобластный лейкоз с неполным созреванием клеток;
· М3 - промиелоцитарный лейкоз;
· М4 - миеломоноцитарный лейкоз;
· М5 - монобластный лейкоз;
· М7 - мегакариобластный лейкоз.
Классификация ВОЗ (1979 год)
Данная классификация построена на выделении подгрупп заболеваний в зависимости от их клонального происхождения и прогностической значимости.
I. Острые миелоидные лейкозы.
1.ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями:
- Острый промиелоцитарный лейкоз
- ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией
- ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами
2.ОМЛ с мультилинейной дисплазией:
-С предшествующим миелодиспластическим синдромом или миелодисплазией с миелопролиферацией.
- Без предшествующего миелодиспластического синдрома, но с диспластическими изменениями 50% клеток в двух и более миелоидных линиях.
3.Вторичные ОМЛ и миелодиспластический синдром, связанные с проходимым ранее лечением:
- Алкилирующими препаратами или облучением
- Ингибиторами топоизомеразы II
4.ОМЛ никак более не категоризованные:
- ОМЛ с минимальной дифференцировкой
- ОМЛ без созревания
- ОМЛ с созреванием
- Острый миеломоноцитарный лейкоз
- Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
- Острый эритроидный лейкоз
- Острый мегакариобластный лейкоз
- Острый панциелоз с миелофиброзом
II. Острые лимфобластные лейкозы:
- ОЛЛ из предшественников В-клеток
- ОЛЛ из предшественников Т-клеток
- Острый лейкоз Беркита
Распространенность заболевания
ОЛЛ возникает в возрасте 2 - 10 лет (пик в 3 - 4 года), и распространенность заболевания снижается, однако после 40 лет отмечается повторный подъем. ОЛЛ составляет около 85% лейкозов, встречающихся у детей. Но ОМЛ встречается у взрослых, причем частота его увеличивается с возрастом.
Стадии острого лейкоза
1. Первая атака - период между первыми клиническими проявлениями заболевания, постановкой диагноза и достижением первой полной ремиссии. Эта стадия характеризуется увеличением числа бластных клеток в миелограмме 20% и в периферической крови, клиническими проявлениями болезни, связанными с замещением патологическим клоном нормальных ростков кроветворения, инфильтрацией опухолевыми клетками внутренних органов и опухолевой интоксикацией. Картина периферической крови вариабельна. В дебюте заболевания в периферической крови может наблюдаться анемия, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или нейтропения, гиперлейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы до промиелоцитов или бластов, лейкемический провал (наличие зрелых клеток и бластов, с отсутствием промежуточных форм).
2. Клинико-гематологическая ремиссия - бластных клеток в миелограмме ‹ 5% и отсутствуют внекостномозговые очаги поражения. В начале ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) клеток (10 8 -10 10 ), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетических и иммунологических методов. В связи с этим можно выделить стадию минимальной остаточной болезни ОЛ. Постремиссионная терапия ОЛ по сути дела направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток. При сохранении ремиссии в течение 5 лет говорят о гематологическом выздоровлении от ОЛ.
3. Рецидив диагностируется при количестве бластов в костном мозге более 20%, имеет место неоднократное обнаружение бластов в крови, выявление внекостномозговых лейкемических очагов. Если рецидив возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве и т.п. при неэффективности курсов химиотерапии, развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста говорят о терминальной стадии ОЛ, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.
Клиническая симптоматика отдельных форм острого лейкоза
Симптомы ОЛ бывают многообразными из-за этого их можно представить в виде следующих больших синдромов:
* Гиперпластический синдром - синдромом лейкемической пролиферации он обусловлен опухолевым ростом как в костном мозге, так и вне его (метастазирование):
- увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов (периферические, в средостении, брюшной полости) и миндалин;
- поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты - неспецифическая гемодермия или лейкемиды), мозговых оболочек (нейролейкоз или нейролейкемия), почек, миокарда и легких.
* Геморрагический синдром - возникновение от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые, маточные, почечные, желудочно-кишечные и пр.).
* Интоксикационный синдром - снижение массы тела, лихорадка, поты, выраженная слабость.
Описано несколько случаев манифестации аутоиммунной гемолитической анемии на фоне острого миелобластического лейкоза [11]. P . Niscola и соавт. [12] приводят описание случая В-лимфобластного лейкоза, возникшего спустя 9 месяцев после постановки диагноза аутоиммунной гемолитической анемии. D . Deeren наблюдал пациента с В-лимфобластным лейкозом, у которого клиническая картина характеризовалась наличием симптомов аутоиммунной гемолитической анемии, купировавшейся на фоне ремиссии лейкоза [13]. Имеются данные о возникновении аутоиммунной гемолитической анемии у больных острым лимфобластным лейкозом во время проведения поддерживающей терапии или после трансплантации костного мозга. [14]
Ученые ТюмГУ пытаются помочь детям, больным лейкозом
Представители ТюмГУ оценили состояние метаболической активности нейтрофилов у детей, больных острым лимфобластным лейкозом. Работа выполнялась на базе Тюменского гематологического центра в Областной клинической больнице № 1. Результаты исследования - первого в регионе такого рода - опубликованы в престижном журнале «Гематология и трансфузиология». «Мы проанализировали функциональную активности фагоцитов периферической крови у 63 детей в возрасте от 1 года до 14 лет, больных острым лимфобластным лейкозом, - рассказала доцент кафедры анатомии и физиологии человека и животных ТюмГУ Наталья Турбасова. - Все больные получали программную химиотерапию. В результате обнаружили, что после проведенной химиотерапии снижается количество активированных нейтрофилов, способных к поглощению бактерий и микроорганизмов, и снижается бактерицидность фагоцитов по уровню катионных белков в лизосомах, которые способны обезвреживать фагоцитированные бактерии». Эксперт подчеркнула, что исследование функциональной активности нейтрофилов (нитросиний тетразолиевый и лизосомально-катионный тесты) практически не проводятся в клинической практике у гематологических больных, хотя проводимая программная химиотерапия приводит к снижению неспецифических защитных сил организма вследствие подавления функциональной активности нейтрофилов и способности их генерировать активные формы кислорода для подавления патогенной микрофлоры и бактерий. Все это вызывает развитие различных инфекционных и бактериальных инфекций у детей, больных острым лимфолейкозом. Исследование ученых ТюмГУ важно, поскольку зная функциональное состояние нейтрофилов, степень активности их кислородных защитных систем у таких детей, можно скорректировать терапию для каждого ребенка индивидуально с целью снижения инфекционно-бактериальных осложнений от применяемой терапии. Отметим, что в структуре детской онкологической заболеваемости острый лейкоз занимает ведущее место, на его долю приходится более 30% всех опухолей у детей. Самым распространенным среди злокачественных заболеваний кроветворной ткани у детей является острый лимфобластный лейкоз, составляя 80-90% случаев острого лейкоза. По данным Тюменского областного гематологического центра, заболеваемость гемобластозами каждые 10 лет увеличивается в 2 раза. Ежегодно стационарное лечение в гематологическом центре получает около 1000 больных, из них треть - дети. Ежегодно в Тюменской области впервые выявляется до 20 детей с лейкозами и лимфомами. Введение в практику современных интенсивных программ химиотерапии привело к существенному улучшению прогноза у детей, страдающих ОЛЛ, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет от 70 до 84%. [ 15 ]
Хочу отметить, что острые лейкозы без лечения приводят к смертельному исходу в течение недель или месяцев. Но проводя лечение, прогноз, особенно для детей, часто становится благоприятным. При хронических лейкозах больные живут без лечения в течение нескольких месяцев и лет. Хронические лейкозы могут трансформироваться в неподдающиеся лечению острые формы (бластный криз).
Список литературы
1. Цветаева Н В , Колодей С В , Никулина О Ф , Хорошко Н Д Лечение острых форм аутоиммунных гемолитических анемий // Врач, 2003 , №11, с 32-34
3. Клиническая онкогематология: руководство для врачей /Под ред. Проф. М. А. Волковой(2-е изд.). - М.: ОАО Изд-во Медицина, 2007. - 1120 с.
4. Раимжанов, А.Р. Некоторые аспекты диагностики и лечения омурзаматова стрых лейкозов (литературный обзор) / А. Р. Раимжанов, И. А. Цопова, Ш.А. Мурзаматова // вестник КРСУ. - 2015. - Т.15, № 11. - С. 138 -143 .
5. Руководство по гематологии / Под. ред. А. И. Воробьева (4 изд.). - М.: Ньюдиамед, 2007. - 1275 с.
6. Гематология / Рукавицын О. А., Павлов А. Д., Морщакова Е.Ф. и др. / Под. ред О. А. Рукавицына. - Изд-во СПб.: ООО «Д.П.», 2007. - 912 с.
XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020
Современные принципы диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза
Острый промиелоцитарный лейкоз - ОПЛ (по классификации ВОЗ 2008 - острый миелолейкоз с t(15;17)(q22;q12); (PML-RARα) и вариантами; по FAB -классификации - М3, M3v - нетипичный ОПЛ) относят к редкой, особой форме острого миелоидного лейкоза (5-15% всех случаев ОМЛ.). Он характеризуется аномальным накоплением (≥20%) в костном мозге одного из видов миелоидных клеток - промиелоцитов в сочетании с хромосомными транслокациями, затрагивающими ген альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARα), расположенного на 17 хромосоме. В свою очередь, промиелоциты - это клетки-предшественники гранулоцитов, возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты - промиелоциты - миелоциты - гранулоциты) [1].
Основной хромосомной аномалией ОПЛ (95%) является реципрокная транслокация (t) (15;17)(q22;q21) - PML/RARα в опухолевых промиелоцитах, вследствие чего ген промиелоцитарного лейкоза (PML-ген), расположенный на 15 хромосоме, переносится на длинное плечо 17 хромосомы в область, где находится ген альфа-рецептора ретиноевой кислоты (RARα). В результате t (15;17) появляется пара сливных аномальных гена: PML/RARα на деривате (der) 15 хромосомы и RAR/PML на деривате 17 хромосомы.
Остальные стабильно выявляемые транслокации при ОПЛ:
t(11;17)(q23;q21) - PLZF/RARα, ( 3 % случаев ОПЛ);
t(11;17)(q13;q21) - NuMA/RARα, ( 1 % случаев ОПЛ);
t(5;17)(q35;q21) - NPM/RARα, ( 1 % случаев ОПЛ);
t (17;17) или dup 17( q 11; q 21) - Stat 5 b / RAR α, ( 0,5 % случаев ОПЛ) [2].
Факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной ткани, приводящие к ОПЛ: наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, иммунодефицитные состояния, некоторые виды вирусов, медикаменты, ионизирующая радиация, химические канцерогенные вещества, механические повреждения тканей, ожирение и пр.
ОПЛ встречается в абсолютно любом возрасте, даже в детском. Однако большинство пациентов в момент диагноза заболевания имеют возраст около 40 лет, что является отличительной чертой ОПЛ от других видов острого миелолейкоза, где в основном больные - люди пожилого возраста.
Обычно ОПЛ, как и другие виды острого лейкоза, характеризуется такими проявлениями, как анемия (одышка, утомляемость, слабость), тромбоцитопения (кровоточивость, появление синяков и кровоподтеков), а так же лейкопения (снижение защитных сил организма, инфекционные болезни). Кроме этого, при ОПЛ наблюдается кровоточивость, связанная с ДВС (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания).
Диагностику и лечение ОПЛ в России и за рубежом осуществляют согласно национальным клиническим рекомендациям по программам-протоколам [3, 4, 5].
Цель исследования
Провести обзор литературы по проблеме диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Сравнить эффективность протоколов лечения и возможную токсичность применяемых химиотерапевтических препаратов.
Материал и методы исследования
Для сравнения мировых практик лечения ОПЛ было изучено и проанализировано более 30 научно-практических статей, посвященных данной проблеме и опубликованных в различных медицинских журналах в период 1997 - 2019 годов.
Современные протоколы лечения ОПЛ как российских, так и зарубежных онкологов в основном схожи и включают в себя схемы сочетанного применения препаратов ATRA и/или ATO и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или же без него.
Были проанализированы следующие протоколы:
«7+3+ATRA» - Россия; AIDA, PETHEMA - Испания, Россия; Европейский режим APL.
Результаты исследования и их обсуждение
ОПЛ диагностируется на основании морфологического, цитохимического, цитогенетического, молекулярно-генетического, иммунофенотипирования анализа образца костного мозга[1].
По инициальным анализам периферической крови, всех пациентов стратифицируют по шкале M. Sanz:
1. Группа низкого риска: лейкоциты ≤ 10х10 9 /л, тромбоциты ≥ 40х10 9 /л;
2. Группа промежуточного риска: лейкоциты ≤ 10х10 9 /л, тромбоциты 40х10 9 /л;
3. Группа высокого риска: лейкоциты > 10х10 9 /л [3].
По обобщенным данным научно-практических монографий пациенты группы низкого риска составляют 26 %, среднего - 52% и высокого - 22 % от общего числа больных ОПЛ.
Ранее ОПЛ относился к категории лейкозов с очень неблагоприятным прогнозом. Но современные методы программного лечения ОПЛ - применение специфических препаратов - полностью трансретиноевой кислоты ( ATRA ) и триоксида мышьяка ( ATO ) в сочетании с полихимиотерапией, позволяют достичь высоких показателей выживаемости пациентов без применения цитостатических препаратов в 80-95 % случаев.
Во время приема препарата ATRA происходит «перепрограммирование» лейкемических промиелоцитов на дальнейшее превращение их в зрелые гранулоциты. Однако стоит отметить, что на фоне приема ATRA, даже если вводятся цитостатические препараты, всегда есть вероятность развития ретиноидного синдрома (РС), или же синдрома дифференцировки опухолевых клеток (фебрильная лихорадка, одышка, признаки острой почечной и/или печеночной недостаточности, задержка жидкости).
При малейших признаках, даже при малейшем подозрении на развитие РС больному назначают дексаметазон 10 мг/м 2 2 раза в день. Обычно признаки ретиноидного синдрома очень быстро купируются, поэтому длительная терапия дексаметазоном не показана. Отмены ATRA обычно не требуется, однако в случае развития тяжелого РС, препарат может быть отменен до купирования РС. Его прием может быть возобновлен в половинных дозах [4,7].
В случаях недостаточной эффективности или непереносимости препарата ATRA, рецидива болезни и как самостоятельный препарат для лечения ОПЛ применяется АТО (триоксид мышьяка), который характеризуется высокой эффективностью при умеренной токсичности. По данным научных источников частота достижения полной ремиссии при лечении триоксидом мышьяка составляет 86%.
Среди возможных побочных действий АТО нужно отметить дифференцировочный синдром, аналогичный упомянутому выше синдрому ретиноевой кислоты; реже встречается нарушение сердечного ритма. Следует отметить, что из-за высокой эмбриотоксичности триоксида мышьяка, применение его для лечения ОПЛ у беременных женщин категорически запрещено на любом сроке беременности.
Частота осложнений при полихимиотерапии гемобластозов составляет от 80 % и более случаев, а летальные исходы доходят до 10% [2,8].
ОПЛ - смертельно опасное заболевание и если не проводить лечение, то больные погибают в течение нескольких недель, иногда даже считанных дней.
Во всех случаях подозрения на ОПЛ (наличие у пациента характерной морфологической картины бластных клеток, лейкопении, тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома) следует немедленно начинать терапию ATRA и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе молекулярно-генетического исследования.
При лечении ОПЛ выделяют четыре основных этапа лечения.
1 этап - индукционный (достижение ремиссии). Пациенту проводится интенсивная терапия химиопрепаратами для наибольшего снижения количества злокачественных клеток (5-8 недель). Этап индукционной терапии является сложным и требует адекватной массивной сопроводительной терапии (антимикробной, гемотрансфузионной, антипротозойной, противовирусной, противогрибковой и т.п.), а также правоведения профилактики и лечения ретиноидного синдрома. В период индукции выполняется контрольно-диагностическая пункция для гематологического контроля ремиссии.
2 этап - консолидирующий (закрепление ремиссии). Консолидирующая терапия основана на потенциальном риске рецидива у пациентов, которые прошли индукционную терапию. Его первостепенная цель - преобразование морфологической и цитогенетической ремиссии в длительную молекулярную ремиссию, путем уничтожения оставшихся после индукции ремиссии лейкозных клеток новой комбинацией химиопрепаратов, в течение 2-4 месяцев.
3 этап - поддерживающий. Продолжение воздействия химиопрепаратов на сохранившийся опухолевый клон. Прием поддерживающей терапии назначается, согласно разным протоколам лечения ОПЛ, с 150 по 180 дни лечения и длится 2-3 года. При грубых нарушениях режима поддерживающей терапии очень велика вероятность развития рецидива.
4 этап - профилактика нейролейкемии. Этот этап распределяется на все периоды лечения ОПЛ [4].
Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на показателях - 50х10 9 /л и выше) и свежезамороженной плазмой либо криопреципитатом (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса - более 80%). Использование ATRA не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств. Так же следует избегать проведения инвазивных процедур, таких как установка центрального венозного катетера (ЦВК) или люмбальная пункция, чтобы избежать тромбогеморрагических осложнений [5].
При гиперлейкоцитозе (особенно более 50х10 9 /л) на фоне проведения программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмаферезов (плазмаобменов) до 1,5 - 2 л. Выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, но также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром) [4, 5].
Таким образом, при анализе программ протоколов лечения, которые используются в России и за рубежом, врачи придерживаются этапного принципа терапии (таблица№1).
Программы-протоколы: «7+3+ATRA» - Россия; « AIDA », «PETHEMA» - Испания, Россия; «Европейский режим APL»
1 курс - цитарабин по 200 мг/м 2 - 1-7 дни, даунорубицин по 60 мг/м 2 - 1-3 дни, на фоне приема ATRA по 45 мг/м 2 - 1-30 дни.
1 курс - идарубицин по 12 мг/м 2 или даунорубицин по 60 мг/м 2 в 2, 4, 6, 8 дни (пациент старше 60 лет только во 2, 4, 6 дни) ATRA по 45 мг/м 2 с 1 дня до достижения ремиссии. Дексаметазон по 2,5 мг/м 2 каждые 12 часов - 1-15 дни (при лейкоцитах более 5х10 9 /л).
1 курс - аналогично протоколу « AIDA ».
Европейский режим APL
1 курс - аналогично протоколу « AIDA ». Для пациентов моложе 20 лет ATRA по 25 мг/м 2 2 раза/сутки, с 1 дня до достижения ремиссии. Для пациентов группы высокого риска включен цитарабин по 200 мг/м 2 - 1-7 дни.
Консолидация ремиссии начинается после ее констатации. При наличии осложнений начало консолидации может быть отложено, но не более чем 7 дней. Интервал между курсами 30 дней, максимально до 45 дней.
1 курс - цитарабин по 200 мг/м 2 - 1-7 дни, даунорубицин по 60 мг/м 2 - 1-3 дни, 2 курс консолидации - идентично 1 курсу. ATRA назначают одновременно с курсами выше - по 45 мг/м 2 - 1-15 дни.
1 курс - идарубицин по 5 мг/м 2 - 1-4 дни, 2 курс митоксантрон по 12 мг/м 2 - 1-5 дни, 3 курс - идарубицин по 12 мг/м 2 - 1 день. ATRA назначают одновременно с курсами выше - по 45 мг/м 2 - 1-15 дни.
1 курс - идарубицин по 5 мг/м 2 внутривенно, болюсно - 1-4 дни, 2 курс - митоксантрон по 10 мг/м 2 внутривенно, болюсно - 1-3 дни, 3 курс - идарубицин по 12 мг/м 2 внутривенно, болюсно 1 день. ATRA назначают одновременно с курсами выше - по 45 мг/м 2 , для пациентов моложе 20 лет - по 25 мг/м 2 2 раза/сутки.
1 курс - даунорубицин по 60 мг/м 2 - 1-3 дни, цитарабин по 200 мг/м 2 - 1-7 дни, 2 курс - даунорубицин по 45 мг/м 2 внутривенно в виде инфузии 15-30 мин в 1-3 дни, цитарабин по 1 г/м 2 каждые 12 ч в 1-4 дни, ATRA назначают одновременно с курсами выше - по 45 мг/м 2 , для пациентов моложе 20 лет - по 25 мг/м 2 2 раза/сутки.
В течение 2 лет - 6-меркаптопурин по 50 мг/м 2 - 1 раз/день, метотрексат по 15 мг/м 2 - 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м 2 - 15 дней 1 раз/3 мес.
Аналогично протоколу «7+3+ATRA».
В течение 2,5 лет - 6-меркаптопурин по 50 мг/м 2 - 1 раз/день, метотрексат по 15 мг/м 2 - 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м 2 - 15 дней 1 раз/3 мес.
В течение 2 лет - 6-меркаптопурин по 60 мг/м 2 - 1 раз/день, метотрексат по 20 мг/м 2 - 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м 2 - 15 дней 1 раз/3 мес.
Все выше представленные протоколы имеют очень высокий лечебный эффект, с незначительными различиями в процентном соотношении выживаемости, сохранении полной ремиссии, летальности (таблица №2).
Острый промиелоцитарный лейкоз
Острый промиелоцитарный лейкоз - ОПЛ (МЗ по FAB-классификации) - довольно редкий вариант острого лейкоза, на его долю приходится не более 10% среди всех острых нелимфобластных лейкозов. Яркая клиническая картина и морфологические особенности заболевания позволили Hillestad еще в 1957 г., задолго до создания FAB-классификации, выделить его в качестве отдельной формы острого лейкоза.
Причиной острого промиелоцитарного лейкоза, является хромосомная транслокация t (15;17) ведущая к соединению гена рецептора ретиноевой кислоты (RAR-aльфа) c геном опухолевого супрессора PML [Rabbits, ea 1994, Sanchez-Garcia, ea 1997, Tenen, ea 1997], продукт которого образует в ядре специфические матрикс-ассоциированные ядерные тельца PML. Цитогенетический анализ выявляет в клетках больных APL транслокации, захватывающие хромосомы 15 и 17. Это специфические транслокации q(15;17) (q22;q11.2) не были вывлены ни в одном другом типе лейкемии миелоцитов или другом злокачественном заболевании. Транслокация (15;17) прерывает RARальфа ген и часть его сливается с локусом PML хромосомы 15, образуя химерный слитый белок PML-RARa. Ген PML кодирует белок, содержащий "цинковые пальцы", и может являться важным транс- действующим транскрипционным фактором в процессе дифференцировки гранулоцитов.
Предполагается, что химерный белок PML/RAR-a инактивирует по доминантно-негативному механизму апоптогенную функцию нормального белка PML, образуя с ним гетеродимеры. Механизмы индукции апоптоза при гиперэкспрессии PML пока не совсем ясны. Экспрессия химерного белка PML/RAR-a, вызывающая инактивацию нормальной функции белка PML, как и перестройка BCR/ABL, ведет одновременно и к изменениям регуляции клеточного цикла, и к частичному блокированию индукции апоптоза (следует заметить, что в отличие от BCR/ABL перестройка PML/RAR-a вызывает также и блок дифференцировки). В результате многонаправленного характера действия гибридных молекул появляются клетки с повышенным пролиферативным потенциалом и одновременно с устойчивостью к негативным регуляторным сигналам и/или неблагоприятным условиям окружающей среды. Предполагается, что такие изменения могут быть уже достаточными для развития по крайней мере некоторых форм гемобластозов. И, действительно, перестройки BCR/ABL или PML/RAR-a часто являются единственными генетическими изменениями, обнаруживаемыми соответственно при хроническом миелоидном и остром промиелоцитарном лейкозах .
Было идентифицировано множество лейкемия-специфических генов, но в результате слияния генов рецептора ретиноидной кислоты (RAR альфа) и гена лейкемии промиелоцитов (PML) возник новый интересный пример таких генов, приводящих к возникновению острой лейкемии миелоцитов (APL).
Три разных химерных гена PML-RARa, длинный (L), средний (M) и короткий (S) являются результатом различного типа сплайсинга экзонов гена PML при сплайсинге транслоцированного гена RARa. Транс-ретиноидная кислота (ATRA) приводит к выздоровлению больных APL, позволяя предполагать, что в процессе транслокации образуется гормон-связывающий белок. Химерный белок PML-RARa, по- видимому, блокирует дифференцировку миелоидных клеток, а обработка ATRA снимает этот эффект.
Гены, вовлеченные в патологический процесс при APM, по-видимому, приводят к структурным изменениям нормального гена (протоонкогена), и его белковый продукт, действуя на клетку-хозяина, вызывает злокачественное перерождение. Этот белок в норме вовлечен в процессы пролиферации и дифференцировки.
Молекулярные и клинические исследования APL больных выявляют, что клетки больных могут начать дифференцировку под воздействием ATRA. Обнаружение транслокации 15;17 дает хороший прогноз. При терапии ATRA перестройка гена RARa существует 2-3 недели, а затем исчезает; после выздоровления восстанавливается нормальная структура гена RARа. Использование ATRA для восстановления созревания клеток и их дифференцировку в гранулоциты приводит к выздоровлению 85-90% пациентов. Это является первым примером лечения рака человека.
В некоторых случаях больных APL, ген RARa может быть вовлечен в другие транслокации и перестройки. Были выявлены два пациента, один с перестройкой 11;17 , а другой с транслокацией 15;17, но без перестройки гена PML. На обоих пациентов терапия ATRA не подействовала. Наблюдения о необходимости сайтов перед геном PML для взаимодействия с ATRA повышает необходимость молекулярной диагностики APL перед назначением или продолжением ATRA терапии. Химерный белок PML-RARa клинически удобен для диагностики и наблюдения при лечении APL.
Острый промиелоцитарный лейкоз отмечает очень быстрое течение. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия (понижение свертываемости крови), обусловленные ДВС-синдромом (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Лимфатические узлы, печень и селезенка чаще всего не увеличены. В анализе крови: анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент нетипичных бластов. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Непосредственной причиной смерти больного чаще всего бывает кровоизлияние в мозг.
Острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется чрезвычайной злокачественностью процесса, быстрым нарастанием тяжелой интоксикации, выраженным геморрагическим синдромом, приводящим к кровоизлиянию в мозг и к гибели больного.
Острый миелобластный лейкоз характеризуется прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией и лихорадкой, тяжелой анемией, умеренной интенсивностью геморрагических проявлений (склонностью к кровоточивости), частных язвенно-некротических поражений слизистых и кожи.
Лечение острого промиелоцитарного лейкоза может осложниться двумя угрожающими жизни состояниями - ДВС-синдромом и ретиноидным синдромом .
ДВС-синдром обусловлен гибелью под действием цитостатиков лейкозных клеток и массивным поступлением из них в кровь прокоагулянтов. Во многих случаях эффективно лечение гепарином. Дефицит факторов свертывания возмещают криопреципитатом и свежезамороженной плазмой.
Третиноин в отличие от цитостатиков способствует дифференцировке лейкозных клеток. Лечение им острого промиелоцитарного лейкоза позволяет избежать кровотечений, но вызывает лейкоцитоз.
Проявления ретиноидного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот и перикардиальный выпот, артериальную гипотонию. И сам лейкоцитоз, и его последствия можно предупредить назначением цитостатиков.
Летальность ДВС-синдрома и ретиноидного синдрома при изолированном назначении цитостатиков и третиноина достигает 15-20%. Одновременное назначение цитостатиков и третиноина снижает летальность, предотвращая развитие обоих синдромов.
Читайте также: