Влияние варфарина и гепарина на плод беременной

Обновлено: 01.05.2024

Беременность у пациенток с механическими протезами клапанов сердца ассоциируется с высоким риском осложнений у матери, плода и новорожденного. У женщины повышен риск таких осложнений, как тромбоз протеза клапана, тромбоэмболические осложнения, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, эндокардит, а также кровотечения. Со стороны плода возможны такие осложнения, как внутриутробная гибель плода, мертворождение, преждевременные роды, задержка роста и созревания плода. Частота осложнений зависит от состояния сердечно-сосудистой системы пациентки, позиции и адекватности функционирования клапана, а также от проводимой антикоагулянтной терапии. Пациентки должны находиться под наблюдением кардиолога, имеющего опыт работы с беременными женщинами с клапанной патологией.

Самым частым жизнеугрожающим осложнением является тромбоз клапана. Развитие этого осложнения бывает связано как с протромботическим состоянием во время беременности, так и со сложностями проведения адекватной антикоагулянтной терапии. Риск тромбоэмболических осложнений выше в случае наличия у женщины протеза старого типа (например, шарикового), протеза в митральной позиции (в сравнении с аортальной), при наличии двух и более протезов, в случае неадекватного функционирования протеза, а также в случае применения гепарина вместо варфарина. Разумеется, важнейшим прогностическим фактором является также приверженность к лечению независимо от типа антикоагулянта.

Всем беременным женщинам с механическими протезами клапанов сердца показана антикоагулянтная терапия с целью предотвращения серьезных тромбоэмболических осложнений. Для лечения могут использоваться антагонисты витамина К (АВК) (например, варфарин), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и нефракционированный гепарин (НФГ). «Новые» пероральные антикоагулянты (НОАК) не применяются у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Преимущества и недостатки различных антикоагулянтов должны быть обсуждены с женщиной во время планирования беременности или хотя бы на первом визите во время беременности.

Все формы антикоагулянтной терапии ассоциируются с повышенным риском спонтанного аборта, ретроплацентарного кровоизлияния, внутриутробной гибели плода.

Варфарин является наиболее безопасным для матери антикоагулянтом с наименьшим риском тромбоэмболических осложнений у женщин (2,9-3,9% за период беременности) и материнской смертности (1,1-1,3%). Однако варфарин проникает сквозь плацентарный барьер и может вызывать эмбриопатии, если применяется во время периода эмбриогенеза (6-12 неделя беременности). Риск эмбриопатии существенно ниже, когда целевого диапазона МНО удается добиться на фоне приема поддерживающей дозы варфарина, не превышающей 5 мг.

НМГ не проникают через плаценту, соответственно, не вызывают эмбриопатию. Однако использование этих препаратов сопровождается большей частотой тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у беременных женщин с механическими протезами. Особенно высок риск ТЭО в случае субадекватной дозы НМГ. По этой причине у данной категории пациентов необходим контроль пиковой анти-Ха активности в крови. В исследованиях, в которых пациентки получали НМГ, даже в случае регулярного контроля анти-Ха активности частота ТЭО достигала 4-16%.

Частота ТЭО на фоне НФГ достигает 13-33%. Длительное применение НФГ может приводить к развитию остеопороза и тромбоцитопении.

План антикоагулянтной терапии у беременных пациенток с механическими протезами клапанов сердца должен быть разработан на этапе планирования беременности и во всех подробностях разъяснен пациентке и ее партнеру. Также должна быть разъяснена необходимость приверженности к лечению, регулярных визитов в клинику и лабораторного контроля степени антикоагуляции.

Помимо антикоагулянтов, все беременные женщины с механическим протезом клапана сердца во втором и третьем триместре беременности должны получать аспирин в низкой дозе (75-100 мг/сут).

Необходимо детально разработать план мероприятий, предшествующих родам, и довести его до сведения как акушерской службы, так и кардиологов, которые будут вести пациентку в этот период. Должна быть согласована дата плановой госпитализации пациентки для перевода на внутривенную инфузию НФГ. Варфарин следует отменить заблаговременно до родов (более чем за неделю), поскольку присутствие варфарина в крови плода значительно увеличивает вероятность внутричерепного кровоизлияния во время вагинальных родов. Сразу после отмены варфарина следует начать инфузию НФГ и продолжать ее до того момента, когда начнутся роды. В связи с риском преждевременных родов, который повышен у женщин с сердечно-сосудистой патологией, переход на НМГ или НФГ следует осуществлять на 32-34 неделе беременности. Вопрос о времени перехода с варфарина на гепарин решается индивидуально, однако не следует забывать о риске преждевременных родов. Если пациентка получает НМГ, его следует заменить на НФГ не менее чем за 36 часов до родов. Как только начинаются активные схватки, гепарин отменяют, поскольку может потребоваться эпидуральная анестезия. Данная манипуляция может проводиться только после нормализации уровня АЧТВ во избежание кровоизлияния в область спинного мозга. Если прием варфарина не был прекращен хотя бы за неделю до родов, следует проводить кесарево сечение. Прием анти коагулянтов повышает риск послеродового кровотечения.

Инфузия НФГ должна быть возобновлена как можно быстрее при условии, что акушерская команда считает это достаточно безопасным; как правило, речь идет о 6-8 часах после окончания родов. Время возобновления терапии варфарином варьирует, однако чаще всего оно составляет 48 часов после родов при условии отсутствия геморрагических осложнений.

Если предполагается, что произошел тромбоз клапана или имеет место клиническая картина ТЭО, для уточнения состояния клапана следует провести чреспищеводную ЭХО-КГ. В случае если это исследование не дает исчерпывающего ответа, по согласованию с пациентом может быть выполнена флюороскопия в режиме, минимизирующем облучение плода. Пациентка с тромбозом клапана должна получать помощь в специализированном учреждении силами мультидисциплинарной команды, включающей сердечно-сосудистого хирурга. Тактика лечения предполагает в/в инфузию НФГ, тромболитическую терапию, а также замену клапана. Хирургическое вмешательство во время беременности сопряжено с крайне высоким риском для плода, вероятность внутриутробной гибели плода составляет 33%.

Настоящий раздел предназначен исключительно для лиц, имеющих среднее и высшее медицинское образование, а также студентов медицинских ВУЗов.

Никакие из опубликованных материалов не могут служить заменой медицинскому осмотру и не должны быть использованы как руководство к лечению. Только врач, который имеет личный контакт с пациентом, знаком с его историей болезни и наблюдает за состоянием его здоровья, может рекомендовать тот или иной метод лечения. Информация на данном сайте или другие предоставляемые им услуги не могут служить основанием для диагностики или лечения без соответствующего участия врача.

Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом, фельдшером или студентом медицинского ВУЗа.

Варфарин при беременности

Применение варфарина во время беременности относится к категории X по FDA (выявлены нарушения развития плода или имеются доказательства риска отрицательного воздействия данного лекарства средства на плод человека: риски для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины). К побочным эффектам применения варфарина во время беременности относятся: дефекты центральной нервной системы, самопроизвольные аборты, мертворождение, преждевременные роды, кровотечение и патологии со стороны зрительной системы при применении на любом сроке беременности, а также фетальный варфариновый синдром (эмбриопатии, возникающие при применении варфарина в первом триместре беременности). Фетальный варфариновый синдром характеризуется гипоплазией костей носа, конечностей и отставанием в развитии. Варфарин противопоказан к применению во время беременности.

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что осложнения, вызываемые варфарином у плода, зависят от дозы. Наблюдение за 58 беременностями с 31 здоровым ребенком показало, что количество осложнений увеличивается при применении доз выше 5 мг в день. Из 418 беременностей, в течение которых вводился варфарин, 1/6 случаев закончилась абортами или мертворождением, в 1/6 случаев были выявлены аномалии плодов, а в 2/3 случаев были рождены здоровые дети. Гипоплазии носа различной степени тяжести являются наиболее часто выявляемой фетальной эмбриопатией при применении варфарина. В подавляющем большинстве случаев присутствует эпифизарная зернистость, главным образом, в осевом скелете, бедренных и пяточных костях. Кроме того, также может присутствовать гипоплазия конечностей, низкий вес при рождении, аномалии развития зрительной системы (т.е. атрофия зрительного нерва, микрофтальмия и слепота) и отставание в развитии. Аномалии центральной нервной системы включают в себя дисплазию спинного мозга с недоразвитием мозолистого тела, синдром Денди-Уокера, атрофию средней линии мозжечка и вентральную дисплазию средней линии с атрофией зрительного нерва. Сроки применения не играют роли в развитии аномалий ЦНС. Были описаны случаи возникновения аномалий при отсутствии применения варфарина в первом триместре беременности. В одном из исследований было упомянуто возникновение всех типов пороков ЦНС плода при применении варфарина во втором и/или третьем триместре беременности.

Hall и др. (1980) рассмотрели и проанализировали опубликованные данные, связанные с использование кумарина во время беременности. В общей сложности были оценены 418 беременностей. В 156 случаях производные кумарина были использованы на протяжении всей беременности. Из них в 76% родились здоровые живые младенцы. В оставшихся 24% случаев были выявлены аномалии, в том числе спонтанные аборты, мертворождение, преждевременные роды, пороки развития ЦНС плода, эмбриопатии и фетальные геморрагии. В другом литературном обзоре, проведенном Ginsberg и Hirsh (1989), основанном на данных о 970 беременностях, во время которых применялся варфарин, говорится о 45 случаях фетопатий и 26 случаях аномалий развития ЦНС плода. При проведении анализа случаев применения пероральных антикоагулянтов, после исключения беременностей с сопутствующими материнскими заболеваниями, в 26,5% случаев был выявлен неблагоприятный исход беременности. Использование варфарина на сроках между шестой и двенадцатой неделями беременности приводит к формированию фетального варфаринового синдрома. Было исследовано 58 беременностей и 43 женщины с искусственными клапанами сердца, которым в течение всей беременности назначался варфарин. При наблюдении за группой из 25 беременностей, во время которых применялся варфарин в дозе более 5 мг в сутки, у 22 плодов были выявлены осложнения, среди которых 18 самопроизвольных аборта, 2 случая фетального варфаринового синдрома (самопроизвольное прерывание в 6 месяцев), 1 мертворождение и 1 дефект межжелудочковой перегородки (закрывшийся в первый год жизни). При исследовании группы из 33 беременностей, во время которых применялся варфарин в дозе менее 5 мг варфарина ежедневно, было 27 своевременных родов и 1 случай преждевременных родов. В 5 случаях были выявлены осложнения, в том числе 4 самопроизвольных аборта и 1 ребенок с задержкой роста (без отклонений в костной системе, психической или неврологической отсталости, и в настоящее время полностью здоровый).

Применение варфарина во время лактации

В исследовании, проведенном Orme и др (1977), была оценена экскреция варфарина в грудном молоке у 13 женщин, получавших Варфарин в дозе от 5 до 12 мг в день. Во всех пробах варфарин не был обнаружен (

Влияние варфарина и гепарина на плод беременной

ФГБУН «Институт теоретической и экспериментальной биофизики» РАН

ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

SPIN РИНЦ: 4582-8494
Scopus AuthorID: 6507655298
ResearcherID: AAY-3981-2020
ORCID: 0000-0002-6113-8498

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
ФГБНУ «Научный центр неврологии»

SPIN РИНЦ: 2050-6727
Scopus AuthorID: 7004167632
ResearcherID: M-6541-2017
ORCID: 0000-0002-3015-9317

SPIN РИНЦ: 9263-8834
Scopus AuthorID: 23474305000
ResearcherID: AAP-3404-2021
ORCID: 0000-0001-7629-6280

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

SPIN РИНЦ: 5142-1661
Scopus AuthorID: 6508104506
ResearcherID: O-2705-2014
ORCID: 0000-0002-3623-2546

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого»

SPIN РИНЦ: 6793-7478
Scopus AuthorID: 57223183048
ORCID: 0000-0001-5550-1628

Профилактика и лечение геморрагических осложнений, связанных с применением антитромботических препаратов на этапах обезболивания родов и операции кесарева сечения. Методические рекомендации

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2021;(2): 6‑18

В статье обсуждается безопасность применения нефракционированного и низкомолекулярного гепарина, антагонистов витамина К1, ацетилсалициловой кислоты и других антитромботических препаратов во время беременности, в периоперационном и послеродовом периодах. Рекомендуются методы плановой профилактики геморрагических осложнений на фоне антитромботической терапии и инактивации в экстренной ситуации.

Дата принятия в печать:

Термины и определения

Антитромботические средства — группа лекарственных препаратов, снижающих вероятность образования тромбов. Препараты могут быть использованы терапевтически для предотвращения образования или лечения тромбов (первичных, вторичных).

Антикоагулянты — химические вещества и лекарственные средства, угнетающие активность коагуляционного звена системы гемостаза и препятствующие образованию тромбов.

Дезагреганты — лекарственные средства, которые снижают адгезию и агрегацию тромбоцитов и уменьшают таким образом вероятность образования тромбов.

Тромболитическая терапия — вид фармакологической терапии, направленный на восстановление кровотока за счет лизиса тромба непосредственно внутри сосуда.

Тромбофилия — врожденное или приобретенное состояние, характеризующееся повышенной склонностью к тромбообразованию.

Тромбоз — прижизненное формирование внутри кровеносных сосудов свертков крови, препятствующих свободному потоку крови по кровеносной системе.

Нейроаксиальная анестезия (НА) является разновидностью проводниковой анестезии, когда местные анестетики воздействуют непосредственно на спинной мозг (axis – ось) и отходящие от него корешки спинномозговых нервов при введении снаружи твердой мозговой оболочки в эпидуральное пространство (эпидуральная анестезия/аналгезия) или внутрь субарахноидального пространства с проколом твердой мозговой оболочки (спинномозговая, спинальная анестезия). Также используется комбинированная спинально-эпидуральная анестезия.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Методические рекоменндации посвящены комплексу мероприятий по профилактике и лечению геморрагических осложнений при инвазивных процедурах (операциях) и нейроаксиальной анестезии у пациенток, получающих антитромботические препараты в акушерстве.

1.2. Этиология и патогенез

В настоящее время круг пациенток, получающих антитромботические препараты во время беременности и в послеродовом периоде, значительно расширился, это связано с успехами в профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), вынашивании беременности женщинами с различными акушерскими осложнениями, соматическими заболеваниями, генетическими и приобретенными тромбофилиями [1—5]. Спектр антитромботических препаратов с различным механизмом действия постоянно расширяется, в общей практике активно используются новые пероральные антикоагулянты, тромболитики, дезагреганты, в акушерстве широко применяют низкомолекулярные гепарины (НМГ) [5]. Геморрагические осложнения (локальные и системные) относятся к наиболее частым осложнениям применения антитромботических препаратов, и необходимо обеспечить безопасность пациенток, получающих эти препараты в периоперационном и перипартальном периодах [6].

Преобладание в структуре анестезиологического обеспечения в акушерстве методов регионарной анестезии (в первую очередь нейроаксиальных методов) ставит перед врачом-анестезиологом-реаниматологом задачу по профилактике геморрагических осложнений (эпидуральная/спинальная гематома) у пациенток, получающих антитромботические препараты и нейроаксиальные методы обезболивания родов и акушерских операций. [7—12]. Нейроаксиальные методы анальгезии/анестезии среди других методов регионарной анестезии относятся к самому высокому классу риска по развитию геморрагических осложнений (эпидуральная/спинальная гематома), особенно в сочетании с нарушениями гемостаза [9, 13, 14]. К факторам риска развития эпидуральной/спинальной гематомы относятся следующие факторы [15—19].

— Анкилозирующий спондилоартрит или спинальный стеноз.

Факторы, связанные с техникой анестезии:

— Эпидуральная (по сравнению со спинальной) техника анестезии.

— Сохранение эпидурального катетера во время использования антикоагулянтов.

Факторы, связанные с введением антикоагулянтов:

— Непосредственно предоперационное (или во время операции) введение антикоагулянтов (менее 1 ч).

— Раннее начало введения антикоагулянтов.

— Сопутствующее использование дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота — АСК) или комбинация антикоагулянтов.

— Введение антикоагулянтов дважды в сутки.

Врач-анестезиолог-реаниматолог может столкнуться с пациенткой, принимающей антитромботические препараты, на любом этапе — от вспомогательных репродуктивных технологий до родоразрешения и должен знать особенности применения этих препаратов во время беременности, как безопасно провести анестезиологическое пособие и как продолжить адекватную терапию в послеродовом периоде.

1.3. Эпидемиология

Поскольку во время беременности можно использовать только препараты нефракционированного гепарина (НФГ) или НМГ, во время грудного вскармливания еще и варфарин, то риск геморрагических осложнений описан только для этих препаратов: при применении профилактических доз НМГ до родов — 0,5%, после родов — до 1,0%, при использовании лечебных доз до родов — 1,5%, после родов — до 2,0% [20].

Частота эпидуральной гематомы при нейроаксиальной анестезии в акушерстве составляет в среднем 1:200 000—250 000 анестезий [7—9, 12, 21] и значительно чаще встречается при пункции и катетеризации эпидурального пространства, а также при удалении катетера из эпидурального пространства. В подавляющем большинстве случаев (более 80%) развитие эпидуральной гематомы связано с нарушениями в системе гемостаза, в том числе на фоне приема антитромботических препаратов. Было установлено, что эпидуральная анестезия является триггером для эпидуральных гематом в 75% случаев (время начала — от 30 мин до 21 дня), в то время как удаление постоянного катетера является триггером в 25% случаев (время начала — от 6 ч до 6 дней), 58% пациентов перенесли ламинэктомию и удаление гематомы [22].

1.4. Кодирование по МКБ

Не имеет кодирования в МКБ-10.

1.5. Классификация

Осложнения, связанные с применением антитромботических препаратов у беременных, рожениц и родильниц в периоперационном и перипартальном периодах [13, 15, 23], можно разделить на следующие.

Системные:

— Интрамедуллярное кровоизлияние (haematomyelia).

— Субарахноидальное кровоизлияние (САК).

— Другая локализация (внутрибрюшное, маточное и др.).

2. Аллергические (гепарин-индуцированная тромбоцитопения — ГИТ, гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм).

Местные: реакции в месте введения — раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте инъекций.

1.6. Клиническая картина заболевания

Клиническая картина геморрагических осложнений на фоне применения антитромботических препаратов в периоперационном и перипартальном периодах:

— Петехиальная сыпь и подкожные гематомы различной локализации, особенно в зоне инъекций НФГ или НМГ, операционной раны.

— Повышенная кровоточивость мест вколов, стояния катетеров и дренажей, операционной раны.

— Внутреннее кровотечение (внутрибрюшное, маточное, забрюшинное пространство, мягкие ткани малого таза).

— Эпидуральная/спинальная гематома: парезы конечностей, гипестезия, расстройства функций тазовых органов возникают вследствие сдавления спинного мозга и корешков излившейся кровью. Первым симптомом часто является нарушение чувства вибрации и позы — явный признак вовлечения в процесс задних столбов спинного мозга. При увеличении гематомы вследствие компрессии двигательных (пирамидных) трактов возникает параплегия. Появление боли и нарушения чувствительности (тактильной, температурной) отмечают позже описанных симптомов — соответственно более позднему вовлечению переднебоковых спинно-таламических трактов.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы соответствуют описанной клинической картине.

— Рекомендуется врачу-анестезиологу-реаниматологу и врачу-акушеру-гинекологу при сборе анамнеза выявить факт использования препаратов, снижающих активность свертывания крови, и определить степень безопасности в отношении геморрагических осложнений во время любой инвазивной процедуры (операции) и/или нейроаксиальной анальгезии/анестезии (УДД и УУР — GPP — сложившаяся клиническая практика).

Комментарий. Учитывая широкое распространение антитромботических препаратов, врач-анестезиолог-реаниматолог и врач-акушер-гинеколог уже при сборе анамнеза обязаны выявить у пациентки факт известного наследственного дефекта в системе гемостаза (дефицит отдельных факторов свертывания крови, болезнь Виллебранда и др.). Следует обязательно установить, есть ли в анамнезе эпизоды повышенной кровоточивости, образования гематом, геморрагической сыпи, особенно возникающих без очевидных причин (травма). Необходимо установить факт использования пациенткой препаратов, угнетающих свертывание крови (антикоагулянтов, дезагрегантов) и определить степень безопасности в отношении геморрагических осложнений во время любой инвазивной процедуры (операции) и/или нейроаксиальной анальгезии/анестезии.

1.3. Физикальное обследование

При обследовании необходимо выявить наличие геморрагического синдрома: подкожных гематом, петехиальной сыпи, повышенной кровоточивости в местах инъекций и/или других повреждений.

После проведенной нейроаксиальной анестезии следует контролировать время восстановления двигательной активности в нижних конечностях и при задержке более 3 ч организовать консультацию врача-невролога и решить вопрос с проведением компьютерной или магнитно-резонансной томографии [24, 25].

1.3. Лабораторная диагностика

Анестезиолог-реаниматолог перед проведением анестезии, независимо от факта применения пациенткой антитромботических препаратов, должен обязательно оценить наличие исходной гипокоагуляции, связанной с врожденным или приобретенным дефицитом факторов свертывания крови и тромбоцитопенией. Нейроаксиальные методы анальгезии/анестезии противопоказаны [7, 13, 26, 27]:

— При количестве тромбоцитов менее 100·10 9 — при катетеризации эпидурального пространства, менее 75·10 9 — при пункции субарахноидального пространства.

— При увеличении значения МНО более 1,5.

— При увеличении активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ, АЧТВ) в 1,5 раза свыше верхней границы нормы.

— При концентрации фибриногена менее 1,0 г/л.

— При признаках гипокоагуляции на тромбоэластограмме.

Для контроля за эффективностью и безопасностью применения антикоагулянтов используются лабораторные тесты, представленные ниже.

— Рекомендуется для оценки эффективности и безопасности нефракционированного гепарина использовать определение активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ, АЧТВ, aPPT) (УДД — 1, УУР — А) [28, 29].

Комментарий. Соответствует инструкции к препарату нефракционированного гепарина. Мониторинг дозы нефракционированного гепарина представлен в табл. 1, 2.

Таблица 1. Мониторинг дозы нефракционированного гепарина с использованием значений АПТВ [30]

Влияние антибиотиков и других химиопрепаратов на плод беременной

Данные по связи антимикробных агентов с беременностью обобщил в своей работе Wise, представленный в таблицах ниже. Результаты других обзоров примерно такие же.

Офлоксацин при беременности. В одном из исследований офлоксацин получала женщина в возрасте 36 лет в течение 6 дней на 19-й неделе беременности. Физикальное обследование новорожденного и рентгенограмма его грудной клетки и длинных костей аномалий не выявили.

Пенициллин при беременности. Метициллин и ампициллин эффективно переносятся через плаценту, а диклоксациллин — нет. Анафилактическая реакция на ампициллин у одной женщины в конце беременности привела к необходимости кесарева сечения и рождению младенца с метаболическим ацидозом, состояние которого характеризовалось по шкале Апгар баллами 3, 6 и 7 через 1, 5 и 10 мин соответственно.

У ребенка развивались мультиформные клонические припадки. В возрасте 6 мес были очевидны выраженные неврологические аномалии. Женщинам на последних сроках беременности следует осторожно назначать лекарства, на которые не исключена анафилактическая реакция. При развитии анафилактической реакции необходим интенсивный мониторинг состояния плода, чтобы по возможности обеспечить быстрое родоразрешение.

Экскреция пенициллина с грудным молоком обычно очень ограничена. После приема терапевтических доз концентрации в молоке, по данным одного исследования, составили для амоксициллина 0,4—0,6 мкг/мл, для сульбактама около 0,5 мкг/мл, для тикарциллина 2— 25 мкг/мл и для азтреонама 0,14—0,4 мкг/мл.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Варфарин Никомед (Warfarin Nycomed)

Круглые, двояковыпуклой формы таблетки, с крестообразной риской, светло-голубого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Блокирует в печени синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свертывания крови.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин-К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4–5 дней.

Фармакокинетика

Быстро всасывается из ЖКТ практически полностью. Связывание с белками плазмы — 97–99%. Метаболизируется в печени.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.

Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина — CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T_1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T_1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч.

Показания

Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов:

острый и рецидивирующий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии;

преходящие ишемические атаки и инсульты;

вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;

профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца;

профилактика послеоперационных тромбозов.

Противопоказания

установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата;

беременность (I триместр и последние 4 нед беременности);

тяжелые заболевания печени или почек;

острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

дефицит белков С и S;

пациенты с высоким риском развития кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами;

варикозное расширение вен пищевода;

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

тяжелые раны (включая операционные);

геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.

Применение при беременности и кормлении грудью

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12-й нед беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия.

Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 нед. Использование варфарина не рекомендуется в другие сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияние на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Побочные действия

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (?1/10); часто (?1/100 до

Побочные реакции при применении препарата

Частота	Побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Кровоточивость (в различных органах)
Часто	Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения
Со стороны ЖКТ
Часто	Рвота, тошнота, диарея
Очень редко	Мелена
Со стороны кожи и подкожных тканей
Редко	Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд
Со стороны ССС
Редко	Синдром фиолетового пальца
Очень редко	Холестериновая эмболия
Со стороны иммунной системы
Часто	Гиперчувствительность
Со стороны печени
Редко	Повышение уровня печеночных ферментов, желтуха

Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия.

Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ , внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в т.ч. тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень гипокоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни Hb и МНО.

Некрозы. Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому лечение варфарином должно начинаться малыми начальными дозами и одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии в области атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением уровней энзимов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.

Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Взаимодействие

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других ЛС, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими ЛС.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например ранитидином или фамотидином.

Вещества, снижающие эффект варфарина

Название	Возможный механизм
Сердечно-сосудистые ЛС
Колестирамин	Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую циркуляцию
Бозентан	Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени
Желудочно-кишечные ЛС
Апрепитант	Индукция преобразования варфарина в CYP2C9
Месалазин	Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина
Сукральфат	Вероятность уменьшения абсорбции варфарина
Дерматологические препараты
Гризеофульвин	Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов
Ретиноиды	Возможность снижения активности варфарина
Противоинфекционные средства
Диклоксациллин	Усиление метаболизма варфарина
Рифампицин	Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов
Противовирусные средства (невирапин, ритонавир)	Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9
Нафциллин	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Средства от мышечных, суставных и костных болей
Феназон	Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина
Рофекоксиб	Механизм взаимодействия неизвестен
Средства, воздействующие на ЦНС
Барбитураты (например фенобарбитал)	Усиление метаболизма варфарина
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон)	Усиление метаболизма варфарина
Антидепрессанты (тразодон, миансерин)	В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение ПВ и МНО , но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен
Глутетимид	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма
Хлордиазепоксид	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Цитостатики
Аминоглутетимид	Усиление метаболизма варфарина
Азатиоприн	Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина
Меркаптопурин	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Митотан	Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Иммунодепрессанты
Циклоспорин	Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина
Гиполипидемические средства
Колестирамин	Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции
Диуретики
Спиронолактон, хлорталидон	Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов
Средства народной медицины
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1A2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 нед после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин
Женьшень (Panax ginseng)	Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов
Продукты питания
Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты	Ослабляют действие варфарина
Витамины
Витамин С	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Витамин К	Варфарин блокирует синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания

Вещества, усиливающие эффект варфарина

Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина

Название	Возможный механизм
Препараты, воздействующие на ССС
Дизопирамид	Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина
БАД
Коэнзим Q10	Коэнзим Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за сходства химической структуры коэнзима Q10 и витамина К
Прочие вещества
Алкоголь (этанол)	Ингибирование или индукция метаболизма варфарина

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины.

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2–3 нед от начала терапии.

Читайте также: