Влияние токолитиков на плод и беременность

Обновлено: 01.05.2024

Проведение токолитической терапии в условиях угрожающих ранних преждевременных родов требует от практического врача выполнения нескольких обязательных условий. Современная законодательная база, обязывающая врача проводить лечение согласно действующих на территории РФ инструкций, ставит действия профессионала в достаточно узкие рамки. На территории РФ единственно приемлемым токолитиком, получившим лицензию, признан до настоящего времени лишь гинипрал, имеющий достаточно много побочных эффектов на мать и плод [1, 2, 3, 4, 17, 21, 22, 25, 26]. Применение других средств, признанных мировыми рекомендациями «золотыми стандартами» [6, 7, 8, 15, 16] в условиях ОМС носит подчас полулегальный характер. Приведенные зарубежными исследователями данные свидетельствуют о максимальном количестве осложнений для матери и плода именно при токолизе гексоприналином [9, 20, 23]. В тоже время средняя доказательная возможность пролонгирования беременности при использовании этого препарата составляет около 48 часов [11, 14]. При назначении нифедипина и индометацина отмечено пролонгирование беременности до 7 суток при значительном снижении побочных эффектов как для матери, так и для плода [10, 12, 13, 16 18, 19]. Вводимый на территории РФ протокол «Преждевременные роды» предусматривает возможность применения с целью токолиза использование всех трех вышеуказанных препаратов [2]. Магния сульфат не рекомендован исследователями для пролонгирования беременности ввиду отсутствия доказательной базы его эффекта по сравнению с плацебо [12, 24].

Следует отметить, что современные токолитические препараты должны не только надежно пролонгировать беременность, но и обладать способностью восстанавливать нарушенный фетоплацентарный кровоток, осуществлять протекцию состояния плода, а также иметь минимизированный риск развития нежелательных побочных действий и существенно снижать риск преждевременных родов []. При выборе препарата необходим персонифицированный подход, особенно когда речь идет о «классовых» или индивидуальных преимуществах препаратов по влиянию на механизмы преждевременного прерывания беременности. В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе редко описывается фактическое негативное побочное влияние различных групп препаратов. Важно также отметить, что фармакотерапия преждевременных родов должна быть не только эффективной, но и фармакоэкономически выгодной, поскольку рождение недоношенного ребенка является экономически затратным заболеванием.

Цель исследования: изучить частоту побочных влияний гинипрала, нифедипина и индометацина (FDA группа С), а также также провести сравнительный анализ стоимости курсового применения изучаемых препаратов.

Материалы и методы

Изучались жалобы беременных при проведении лечения, показатели гемодинамики, ЭКГ, КТГ, УЗИ с допплерометрией. Клинико –лабораторное исследование пациенток проводили согласно существующего стандарта. Критерии включения в исследование: начинающиеся преждевременные роды в 22 - 28 недели, одноплодная беременность, целые околоплодные воды, отсутствие признаков хорионамнионита, стабильное состояние матери и плода, окончание курса лечения. Критерии исключения: многоплодие, рубец на матке, хирургическая коррекция несостоятельности шейки матки, многоводие, маловодие, нарушение кровотока плода по данным допплерометрии II – III степени, маловесный к сроку гестации плод. В качестве метода фармакоэкономического анализа использовался метод соотношения «затраты – эффективность». Соотношение «затраты-эффективность» рассчитывалось по формуле: ceR=c/ef, где ceR – коэффициент эффективности затрат; С – стоимость курсового применения препаратов; ef – эффективность лечения. для проведения фармакоэкономического анализа были использованы цены на лекарственные препараты, которые были взяты на 16.05.2012 в аптеках г. Саратова. Статистическая обработка производилась на компьютере Pentium IV по программе «MeD_Stat».

Исследование проведено у 160 беременных принимавших гинипрал (1 группа), 156 женщин – нифедипин (2 группа), 152 – индометацин. Средний возраст беременных 1 группы составил 29,2 ± 2, 6 лет, 2 группы 27,7±2,9 лет, 3 группы 30,1 ±2, 1 года.

Результаты исследования

1 группа беременных (160 женщин) до применения препарата не имела в анамнезе указаний на проявления тахикардии, изменения цифр АД, нарушения толерантности к глюкозе. При токолизе в первые сутки ни одной женщине не удалось достичь рекомендуемых протоколом «Преждевременные роды» доз (8 таблеток в сутки – 4000 мкг) ввиду появления выраженной тахикардии, тремора. Средняя суточная дозировка гинипрала составила 1510 мкг, курсовая – 4520 мкг. Расчетная стоимость курса гинипрала составила 230 рублей.

Пациентки во второй группе, принимавшие нифедипин, в анамнезе имели указание на периодическое повышение АД до наступления беременности, изменение толерантности к глюкозе, пиелонефрит. Препарат не назначался при низком АД. Во второй группе беременных, принимавших нифедипин (156 беременных) суточная дозировка препарата составила 30 мг, курсовая 90 мг. Расчетная стоимость курса препарата составила 10 рублей.

В третьей группе беременных, принимавших свечи с индометацином (152 человека) суточная доза препарата составила 200 – 100 мг, курсовая 300 – 600 мг. Расчетная стоимость курса препарата составила 60 рублей. Препарат преимущественно назначали беременным с тенденцией к гипотонии, тахикардии, аритмии. Критерием исключения составляли состояния высокого риска по генитальному или экстрагенитальному кровотечению.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты на протяжении лечения индометацином выявлены следующие (таблица 3). Отмечены головокружение (в том числе и при горизонтальном положении тела) (p<0,01) и прослабление стула (p<0,01).

Однако при проведении лечения, не смотря на то, что во всех случаях беременность была пролонгирована, беременные, принимавшие гинипрал, чувствовали более частое удовлетворение (p <0,01), связывая его с ожидаемым внутривенным капельным введением средства.
Выводы. Таким образом при проведении токолитической терапии установлено, что наибольшая стоимость курса токолитической терапии представлена гинипралом. Этот же препарат имеет наиболее часто встречающиеся побочные эффекты со стороны нервной и сердечно – сосудистой систем. Нифедипин и индометацин, не имеющие в инструкции показание к применению угрожающие преждевременные роды, эффективны не менее чем гексоприналин, курс терапии этими препаратами в 23 и 4 раза соответственно дешевле, чем гинипрала. При применении нифедипина не отмечена выраженная тахикардия. У каждой 6 женщины отмечена бессимптомная гипотония, не причинявшая беременным неудобств, ввиду соблюдения постельного режима на период лечения. При назначении индометацина выявлены головокружение и послабление стула, которые могут быть могут быть значимыми факторами смены препарата токолиза.

Таким образом в условиях ОМС необходимо следовать рекомендуемым схемам доказательной базы научных данных и основным препаратом токолитического плана считать нифедипин, как препарат удовлетворяющий основным требованиям терапии: стоимость, эффективность, минимальное значимое побочное влияние.

Влияние токолитиков на плод и беременность

Лечение угрожающих и начинающихся преждевременных родов. Cредства снижающие активность матки. Токолитики. Показания и противопоказания к использованию токолитиков.

Лечение угрожающих и начинающихся преждевременных родов включает:
1) постельный режим;
2) психотерапию, гипноз, применение седативных средств. К ним относятся отвар (15:200) или настойка пустырника (по 30 кап, 3 раза в сут.), отвар валерианы (20:200 по 1 столовой ложке 3 раза в сут.). Могут быть использованы триоксазин по 0,3 г 2-3 раза в сутки, тазепам (нозепам) по 0,01 г 2-3 раза в сутки, седуксен по 0,005 г 1-2 раза в сутки.

При лечении назначают также спазмолитические препараты: раствор метацина (0,1% 1 мл внутримышечно), баралгина (2 мл), но-шпы (2% 2 мл внутримышечно 2-4 раза в сутки ), раствор папаверина (2% 2 мл внутримышечно 2-3 раза в сутки).

Особую группу составляют средства, снижающие активность матки: раствор магния сульфата (25% раствор 10 мл вместе с 5 мл 0,25% раствора новокаина внутримышечно 2-4 раза в сутки), магне-В6 по 10 мл 2 раза в день per os или в таблетках, бста-адреномиметики (алулеит, нартусистен, брика-ннл, ритодрин, тербуталин и др.), этанол (10% этиловый спирт) внутривенно капелыю, антагонисты кальция (изоптин, нифедипин), нитроглицерин, ингибиторы простагландина (индометацин на 0,5% растворе новокаина, 50-100 мл) внутривенно капелыю под контролем АД.

Для лечения угрожающих и начинающихся преждевременных родов применяются немедикаментозные средства для снижения сократительной деятельности матки (электрорелаксация матки, чрескожиая электростимуляция, иглоукалывание, электроаналгезия) и физиотерапия (электрофорез магния синусоидальным модулированным током).

В настоящее время в лечении угрожающих преждевременных родов достигнуты определенные успехи благодаря препаратам, подавляющим сократительную активность матки, к которым относятся токолитики или бета-адреномиметики. Они специфически действуют на бета-рецепторы, способствуя выработке аденилциклазы, что в свою очередь увеличивает превращение АТФ в циклический АМФ, который уменьшает концентрацию ионов кальция в клетке, предотвращает активацию сократительных белков и вызывает релаксацию матки.

Токолитики быстро блокируют сокращения матки, но после прекращения их введения сократительная активность матки может вновь восстанавливаться. Токолитики назначают при угрозе преждевременного прерывания беременности в сроки от 22 до 36 нед, а также при необходимости регуляции сократительной деятельности матки в периоде раскрытия и изгнания (частые, чрезмерно сильные, дискоординированные сокращения матки , гипертонус , тетанус матки).

Условиями для применения токолитиков при угрозе прерывания беременности являются наличие живого плода, целый плодный пузырь (либо незначительное подтекание вод и необходимость профилактики дистресс-синдрома плода), открытие шейки матки не более 2-4 см.

Противопоказаниями к использованию токолитиков служат тиреотоксикоз, глаукома, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания (стеноз устья аорты, идиопатическая тахикардия, нарушения сердечного ритма, врожденные и приобретенные пороки сердца), внутриматочная инфекция или подозрение на нее многоводие, кровяные выделения при предлежании плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, нарушения сердечного ритма плода, уродства плода, подозрение на несостоятельность рубца на матке.

Через 5-10 мин после начала внутривенного введения бета-адреномиметиков беременные отмечают значительное уменьшение болей, снижение напряжения матки, а через 30-40 мин боли и сокращения матки прекращаются. Лечение токолитиками можно проводить длительное время (до 2 мсс) до исчезновения клинических признаков прерывания беременности. Минимальная доза составляет 140 мг, максимальная — 2040 мг; в среднем на курс лечения требуется 340-360 мг. Недостаточный эффект от бета-миметиков объясняют нечувствительностью бета-адренорецепторов (Hausdorff W.P. et al, 1990).

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Токолитические препараты ( токолитики ) при преждевременном разрыве плодных оболочек ( ПРПО ). Выбор способа родоразрешения при преждевременном разрыве плодных оболочек.

Дальнейшими исследованиями внутривенного введения токолитиков при ПРПО при сроке беременности 25-30 нед не выявлено значительной разницы но сравнению с плацебо, в плане пролонгирования беременности более одной недели (Christcnsen K.K., et al., 1980; Garile T.J. ct al., 1987).

Выбор способа родоразрешения при преждевременном разрыве плодных оболочек зависит от срока беременности (зрелости плода); наличия или отсутствия признаков инфекции; готовности родовых путей (степень открытия шейки матки); состояния плода (гипоксия, изосерологическая несовместимость, аномалии развития и др.); наличия или отсутствия родовой деятельности; наличия осложнений, связанных с беременностью (гестоз, многоводно, многоплодие и др.); наличия или отсутствия тяжелых соматических заболеваний беременной; положения и предлежания плода; наличия или отсутствия признаков отслойки плаценты.

Выбор тактики родоразрешения при ПРПО представлен в таблице 17.

Таблица 17 Выбор тактики родоразрешения при ПРПО

Кардинальным при выборе способа родоразрешения у беременных с ПРПО является срок беременности, а также наличие или отсутствие инфекции. Так, при сроке беременности более 34 иед и отсутствии инфекции придерживаются выжидательной тактики, при наличии инфекции вызывают роды.

При сроке беременности 22-27 нед придерживаются выжидательной тактики. При отсутствии инфекции проводят амниоиифузию, при наличии инфекции назначают антибиотики, проводят амниоинфузию.

При проведении выжидательной тактики иногда приходится прибегать к прерыванию беременности (гибель плода, отслойка плаценты и др.).

Под активной тактикой ведения преждевременных родов обычно понимают родоразрешение через естественные родовые пути, если нет экстренных показаний со стороны матери (кровотечение, эклампсия и др.) или плода к проведению кесарева сечения. Ввиду выраженной незрелости плода (до 34 нед беременности) обычно роды ведут через естественные родовые пути.

При решении вопроса о необходимости родовозбуждения у женщин с недоношенной беременностью и преждевременным излитием вод необходима терапия, направленная на подготовку материнского организма к родам. Для создания гормональною фона обычно применяют раствор фолликулина, эстрадиола дипропината (20 000 ЕД). Препараты вводят внутримышечно 2 раза в сутки в течение 2-3 дней. Можно использовать простагландины F2a и Е2 (медленно внутривенно), мизопростол, мифегии 200 мг per os, ламинарии, дилапан С.

С целью профилактики гипоксии плода назначают 40% раствор глюкозы, 5% раствор аскорбиновой кислоты и 1 мл кокарбоксилазы.

Если при создании гормонального фона родовая деятельность не развивается, то приступают к родовозбуждению по одной из общепринятых схем. Из препаратов, используемых с целью родовозбуждения, наиболее эффективны окситоцин и простагландин, особенно при их сочетанном внутривенном введении.

При сроке беременности более 34 нед. головном предлежании, если роды не начинаются спонтанно в течение 12 ч ряд зарубежных акушеров вызывают роды внутривенным введением окситоцина под строгим монпторным контролем и вводят 2 г ампициллина внутривенно каждые 6 ч до окончания родов. При родовозбуждении уменьшается частота инфекции у матери и новорожденных по сравнению с выжидательной тактикой (Mercer B.M. et а. 1993).

В проспективном исследовании W. J. Morales (1987), охватывающим 700 беременных при сроке 26-34 нед с разрывом оболочек, установлено, что у 13% женщин развился хориоамнионит, неонатальная смертность возросла в 4 раза, частота респираторных заболевании, неонатального сепсиса и внутри-желудочковых кровоизлияний — в 3 раза.

Фармакологическое подавление маточных сокращений — краеугольный камень купирования преждевременных схваток. В США сейчас для этой цели предпочитают бетамиметики и сульфат магния.

Клинические испытания проходят ингибиторы простагландинсинтетазы и фосфодиэстеразы, а также блокаторы кальциевых каналов. В 1980 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA) утвердило в качестве средства для подавления преждевременной родовой деятельности ритодрина гидрохлорид (Yutopar). Это единственное вещество, официально рекомендованное сейчас в США при таких показаниях.

Аминофиллин как токолитик. Аминофиллин относится к новому классу токолитических агентов, и его эффективность еще надо проверить.

Алкоголь как токолитик. Этанол подавляет секрецию нейрогипофизарных гормонов — вазопрессина и окситоцина. По-видимому, он влияет на маточную активность не только путем снижения концентрации окситоцина, но и уменьшения числа окситоциновых рецепторов в миометрии, а также неконкурентного антагонизма на уровне матки.

Тем не менее в контролируемых исследованиях этанол оказался менее эффективным, чем изокссуприн, ритодрин, тербуталин и сульфат магния. Внутриматочное воздействие алкоголя как токолитика к аномалиям у плода не приводило.

Бета-миметические средства как токолитики при беременности

Изокссуприн при беременности. Изокссуприн (вазодилан) обладает как b1-, так и b2-адренергической активностью. К обычным побочным эффектам его применения относятся гипотензия и тахикардия у матери. После его воздействия увеличиваются частота гипокальциемии, гипогликемии, гипотензии, непроходимости кишечника и повышается неонатальная смертность.

Бета-адренергические агонисты при беременности. К результатам активации b2-адренергических рецепторов сосудов у матери относятся гипотензия с рефлекторной компенсаторной тахикардией, повышением ударного объема сердца, сердечного выброса и систолического давления. Наблюдаются некоторые инотропные и хро-нотропные эффекты. Таким образом, бета-миметическая токолитическая терапия противопоказана пациенткам с больным сердцем.

Аритмии при приеме бета-адреномиметиков. Самая обычная из наблюдаемых аритмий — наджелудочковая тахикардия, хотя отмечаются также фибрилляция предсердий, их преждевременное сокращение и желудочковая эктопия. Пациентке, внутривенно получающей бета-миметики, необходим непрерывный мониторинг электрокардиограммы.

Ишемия миокарда при приеме бета-адреномиметиков. Боль в груди встречается относительно редко. Типично кратковременное сглаживание сегмента ST, по-видимому, зависимое от дозы. Обычно этот симптом купируют, отменив терапию. b2-агонисты понижают диастолическое давление, что ведет к уменьшению перфузии венечных артерий.

Отек легких при приеме бета-адреномиметиков. Примерно у 5 % будущих матерей, внутривенно получавших бета-миметики, развился отек легких. Факторами риска являются анемия, гипертензия и необходимость в переливании крови.

Метаболические осложнения при приеме бета-адреномиметиков. Применение бета-миметиков чревато острым повышением плазматической концентрации глюкозы и усиленным высвобождением инсулина. Использование пероральной формы тербуталина (но не ритодрина) дает аномальные результаты теста на толерантность к глюкозе. Возможно снижение сывороточного уровня калия. После перорального применения бета-миметиков это наблюдается не часто.

Общая концентрация калия в организме не снижается. При падении сывороточного уровня ниже 2,0 ммоль/100 мл, развитии сердечной аритмии или приеме фуросемида может потребоваться внутривенное введение калия. Гликогенолиз и липолиз ведут к усиленному образованию лактата, поэтому во время терапии бета-миметиками использование содержащего его раствора Рингера противопоказано. Изменения рН материнской крови обычно отсутствуют.

При применении изокссуприна, сальбутамола и тербуталина (реже — ритодрина) отмечалась неонатальная гипогликемия после перевязывания пуповины; поэтому младенцам, родившимся у недавно получавших бета-миметики матерей, необходим соответствующий мониторинг.

Блокаторы кальциевых каналов как токолитик

Нифедипин (Procardia), накардипин и верапамил (Colan, Isoftin) способны подавлять сокращения матки. При этом возможно существенное ослабление маточно-плацентарного кровотока. Нифедипин применяют перорально или парентерально. В первом случае его максимальная плазматическая концентрация достигается через 15—90 мин при периоде полужизни в плазме 2—3 ч. Удаление происходит главным образом через почки (70 %) и кишечник (30 %).

Диазоксид как токолитик

Хотя диазоксид относится к сильным ингибиторам активности миометрия, мощное гипотензивное действие этого лекарства ограничивает его применение в качестве токолитического агониста.

Глицерилтринитрат как токолитик

Судя по результатам одного неконтролируемого исследования, глицерилтринитрат (пластырь) обладает токолитическим действием. К побочным эффектам относятся головная боль и слабая гипотензия.

Магния сульфат как токолитик

Для подавления маточной активности, по-видимому, необходима сывороточная концентрация магния на уровне 4—8 мэкв/л. Вливание со скоростью 3 г/ч позволяет достичь примерно 6 мг/100 мл. Магний выводится почти исключительно почками. Необходим мониторинг его сывороточного уровня, особенно при ослаблении почечной функции. При концентрации 4— 8 мэкв/л исчезают глубокие сухожильные рефлексы. Угнетение дыхания возможно при 12—15 мэкв/л.

При превышении этого уровня нарушается сердечная проводимость, что чревато остановкой сердца. К побочным эффектам относятся кратковременная гипотензия, ощущение жара и прилив крови к коже. Хотя тахикардия у матерей не отмечалась и сердечный выброс не менялся, возможны паралитическая непроходимость кишечника, отек легких и снижение сывороточных концентраций ионизированного и неионизированного кальция.

Магний проникает через плаценту в плод. Наблюдались неонатальные гипотония и сонливость; описаны также неонатальные дефекты костей. Супралетальная концентрация магния (38,7 мг/100 мл) приводила к слабости, остановке дыхания и удлинению интервалов QRS и Q—T на электрокардиограмме. Лечение предусматривало отмену магния с назначением маннитола и кальция.

Отмечался случай остановки сердца при острой гипермагниемии у матери при уровне магния в сыворотке 35,1 мг/100 мл после вливания раствора его сульфата. Через 12 ч после остановки сердца произведено кесарево сечение. Через 1 и 5 мин состояние младенца характеризовалось 8 и 9 баллами по шкале Апгар. Концентрация магния у матери и в пуповине во время родов составила 5,8 мг/100 мл. Электрокардиограмма нормализовалась через 15 мин после пикового уровня 35,1 мг/100 мл. Спонтанные сокращения матки возобновились при 11,6 мг/100 мл.

Ингибиторы простагландинсинтетазы как токолитик

Индометацин подавляет преждевременные схватки. После его перорального приема пиковая плазматическая концентрация достигается за 1—2 ч при периоде полувыведения 2 ч. Индометацин легко проникает через плаценту в плод и отмечается в нем уже через 15 мин. Период его полувыведения из организма доношенного новорожденного составляет 11 — 15 ч. У матери побочные эффекты минимальны: тошнота и изжога. Основными потенциальными осложнениями у плода и новорожденного после применения индометацина остаются преждевременное перекрывание боталлова протока и первичная неонатальная гипертензия легочной артерии.

Покогортные исследования наводят на мысль, что применение индометацина для купирования преждевременных схваток повышает риск серьезных неонатальных осложнений (например, некротического энтероколита, внутричерепного кровоизлияния и проходимости боталлова протока) у младенцев с гестационным возрастом не более 30 нед.

Ритодрин как токолитик

Ритодрин — это бета-адренергический агонист, действующий в основном на b2-рецепторы. Пероральный прием 10 мг ритодрина обусловливает пиковую сывороточную концентрацию 31 нг/мл примерно через 30 мин; биодоступность составляет приблизительно 20— 30 %. Внутривенно ритодрин обычно вводят с исходной скоростью 50—100 мкг/мин, которую увеличивают каждые 15—20 мин до остановки сокращений матки, появления неприемлемых побочных эффектов или достижения максимальной дозы 350 мкг/мин. Период полужизни в начальной фазе составляет 6—9 мин, после чего следует двухфазное выведение с периодом полужизни около 21,3 ч.

При внутривенном применении происходит быстрый трансплацентарный перенос. Ритодрин вводят также внутримышечно (5—10 мг каждые 2—4 ч) с достижением пиковой сывороточной концентрации 97 нг/мл за 10 мин. Прием пероральных препаратов пролонгированного действия в дозах 120, 240 и 360 мг/сут обусловливал пиковые плазматические уровни соответственно 11, 24 и 32 нг/мл. У матерей наблюдались отек легких, ишемия миокарда с изменением участка ST—T, агранулоцитоз, увеличение слюнных желез, повышение плазматических уровней глюкозы и инсулина, а также летальный исход.

Передозировка ритодрина ведет к приливам, тремору, тахикардии, гипотензии и гипокалиемии. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Сальбутамол как токолитик

Сальбутамол широко применяется в США для подавления преждевременных схваток. Способы его введения, побочные эффекты и эффективность сходны с наблюдаемыми при использовании других бета-миметиков. Имеет место трансплацентарный перенос.

Тербуталин как токолитик

Тербуталин (Brethine, Bricanyl) подавляет маточные сокращения и эффективен при купировании преждевременной родовой деятельности. При внутривенном вливании период его полужизни в организме матери составляет около 4 ч. В течение 1 ч происходит трансплацентарный перенос. После подкожного введения абсорбционный период полужизни равен 7 мин. Подкожные дозы 0,25 мг применяют каждые 20—60 мин до прекращения маточных сокращений.

После перорального приема пиковые сывороточные концентрации, составляющие примерно 1—8 нг/мл, достигаются за 1 ч; они заметно ниже, чем при внутривенном введении (12— 30 нг/мл). Такие побочные эффекты у матери, как тахикардия, гипотензия, боль в груди, предсердные аритмии, гипокалиемия и тремор, наблюдались при использовании и тербуталина, и ритодрина. После подкожного введения 0,064 мг/л тербуталина дозами по 0,2 мг в одном случае наступила внезапная смерть матери. У одного новорожденного после введения подкожных инъекций тербуталина матери наблюдался некроз миокарда.

Другие b2-агонисты как токолитики

Фенотерол, гексапреналин и орципреналин, относящиеся к b2-селективным агентам, вызывают значительный токолитический эффект, однако контролируемых испытаний их действия не проводилось. По-видимому, гексапреналин слабее всего влияет на сердечнососудистую систему матери, однако его применение ассоциировалось с тахикардией и отеком легких у плода.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Влияние полиморфизма гена ADRB2 на эффективность и безопасность токолитической фармакотерапии β2-адреномиметиками у беременных с преждевременными родами

Авторы: Проклова Г.Ф. 1 , Чилова Р.А. 1 , Сокова Е.А. 2 , Казаков Р.Е. 2 , Жукова Э.В. 1 , Акопов К.О. 3 , Трифонова Н.С. 1
1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
2 ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва, Россия
3 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», Москва, Россия

Обзор посвящен влиянию полиморфизма гена ADRB2 на эффективность токолитической терапии при преждевременных родах. По статистике, на недоношенность приходится до 70–75% неонатальной и детской смертности, а случаи мертворождений при преждевременных родах встречаются примерно в 13 раз чаще, чем при родах в срок. Несмотря на современные методы диагностики и лечения при угрозе преждевременных родов, их частота не снижается. В то же время пролонгации беременности даже на 48 ч часто бывает достаточно для проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома плода, что позволяет улучшить перинатальные исходы, спасти жизнь многим недоношенным детям, предотвратить инвалидность. Именно поэтому так важно своевременно применять максимально эффективную и безопасную для плода токолитическую терапию, направленную на пролонгирование беременности. Показано, что существуют межиндивидуальные генетические различия, которые определяют интранатальный фенотип, однако ассоциации генетических особенностей со скоростью родовой деятельности к настоящему моменту продемонстрированы для единичных генов. В первую очередь это касается гена, кодирующего β₂-адренорецепторы, стимуляция которых в матке и шейке матки эндогенными и экзогенными агонистами вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Ключевые слова: преждевременные роды, перинатальный исход, токолитическая терапия, полиморфизм гена ADRB2, β₂-адренорецепторы, однонуклеотидный полиморфизм.

G.F. Proklova 1 , R.A. Chilova 1 , E.A. Sokova 2 , R.E. Kazakov 2 , E.V. Zhukova 1 , K.O. Akopov 3 , N.S. Trifonova 1

1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow,
Russian Federation

2 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, Moscow, Russian Federation

3 S.S. Yudin City Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation

This paper reviews the effects of ADRB2 gene polymorphism on the efficacy of tocolytic therapy in preterm birth. Statistically, prematurity accounts for 70% to 75% of neonatal and infant mortality while stillbirths are 13 times more common in preterm birth compared to full-term birth. Despite modern diagnostic and treatment options to manage threatened preterm labor, its rate does not reduce. Meanwhile, pregnancy prolongation even by 48 hours is often enough to prevent newborn respiratory distress syndrome thereby improving perinatal outcomes, saving many lives of preterm babies, and preventing disability. That is why it is so important to initiate early maximally efficient and safe for a fetus tocolytic therapy aimed at prolonging the pregnancy. It was demonstrated that individual genetic variations determining intranatal phenotype exist. However, the associations between genetic characteristics and the rate of labor activity were currently demonstrated only for single genes. This is particularly true for a gene encoding β₂-adrenergic receptors whose stimulation in the uterus and cervix by endogenous and exogenous agonists relaxes smooth muscles.

Keywords: preterm birth, perinatal outcome, tocolytic therapy, ADRB2 gene polymorphism, β₂-adrenergic receptors, single nucleotide polymorphism.

Важной частью системы здравоохранения является охрана здоровья матери и ребенка, в этих рамках первостепенной задачей выступает предупреждение и лечение преждевременных родов, которые занимают ведущее место в структуре причин перинатальной смертности, при этом большинство потерь приходится на новорожденных с массой тела от 500 до 1000 г. Статистика ВОЗ показывает, что на недоношенность приходится до 70–75% неонатальной и детской смертности, а случаи мертворождений при преждевременных родах встречаются примерно в 13 раз чаще, чем при родах в срок [1]. Несмотря на современные методы диагностики и лечения при угрозе преждевременных родов, их частота не только не снижается, но в некоторых странах, таких как США, Великобритания, Франция, даже растет [1, 2]. Этот тревожный факт требует от исследователей выявления причин развития, а от клиницистов — эффективного лечения и профилактики преждевременных родов.

В клинической практике преждевременные роды обычно делят на два типа: контролируемые и спонтанные. Первый тип, как правило, вызван какой-либо патологией: инфекцией, преэклампсией, респираторным дистресс-синдромом плода, гестационным сахарным диабетом, гипертензией и др., а второй является наиболее часто встречающимся — это спонтанное внезапное начало родовой деятельности [2, 3]. Исследования показывают, что пролонгация беременности даже на 48 ч часто бывает достаточной для проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома, что позволяет улучшить перинатальные исходы на 5%, спасает жизнь многим недоношенным детям, избавляет некоторых из них от пожизненной инвалидности [3]. Именно поэтому так важно своевременно применять максимально эффективную токолитическую терапию, направленную на пролонгирование беременности.

Роды у человека представляют собой комплексный процесс, на который влияют многие факторы, определяющие скорость родовой деятельности, исходы родоразрешения и эффективность токолитической терапии. Показано, что существуют межиндивидуальные генетические различия, которые определяют интранатальный фенотип, однако ассоциации генетических особенностей со скоростью родовой деятельности к настоящему моменту продемонстрированы лишь для единичных генов. В первую очередь это касается гена ADRB2, кодирующего β₂-адренорецепторы, стимуляция которых в матке и шейке матки эндогенными и экзогенными агонистами вызывает расслабление гладкой мускулатуры. Ген ADRB2 кодирует β₂-адренергический рецептор — ионный белковый канал, встроенный в цитоплазматическую мембрану клетки, имеющий высокую степень сродства к адреналину, взаимодействие с которым обусловливает повышение или снижение активности иннервируемой ткани или органа. Располагаются β₂-адренорецепторы на поверхности многочисленных клеток гладких мышц (бронхов, матки, сосудов и т. д.). Они обеспечивают релаксацию клеток в ответ на эндогенные катехоламины и синтетические β₂-агонисты [4, 5].

В ряде научных исследований ген ADRB2 рассматривается в качестве кандидатного гена при преждевременных родах [6].

У человека ген ADRB2 находится в 5-й хромосоме, и его генетическая изменчивость характеризуется изменением ряда однонуклеотидных последовательностей [7]. Мутации гена ADRB2 заключаются в замене аргинина на глицин в аминокислотной позиции 16 (Arg16→Gly16), глутамина на глутаминовую кислоту (Gln27→Glu27) и треонина на изолейцин (Thr164→Ile164) [8].

Участок ДНК в кодирующей белок области гена ADRB2, в котором происходит замена гуанина на аденин, называется генетическим маркером G46A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как G-аллель, а если аденин (А) — A-аллель. В результате данной замены в аминокислотной последовательности белка ADRB2 в позиции 16 аргинин заменяется на глицин (Arg16Gly) [9].

К сожалению, исследования по изучению фармакогенетики β₂-адренорецепторов при токолитической терапии β₂-агонистами малочисленны. Так, в работах по изучению ассоциации полиморфного маркера Gly16Arg гена ADRB2 с эффективностью и безопасностью гексопреналина у беременных с преждевременной родовой деятельностью было показано, что у женщин с генотипом Arg/Arg в положении 16 наблюдается пролонгирование беременности в отличие от гомо- (16GlyGly) или гетерозиготных (16ArgGly) носительниц Gly16 в этом кодоне. В этой же группе были лучше и перинатальные исходы. При этом сами авторы исследования не считают эти результаты окончательными в связи с малым количеством беременных с генотипом Arg/Arg16 [9, 10].

Зарубежными учеными проведены исследования мутаций, приводящих к образованию миссенс-кодонов аминокислот 16 и 27 внеклеточного N-конца β₂-адренергического рецептора, во многих областях, включая терапию с применением ингибиторов β₂-адренорецепторов при сердечно-сосудистых заболеваниях и агонистов β₂-адренорецепторов — при респираторных [11]. Гипотеза о том, что генотип β₂-адренорецепторов может влиять на исходы беременности у женщин с риском преждевременных родов, прошла проверку с помощью фармакогенетических исследований. Показано, что генетические варианты нуклеотидов гена ADRB2, кодирующих аминокислоты в позициях 16 и 27, ассоциируются с различными рисками спонтанных преждевременных родов и, возможно, с восприимчивостью организма к терапии β-агонистами [11, 12]. В частности, вариант полиморфизма ADRB2, определяющий гомозиготность по Arg/Arg в 16-м кодоне, по всей видимости, в значительной мере ассоциируется с предотвращением спонтанных преждевременных родов. Считается, что эти часто встречающиеся полиморфизмы влияют на сокращение числа β₂-адренорецепторов и снижение их чувствительности, хотя отношение между генотипом ADRB2 и преждевременным родоразрешением может предполагать различную реактивность матерей на циркулирующие в организме эндогенные катехоламины или фармакологические β₂-агонисты, которая приводит к изменению порога частоты преждевременных родов и родоразрешения. Результаты выглядели неубедительными, так как исследование проводилось на малой популяции. Кроме того, они не позволили оценить влияние полиморфизмов гена ADRB2 в кодонах 16 и 27 на риск преждевременных родов [11, 12].

В исследовании беременных китайских женщин выяснено, что вариант полиморфизма гена ADRB2 Gln27Glu (rs1042714) играет защитную роль в отношении возникновения преждевременных родов, но другой вариант полиморфизма, Arg16Gly (rs1042713), в значительной степени не ассоциировался с преждевременными родами [12]. Однако эти результаты не нашли подтверждения в работах корейских ученых в популяции беременных корейских женщин, у которых вариант полиморфизма гена ADRB2 Arg16Gly (rs1042713) ассоциировался с развитием преждевременных родов [13]. Это противоречие может быть результатом различного распределения полиморфизма генов и разной частоты развития преждевременных родов, а также небольшого размера выборки. Учеными отмечается повышенная неравновесность сцепления Gln27Glu с Arg16Gly, следовательно, Gln27Glu можно рассматривать как кофактор Arg16Gly. Для получения дополнительной информации об эффективности терапии ритодрином был проведен гаплотипный анализ двух генов. Хотя пациентки — носительницы гомозигот Gly16 и Gln27 (среднее время пролонгации беременности 215,7 ч) показали меньший срок беременности в сравнении с носительницами других гаплотипов (среднее время пролонгации беременности 828,0 ч), статистически значимой взаимосвязи не наблюдалось (p=0,285) [12, 13]. Значительная неравновесность сцепления между аллелями rs1042717 и rs1042718 обнаружена в различных исследованиях. Более длительный срок беременности у носительниц аллеля rs1042719 группы GG получен после коррекции других ковариат (переменной, предсказывающей изучаемый исход). В отличие от rs1042713 и 1042714, rs1042717, 1042718 и 1042719 являются несмысловыми полиморфизмами, которые, как правило, не влияют на активность β₂-адренорецепторов. Влияние смыслового однонуклеотидного полиморфизма в гене ADRB2 на эффективность терапии ритодрином (токолитический β₂-агонист, широко используемый в Европе и Азии), возможно, связано с неравновесностью сцепления с другими однонуклеотидными полиморфизмами, выполняющими функциональную роль [13, 14]. В исследовании [15] показано, что нежелательные явления (НЯ), вызванные ритодрином, связаны с полиморфизмом гена ADRB2. Были проанализированы пять однонуклеотидных полиморфизмов гена ADRB2 (rs1042713, rs1042714, rs1042717, rs1042718 и rs1042719) у 186 беременных с преждевременными родами. Для пациенток с генотипом rs1042717 AA была характерна значительно меньшая частота НЯ по сравнению с пациентками с аллелем G (p=0,009). Генотип rs1042719 также был значимым фактором риска НЯ, индуцированных ритодрином. У носительниц генотипа СС риск развития НЯ был на 78% ниже, чем у носительниц других генотипов. Немаловажным оказалось и выявленное в результате многофакторного анализа влияние максимальной скорости введения препарата на развитие НЯ [15]. Кроме того, недавние исследования показали, что смысловое кодирование однонуклеотидных полиморфизмов, которые могут повлиять на интенсивность трансляции мРНК, приводит к изменению количества белков и посттрансляционной модификации белка. Не исключено взаимодействие с экзонным энхансером сплайсинга для воздействия на процессинг
РНК [16, 17].

Вопрос о наличии и степени ассоциации полиморфного маркера Arg16Gly гена ADRB2 с вероятностью преждевременных родов в настоящее время нельзя считать решенным. Для подтверждения гипотезы о влиянии полиморфизма гена ADRB2 необходимы исследования на больших клинических выборках. Целесообразно проведение фармакогенетических исследований в российской популяции женщин с преждевременными родами с целью разработки индивидуализированных подходов к применению β₂-адреномиметиков.

Сведения об авторах:

Проклова Гюзель Фаритовна — старший лаборант кафедры акушерства и гинекологии № 1, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, ORCID iD 0000-0003-3382-026X.

Чилова Раиса Алексеевна — д.м.н., профессор, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, ORCID iD 0000-0001-6331-3109.

Сокова Елена Андреевна — к.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник Центра клинической фармакологии, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 127051, Россия, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, ORCID iD 0000-0002-6389-2099.

Казаков Руслан Евгеньевич — к.б.н., начальник отдела персонализированной медицины и клинической фармакогенетики Центра клинической фармакологии, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 127051, Россия, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2.

Жукова Эльвира Валентиновна — к.м.н., врач акушер-гинеколог, заведующая клинико-диагностическим отделением № 1 Университетской клинической больницы № 2, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, ORCID iD 0000-0003-3949-7109.

Трифонова Наталья Сяитовна — к.м.н., врач акушер-гинеколог клиники акушерства и гинекологии Университетской клинической больницы № 2, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, ORCID iD 0000-0002-2891-3421.

About the authors:

Guzel’ F. Proklova — senior laboratory assistant of the Department of Obstetrics & Gynecology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-3382-026X.

Raisa A. Chilova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-6331-3109.

Elena A. Sokova — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor, leading researcher of the Center of Clinical Pharmacology, Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8 Build. 2, Petrovskiy Blvd., Moscow, 127051, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-6389-2099.

Ruslan E. Kazakov — Cand. of Sci. (Biol.), Head of the Division of Personalized Medicine and Clinical Pharmacogenetics of the Center of Clinical Pharmacology, Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8 Build. 2, Petrovskiy Blvd., Moscow, 127051, Russian Federation.

Elvira V. Zhukova — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Clinical Diagnostic Department No. 1 of the University Clinical Hospital No. 2, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-3949-7109.

Natal’ya S. Trifonova — Cand. of Sci. (Med.), obstetrician gynecologist of the University Clinical Hospital No. 2, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-2891-3421.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Читайте также: