Болезнь Гентингтона: причины, признаки, фенотип

Обновлено: 14.05.2024

Болезнь Гентингтона - это патология нервной системы, которая имеет и другие названия - хорея Гентингтона, хорея дегенеративная, хорея прогрессирующая, хорея пляска Витта. Обычно недуг проявляется в самом продуктивном возрасте от 25 до 50 лет в виде «двигательного хаоса». У болезни неблагоприятный исход, летальность наступает обычно через 10-13 лет после дебюта. В мире не научились лечить эту тяжелую патологию, но в Германии благодаря активному внедрению новейших технологий добиваются замедления ее проявлений и улучшения качества жизни больного человека.

Хорея Гентингтона - что это такое?

Хорея Гентингтона - что это такое, что это за болезнь? Патология была описана американским врачом в 19 веке и была названа его именем. Болезнь вызывает дегенеративное поражение нервной системы в связи с синтезом патологического белка гентингтина и характеризуется сочетанием снижения интеллекта и прогрессирующего гиперкинеза. Непроизвольные быстрые движения разной силы («пляска Витта») делают жизнь пациента невыносимой, а его слабоумие отражается на жизни окружающих людей.

Болезнь практически не встречается в детском возрасте. Симптомы заболевания проявляются по мере взросления человека и достигают максимального эффекта в возрасте 30-35 лет. Но болезнь может манифестировать и к 80 годам. Все носители патологического гена в итоге заболевают. Но в преклонном возрасте чаще останавливаются на диагнозе старческой деменции, не рассматривая вариант проявления хореи. Женщины болеют несколько реже мужчин, то есть шансов передачи дефектного гена мальчику в несколько раз больше, чем девочке.

Прогноз болезни неблагоприятный. Болезнь заканчивается распадом личности и гибелью больного от осложнений.

Причины хореи Гентингтона

Причины хореи Гентингтона тщательно изучаются. Считается, что патология вызвана генетическим дефектом, который под влиянием некоторых внешних факторов дает о себе знать. Пораженный ген передается по наследству, нарушает биохимические связи и приводит к изменению нормальной функции нейронов головного мозга из-за образования патологического белка. Нервные клетки изменяют свою структуру, участки коры и некоторые отделы головного мозга атрофируются и перестают контролировать двигательную активность. Кроме того, масса мозга больных неотвратимо уменьшается, что влечет прогрессирование слабоумия.

Признаки хореи Гентингтона

Болезнь начинается как бы исподволь и прогрессирует очень медленно. Поэтому от первых признаков до серьезного ухудшения состояния может пройти 10-15 лет. Очень редко дебют болезни возникает в детском и подростковом возрасте (вариант Вестфаля). В этом случае болезнь протекает более злокачественно.

Наиболее характерные для прогрессирующей хореи следующие признаки:

В связи с снижением тормозного влияния коры головного мозга на двигательную активность, появляются непроизвольные хаотические движения. Сначала усиливается мимика лица и жестикуляция. Окружающие не воспринимают эти проявления как начало болезни. В дальнейшем лицевая мимика становится выраженной и напоминает гримасы. Пациент может высовывать язык, поочередно хмурить брови, надувать щеки и активно жестикулировать. В этом периоде близкие могут обратиться к врачу.

Помимо гипертрофированной мимики появляются отрывистые движения в конечностях. Пальцы быстро сгибаются и разгибаются. Ноги скрещиваются или поочередно разводятся в сторону. Гиперкинез распространяется и на походку. Пациент как будто танцует, передвигаясь, или шатается, как пьяный. В дальнейшем гиперкинез усиливается и приобретает характер атетоза. Пациент самостоятельно не может передвигаться. Он не может сам себя обслуживать. Появляются проблемы с глотанием. Если заболевание возникает в молодом возрасте, болезнь могут сопровождать эпилептические припадки.

В первое время человек жалуется на трудность концентрирования, неусидчивость, повышенную суетливость. Память сохранена долгое время, но мышление меняется уже на начальных этапах болезни. Пациент не может решить элементарные задачки, его подводит логика, а в дальнейшем больной не может критически оценить свои поступки и действия. Он перестает узнавать знакомые предметы и лица, усиливаются вредные привычки, возникают фобии, дезориентация в пространстве и времени. Иногда появляется бред, навязчивые мысли.

Больные страдают эмоциональной лабильностью. Для них характерны приступы ярости, раздражительности и паники без особых на то причин. У некоторых пациентов появляется повышенное либидо, гиперсексуальность. Перепады настроения могут заканчиваться тяжелой депрессией и попытками суицида. Психика человека сильно изменяется.

Изменения будут видны уже на ранних стадиях болезни. Снижается скорость перевода взгляда и точность слежения. По мере прогрессирования возникает нистагм. Быстрое движение глаз нарушает сон.

Речь прерывается внезапными причмокиванием, всхлипыванием, больной шмыгает носом. Нарушается артикуляция. В дальнейшем начинаются проблемы со звукоизвлечением, меняется скорость и ритм речи. На поздних стадиях пациент не может внятно произносить слова, его трудно понять.

Больной умирает из-за осложнений (сердечная недостаточность, пневмония). Через 15-20 лет после начала проявлений болезни организм его полностью истощен, как в физическом, так и в нервном отношении.

Диагностика хореи Гентингтона

Диагностика болезни основывается на сборе анамнеза (желательно присутствие при этом близких людей), общении, осмотре пациента и молекулярно-генетических исследованиях. Инструментальные виды обследования позволяют исключить другие болезни головного мозга, но они не являются специфическими, поэтому их назначение не обязательно.

На этом этапе врач выясняет, когда появились первые симптомы болезни, есть ли родственники с похожими симптомами. При осмотре на ранней стадии специалист обращает внимание на поведение пациента, его осознанность, самокритичность и адекватность.

Исследование крови в генетической лаборатории помогает выявить дефект в образцах ДНК. Методика полимеразной цепной реакции одна из самых последних разработок, которая дает основание поставить диагноз хореи Гентингтона.

Лечение хореи Гентингтона

Терапия носит комплексный характер. Специфического лечения нет, поэтому терапия не приносит выздоровление, но улучшить качество жизни, облегчить состояние больного и отсрочить появление осложнений современная медицина вполне может.

Лечение будет симптоматическим и поддерживающим. Оно зависит от тяжести протекания синдрома, от возраста и индивидуальных особенностей организма. С пациентом общается психоневролог, психиатр, при необходимости специалисты смежных специальностей. Для сохранения сознания необходима грамотная реабилитация и длительный качественный присмотр специалистами.

Преимущества лечения хореи Гентингтона в Германии

Современные лаборатории, в которых возможно проведение генетического исследования на должном уровне и на новейшем оборудовании.
Специализированные центры по лечению хореи, в которых работают опытные специалисты.
Качественные лекарственные препараты, которые доказали свою эффективность, лицензированы и допущены к применению при лечении хореи.
Дружелюбная атмосфера и чуткое отношение к пациентам всего медперсонала.
Специалисты работают не только с пациентом, но и с его родственниками, обучают их правильному общению и грамотному уходу за больным, оказывают моральную психологическую поддержку.
Оптимальное соотношение цены и качества лечения.
Конфиденциальность.
Продуманная индивидуальная поддерживающая терапия.

Хорея Гентингтона - тяжелое испытание для родных. Чем раньше выявлено заболевание, тем больше возможностей продлить осознанную жизнь пациента, облегчить состояние больного и жизнь близких людей. Поэтому при подозрении на болезнь надо срочно обращаться к квалифицированным и знающим специалистам.

Хорея Гентингтона ( Болезнь Гентингтона , Хорея дегенеративная , Хорея наследственная , Хорея прогрессирующая хроническая )

Хорея Гентингтона — это наследственное, медленно прогрессирующее заболевание нервной системы, характеризующееся хореическими гиперкинезами, психическими нарушениями и прогрессирующей деменцией. Заболевание диагностируется с помощью молекулярно-генетического анализа и томографии головного мозга. Этиотропного лечения не разработано. Пациентам проводится симптоматическая терапия, направленная на подавление гиперкинезов. Прогноз неблагоприятный.

МКБ-10

Общие сведения

Хорея Гентингтона — нейродегенеративное заболевание с аутосмоно-доминантной наследственностью, характеризующееся деменцией и моторными нарушениями. Понятию «хорея Гентингтона» соответствуют также: болезнь Гентингтона, хорея наследственная, хорея дегенеративная, хорея прогрессирующая хроническая. Популяционная частота - 1:10 000. Обычно хорея Гентингтона начинает проявляться клинически в возрастном периоде от 20 до 50 лет. Заболевание имеет неблагоприятный прогноз, летальный исход наступает в среднем через 10-13 лет после манифестации заболевания.

Причины

Ген хореи Гентингтона находится на коротком плече хромосомы 4р16.3. Он кодирует белок гентингтин, функция которого до конца не выяснена. Однако известно, что аномальный белок токсичен для нейронов головного мозг, что и обусловливает постепенную атрофию церебральных структур. Способ наследования - аутосомно-доминантный, возможна передача дефектного гена как по женской, так и по мужской линии.

Патогенез

Доказано, что хорея Гентингтона развивается в результате увеличения числа тринуклеотидных повторов — цитозин-аденин-гуанин, расположенных в первом экзоне гена. Триплет цитозин-аденин-гуанин кодирует аминокислоту глутамин, поэтому в белке образуется удлиненный полиглутаминовый тракт. Формируя подобие «замка-застежки», расширенный полиглутаминовый участок белка гентингтина изменяет свою собственную информацию и прочно соединяется с другими белками. В результате происходит агрегация белков, нарушаются межбелковые взаимодействия, что приводит к апоптозу клеток.

Симптомы хореи Гентингтона

Хорея Гентингтона манифестирует, как правило, в возрасте от 20 до 50. Случаи ювенильной формы заболевания довольно редки (не более 10%); наиболее ранний дебют заболевания, известный на сегодняшний день — 3 года. Типичное проявление хореи Гентингтона у взрослых — хореический синдром, в подростковом возрасте он встречается редко. Локализация хореических гиперкинезов приходится на лицевую мускулатуру, что вызывает выразительные гримасы с высовыванием языка, подергиванием щек, поочередным нахмуриванием и/или приподниманием бровей.

В ряде случаев наблюдались гиперкинезы в руках в виде быстрого сгибания и разгибания пальцев, в ногах — в виде поочередного скрещивания и разведения ног в сторону. Движения обычно не столь стремительны, как при малой хорее, но сложнее, иногда замедленные (по типу атетоидных). С прогрессированием хореи Гентингтона гиперкинезы усиливаются, приобретают характер атетоза и резко выраженной дистонии, впоследствии переходящей в ригидность.

При ювенильных формах хореи Гентингтона в 50% случаев заболевание манифестирует в виде брадикинезии и ригидности. Судороги возникают в 30-50% случаев (в отличие от взрослых пациентов). С развитием заболевания у больных происходит расстройство речевой функции. В первую очередь возникают проблемы со звукопроизношением, семантическая и синтаксическая структура речи остается сохранной до последней стадии заболевания. Со временем меняются скорость речи и ее ритм.

Глазодвигательные нарушения наблюдаются в большинстве случаев на ранних стадиях хореи Гентингтона. У пациентов нарушается автоматизация саккадирующих движений глазных яблок: удлиняется латентный период начала саккадирующих движений глаз, снижается скорость перевода взора и точность слежения. С развитием заболевания у большинства пациентов возникает вертикальный, реже горизонтальный, иногда комбинированный нистагм.

Диагностика

На КТ или МРТ головного мозга определяют атрофию головок хвостатых ядер, которая нарастает по мере прогрессирования заболевания. Верификацию диагноза «хорея Гентингтона» проводят на молекулярно-генетическом уровне. С помощью полимеразной цепной реакции определяют количество поворотов триплета цитозин-аденин-гуанин в гене HD. У взрослых пациентов количество повторов превышает 36, при ювенильной форме заболевания — 50.

Лечение хореи Гентингтона

На сегодняшний день специфическое лечение не разработано. Показано симптоматическое лечение у невролога, основной целью которого является борьба с хореическими гиперкинезами. Назначают препараты, снижающие активность дофаминергических систем головного мозга (галоперидол, резерпин). Дозу препарата увеличивают каждые 2-3 дня. Эффективность стереотаксических операций для лечения хореи Гентингтона не доказана.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев хореи Гентингтона прогноз на жизнь малоблагоприятный. Смерть, обусловленная различными осложнениями (пневмония, застойная сердечная деятельность), наступает через 10-13 лет течения заболевания. Продолжительность жизни пациентов колеблется от 45 до 55 лет.

В отсутствии методов обследования, позволяющих выявить носителей патогена до проявлений клинических признаков хореи Гентингтона, медико-генетическая консультация представляет определенные затруднения. Семьям пациентов не рекомендуют в дальнейшем иметь детей.

Синдром Марфана - симптомы и лечение

Что такое синдром Марфана? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровиковой Ольги Игоревны, генетика со стажем в 7 лет.

Над статьей доктора Боровиковой Ольги Игоревны работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Определение болезни. Причины заболевания

Синдром Марфана (Marfan; СМ) — генетически обусловленное заболевание, при котором происходит системное поражение соединительной ткани. [1]

Причины синдрома Марфана

Этиологией заболевания является мутация в гене FBN1 (фибриллина 1), расположенном в коротком плече пятнадцатой хромосомы в локусе 21.1. [2]

Тип наследования синдрома — аутосомно-доминантный. Для болезни характерна высокая пенетрантность (частота появления гена) и различная экспрессивность. [5]

Соотношение представителей мужского пола и женского одинаковое.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы синдрома Марфана

Наблюдается постоянно прогрессирующее развитие заболевания. У новорожденных детей выявляются удлинённые тонкие пальцы на верхних и нижних конечностях и удлинённые тонкие конечности (долихостеномелия). [1] У таких пациентов, помимо долихостеномелии, отмечается:

повышенное физическое развитие;
недостаток веса;
удлинённый череп;
вытянутое лицо;
арахнодактилия (аномально удлинённые узкие пальцы);
слабость и недоразвитие мышечной системы и жировой клетчатки;
неловкие движения. [3]

Кожа имеет повышенную растяжимость, разболтанные суставы. У большинства больных наблюдается высокое аркообразное нёбо, изменения формы грудной клетки (воронкообразная, килевидная) и искривления позвоночника (сколиоз в 60%, кифоз (изгиб позвоночника с образованием горба), ювенильный остеохондроз), уплощение свода стопы, аускультативные признаки порока сердца (шумы). [4] Длина третьего пальца руки — 10 см и больше (скрининговый тест у детей 7-18 лет): возрастает соотношение размаха верхних конечностей к длине тела.

Офтальмологические симптомы (близорукость, подвывих хрусталика в 75% случаев, его округлость или гипоплазия, отслойка сетчатки) и астенические признаки (усталость, вялость) обращают на себя внимание со второго года жизни, изменения формы грудной клетки появляются в возрасте старше четырёх лет, патология сердца и сосудов выявляется в дошкольном возрасте. [1]

Почти у всех больных выявляются пороки сердца и аорты. Часты бедренные и паховые грыжи, поражение клапанов в венах, их варикозное расширение, геморрагический синдром, рецидивирующие вывихи, поражение лёгочной системы (самопроизвольный пневмоторакс, эмфизематозное расширение лёгких), опущение почек. [2]

По данным многих исследований, абсолютное большинство больных с синдромом Марфана отмечают ухудшение эмоционального фона, утрату чувства радости и увлечённости профессиональной деятельностью, частую смену настроения, повышенную возбудимость, чувство тревоги. Результатом этого является снижение социальной активности, ухудшение качества жизни и значительное уменьшение социальной адаптации. [3]

У таких пациентов часто наблюдается трахеобронхиальная дискинезия (нарушение дыхательной системы) за счёт слабости соединительнотканного каркаса бронхов. Это проявляется рецидивирующими воспалительными заболеваниями бронхолегочной системы, обструктивными нарушениями, бронхиальной астмой, эмфиземой лёгких (повышенное содержание воздуха в лёгочной ткани). [4] Встречаются осложнения, которые проявляются скоплением воздуха в грудной клетке, сопровождающиеся сдавлением лёгких и средостения (срединной области грудной клетки), подкожной эмфиземой. Наблюдается неадекватный ответ на бронхолитики. Обструктивные явления (непроходимость) затрагивают преимущественно верхние отделы респираторного тракта. [3]

Описаны характерные изменения на электрокардиограмме, включающие синдром раннего возбуждения желудочков, преждевременные желудочковые комплексы, нестабильность конечной части желудочкового комплекса в задненижних отведениях. [3]

Патология ритма чаще всего проявляются блокадой правой ножки пучка Гиса или смешанной экстрасистолией. [6]

У больных синдромом Марфана с патологией ритма сердечной деятельности и проводимости синдром вегетативной дисфункции чаще протекает по ваготоническому типу, в виде пресинкопальных, обморочных и астеновегетативных состояний, болезненных ощущений в области сердца, цефалгии напряжения (головной боли) и зачастую сочетается с психопатологическими расстройствами. [4]

Органы пищеварения также задействованы в патологическом процессе, что проявляется дискинезией (нарушением моторики) билиарного тракта со снижением моторики гладкомышечной мускулатуры, недостаточностью кардии, грыжевыми выпячиваниями пищеводного отверстия диафрагмы, аномалиями желчевыводящих протоков, долихосигмой (увеличением сигмовидной кишки), хроническим гастродуоденитом (воспалением слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки), дисбиозом (нарушением нормальной микрофлоры) кишечника, изменениями поджелудочной железы. [3]

У пациентов с синдромом Марфана чаще, чем у здоровых людей, встречаются приобретённые аномалии почек: повышенная подвижность почек, нефроптоз (опущение почки), пиелоэктазии (аномальное расширение лоханок), повышена частота удвоения почек.

Патогенез синдрома Марфана

Более половины веса человека представлено соединительной тканью, из неё состоит наша главная опора — скелет, внешние покровы — кожа. Сосуды, кровь и лимфа тоже состоят из соединительной ткани.

К клеткам соединительной ткани относятся фибробласты и их разновидности (остеобласты, хондроциты, одонтобласты, кератобласты), макрофаги (гистиоциты) и тучные клетки (лаброциты). [7]

Мезенхима — проводник конституциональных, генетических и эпигенетических составляющих жизни человека. Патология соединительной ткани детерминирует определенное патологическое действие на весь организм в целом, на его физиологию и его конституциональные особенности. [3]

При болезни Марфана происходит замена нуклеотидов в гене, содержащем информацию о структуре пептида фибриллина-1. Этот белок относится к гликопротеидам, принимает участие в микрофибриллярном комплексе, он обеспечивает основу эластических фибрилл соединительной ткани.

Межклеточный матрикс позволяет соединительной ткани поддерживать постоянную структуру, в нём находится огромное количество факторов роста, которые обеспечивают постоянное обновление клеток.

В крупных сосудах, связочном аппарате содержится большое количество эластиновых фибрилл, поражение которых и даёт основные клинические проявления синдрома Марфана.

При синдроме Марфана значительно поражается трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), нарушается связывание его неактивной формы, что приводит к повышению биоактивности данного фактора, с чем связано появление многих проявлений болезни. [4]

Патология фибриллина приводит к патологии формирования волокон, что вызывает утерю прочности и эластичности кожи и других соединительнотканных структур.

Изменение структуры коллагеновых волокон приводит к нарушению первичного звена гемостаза у пациентов с синдромом Марфана. [6]

Имеются данные о дефектах мембранных и цитоплазматических механизмов проведения сигнала непосредственно в самом тромбоците, приводящих к нарушениям агрегации (объединения). Показано наличие самостоятельного мембранного дефекта тромбоцитов, протекающего с нарушением реакций высвобождения и транспорта внутриклеточного кальция. [6]

Эластические фибриллы имеют вполне определенные механизмы участия в системе гемостаза. В сосудах с низкой скоростью сдвига происходит адгезия («прилипание») тромбоцитов к эластину через фибронектин. [7] Регистрируется снижение его уровня в крови у людей с синдромом Марфана. Фибронектин, в свою очередь, образуется в клетках эндотелия и участвует в последующих репаративных процессах, создавая основу для производства других компонентов соединительной ткани — фибробластов. [4] Таким образом, совершенно неоспоримо участие сосудистой стенки в реакциях свертываемости крови, и неизбежен вывод о возможных патологиях протекания нормальных гемостатических процессов при изменении состояния её структурных компонентов и процессов сосудистой регуляции.

Отмечена роль гормонального дисбаланса в развитии и усугублении дефектов соединительнотканных структур. [3]

Тромботические проявления детерминированы нарушением реологии (вязкости) крови в патологически извитых сосудах брахиоцефальной зоны. [3]

Поражение желудочно-кишечного тракта детерминировано тем, что эта система богата коллагеном. Наблюдаются дискинезия билиарного тракта по гипомоторному типу, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, аномалии желчных путей, долихосигма, хронический гастродуоденит со стёртой клинической картиной, склонностью к торпидному течению. [3]

Классификация и стадии развития синдрома Марфана

Код синдрома Марфана по Международной классификации болезней (МКБ-10): Q87.4.

стёртая (поражено не более двух систем, изменения выражены незначительно);
выраженная (незначительные изменения в трёх системах либо значительное поражение одной и более систем).

Выделяют различные типы по степени тяжести:

Частота тяжёлых форм — 1 к 25000-50000 (при общей частоте диагностированных случаев 1 к 10000-15000).

По характеру течения:

прогрессирующая форма;
стабильная форма.

Чаще всего первые признаки синдрома Марфана проявляются еще в детском периоде, с возрастом происходит прогрессирование симптомов, усиление клинических проявлений.

Осложнения синдрома Марфана

К самым частым осложнениям синдрома Марфана относятся:

Снижение зрения, вплоть до слепоты, обусловленное слабостью цинновой связки (ресничного пояска) и подвывихом, вывихом хрусталика. [7]

Сердечная недостаточность по застойному типу, обусловленная нарушением сократимости сердечной мышцы, недостаточностью митрального клапана. [6]
Разрывы крупных сосудов, связанные с дилатацией (расширением), истончением стенки сосудов. Чаще всего происходит поражение аорты (в основном из-за изменения гемодинамики при беременности). [7]
Расслаивающая аневризма аорты, приводящая к смерти больных.

Диагностика синдрома Марфана

Диагностика Синдрома Марфана основывается на клинических данных, выявлении изменений в гене FBN1. [5]

Часто при сборе генеалогического анамнеза выявляются родственные случаи со скрытым течением заболевания. [1]

Способы обнаружения арахнодактилии: [3]

Симптом Steinberg (признак первого пальца). Первый палец виден из-под hypothenar при напряжённом кулаке.
Симптом Walker-Murdoch (признак запястья). При обхватывании кистью в области лучезапястного сочленения контралатеральной верхней конечности первый палец заходит за пятый.
Определение пястного индекса. Определяется при помощи рентгенографии. Средняя длина пясти, делённая на усреднённую ширину отрезка от второй до четвертой пястной кости. При нормальном соотношении этот показатель соответствует 5,4-7,9, в то время, как при синдроме Марфана — больше 8,4.

В 2010 году группа специалистов систематизировала международные Гентские критерии для верификации синдрома Марфана. Верификация зависит от данных генеалогического анамнеза. [3]

При отсутствии генеалогического анамнеза:

увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + эктопия хрусталика = СМ;
увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + выявленные изменения в гене FBN1 = CM;
увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + >, = 7 системных признаков = СМ;
эктопия хрусталика + наличие изменений в гене FBN1 + дилатация аорты = СМ;

При наличии генеалогического анамнеза:

Эктопия хрусталика + случай СМ в семье = СМ;
>, = 7 системных проявлений + случай СМ в семье = СМ;
увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + случай СМ в семье = СМ.

В пятнадцати процентах появление ребёнка с синдромом Марфана спорадическое (случайное), у родителей могут быть слабые проявления. У родственников пациентов встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта, поражения позвоночника, заболевания глаз. [3]

При малейшем подозрении на синдром Марфана необходима консультация офтальмолога. В анализе мочи таких пациентов отмечается повышение уровня оксипролина, гликозаминогликанов, но эти показатели низкоспецифичны, могут быть при различных дисплазиях соединительной ткани. Выделение оксипролина является показателем тяжести заболевания. Наблюдается нарушение свертываемости крови на тромбоцитарном уровне. [3]

Оценка системных признаков вовлечённости соединительной ткани

Синдром Морриса - симптомы и лечение

Что такое синдром Морриса? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Литвинова Владимира Валентиновича, репродуктолога со стажем в 39 лет.

Над статьей доктора Литвинова Владимира Валентиновича работали литературный редактор Юлия Липовская , научный редактор Сергей Федосов и шеф-редактор Лада Родчанина

Синдром Морриса (синдром тестикулярной феминизации) — это врождённое генетическое заболевание, при котором у людей мужского пола ткани-мишени не чувствительны к мужским половым гормонам — андрогенам. Человек с синдромом Морриса генетически является мужчиной (имеет кариотип 46 XY), но выглядит как женщина.

Кариотип — это набор хромосом, который передаётся ребёнку от матери и отца. Кариотип позволяет определить характеристики индивида, включая пол. В норме у человека в генетическом наборе присутствует 46 хромосом, из них 22 пары аутосомных (не определяющих пол) и одна пара половых хромосом, которая определяет гендерную принадлежность ребёнка. Половые хромосомы женщины обозначаются как ХХ, мужчины — ХY. То есть нормальный женский кариотип — 46 XX, мужской — 46 XY.

Причина синдрома Морриса — мутации (изменение) гена рецептора андрогенов, у наследованные от матери или возникшие впервые . Мутации обуславливают резистентность (нечувствительность) рецепторов к гормону тестостерону [19] . В этом случае развивается синдром тестикулярной феминизации (СТФ). Ещё это заболевание называют синдромом Морриса — по имени американского гинеколога, который впервые ввёл термин в обиход, подробно описав его в 1953 году. Другие синонимы патологии — синдром нечувствительности к андрогенам, синдром андрогенной резистентности.

Часто мужчины с синдромом Морриса даже не догадываются о своём биологическом поле (как и их родители) и живут как девочки/женщины. Это объясняется тем, что данная патология больше никак себя не проявляет, кроме проблем с фертильностью (способностью к зачатию) во взрослом возрасте.

В популяции синдром встречается редко. По данным разных авторов, частота заболевания составляет от 1: 20 400 до 1: 99 100 случаев [19] . Точные данные собрать сложно, так как патология часто остаётся нераспознанной. Согласно исследованию, которое проводилось в Дании в течение семилетнего периода, полная нечувствительность к андрогенам случается с вероятностью 1 на 20 400 новорождённых с кариотипом 46 XY [15] .

Синдром тестикулярной феминизации впервые в Европе описан в 1817 году баварским врачом Джорджем Стегленером, в России — в 1893 году профессором клиники московского университета Благоволиным Сергеем Ивановичем (1865-1947) [4] .

Есть заключения генетиков и историков (по утверждению профессора Эфроимсона), которые приписывают синдром тестикулярной феминизации и королеве Англии Елизавете Тюдор (1533-1603) [5] .

Несмотря на то, что синдром Морриса встречается редко, он обнаруживается почти у 1 % выдающихся спортсменок , которые имеют превосходство в физической силе, быстроте и ловкости [5] [18] . Это стало причиной исключения женщин и девушек с синдромом тестикулярной феминизации из женских спортивных состязаний [5] . Регламент многих серьёзных спортивных соревнований, особенно в силовых видах спорта, беге, прыжках, обязывает женщин предоставить результат анализа на кариотип. Обязательное тестирование стали проводить после истории с немецкой легкоатлеткой Дорой Ратьен, которая участвовала в Олимпийских играх 1936 года. После игр стало известно, что Дора генетически была мужчиной. Этот случай послужил поводом к тому, что всех участниц соревнований стали осматривать врачи. Позже вместо осмотров спортсменки стали сдавать анализ крови на кариотип.

Иногда синдром Морриса называют синдромом манекенщиц , так как женщины с данной патологией часто имеют привлекательную внешность [16] [17] .

Симптомы синдрома Морриса

Как правило, люди с синдромом тестикулярной феминизации имеют женский фенотип, т. е. внешне выглядят как женщины. Однако есть некоторые признаки, по которым можно определить наличие заболевания.

С началом полового созревания больные отличаются женским телосложением. Это объясняется влиянием эстрогенов и отсутствием эффекта тестостерона. П ри этом у таких людей часто высокий рост, узкий таз и широкие плечи, что более характерно для мужчин. [1][2][6][7] .

При нормальном росте и отсутствии аномалий развития характерны крупные кисти рук и крупные стопы.
Молочные железы обычно развиты соответственно 3-4 размеру, однако ареолы сосков окрашены бледно.
Характерно отсутствие полового оволосения (в области подмышечных впадин и на лобке), т. к. "не работает" тестостерон.
В результате влияния эстрадиола и отсутствия действия тестостерона в ходе эмбрионального развития у плода мужского пола наружные половые органы формируются по женскому типу: не формируется половой член, но есть половые губы, укороченное влагалище, заканчивающееся слепо (т. е. нет матки, шейки матки и яичников).
У детей с синдромом Морриса (4-5 лет) иногда появляются паховые грыжи. В таких случаях родители обращаются к детскому хирургу. Врач проводит операцию и в составе грыжевого содержимого обнаруживает ткань, напоминающую по структуре яичко (мужскую гонаду). Так как у "девочки" не может быть мужской гонады, берут биопсию (для подтверждения диагноза СТФ). В таком случае яичко не удаляют, ушивают грыжевой мешок и заканчивают операцию. Далее врач рекомендует провести генетическое обследование ребёнка, которое устанавливает мужской кариотип 46 XY. Считается, что удалять гонады до пубертатного периода нельзя, т. к. это может нарушить формирование организма ребёнка в целом.
В 14-16 лет (если патология не была выявлена раньше), родители замечают, что у "девочки" отсутствует менструация, в связи с чем обращаются к врачу-гинекологу. Во время гинекологического осмотра и УЗИ выявляется, что у ребёнка имеется слепо заканчивающееся влагалище (в виде слепого мешка). Глубина влагалища может варьировать от нормальной до укороченной [1][2][6][7] .

Патогенез синдрома Морриса

В начале эмбрионального развития у зародышей вне зависимости от хромосомного набора, образовавшегося при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом, половая система закладывается одинаково и предоставляет возможности для развития как женской, так и мужской половой системы. В частности, у зародыша одновременно формируются вольфов и мюллеров протоки, которые потом превращаются в семявыносящие протоки у мужчин и матку с фаллопиевыми трубами и влагалищем у женщин. Половые железы эмбриона (гонады) не дифференцированы и содержат первичные половые клетки (гаметы), которые могут превратиться как в клетки яичников (женские гонады), так и в клетки семенников (мужские гонады).

Таким образом, эмбрион до 6 недель является нейтральным по полу (имеет признаки и мужского, и женского пола). Далее процесс формирования половых признаков и в дальнейшем организма происходит под строгим контролем гормонов: у эмбриона мужского пола — под влиянием тестостерона (влагалище атрофируется), у эмбриона женского пола — под влиянием эстрадиола и прогестерона (влагалище трансформируется из "слепого мешка" и формируется шейка матки и матка). Тестостерон и эстрадиол вырабатываются как у мужчин, так и у женщин, только их соотношение разное. В норме у мальчиков соотношение мужского гормона к женскому 4\1, а в случае СТФ — 0\1. У девочек соотношение мужского гормона к женскому, прямо противоположное — 1\4.

В процессе эмбриогенеза у людей с синдромом Морриса под влиянием мужской Y-хромосомы гонады развиваются как яички, они не способны к сперматогенезу, но способны вырабатывать тестостерон [8] . Однако из-за генетической мутации организм "не видит"/"не чувствует" присутствие тестостерона в крови, поэтому гормон не может проявить свои свойства и сформировать мужской организм. При этом секретируемые надпочечниками эстрогены (эстрадиол), хоть и в небольшом количестве, нормально вырабатываются и усваиваются организмом, в результате чего начинают превалировать в организме (как у девочки). В связи с этим влагалище не атрофируется, в дальнейшем ребёнок развивается по женскому типу.

Классификация и стадии развития синдрома Морриса

Синдром тестикулярной феминизации делят на две формы — полный и неполный. Дети с полной формой нечувствительности к мужским гормонам имеют однозначно женский внешний вид. При этом состоянии чувствительность организма к мужскому половому гормону (тестостерону) отсутствует полностью. Рождается здоровая "девочка", не имеющая, на первый взгляд, каких-либо отклонений в развитии.

Неполная форма СТФ характеризуется более разнообразной клинической картиной. В этом случае отмечается некоторая чувствительность рецепторов к тестостерону. Выделяют пять основных степеней неполного синдрома тестикулярной феминизации (классификация 1996 года) [10] .

Мужской тип. У больных мужской фенотип без каких-либо отклонений.
Преимущественно мужской тип. Наблюдаются нарушения формирования половых органов, хотя фенотип больных — мужской.
Амбивалентный тип. Более выраженные нарушения формирования половых органов: уменьшение полового члена, который становится похожим на клитор, мошонка похожа на большие половые губы. Характерно расширение таза, узкие плечи, гинекомастия (увеличение груди).
Преимущественно женский тип. По фенотипическим признакам больные являются женщинами. Однако у них, как правило, короткое влагалище и гипертрофированый (увеличенный) клитор
Женский тип. По всем внешним признакам, за исключением увеличенного клитора, больные являются женщинами.

Осложнения синдрома Морриса

Из-за нарушения проходимости (опущения) яичек по паховому каналу у больных СТФ в детском возрасте (3-5 лет) часто обнаруживают паховые грыжи и гипоспадию ( недоразвитие полового члена и неправильное расположение мочеиспускательного канала) . Гипоспадия, в свою очередь, может стать причиной развития различных воспалительных процессов в мочевыделительной системе ( уретриты , пиелонефриты) [13] .

Крипторхизм (неопущение яичек) в будущем грозит злокачественным перерождением тканей яичка (развитием гонадобластомы), что является наиболее тяжёлым осложнением данного заболевания [10][19] . Одна из причин образования гонадобластомы в том, что яички постоянно находятся в забрюшинном пространстве, где температура выше 37 °C. В норме яички должны находиться снаружи (в мошонке), т. к. для их жизнедеятельности нужна постоянная температура ниже 34 °C. Точную частоту возникновения рака у пациентов с синдромом тестикулярной феминизации оценить очень трудно, однако по различным данным общий риск составляет примерно 5 % всех случаев патологии. При этом с возрастом вероятность развития рака возрастает [reference:19 ] .

Ещё одним серьёзным осложнением заболевания является бесплодие.

Диагностика синдрома Морриса

Определение фенотипа — совокупности внешних признаков.
Изучение семейного анамнеза пациента. Если в семье были случаи андрогенной нечувствительности, то вероятность наличия патологии выше, однако нужно понимать, что отсутствие отягощённого семейного анамнеза не исключает диагноз.
Гинекологический и урологический осмотр. Выявляется слепо заканчивающееся влагалище (слепой мешок), отсутствие шейки, не пальпируется матка и её придатки.
Определение половых гормонов в крови (тестостерона, эстрадиола). Выявляется высокий уровень тестостерона, уровень эстрадиола выше, чем у мужчин, но ниже, чем у женщин в норме.
Ультрасонографии органов малого таза (УЗИ) и р ентгенологическое обследование для выяснения состояния органов малого таза . В малом тазу не визуализируется матка и яичники. Забрюшинно визуализируются образования, похожие на "яичники", на самом деле это яички (без дополнительных данных анамнеза бывает трудно это предположить). Мужские гонады могут располагаться в паховых каналах, в стенках таза или в толще больших половых губ.
Кариотипирование — исследование хромосомного набора. Позволяет обнаружить отклонения в структуре и числе хромосом . При синдроме тестикулярной феминизации определятся мужской кариотип — 46 XY. Для исследования используется венозная кровь.
Молекулярно-генетический анализ гена андрогенного рецептора. Определение мутаций гена при наличии характерной клинической картины подтверждает диагноз СТФ с вероятностью близкой к 100 %.

Лечение синдрома Морриса

Лечение синдрома тестикулярной феминизации должно осуществляться междисциплинарной командой врачей, которая состоит из хирурга, гинеколога, генетика, эндокринолога и клинического психолога или психиатра.

При полной андрогенной нечувствительности и в случае частичной нечувствительности с преимущественно женским типом в 20-50 % случаев необходимо удалять яички из-за риска развития рака [19] . Операция, как правило, проводится после завершения пубертатного периода и конституционального формирования (14-15 лет) [11] . Хирургическое лечение в отношении половых желёз (гонад) проводится в настоящее время лапароскопическим доступом [3] [6] . Лапароскопию должен проводить хирург высокой квалификации, так как удаляемые гонады (яички) находятся забрюшинно и имеют высокую степень кровоснабжения. Динамическое наблюдение, УЗИ и контроль гормона тестостерона позволяют оценивать эффективность проведённой операции [14] .

Операция эффективна в 100 % случаев. Но так как удаляемые гонады мягкие и не имеют чёткой формы и структуры, возможны случаи неполного их удаления. Тогда оставшаяся ткань яичка может возобновить свою работу, что проявляется повышением тестостерона в крови и визуализацией на УЗИ гонады/гонад. В этом случае необходима повторная операция. Однако это случается очень редко.

После удаления гонад показана последующая длительная заместительная терапия эстрогенами. Она необходима для продолжения дальнейшего формирования женского организма и обязательна (до возраста 45-50 лет) для профилактики остеопороза (потери костной тканью кальция) [8] [12] . Развитие остеопороза связано с тем, что в организме пациента мало собственного эстрадиола, который в норме удерживает кальций в костях. Следовательно, у таких людей кальций будет вымываться быстрее и плотность костей будет снижаться. Такое состояние опасно частыми переломами.

В случае короткой длины влагалища для предотвращения диспареунии (боли во время полового акта) возможно хирургическое увеличения длины влагалища [20] .

Больным с частичной андрогенной нечувствительностью с преимущественно мужским типом , которые выросли как мужчины, может быть предложено хирургическое лечение крипторхизма и гипоспадии. При крипторхизме проводится орхипексия — низведении неопущенного яичка в мошонку и фиксации его к окружающим тканям путём наложения шва. Коррекция гипоспадии подразумевает:

восстановление отсутствующей части мочеиспускательного канала;
восстановление нормального расположения мочеиспускательного канала;
выпрямление полового члена;
придание эстетически адекватного внешнего вида наружным половым органам.

В случае гинекомастии (увеличения груди) мужчинам может потребоваться маммопластика [21] . Часто пациентам с выявленным заболеванием требуется психологическая помощь.

Прогноз. Профилактика

Прогноз для жизни в случае синдрома Морриса благоприятный. Своевременная диагностика, гонадэктомия и заместительная гормональная терапия обычно дают хорошие краткосрочные и долгосрочные результаты. Пациентки часто адаптируются, нередко выходят замуж. Преодоление бесплодия возможно с помощью программ ЭКО с использованием донорских яйцеклеток, оплодотворённых спермой мужа, и суррогатного материнства. Главное — правильная адаптация и объяснение пациентке её состояния [12] .

Для профилактики синдрома тестикулярной феминизации женщинам, планирующим беременность рекомендуется пройти генетическое исследование, чтобы выяснить, не является ли она носителем патологического гена. Исследование должно проводится при отягощённом наследственном анамнезе, т. е. в том случае, если в семье были случаи андрогенной нечувствительности. Для профилактики остеопороза рекомендуется дополнительный приём кальция и витамина D [8] .

Хорея

Хорея - это разновидность гиперкинеза, при которой наблюдаются непроизвольные движения, напоминающие нормальные, но отличающиеся от них нерегулярностью, беспорядочностью и хаотичностью. Выявляется при болезни Гентингтона, нейроакантоцитозе, синдроме Леша-Нихена, спиноцеребеллярной атаксии, других наследственных патологиях. Кратковременно возникает в детском возрасте при ревматических заболеваниях и поражении ЛОР-органов. Причину устанавливают по данным анамнеза, неврологического осмотра, дополнительных исследований. Для устранения хореи используют нейролептики. Хирургическое лечение неэффективно.

Общая характеристика

«Хорея» происходит от греческого слова, обозначающего вид танца. В литературе симптом также известен под названием «пляска святого Витта». Причиной таких наименований являются особенности гиперкинеза, нередко напоминающего танцевальные движения. Патология существенно различается по степени выраженности. В легких случаях выглядит, как избыточная суетливость, двигательное беспокойство и некоторая неадекватность жестикуляции.

При средней степени двигательные акты вычурные, странные, походка напоминает «клоунскую». В особо тяжелых случаях непроизвольная двигательная активность не позволяет стоять и самостоятельно передвигаться, ограничивает или делает невозможным самообслуживание. Хореические движения лицевой мускулатуры, языка, мышц гортани и глотки могут затруднять прием пищи и вызывать нарушения речи.

Почему возникает хорея

Наследственные болезни

Хорея характерна для целого ряда наследственных патологий с дегенерацией нервных клеток или метаболическими расстройствами, сопровождающимися отложением определенных веществ в церебральных тканях. Обнаруживается при следующих заболеваниях:

Приобретенная хорея

Наиболее распространенным заболеванием, сопровождающимся данной разновидностью гиперкинезов, считается малая хорея. Патология чаще развивается у девочек в возрасте 10-12 лет. В качестве провоцирующего фактора выступает стрептококковая инфекция (тонзиллит, фарингит, ангина). Нередко страдают дети с ревматизмом. Приступы хореических движений сменяются эпизодами замирания, а затем нормальной двигательной активностью.

Отмечаются снижение тонуса мышц, эмоциональная лабильность, плаксивость, раздражительность. Симптомы, в среднем, сохраняются 3 месяца, иногда - до 6 месяцев или до года. Возможны рецидивы. В число других причин приобретенной хореи входят:

Инфекционные болезни:вирусный энцефалит, туберкулезный менингит, нейросифилис, нейроСПИД, коклюш, боррелиоз.
Аутоиммунные патологии: антифосфолипидный синдром, СКВ, реакция на иммунизацию.
Обменные расстройства: гипертиреоз, фенилкетонурия, гомоцистинурия, мукополисахаридозы, частые эпизоды гипергликемии и гипогликемии при сахарном диабете.
Структурные изменения:инсульты, опухоли головного мозга, энцефалопатии.
Интоксикации:отравление ртутью, прием антипсихотиков, оральных контрацептивов, дигоксина, препаратов леводопы, лития.

Диагностические мероприятия проводятся врачом-неврологом. К обследованию больных с приобретенной хореей в зависимости от этиологии симптома привлекают ревматологов, инфекционистов, эндокринологов и других специалистов. При подозрении на наличие наследственного заболевания может потребоваться консультация генетика. Если клиническая картина болезни включает психические нарушения, показан осмотр психиатра.

В процессе опроса устанавливают момент первого появления хореи, изменение гиперкинеза с течением времени, выясняют другие жалобы. В ходе обследования проводят такие процедуры, как:

Неврологический осмотр. Врач оценивает выраженность и распространенность хореи. Выявляет парезы, дистонию, расстройства чувствительности, мозжечковую атаксию, проявления вторичного паркинсонизма, другие нарушения, указывающие на характер болезни.
Нейровизуализация. По данным КТ или МРТ головного мозга при хорее Гентингтона обнаруживается атрофия головок хвостатых ядер, при нейроакантоцитозе - неспецифическая атрофия полосатого тела и хвостатого ядра, при спиноцеребеллярных атаксиях и болезни Вильсона - участки нейродегенерации и демиелинизации в области червя мозжечка, больших полушарий и базальных ядер.
Другие визуализационные методы. На КТ головного мозга просматриваются те же изменения, что на МРТ. По данным ПЭТ головного мозга при малой хорее в активной стадии подтверждается усиление метаболизма глюкозы в таламусе и полосатом теле, при нейроакантоцитозе - уменьшение количества дофаминовых рецепторов, активизация обменных процессов в стриатуме.
Электрофизиологические методики. У больных нейроакантоцитозом при проведении электроэнцефалографии определяется повышение эпилептиформной активности, при выполнении электронейромиографии обнаруживается аксональная полиневропатия. У пациентов с малой хореей на ЭЭГ выявля ются диффузные медленные волны.
Лабораторные анализы. Наследственные заболевания верифицируют при помощи молекулярно-генетических тестов. При нейроакантоцитозе в мазке крови визуализируются эритроциты с шиповидными выростами. Для болезни Вильсона характерно уменьшение уровня церулоплазмина в биохимическом анализе крови и увеличение количества меди в суточной моче. Подозрение на малую хорею является показанием для определения ревматоидного фактора, С-реактивного белка и антистрептолизина-О.

Больным нейроакантоцитозом и спиноцеребеллярными атаксиями рекомендована консультация офтальмолога для выявления и оценки тяжести нарушений зрения. При патологиях, сопровождающихся когнитивным снижением и психоэмоциональными расстройствами (хорее Гентингтона, нейроакантоцитозе), осуществляют нейропсихологическое тестирование.

Лечение

Для устранения или уменьшения выраженности хореи взрослым с нейроакантоцитозом, спиноцеребеллярными атаксиями, болезнью Гентингтона, болезнью Вильсона с преобладанием гиперкинезов назначают нейролептики. При малой хорее, наряду с нейролептиками, используют гормоны, антибактериальные, противовоспалительные и противосудорожные препараты.

Этиопатогенетическая терапия для большинства наследственных заболеваний не разработана. При болезни Вильсона рекомендованы тиоловые средства. Больным нейроакантоцитозом при развитии эпилептических припадков показаны бензодиазепины, при вторичном паркинсонизме - агонисты дофаминовых рецепторов и препараты леводопы, при психических расстройствах - антидепрессанты, снотворные и седативные медикаменты. Пациентам со спиноцеребеллярными атаксиями назначают ноотропы, витамины, стимуляторы метаболизма.

У детей, страдающих малой хореей, часто возникают психоэмоциональные расстройства, поэтому им требуется работа с детским психологом или психотерапевтом, прием лекарств с успокоительным действием для уменьшения уровня тревоги и улучшения сна. В остром периоде следует обеспечить больному постельный режим, покой с исключением звуковых и световых раздражителей.

При хроническом прогрессирующем течении хореи на фоне генетически обусловленных патологий важную роль играют специальные комплексы лечебной физкультуры. Могут быть показаны массаж и электростимуляция. При нейроакантоцитозе необходимы приспособления для предупреждения надкусывания слизистых оболочек полости рта, обработка ранок антисептиками. На заключительных стадиях наследственных болезней требуется постоянный уход, предупреждение осложнений, обусловленных малоподвижностью пациентов.

1. Дифференциальная диагностика хореи/ Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А.// Нервные болезни - 2015 - №1.

2. Современные особенности ревматической хореи у детей/ Кантемирова М.Д. и др.// Педиатрия - 2016 - Т.95, №3.

Читайте также: