Влияние расовых и этнических различий на лекарственную терапию. Фармакогенетика
Обновлено: 28.04.2024
26 июня 2000 года можно считать датой, перевернувшей представление ученых всего мира о строении человека, именно в этот день президент США Билл Клинтон и британский премьер-министр Тони Блэр объявили о завершении создания «черновика» генома. Этот грандиозный замысел по расшифровке генома человека (The Human Genome Project, HGP) являлся международным научно-исследовательским проектом, главной целью которого было определить последовательность нуклеотидов, которые составляют ДНК и идентифицировать 20—25 тысяч генов в человеческом геноме.
Трёхмиллиардный проект был формально запущен в 1990 году Министерством энергетики США и Национальным институтом Здравоохранения, и ожидалось, что он продлится 15 лет, однако, исследование было окончено досрочно, в апреле 2003 года, а в мае 2006 года, умы ученой общественности вновь всколыхнулись, когда в журнале Nature была опубликована последовательность последней хромосомы — хромосомы 1.
К тому времени фарминдустрия набирала все больше и больше оборотов, и если в 1993 году для одобрения нового лекарственного препарата требовалось 27 месяцев, в 2003 году, всего лишь 14. Но у каждой медали есть и оборотная сторона, которой в данном случае являлись нежелательные лекарственные реакции, число которых росло пропорционально регистрации новых препаратов.
Все вышесказанное привело к созданию революционной науки фармакогенетики, изучающей индивидуальные различия в ответ на лекарственные препараты, которые обусловлены аллельными вариациями в генах, определяющими метаболизм лекарства, его эффективность и токсичность.
Большое применение фармакогенетика нашла в кардиологии, что неудивительно учитывая тот факт, что пациентам, к примеру, перенесшим инфаркт миокарда (ИМ) врачи назначают одновременно 6-7 препаратов, которые могут вступать в лекарственные взаимодействия, ослабляя, или потенцируя, эффекты друг друга.
Основными ферментами, участвующими в метаболизме лекарств, являются: CYP2D6, CYP2C9 (включая VKORC1), CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5. Именно их генетические варианты определяют индивидуальную реакцию на назначение того или иного препарата. По данным последних исследований, около 85% популяции имеют один или более дефект в генах, кодирующих вышеперечисленные ферменты. [1]
Всех индивидуумов можно разделить на 4 категории соответственно их способности метаболизировать лекарственные препараты: [5]
- Нормальные метаболизаторы (генотип включает в себя две активные формы гена, ответственные за «производство» метаболизирующего фермента и, следовательно, обладающий полной мощностью превращения лекарственного препарат). Таким лицам можно назначать препараты в стандартной дозе.
- Промежуточные метаболизаторы (генотип, согласующийся с данным фенотипом, содержит только одну активную форму гена, отвечающую за продукцию фермента, что служит причиной снижения способности метаболизировать лекарство). Данной группе индивидуумов требуется назначение дозы ниже средней для достижения оптимального терапевтического ответа.
- Медленные метаболизаторы (генотип не содержит активных форм гена, что приводит к «дефициту» лекарственного метаболизма). Индивидуумы, имеющие данный тип метаболизма, имеют повышенный риск развития лекарственно-индуцированных побочных эффектов или отсутствия терапевтического эффекта из-за невозможности генерировать активную форму препарата.
- Быстрые или ультрабыстрые метаболизаторы (генотип включает в себя три и более активных генов, следствием чего является увеличение метаболического потенциала). Лица, относящиеся к данной категории, нуждаются в назначении более высокой дозы препарата для достижения терапевтического ответа.
Если посмотреть на метаболизм часто назначаемых кардиологических препаратов, то за него отвечают следующие изоферменты: [2,3,4]
| Препарат | Изофермент | Препарат | Изофермент |
| клопидогрел | CYP2C19 | метопролол | CYP2D6 |
| варфарин | CYP2C9 и VKORC1 | изосорбид | NAT1;NAT2 |
| тикагрелор | CYP2C19 | карведилол | CYP2D6 |
Как видно из таблицы, большая часть препаратов метаболизируется при помощи цитохрома P450 (CYP), при этом по данным проведенных генетических популяционных исследований, значительная часть индивидуумов имеет вариабельность данной ферментной системы. [4]
| Ген | Медленные метаболизаторы | Промежуточные метаболизаторы | Нормальные метаболизаторы | Быстрые или ультрабыстрые метаболизаторы |
| CYP2D6 | 10% | 35% | 48% | 7% |
| CYP2C9 | 2-4% | >35% | ~60% | нет |
| CYP2C19* | 2-20% | 24-36% | 14-44% | 30% |
*зависит от этнической принадлежности
| Ген | Вариант активности | Кавказцы | Азиаты | Африканцы |
| CYP3A4 | уменьшение | 5,3% | 0% | 0% |
| CYP3A5 | уменьшение | 93% | 75% | 27-50 |
Возрастающий интерес ученых и самих пациентов к такому персонализированному подходу в выборе терапии, подстегивает индустриальные компании к созданию простых и приемлемых по цене тестов, однако, на настоящий момент, они еще не вошли в широкую практику и доступны не во всех странах мира.
Влияние расовых и этнических различий на лекарственную терапию. Фармакогенетика
Расовые и этнические различия в ответе на лекарственную терапию — известный феномен. Если бы ответственными за все различия, наблюдаемые в ответе на лекарственные средства, оказались частоты аллелей функциональных последовательностей из нескольких специализированных генов, участвующих в фармакокинетических и фармако-динамических аспектах лекарственной терапии, это было бы самым простым объяснением. Тем не менее объяснение не столь простое.
Лекарственный ответ — сложный признак. Лекарство может влиять непосредственно или через более активные метаболиты, которые могут затем метаболизироваться другими путями и проявлять свои эффекты в различных тканях и органах. Таким образом, варианты в более чем одном локусе могут синергически или антагонистически взаимодействовать, усиливая или уменьшая эффективность лекарственного средства или увеличивая его побочные токсичные эффекты.
Может оказаться необходимым использование исчерпывающего фармакогеномного метода, прежде чем мы получим достоверные тесты с устойчивой прогностической ценностью положительного результата. Кроме того, как и для всех сложных комплексных признаков, не менее важный фактор — среда. Различия в ответе на лекарства могут быть следствием особенностей питания, параллельной лекарственной терапии, основном механизме болезни, образе жизни или социальных факторах, также не совпадающих в группах.
Знания о несомненных различиях в ответе на лекарственную терапию между разными этническими или расовыми группами в настоящее время привело к активным обсуждениям того, должны ли врачи принимать решение о выборе индивидуальной лекарственной терапии на основе этнической или расовой принадлежности. В одном разрекламированном примере два исследования, сравнивавших лечение острой сердечной недостаточности у белых американцев и афроамериканцев, показали, что афроамериканцы по сравнению белыми хуже отвечали на лечение эналаприлом, ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, но лучше на комбинированную терапию нитратами, динитратом изосорбита, и антигипертензивными препаратами (гидралазином).
В какой степени такие отличия можно приписывать лежащим в их основе различиям между этими этническими группами по частоте аллелей генов, влияющих на фармакокинетические и фармакодинамические аспекты лекарственных средств? Этническая и расовая принадлежность — только приближенные суррогаты реальных генетических различий, лежащих в основе различий в ответе на лекарственную терапию. Например, в одном исследовании индивидуумы из восьми географических областей по всему земному шару были сгруппированы слепым методом (без учета географического происхождения) в четыре популяции, в зависимости от числа общих аллелей в 39 аутосомных и Х-сцепленных микросателлитных полиморфных локусах.
Когда проанализировали набор из шести полиморфных локусов, ответственных за метаболизм лекарств, включая четыре обсужденных в этой главе (CYP1A2, CYP2C19, NAT2 и CYP2D6), то частота аллелей с недостаточной активностью на самом деле оказалась подобной среди индивидуумов определенного географического происхождения. В то же время частота аллелей с недостаточной активностью была гораздо более сходной в группах, определяемых числом общих аллелей в микросателлитных маркерах. Таким образом, принадлежность, определяемая географическим происхождением, не настолько полезна, как генетический анализ основных различий в частотах функциональных аллелей в генах, метаболизирующих лекарственные средства.
Даже если этническая или расовая принадлежность неадекватна для получения релевантной для медицинских целей генетической изменчивости, можно поспорить, что такое подразделение все еще окажется полезным, хотя и не так сильно, как данные о генетическом облике пациента, но в числе других важных факторов, влияющих на здоровье пациента, например социальном и культурном статусе, включая особенности питания, или эффектах дискриминации и общественного отчуждения.
В конце концов, цель персонализированной медицины — приспосабливать терапию к индивидуальному пациенту, не делая предположения о генетическом происхождении или факторах окружающей среды на основе признаков, определяемых физическими характеристиками, а за счет использования наиболее точных доступных исследований в сочетании с тщательным и внимательным подходом к пациенту как к личности, члену семьи и общества в целом, чтобы найти наилучшие профилактические и терапевтические меры.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Расовые различия в ответе на лекарственную терапию
Различные мутации в генах могут приводить к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарств и влиять на их эффекты. Такие мутации, передаваясь из поколения в поколение, распространяются в популяции. Об особенностях генов пациента важно знать врачу, назначающему лечение. Этнические аспекты современной лекарственной терапии мы обсудили с руководителем отдела персонализированной медицины Научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования кандидатом медицинских наук Карином МИРЗАЕВЫМ.
– Насколько серьёзна обсуждаемая проблема? Как этнические особенности способны повлиять на результаты лечения, и с чем это связано?
– Проблема межэтнических и межрасовых различий в чувствительности к лекарственным средствам действительно может играть важную роль в эффективности лечения. При этом распространённость конкретных генетических маркёров, способных вызывать от 20 до 50% нарушений фармакологического ответа на препарат, может существенно различаться между разными этническими группами и народами, что представляет несомненный интерес и для Российской Федерации с такими мультиэтническими регионами, как Кавказ, Поволжье, Крым, Сибирь, Дальний Восток.
Выявление подобных биогенетических маркёров повышенной этнической чувствительности особенно актуально для «проблемных» лекарственных средств с большим количеством серьёзных побочных эффектов или безальтернативных.
– Как эти факторы влияют на метаболизм лекарств? Отчего зависит эффективность фармакологического воздействия препарата?
– Помимо традиционных факторов (возраст, пол, сопутствующие заболевания, приём других лекарственных средств, питание и др.) на эффективность лекарственных средств могут оказывать существенное влияние и изменения в генах, ответственных за образование ферментов, ме-таболизирующих то или иное лекарство. Влияние этих полиморфизмов генов можно объяснить на примере генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450, которые участвуют в метаболизме ЛС. Например, «поломка» в гене CYP2C19 приводит к образованию в печени изофермента CYP2C19 с нарушенной функцией и замедлению или ускорению метаболизма лекарственного вещества, а следственно, неэффективности лечения или развитию тяжёлых (в ряде случаев летальных) побочных реакций на фоне антибиотиков, антимикоти-ков, антидепрессантов, антиагре-гантов, ингибиторов протонной помпы и др. Однако, отвечая на ваш вопрос, необходимо акцентировать внимание и на том, что эффективность лекарственного препарата зависит от множества других негенетических факторов. Таким образом, при подборе терапии необходимо учитывать комплекс генетических и негенетических факторов.
– Эта проблема наиболее актуальна для современных препаратов, или она имеет значение и в отношении традиционных химических средств?
– Проблема поиска фармакогенетических маркёров для повышения эффективности и безопасности актуальна как для современных ЛС, так и более старых. К примеру, всем хорошо известно влияние полиморфизма гена NAT2, ответственного за образование N-ацетилтрансферазы, на безопасность терапии противотуберкулёзным препаратом изониазидом.
У пациентов с замедленным метаболизмом (медленные аце-тиляторы) гораздо чаще встречается поражение нервной системы (периферическая нейропатия) и костного мозга (миелотоксич-ность) на фоне стандартных доз препарата. Это, в частности, связано с генетически обусловленным уменьшением количества N-ацетилтрансферазы в печени и сохранением более высоких концентраций лекарственного средства в крови. При этом доля медленных ацетиляторов среди европеоидной расы в 2 раза больше по сравнению с монголоидной.
Но вместе с тем активно изучается и фармакогенетика новых препаратов, особенно противоопухолевых, кардиологических, противовирусных. Также выявляются новые фармакогенетичес-кие маркёры для старых широко применяемых ЛС. К примеру, научной группой под руководством члена-корреспондента РАН Дмитрия Сычёва были впервые выявлены и изучены фармакогенетические маркёры эффективности и безопасности широко применяемого отечественного транквилизатора фенозепама.
– То есть при выборе лекарственной терапии важно учитывать не только индивидуальные особенности человека, но и его этническую принадлежность? Получается, одно и то же лекарство при одной и той же болезни на разных людей действует по-разному?
– Нельзя сказать, что действует по-разному. Всё дело в ожидаемом эффекте при назначении лекарственного средства в дозе, рекомендованной по инструкции по медицинскому применению.
Стандартная доза у одного больного вызовет должный эффект, у второго может привести к недостаточной эффективности, а у третьего – к чрезмерному эффекту с развитием неблагоприятных побочных реакций. В развитии подобных осложнений у части больных важную роль играют расово-этнические особенности чувствительности к лекарствам.
Примером межрасовых различий может стать недостаточная эффективность гипотензивных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у представителей негроидной расы. Или же пример с полиморфизмом HLA-B*15:02, который преимущественно встречается у монголоидной расы и сопряжён со смертельно опасной реакцией на препарат карбамазепин, поэтому требуется фармако-генетическое тестирование перед назначением препарата.
Для препаратов, имеющих подобные фармакогенетические маркёры, существуют рекомендации Международного консорциума по внедрению фармакогенети-ки в клиническую практику (CPIC). Как правило, рекомендации заключаются в коррекции дозы и выборе препарата другой группы у пациентов.
– Насколько изучен этот вопрос, какие исследования проводились в России на эту тему и имеют ли они практическое применение?
– В нашей стране, в частности в Научно-исследовательском центре Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, в настоящее время осуществляется ряд исследований по изучению расово-этнических особенностей нарушения фармакологического ответа на лекарственную терапию у пациентов кардиологического, психиатрического, офтальмологического и онкологического профиля. Кроме того, проводится подготовка и организация экспедиций для сбора биообразцов в ряде регионов страны. Так, по результатам исследований, впервые изучено распределение ряда клинически значимых аллелей и генотипов среди ряда народов Крайнего Севера, Дальнего Востока, Северного Кавказа, а также русских из популяции Московского региона.
Практическим применением результатов таких исследований могут стать методические рекомендации по подбору дозы или выбор более предпочтительного препарата с учётом фармакогене-тических особенностей пациента в комплексе с другими негенетическими факторами. А в случае, как с феназепамом, когда впервые выявляются изоферменты, метаболизирующие ЛС, и оценивается роль их генетического полиморфизма, то вплоть до возможного внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению препарата.
Но фармакогенетика ни в коем случае не панацея, и этот инструмент подбора терапии должен применяться только в комплексе с другими подходами, что в конечном счёте позволит повысить эффективность и безопасность лечения.
– Как эти вопросы решаются за рубежом и насколько они согласуются с российской практикой? К примеру, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило первое этническое лекарство для лечения сердечной недостаточности у представителей негроидной расы. У нас в стране есть что-то подобное?
– В европейских странах и США уже более 10 лет активно пополняется доказательная база фар-макогенетических исследований различных расовых и этнических групп, при этом особое внимание уделяется коренным народам. Существуют и консорциумы, и ассоциации, выпускающие рекомендации по персонализации фармакотерапии по результатам фармакогенетического тестирования: Международный консорциум по внедрению фармакоге-нетики в клиническую практику, Королевское голландское общество фармацевтов и др.
К счастью, и в России начало развиваться это направление, и с недавних пор существует Общество фармакогенетики, фармакокинетики и персонализированной терапии, которое будет занимать ведущую позицию в методической поддержке и развитии исследований в области фармакогенетики.
Если вернуться ко второй части вашего вопроса, то появление в 2004 г. первого этнического лекарства – комбинации двух старых лекарств (гидралазин и изосорбида динитрат) – стало действительно важным шагом признания значимости вклада расово-этнических особенностей пациента в нарушение эффективности лекарственной терапии. А предпосылками стал обнаруженный ранее факт генетически обусловленного образования меньшего количества эндогенного оксида азота (дилататор сосудов) у представителей негроидной расы, восполнить который позволяла перечисленная выше комбинация. При этом у представителей европеоидной расы эффективность препарата была сопоставима с плацебо. Насколько мне известно, в России подобных лекарств пока не ожидается.
– Насколько целесообразно проводить фармакогенетические исследования при изучении каждого нового лекарства? И вообще, есть ли какие-то стандартные процедуры по этой теме?
– Дело в том, что в клинические исследования попадают «усреднённые» больные, соответствующие строгим критериям включения/исключения. И зачастую в реальной клинической практике пациенты со всем разнообразием генетических и негенетических факторов отличаются от той когорты, на которой был показан эффект препарата и подобрана рекомендованная доза.
Кроме того, большинство фармакогенетических исследований проводилось на европеоидах, и поэтому они не могут быть по умолчанию экстраполированы на представителей других этносов. Например, активность фермента CYP2D6 более низкая у монголоидов и негроидов по сравнению с европеоидами, и это далеко не единственный пример количественных генетических особенностей.
Исходя из этого, ещё с 1998 г существует специальное руководство по внедрению лекарственного средства в новом регионе - ICH E5 (Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) E5 guideline). Данное руководство предусматривает, что необходимо проводить экстраполяционные, или «мостовые» исследования в новом регионе, если препарат является этнически чувствительным - то есть при его применении нужен учёт генетически детерминированных фармакокинетических и фармакодинамических особенностей этнической группы.
В понятие «мостовых» исследований входит не только оценка эффективности, безопасности и дозировки лекарственного средства. Важно установить, нет ли в новом регионе значимых генетических мутаций или особенностей метаболизма ксенобиотиков вследствие факторов внешней среды - например питания. В случае, если «мостовые» исследования выявят значимые различия в ответе на лекарство у населения, потребуется проведение контролируемых клинических исследований лекарственного средства.
- Какое значение в перспективе могут иметь подобные исследования?
- Конечная цель всех фармакогенетических исследований заключается в том, чтобы помочь врачу подобрать правильный препарат в правильной дозе в правильное время правильному пациенту и получить правильный фармакологический ответ. То есть такой ответ, когда у конкретного пациента врач добивается максимальной эффективности лечения при минимуме неблагоприятных лекарственных реакций. Всё это позволит повысить эффективность лечения, улучшить качество жизни пациента, а в ряде случаев и просто спасти ему жизнь. Уже сейчас в клинические рекомендации включены алгоритмы подбора фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования (варфарин, противоопухолевые препараты).
В перспективе при накоплении достаточной доказательной базы это будет разработка автоматизированных алгоритмов персо-нализации терапии в виде систем поддержки принятия решения для врачей, интегрированных в медицинские информационные системы.
Фармакогенетика варфарина. Как гены влияют на лечение антикоагулянтом?
Антикоагулянт варфарин — пероральный препарат, обычно используемый для предотвращения тромбоэмболии. Механизм действия — ингибирование субъединицы I комплекса эпоксидредуктазы витамина К (кодируемого геном VKORC1), обеспечивающего редукцию витамина К, необходимую для его повторного использования в биосинтезе фактора свертывания.
Витамин К — эссенциальный кофактор карбоксилирования боковых цепей остатков глутаминовой кислоты в факторах свертывания II, VII, IX и X — посттрансляционной модификации, необходимой для биоактивности этих факторов в каскаде свертывания. Более 20 000 000 пациентов в год получают варфарин только в США. Данные разных исследований показывают, что у людей на варфаринотерапи годовой уровень фатальных кровотечений составляет от 0,1 до 1%, а тяжелые кровотечения — от 0,5 до 6,5%.
Таким образом, необходима регулярная тщательная проверка антикоагулянтного статуса, чтобы убедиться в том, что время светрывания крови находится в пределах терапевтических колебаний, необходимых для предотвращения тромбоэмболии.
Подбор терапевтической дозы варфарина для пациента усложняется как генетическими, так и средовыми факторами. Диета и медикаменты могут изменять доступность витамина К вследствие его поступления с пищей или синтеза флорой толстого кишечника. Многие медикаменты вмешиваются в обмен варфарина в I фазу метаболизма, что также может влиять на дозу, необходимую для достижения терапевтического уровня.
Риск кровотечения наиболее велик в течение первых нескольких месяцев после начала терапии, когда дозу корректируют методом проб и ошибок в соответствии с измерениями времени свертывания у пациента. Кроме особенностей питания и лекарственных взаимодействий, изменчивость индивидуального ответа на варфарин имеет также генетическую основу в полиморфизме как метаболизма варфарина, так и его биологической цели.
Наиболее активный метаболит варфарина проходит I фазу детоксикации с помощью цитохрома CYP2C9. Суммарная частота аллелей, вызывающих недостаточность CYP2C9, — 20% у европеоидов, только 3,5% у афроамериканцев и менее чем 2% у монголоидов. Гетерозиготам по аллелям недостаточности показана в среднем на 20% более низкая доза варфарина для поддержания той же степени свертывания. Учет генотипа CYP2C9 пациента для подбора дозы может уменьшить время, необходимое для достижения стабильного режима дозирования после начала терапии.
Варианты CYP2C9 определяют, однако, менее половины генетической изменчивости ответа на терапию варфарином. Дополнительная изменчивость вызвана аллельными вариантами в объекте воздействия варфарина — ферменте VKORC1. Частые аллели SNP в некодирующих последовательностях гена VKORC1 могут использоваться для выделения двух основных гаплотипов, А и В, заметно отличающихся по дозе варфарина, необходимой для достижения и поддержания необходимого антикоагулянтного эффекта.
В одном исследовании показано, что у гомозигот А/А терапевтическая доза составляла 3,2 мг/ сут, у В/В — 6,1 мг/сут, а у гетерозигот А/В — промежуточная доза 4,4 мг/сут. С помощью какого механизма эти гаплотипы изменяют чувствительность к варфарину, полностью не известно, но гаплотип В определяет троекратное увеличение уровня мРНК гена VKORC1. Если допустить, что уровни фермента связаны с уровнем мРНК, троекратное увеличение количества мРНК приводит к троекратному увеличению количества синтезируемого фермента, таким образом требуя более высокой дозы варфарина для достижения той же степени блокады повторного использования витамина К.
Частота разных гаплотипов VKORC1 сильно отличается в разных этнических группах; более чувствительный гаплотип А встречается у 33% европеоидов, 89% монголоидов и 14% африканцев. Полиморфизм VKORC1 может объяснить интересное клиническое наблюдение, что пациенты азиатского происхождения более чувствительны к малым дозам варфарина, чем африканского или европейского происхождения.
Объединяя генотипы CYP2C9 и VKORC1, можно объяснить почти половину межиндивидуальных различий в необходимой дозе варфарина. Гомозиготам по аллелям CYP2C9 и VKORC1 со сниженной активностью для достижения терапевтического ответа показана одна пятая и даже одна шестая дозы варфарина, оптимальная для гомозигот по нормальным аллелям.
VII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2015
Рассматриваются вопросы индивидуализированной терапии на осно ве достижений фармакогенетики и фармакогеномики, а также проблема безопасности применения лекарственных средств для разных этнических групп в зависимости от их метаболического статуса. Обсуждаются терми ны «фармакогенетика» и «фармакогеномика», а также значение генетиче ского полиморфизма при определении чувствительности индивида к опре деленным лекарственным средствам. Достижением современной фармако терапии является внедряемая в клиническую практику методология меди цины доказательств, которая декларирует принятие врачом решения, осно ванного на результатах лучших рандомизированных контролируемых ис следований. Медицина доказательств способна определять стратегию при менения лекарственных средств при тех или иных заболеваниях, что отра жается в соответствующих клинических рекомендациях и стандартах. По вседневная практика показывает, что эффективность и переносимость од них и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия оп ределяются генетическими факторами, детерминирующими процессы ме таболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д. Изучение генетических ос нов чувствительности организма человека к лекарственным средствам со ставляет предмет фармакогенетики.
Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств. Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ. Применение в клинической практике лекарственных средств (ЛС), эффективность которых доказана в рандомизиро ванных исследованиях, выполненных в соответствии с методологией дока зательной медицины, является одним из крупнейших достижений меди цинской науки и практики конца XX в. И, действительно, методология до казательной медицины подразумевает принятие врачом решения о приме нении ЛС у больного на основе результатов лучших клинических исследо ваний, определяя, таким образом, стратегию лекарственной терапии при том или ином заболевании. Эти стратегии находят свое отражение в стан дартах и клинических рекомендациях различных профессиональных об ществ. Однако тактика выбора и применении ЛС у конкретного пациента с учетом всех его индивидуальных особенностей до сих пор разработанаплохо, и врачи часто назначают лекарства методом «проб и ошибок» и «на глазок». Поэтому проблема недостаточной безопасности и эффективности ЛС сохраняет свою актуальность в начале XXI в. Прогресс фармакотерапии связан с развитием биомедицинских исследований. Особое внимание привлекает изучение различных мутантных генов, кодирующих ферменты, которые принимают участие в метаболизме лекарств. В отдельных случаях установлено биологическое происхождение популяционных различий метаболизма лекарственных средств, хотя отсутствует достоверное объяснение выявленных закономерностей. Развитие фармокогенетики, изучение биологических и средовых факторов, влияющих на взаимодействия лечебного препарата с организмом. Все это будет стимулировать создание более
эффективных лекарственных средств, которые применяются в лечебной практике на индивидуализированной основе. Таким образом, клиническаяфармакогенетика, является перспективным направлением, которая только начинает реализовываться на практике.
Читайте также: