α-симпатомиметики и α-симпатоблокаторы (симпатолитики)

Обновлено: 18.05.2024

ММА имени И.М. Сеченова


Р евматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции достигает 1% [1,2]. Его главные признаки - почти постоянные боли в суставах и прогрессирующее нарушение их функций, приводящие, как правило, к снижению качества жизни и ранней инвалидности.

Фактически 50% больных РА становятся инвалидами в течение пяти лет, а 10% - в течение первых двух лет болезни. Хронический воспалительный процесс, увеличивающий риск развития сопутствующих заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы костей скелета и др.), токсические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.) или осложнения неадекватной глюкокортикоидной (ГК) терапии - все эти факторы ведут к уменьшению продолжительности жизни пациентов, страдающих этим заболеванием [3]. Только у 10% больных имеет место доброкачественное моноциклическое течение РА с редкими эпизодами обострений. У двух третей пациентов заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с неполными ремиссиями и частыми обострениями, а у остальных развивается “злокачественный” вариант течения: с быстрым множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой терапии и тяжелыми, потенциально смертельными, нарушениями функции внутренних органов. У многих больных РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при инсулинзависимом сахарном диабете, лимфогранулематозе IV стадии или трехсосудистом поражении коронарных артерий. В целом продолжительность жизни больных РА снижается на 5-10 лет, а стандартизованный уровень смертности составляет 2,26. Все это позволяет рассматривать РА, как одно из самых тяжелых хронических заболеваний.

Патогенез ревматоидного артрита

РА - мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого участвует множество факторов: внешней среды, иммунных, генетических, гормональных и др. [3,4]. Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений. Однако с максимальной интенсивностью воспаление затрагивает именно синовиальную оболочку суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. Именно прогрессирующее неконтролируемое синовиальное воспаление, в развитии которого принимают участие резидентные синовиальные клетки (фибробласты, макрофаги, денндритные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, Т- и В-лимфоциты) и отличает РА от других болезней воспалительного характера как ревматической, так и неревматической природы.

Основное значение в патогенезе РА придают двум тесно взаимосвязанным процессам: антиген-специфической активации CD4+Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующейся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН) g и ИЛ-17, ИЛ-18, и дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-рецепторы, ИЛ-4), с преобладанием продукции первых над вторыми [5].

Фактор некроза опухоли-a

В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину - фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой - выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека [6, 7]. Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или СD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-a с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые, в свою очередь, регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) [6,7].

ФНО-a проявляет многочисленные иммуномодулирущие и провоспалительные эффекты (табл.1), подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно РА. ФНО-a принимает участие в развитии:

• клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы);

• индуцирует экспрессию молекул адгезии, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава;

• стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща;

• индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1a),

• стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного пануса.

По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов. У трансгенных линий мышей, несущих модифицированный трансген ФНО-a человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО-a, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО-a.

Клиническими исследованиями показано, что в синовиальной ткани, жидкости и сыворотке больных РА отмечено увеличение концентрации ФНО и растворимых ФНО-рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Блокирование синтеза ФНО с помощью моноклональных антител приводит к подавлению синтеза ИЛ-1 и других провоспалительных медиаторов, включая ГМ-КСФ, ИЛ-6 и ИЛ-8 в культуре синовиоцитов больных РА.

Все это дает основания предположить, что именно ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а следовательно, и наиболее важной мишенью для антивоспалительной терапии [5,8].

Моноклональные антитела к ФНО-a в лечении РА

В настоящее время для лечения РА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и иммуноактивных препаратов, наряду с моно- или комбинированной терапией базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин и др.) и глюкокортикоидами (ГК). К весьма важным, существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие побочных реакций или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей в процессе их длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА могут принимать метотрексат (МТ) в течение 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот показатель не превышает 25%. Таким образом, в процессе лечения больных РА врач сталкивается с несколькими тесно взаимосвязанными трудноразрешимыми проблемами, такими как первичная неэффективность, вторичная резистентность и развитие побочных эффектов, требующих прерывания лечения [9,10]. Все это потребовало разработки новых методов лечения РА, в которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-a.

Первым внедренным в клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА, являются моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a: Инфликсимаб (Ремикейд), которые ранее обозначались как сА2. Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабильной (Fv) области высокоафинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-a (А2), соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО-a Kd - 100pM и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-a.

Фармакологическое действие

Наиболее очевидный механизм действия мАТ - связывание и ингибирование синтеза провоспалительных медиаторов. Действительно, на фоне лечения наблюдается снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и клинических проявлений активности болезни, других медиаторов воспаления (ИЛ-8, раИЛ-1, рCD14, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, оксид азота, коллагеназа, стромелизин), играющих роль в развитии воспаления и тканевой деструкции при РА, а также уровня растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и Е-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия. Примечательно, что снижение уровня растворимых молекул адгезии хорошо коррелировало с клинической эффективностью терапии. По данным иммуноморфологических исследований синовиальных биоптатов, на фоне лечения наблюдается снижение экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на клетках воспалительного инфильтрата, количества Т-лимфоцитов и поступления нейтрофилов в полость суставов. Поскольку взаимодействие ФНО-ФНО-Р регулирует клеточный апоптоз, предполагается также, что ингибирование синтеза ФНО-a может модулировать апоптоз синовиальных клеток и тем самым сдерживать развитие синовиальной гиперплазии. Не исключается роль и другого механизма, связанного с увеличением синтеза ИЛ-10 или модуляции экспрессии клеток с фенотипом Th1 и Th2.

Клинический эффект

Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Ремикейда, наблюдается выраженная положительная (более чем на 50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ [11]. Длительность эффекта после однократного введения Ремикейда колебалась от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших предварительные заключения о высокой эффективности мАТ при РА (табл.2).

Анализ результатов этих исследований показал, что средняя длительность клинического эффекта после однократного введения Ремикейда составляет 3 нед при введении 1мг/кг, 6 нед - 3 мг/кг и 8 нед - 10 мг/кг препарата.

Совсем недавно были представлены предварительные результаты применения Ремикейда у 428 больных с активным РА, рефрактерным к высоким (более 12,5 мг/кг в нед) дозам МТ. Пациенты получали Ремикейд (3 и 10 мг/кг) или плацебо в каждые 4 и 8 нед в течение 30 нед. В то время как в группе получавших плацебо клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут только у 20% пациентов, на фоне лечения Ремикейдом эффект был достигнут в 52% случаев. Примечательно, что эффективность лечения напрямую не коррелировала с дозой препарата и кратностью введения. Сходные закономерности были получены и при использовании более “жестких” критериев оценки эффективности. Так, 50% улучшение, по критериям АКР, имело место у 28% больных, получавших Ремикейд, и только у 5%, леченных плацебо, а 70% улучшение - у 12% пациентов, получавших препарат, и ни у кого, леченных плацебо.

Группа ведущих ревматологов, принявших участие в международном симпозиуме по проблеме применения анти-ФНО терапии при РА, разработала предварительные показания и противопоказания для проведения терапии Ремикейдом при РА (табл.3).

Побочное действие

Учитывая важнейшую физиологическую роль ФНО-a в иммунорегуляции, анализ побочных эффектов специфического ингибирования синтеза ФНО-a с помощью мАТ, таких как увеличение чувствительности к некоторым инфекциям и развитие злокачественных новообразований, имеет особое значение с точки зрения внедрения этого метода лечения в широкую клиническую практику. В то же время следует подчеркнуть, что у больных РА (особенно тех, у кого наблюдается тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с высокой воспалительной активностью) наблюдаются такие нарушения в системе иммунитета, которые приводят к увеличению чувствительности к инфекциям и повышают риск развития некоторых злокачественных новообразований. Именно эти пациенты и являются наиболее вероятными кандидатами для проведения терапии мАТ к ФНО-a. Анализ результатов клинических испытаний Ремикейда показал, что у леченных больных не наблюдается увеличения частоты инфекций, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. То же самое продемонстрировано и в отношении злокачественных новообразований. Тем не менее, учитывая тот факт, что лечение проводилось у относительно небольшой группы больных и в течение непродолжительного времени, истинная частота и риск этих осложнений требуют дальнейшего изучения.

Определенные проблемы могут возникать в связи с иммуногенностью моноклональных антител, индуцирующих синтез антител против вводимых моноклональных антител. Очевидно, что синтез этих антител может приводить к снижению эффективности лечения, индуцировать образование иммунных комплексов или аллергических реакций. По данным ряда авторов, синтез антител против имеет место у 0-25% пациентов, получавших Ремикейд, реже - при использовании высоких, нежели низких доз препарата. Особенно высока частота обнаружения антител у пациентов, получающих повторные инфузии Ремикейда, которая достигает 50%. Примечательно, что сочетанное применение МТ может снижать иммуногенность Ремикейда. На фоне монотерапии Ремикейдом антитела были обнаружены у 53% больных, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, у 21% - 3 мг/кг и только у 7% - 10 мг/кг, а на фоне сочетанного применения МТ - в 17, 7 и 0% случаев соответственно. Таким образом, модификация дозы препарата и сочетанное применение МТ позволяют существенно снизить иммуногенность Ремикейда, а следовательно, улучшить результаты лечения, как в плане эффективности, так и частоты побочных эффектов.

Внедрение в клиническую практику мАТ к ФНО-a явилось одним из наиболее крупных достижений в лечении РА последнего десятилетия. На фоне применения Ремикейда удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение Ремикейдом в сочетании с МТ, а возможно, и с другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами.

1. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В книге Ревматические болезни. Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В. Бунчука. Медицина, 1997; 257-94.

2. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press.,1993.

3. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. New Engl J Med, 1990; 322: 1277-89.

4. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet, 1993; 341: 283-6.

5. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 1996; 14: 397-440.

6. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and recptor families. N. Engl J Med., 1996; 334: 1717-25.

7. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrisis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998; 515-48.

8. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs, 1998; 55: 613-20.

9. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва. М-Сити. 1996, 345 стр.

10. Насонова Е.Л., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Терапевт. Архив, 1996; 5: 5-8.

11. Elliott M., Maini R., Feldman M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor a. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1681-90.

12. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor ( (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet, 1994; 344: 1105-10.

13. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor ( (cA2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet, 1994; 344: 1125-7.

14. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et al. Anti-TNF-( monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis with active disease on methotrexate: results of double-blind, placebo controlled multicenter trial. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.):S123.

15. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et al. Anti-TNF-( monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis patients with active disease on methotrexate: results of open label, related dose administration following a single dose, double-blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.): S244.

16. Maini R., Breedveld F., Kalden J., et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor ( monoclonal antibody combined with low-dose wekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999;41:1552-1563.

17. Lipsky P., St Clair W., Kavanaugh A., et al. Long-term control of signs and symptoms of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal anti-TNF-( antibody ) infliximab) in patients with active disease on methotrexate, Arthritis Rheum., 1999; 41: S364.

18. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Recapulation of the round-table discussion - assessing the role of anti-tumor necrosis factor therapy in the treatment of rheumatoif arthritis. Rheumatol., 1999; 38 (suppl.): 50-3.

19. Kavanaugh A., Schaible., DeWoody et al. Long-term follow up of patients treated with infliximab (anti-TNF( antibody) in clinical trials. Arthritis Rheum., 1999; 42 (suppl.): S401.

Адрено- и симпатомиметики (альфа-, бета-)

К адреномиметикам относят лекарственные препараты, являющиеся агонистами адренорецепторов. В зависимости от сродства к рецепторам они подразделяются на альфа-, бета-, альфа- или бета-адреномиметики с соответствующим индексом для подтипа (альфа1-, альфа2- и др.). Симпатомиметики (эфедрин и др.) оказывают опосредованное действие, усиливая выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов (и тормозят его обратный захват), что вызывает соответствующие (адреномиметические) эффекты. Ядром большинства адреномиметических препаратов является бета-фенилэтиламин. Наличие ОН-групп в 3 и 4 положениях бензольного кольца (эпинефрин, норэпинефрин) затрудняет прохождение ГЭБ (отсутствие влияния на ЦНС при сильном периферическом прессорном эффекте). Действие адреномиметиков проявляется сужением большинства кровеносных сосудов, усилением сокращений миокарда, учащением пульса, повышением автоматизма и улучшением проводимости в сердечной мышце, расширением бронхов. Активация адренорецепторов приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция или цАМФ. Механизм действия симпатомиметиков в основном определяется их способностью вытеснять катехоламины из их нейрональных депо.

Особенности химической структуры симпатомиметиков — эфедрина и амфетамина (отсутствие одной или двух ОН-групп в фенольном кольце) — способствуют повышению биодоступности после приема внутрь и увеличению длительности действия (не инактивируются КОМТ и МАО). Кроме того, повышается их проникновение в ЦНС, чем определяются центральные эффекты (снижается ощущение утомления, потребность в сне, увеличивается работоспособность). По периферическому действию симпатомиметические препараты близки к адреналину. Из побочных явлений для них характерно развитие тремора, возбуждения, бессонницы.

Заслуживают внимания особые симпатомиметики, к которым относят местный анестетик кокаин и тирамин, являющийся продуктом метаболизма тирозина в организме и находящийся в высоких концентрациях в некоторых пищевых продуктах (сыр, вино и др.). Эти препараты, введенные парентерально, проявляют симпатомиметическую активность (т.е. суживают сосуды, повышают АД и др.), связанную с угнетением обратного захвата норадреналина (кокаин) или высвобождением запасов катехоламинов из депо (тирамин).

Основная область применения адрено- и симпатомиметиков — сердечно-сосудистые поражения (шок, в т.ч. анафилактический, коллапс, остановка сердца, гипотензия) и бронхолегочные (бронхиальная астма) заболевания.

Адреналин-СОЛОфарм


Прозрачная бесцветная или слабоокрашенная жидкость с характерным запахом.

Фармакокинетика

При внутримышечном или подкожном введении хорошо всасывается. Введенный парентерально, быстро разрушается. Также абсорбируется при эндотрахеальном и конъюнктивальном введении. Время достижения максимальной концентрации в крови при подкожном и внутримышечном введении — 3-10 мин. Проникает через плаценту, в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизируется в основном моноаминоксидазой и катехол‑О‑метилтрансферазой в окончаниях симпатических нервов и других тканей, а также в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения при внутривенном введении — 1-2 мин.

Выводится почками в основном в виде метаболитов: ванилилминдальной кислоты, сульфатов, глюкуронидов, а также в незначительном количестве — в неизмененном виде.

Фармакодинамика

Действие обусловлено активацией рецептор-зависимой аденилатциклазы на внутренней поверхности клеточной мембраны, повышением внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ ) и ионов кальция (Ca 2+ ). В очень низких дозах, при скорости введения меньше 0,01 мкг/кг/мин может снижать артериальное давление вследствие расширения сосудов скелетной мускулатуры. При скорости введения 0,04-0,1 мкг/кг/мин увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, ударный объем крови и минутный объем крови, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление; выше 0,02 мкг/кг/мин сужает сосуды, повышает артериальное давление (главным образом, систолическое) и общее периферическое сосудистое сопротивление. Прессорный эффект может вызывать кратковременное рефлекторное замедление частоты сердечных сокращений.

Расслабляет гладкие мышцы бронхов. Дозы выше 0,3 мкг/кг/мин, снижают почечный кровоток, кровоснабжение внутренних органов, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта.

Расширяют зрачки, способствуют снижению продукции внутриглазной жидкости и внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию (усиливает гликогенолиз и глюконеогенез) и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот.

Повышает проводимость, возбудимость и автоматизм миокарда. Увеличивает потребность миокарда в кислороде.

Ингибирует индуцированное антигенами высвобождение гистамина и лейкотриенов, устраняет спазм бронхиол, предотвращает развитие отека их слизистой оболочки.

Действуя на a ‑адренорецепторы, расположенные в коже, слизистых оболочках и внутренних органах, вызывает сужение сосудов, снижение скорости всасывания местноанестезирующих средств, увеличивает продолжительность и снижает токсическое влияние местной анестезии.

Стимуляция b 2‑ адренорецепторов сопровождается усилением выведения ионов калия (K + ) из клетки и может привести к гипокалиемии.

При интракавернозном введении уменьшает кровенаполнение пещеристых тел.

Терапевтический эффект развивается практически мгновенно при внутривенном введении (продолжительность действия — 1-2 мин), через 5-10 мин после подкожного введения (максимальный эффект — через 20 мин), при внутримышечном введении — время начала эффекта вариабельное.

К адреномиметикам относят лекарственные препараты, являющиеся агонистами адренорецепторов. В зависимости от сродства к рецепторам они подразделяются на α-, β-, α- или β-адреномиметики с соответствующим индексом для подтипа (α1-, α2- и тд;). Симпатомиметики (эфедрин и тд;) оказывают опосредованное действие, усиливая выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов (и тормозят его обратный захват), что вызывает соответствующие (адреномиметические) эффекты. Ядром большинства адреномиметических препаратов является β-фенилэтиламин. Наличие ОН-групп в 3 и 4 положениях бензольного кольца (эпинефрин, норэпинефрин) затрудняет прохождение гематоэнцефалического барьера (отсутствие влияния на центральную нервную систему при сильном периферическом прессорном эффекте). Действие адреномиметиков проявляется сужением большинства кровеносных сосудов, усилением сокращений миокарда, учащением пульса, повышением автоматизма и улучшением проводимости в сердечной мышце, расширением бронхов. Активация адренорецепторов приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция или цАМФ. Механизм действия симпатомиметиков в основном определяется их способностью вытеснять катехоламины из их нейрональных депо.

Особенности химической структуры симпатомиметиков — эфедрина и амфетамина (отсутствие одной или двух ОН-групп в фенольном кольце) — способствуют повышению биодоступности после приёма внутрь и увеличению длительности действия (не инактивируются КОМТ и МАО). Кроме того, повышается их проникновение в центральной нервной системе, чем определяются центральные эффекты (снижается ощущение утомления, потребность в сне, увеличивается работоспособность). По периферическому действию симпатомиметические препараты близки к адреналину. Из побочных явлений для них характерно развитие тремора, возбуждения, бессонницы.

Заслуживают внимания особые симпатомиметики, к которым относят местный анестетик кокаин и тирамин, являющийся продуктом метаболизма тирозина в организме и находящийся в высоких концентрациях в некоторых пищевых продуктах (сыр, вино и т.д.). Эти препараты, введённые парентерально, проявляют симпатомиметическую активность (суживают сосуды, повышают артериальное давление и т.д.), связанную с угнетением обратного захвата норадреналина (кокаин) или высвобождением запасов катехоламинов из депо (тирамин).

Основная область применения адрено- и симпатомиметиков — сердечно-сосудистые поражения (шок, в том числе анафилактический, коллапс, остановка сердца, гипотензия) и бронхолёгочные (бронхиальная астма) заболевания.

Действующие вещества, относящиеся к фармакологической группе Адрено- и симпатомиметики (альфа-, бета-)

Ниже приведён список действующих веществ, относящихся к фармакологической группе Адрено- и симпатомиметики (альфа-, бета-) (коды АТХ и перечень торговых названий, связанных с этой группой).

α-симпатомиметики и α-симпатоблокаторы (симпатолитики)

Обзор посвящен симпатолитикам нового поколения — селективным агонистам I1-имидазолиновых рецепторов (АИР). Представлен анализ российских и зарубежных исследований, которые убедительно свидетельствуют о том, что этот класс препаратов не только обеспечивает адекватный и долгосрочный контроль артериального давления, но и обладает рядом положительных метаболических эффектов: способствует понижению инсулинорезистентности (снижению веса) и обладает органопротективными свойствами (улучшает функции эндотелия, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка сердца, снижению микроальбуминурии). При этом АИР значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для симпатолитиков старого поколения. Этот класс препаратов неизменно находит свое место в российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ. В обзоре в фокусе внимания находится моксонидин. Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I1-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные эффекты АИР на показатели углеводного обмена. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецептора инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функционирования сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени.

Ключевые слова: агонисты имидазолиновых рецепторов, инсулинорезистентность, антигипертензивный эффект, метаболические эффекты, органопротекция.

National Medical Research Center for Preventive Medicine, Moscow

This review is devoted to a new generation sympatholytics — selective type I1-imidazoline receptor agonists (IRAs). The analysis of Russian and foreign researches convincingly testifies that this drug class provides not only adequate and long-term control of arterial blood pressure but also has a number of positive metabolic effects — it helps to reduce insulin resistance (weight loss) and has organo-protective properties (improves endothelial function, contributes to the left ventricular hypertrophy regression and microalbuminuria reduction). In this case, the IRAs are significantly less likely to cause adverse events specific to sympatholytics of the first generation. This drug class always finds its place in the Russian guidelines for the diagnosis and treatment of hypertension. The review focuses on moxonidine. The data analysis on the IRAs metabolic effects is of special interest. It is known that type I3-imidazoline receptors regulate insulin secretion with pancreatic β-cells, which causes IRAs additional effects on carbohydrate metabolism parameters. One of the mechanisms of IRAs positive influence on carbohydrate metabolism is their ability to induce the expression of insulin receptor and protein IRS-1 β-subunits in cells, which is accompanied with the improvement of the insulin signaling pathways in skeletal muscles and liver.

Keywords: imidazoline receptor agonists, insulin resistance, antihypertensive effect, metabolic effects, organo-protection.
For citation: Nebieridze D.V. Imidazoline receptors agonists in hypertension therapy. RMJ. Medical Review. 2019;1(II):83-86.

Для цитирования: Возможности агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(1(II)):83-86.

В обзоре рассмотрены возможности применения симпатолитиков нового поколения — селективных агонистов I1-имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии.

Введение

Препараты центрального действия одними из первых начали применяться в клинической практике для понижения артериального давления (АД). Это неудивительно, поскольку симпатической нервной системе (СНС) в патогенезе артериальной гипертонии (АГ) придавалось большое значение еще со времен нейрогенной теории Г.Ф. Ланга. Доказано, что длительное повышение тонуса СНС приводит к полиорганным поражениям у пациентов с АГ [11], поэтому ранняя и адекватная коррекция состояния СНС обоснована патогенетически. Однако позднее выяснилось, что симпатолитики первого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) нельзя использовать для длительной антигипертензивной терапии, поскольку они часто вызывают такие серьезные побочные эффекты, как сонливость, депрессия, сексуальные расстройства и феномен рикошета. В связи с этим их в основном применяют либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости.
Тем не менее понимание значительной роли СНС в генезе АГ настолько укоренилось в сознании медицинской общественности, что попытки создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Актуальность создания таких препаратов еще более возросла, когда выяснилось, что активация СНС приводит не только к повышению АД, но и к возникновению ряда других негативных эффектов: гипертрофии миокарда, дисфункции эндотелия, активации тромбоцитов, инсулинорезистентности и дислипидемии, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ [2]. Поэтому на создание новых, эффективных и безопасных препаратов центрального действия возлагали надежды, связанные не только с адекватным контролем АД, но и с коррекцией метаболических нарушений и органопротекцией.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием их селективных агонистов открылась перспектива создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков. Было установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД — в головном мозге и почках [3, 4]. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Оказалось, что эти рецепторы реагируют не на катехоламины, а на химические соединения, сходные с имидазолином. Поэтому они получили наименование имидазолиновых рецепторов. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках — уменьшение активности Н+/Na+-насоса и замедление реабсорбции соли и воды.
Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР) имеют строение, схожее с имидазолином, связываются с указанными рецепторами в головном мозге и почках. В первом случае они уменьшают симпатическую активность, это приводит к снижению периферического сопротивления сосудов, активности ренин-ангиотензиновой системы и обратному всасыванию соли и воды. Благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами, например с α2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией α2-адренорецепторов, через которые осуществляют свой антигипертензивный эффект как селективные (метилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты α2-адренорецепторов [4].

Антигипертензивное действие


Данные российских и зарубежных исследований свидетельствуют об антигипертензивной эффективности АИР, сопоставимой c эффективностью наиболее известных и широко используемых представителей основных классов антигипертензивных препаратов. У них отсутствует эффект ускользания — развития толерантности к лечению. АИР хорошо переносятся, поскольку, как уже было сказано выше, в терапевтических дозах не связываются с другими типами адренергических рецепторов 5. Появление селективных АИР стало вторым рождением класса антигипертензивных препаратов центрального действия (симпатолитиков) в лечении АГ. Таким образом, после долгого перерыва симпатолитики вновь вошли в кардиологическую практику [8].

Метаболические эффекты

Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I3-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные плейотропные эффекты АИР относительно углеводного обмена [9]. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецепторов инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функции сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени [10].
В классическом исследовании A. Haenni et al. с применением метода эугликемического клэмп-теста получены наиболее убедительные результаты влияния АИР на инсулинорезистентность. Установлено, что моксонидин снижает инсулинорезистентность [11]. Понижение инсулинорезистентности — важная особенность действия моксонидина помимо ведущего антигипертензивного эффекта. Мы провели исследование на базе НМИЦПМ, в которое включили пациентов с мягкой и умеренной АГ и компенсированным сахарным диабетом (СД) 2 типа. Результаты подтвердили, что моксонидин понижает инсулинорезистентность [5]. После 3-месячного лечения моксонидином уровни инсулина и глюкозы в крови, определяемые через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста на толерантность к глюкозе), достоверно снижались. Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого, чем до лечения, уровня глюкозы после лечения моксонидином требуется меньшее количество инсулина.
В сравнительном рандомизированном исследовании АЛМАЗ с участием 202 пациентов с инсулинорезистентностью изучали влияние моксонидина и метформина на метаболизм глюкозы. Прием моксонидина способствовал снижению уровня глюкозы натощак, инсулинорезистентности, веса пациентов, а также повышению скорости утилизации глюкозы [6]. Была также проведена оценка влияния данных препаратов на гликемический профиль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина, при этом снижение индекса массы тела было сопоставимо на фоне применения обоих препаратов [8].
Эти эффекты селективных АИР доказаны и в ряде международных исследований. Целью крупного многоцентрового обсервационного международного исследования MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic Syndrome population) была оценка долгосрочной безопасности и эффективности моксонидина, назначаемого с целью снижения АД пациентам с АГ и метаболическим синдромом [12]. В исследование были включены мужчины и женщины (50,2 и 49,8% соответственно) с признаками абдоминального ожирения и АГ I-III степени. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Моксонидин назначали в дозе 0,2-0,4 мг ежедневно в монотерапии (20%) или в комбинации (80%), когда предшествовавшая антигипертензивная терапия была недостаточной для достижения целевых значений АД [8]. Систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 24,5±14,3 и 12,6±9,1 мм рт. ст. соответственно. Частота достижения целевого АД В исследовании испанских ученых J. Abellаn et al. проводилась оценка эффективности моксонидина в группе амбулаторных пациентов с ожирением и АГ, плохо контролируемой при стандартной антигипертензивной терапии. Проводился анализ контроля АД после добавления моксонидина в дозе 0,4 мг к проводимой ранее терапии у 112 пациентов с ожирением, у 25 из которых был СД 2 типа. Авторы исследования отмечают выраженное снижение как систолического, так и диастолического АД в среднем на 23,0 и 12,9 мм рт. ст. соответственно. Заслуживают внимания данные о динамике клиренса креатинина. У пациентов с исходной гиперфильтрацией в результате лечения моксонидином отмечено достоверное снижение клиренса креатинина (что, возможно, объясняется снижением массы тела). Дополнительно было показано, что моксонидин характеризуется очень хорошей переносимостью и небольшим количеством лекарственных взаимодействий при одновременном приеме с другими препаратами. Таким образом, данное исследование еще раз показало эффективность и безопасность моксонидина у пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями.
Интерес представляет и нефропротективный эффект моксонидина. Так, показано, что моксонидин снижает уровень микроальбуминурии [13] и в малых дозах может замедлить развитие гломерулосклероза [14]. Нефропротективный эффект моксонидина отмечен в том числе у пациентов с АГ и СД 2 типа [15].
Изложенные выше факты свидетельствуют о важных положительных метаболических эффектах АИР и характеризуют их как одни из предпочтительных антигипертензивных препаратов при метаболическом синдроме. Не случайно еще в 2007 г. в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР были отнесены к лучшему классу антигипертензивных препаратов по благоприятному влиянию на чувствительность тканей к инсулину [16].

Улучшение эндотелиальной функции

Еще одним свойством АИР, имеющим большое клиническое значение, является улучшение эндотелиальной функции. Как известно, дисфункция эндотелия лежит в основе различных атерогенных факторов риска, служит универсальным механизмом их реализации. Ее устранение в комбинации с антигипертензивным действием может обеспечить эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии АГ. Одним из показателей, позволяющих оценить состояние эндотелия, служит фибринолитическая активность плазмы крови. Известно, что нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом тканевого активатора плазминогена и его ингибитора (PAI-1), которые синтезируются в клетках эндотелия. Увеличение синтеза PAI-1 приводит к снижению фибринолитической активности и повышению риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне терапии моксонидином у пациентов с АГ установлено достоверное снижение уровня PAI-1, обусловленное, возможно, уменьшением инсулинорезистентности и активности симпатоадреналовой системы [17]. Также обнаружено снижение в плазме уровня тромбомодулина — гликопротеина клеточных мембран эндотелиальных клеток, который является рецептором для тромбина и появляется в плазме крови при повреждении эндотелия. Поэтому уменьшение тромбомодулина на фоне терапии моксонидином, вероятно, связано с поддержанием целостности эндотелия сосудов [18].

Заключение

Результаты российских и зарубежных исследований показали, что селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов не только обеспечивают адекватный и долгосрочный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов, в числе которых: уменьшение инсулинорезистентности, увеличение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), улучшение функции эндотелия и фибринолитической активности плазмы крови. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ отмечается, что важное свойство моксонидина заключается в положительном влиянии на углеводный и липидный обмен. Моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину за счет улучшения инсулинозависимого механизма транспорта глюкозы в клетки, снижает уровень инсулина, лептина и глюкозы в крови, уменьшает содержание триглицеридов и свободных жирных кислот, повышает уровень холестерина ЛПВП. У пациентов с избыточной массой тела прием моксонидина приводит к снижению веса. Моксонидин обладает органопротективным действием: уменьшает ГЛЖ, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает микроальбуминурию [8]. Моксонидин может быть назначен для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД 2 типа в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина, антагонистами кальция. Абсолютными противопоказаниями к назначению АИР являются синдром слабости синусового узла, брадикардия <50 уд./мин, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, острый коронарный синдром [18]. Комментируя новые Европейские рекомендации по АГ 2018 г., российские эксперты подчеркивают необходимость применения АИР при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности [19]. Таким образом, сегодня положительные метаболические эффекты и органопротекция АИР получили официальное признание.
Ярким представителем данной группы препаратов является Моксонитекс (моксонидин производства компании «Сандоз»). Актуальность использования в клинической практике качественных и доступных по цене препаратов дополнительно подчеркнута в Европейских рекомендациях по АГ 2018 г. для сохранения приверженности пациентов антигипертензивной терапии.

Читайте также: