Регуляция дифференциации экзокринных клеток поджелудочной железы
Обновлено: 25.04.2024
Слабое сокоотделение натощак резко усиливается во время (через 2— 3 мин) и после приема пищи. В привычных условиях приема пищи панкреатическое сокоотделение начинается уже на вид, запах пищи и другие раздражители, сопутствующие приему пищи, что свидетельствует об условно-рефлекторном механизме секреции. При раздражении пищевыми веществами рецепторов слизистой оболочки ротовой полости, глотки и пищевода возникает безусловно-рефлекторное отделение панкреатического сока. Нервные импульсы от раздражаемых рецепторов по афферентным путям достигают бульбарного центра панкреатической секреции, где они переключаются на преганглионарные нейроны ядер блуждающего нерва, по эфферентным волокнам которого достигают постганглионарных нейронов. Их аксоны образуют синаптические окончания на базальных мембранах панкреацитов. Выделяющийся при возбуждении этих окончаний ацетилхолин активирует М-холинорецепторы постсинаптической мембраны. При этом освобождаются вторичные посредники (Са++ и ГЦ-цГМФ), которые и вызывают секреторную деятельность панкреацитов и эпителиальных клеток протоков.При раздражении чревных нервов, осуществляющих симпатическую иннервацию поджелудочной железы, ее сокоотделение тормозится (за счет активации р-адренорецепторов медиатором норадреналином). Но торможение секреции сопровождается накоплением секреторного материала в панкреацитах. Поступление пищи в желудок во время приема пищи вызывает раздражение хемо- и механорецепторов желудка, что приводит к продолжению безусловно-рефлекторного сокоотделения поджелудочной железой, вызванного стимуляцией рецепторов ротовой полости.Поступление в двенадцатиперстную кишку желудочного содержимого вызывает наряду с дуоденопанкреатическим секреторным рефлексом (с рецепторов слизистой оболочки) выделение из эндокринных клеток гастроинтестинальных гормонов, стимулирующих или тормозящих сокоотделение поджелудочной железой. Роль основных гуморальных регуляторов выполняют секретин и ХЦК, которые вырабатываются S- и ССК-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Секретин и ХЦК усиливают влияние друг друга на панкреоциты, особенно на фоне выделения ацетилхолина в синаптических окончаниях холинергических нервных волокон, иннервирующих железу. Важным гуморальным возбудителем панкреатической секреции является гастрин, выделяемый У-клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка. Возбуждающее влияние этих гормонов подкрепляется бомбезином, серотонином и инсулином. Тормозят выделение сока соматостатин, глюкагон, энкефалины, вещество Р, ТИП, ПП, а также кальцитонин и АКТГ. Но их роль в комплексной гуморальной регуляции поджелудочной железы изучена недостаточно. Секреция сока поджелудочной железой осуществляется в три фазы. Первая называется сложнорефлекторной. Она обусловлена комплексом условных и безусловных раздражителей, предшествующих и сопутствующих приему пищи. В первую фазу выделяется около 10—15 % от общего объема сока за три фазы, а ферментов — около 25 %. Во вторую желудочную фазу вырабатывается около 10 % сока от общего его объема (с высоким содержанием ферментов). В третью кишечную фазу выделяется основное количество сока (около 75 % от общего объема), но менее богатого ферментами. Его состав отличается большим содержанием бикарбонатов, необходимых для ощелачивания содержимого двенадцатиперстной кишки.
Билет 27
Функции мозжечка.
Мозжечок состоит из 2-х полушарий и червя между ними.
Серое вещество образует кору и ядра. Белое образовано отростками нейронов.
Мозжечок получает афферентные нервные импульсы от тактильных рецепторов, рецепторов вестибулярного аппарата, проприорецепторов мышц и сухожилий, а также двигательных зон коры. Эфферентные импульсы от мозжечка идут к красному ядру среднего мозга, ядру Дейтерса продолговатого мозга, к таламусу, а затем к моторным зонам КБП и подкорковым ядрам.Общей функцией мозжечка является регуляция позы и движений. Эту функцию он осуществляет путем координации активности других двигательных центров: вестибулярных ядер, красного ядра, пирамидных нейронов коры.
1. Регуляцию мышечного тонуса и позы.
2. Коррекцию медленных целенаправленных движений в ходе их выполнения, а также координацию этих движений с рефлексам и положения тела.
3. Контроль за правильным выполнением быстрых движений, осуществляемых корой.
В связи с тем, что мозжечок выполняет данные функции, при его удалении развивается комплекс двигательных нарушений, называемый триадой Лючиани. Он включает:
1. Агония и дистония - снижение и неправильное распределение тонуса скелетных мышц.
2. Астазия - невозможность слитного сокращения мыши, сохранения устойчивого положения тела при стоянии, сидении (покачивание).
3. Астения - быстрая утомляемость мышц.
4. Атаксия - плохая координация движений при ходьбе. Неустойчивая "пьяная" походка.
5. Адиадохокинез - нарушение правильной последовательности быстрых целенаправленных движений.
В клинике умеренные поражения мозжечка проявляются триадой Шарко:
1. Нистагм глаз в состоянии покоя.
2. Тремор конечностей, возникающий при их движениях.
3.Дизартрия - нарушения речи.
Л. А.Орбели установил, что мозжечок влияет и на различные вегетативные функции, эти влияния могут, быть возбуждающими и тормозящими. Например, при раздражении мозжечка увеличивается или снижается кровяное давление, изменяется частота сердцебиений, дыхание, пищеварение. Мозжечок влияет на обмен веществ. Воздействует через вегетативные нервные центры, координируя их активность с движением. Ф-ии внутренних органов изменяются в связи с изменением обменных процессов в них. Поэтому мозжечок оказывает на них адаптационно-трофическое влияние.
Регуляция дифференциации экзокринных клеток поджелудочной железы
Регуляция дифференциации эндокринных клеток поджелудочной железы
Известны 4 типа клеток энтодермального происхождения, образующих островки: а-клетки (секретиретирующие глюкагон), b-клетки (секретирующие инсулин), сигма-клетки (секретирующие соматостатин) и РР-клетки (секретирующие панкреатический полипептид).
Каждая из указанных клеток образуется из общего, экспрессированного ngn3 предшественника в результате воздействия расположенных в сложном иерархическом порядке факторов транскрипции. Это обеспечивает возможность существования программ специфической дифференцировки.
Beta2/NeuroD представляет собой фактор транскрипции bHLH, активируемый ngn3. Он экспрессируется в предшественнике а- и b-клеток и в дальнейшем регулирует транскрипцию инсулина и других специфических для b-клеток генов. Пейеровы бляшки (Pax) 4 представляет собой белок парного гомеодомена, необходимого для b- и сигма-клеток.
К другим значимым для соответствующей дифференцировки островковых клеток факторам транскрипции относятся Рах6, Nkx2.2 и Nkx6.1.
Сахарный диабет зрелого возраста у молодых (MODY) представляет собой группу синдромов с доминантным типом наследования, которые предшествуют развитию сахарного диабета типа II.
Локусы были картированы в 6 комплементарных группах, 5 из которых являются следствием мутации факторов транскрипции, необходимых для развития поджелудочной железы и транскрипции инсулина, — HNF4а (MODY1), HNF1а (MODY3), Pdx-1 (MODY4), HNF1b (MODY5) и Beta2 (MODY6).
Мутации Рах4, Isl1 и ngn3 также предрасполагают к диабету с поздним началом.
Энтодерма превращается в ткань поджелудочной железы под действием исходящих от нотохорды сигналов (активин, FCF2), которые действуют через свои рецепторы (ActR, FCFR) и ингибируют экспрессию hedgehog (НН) в препанкреатической энтодерме. Эктопическая экспрессия hedgehog ведет к развитию клеток в интестинальном направлении. НН-негативные клетки экспрессируют pdx-1, который необходим для дальнейшего роста зачатка поджелудочной железы.
Механизм «латерального ингибирования», регулируемый сигнальной системой Notch, разделяет клетки на эндо- и экзокринные. Клетки, лишенные влияния сигнальной системы Notch, развиваются как эндокринные, в то время как экспрессированные сигнальной системой Notch клетки активируют репрессор транскрипции Hes-1, который репрессирует экспрессию нейрогенина и других островок-специфических генов. р48 является экзокрин-специфическим белком, необходимым для развития экзокринной части поджелудочной железы.
ActR — рецептор активина; FGF — фактор роста фибробластов; FCFR — рецептор FCF
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Намного меньше по сравнению с островковыми клетками известно о молекулярных детерминантах дифференцировки экзокринной части поджелудочной железы.
В настоящее время известны только два фактора, необходимых для этого процесса: Ptf1а и Mist1.
Ptf1a состоит из гетеродимера, содержащего регулятор транскрипции Е2А и тканеспецифический белок р48. Этот комплекс связывается с промоторными зонами экзокрин-специфических генов и активирует их транскрипцию.
Генетическая аблация р48 у мышей ведет к нарушению развития экзокринной части поджелудочной железы, а также к морфологической деформации островков. Недавно проведенные исследования на мышах с нокаутом Ptf1a-Cre расширили наше понимание роли р48 в процессе дифференцировки клеток поджелудочной железы и позволили предположить, что происходит более ранняя дифференцировка энтодермальных клеток-предшественников.
Mist1 тоже представляет собой фактор транскрипции bHLH, который экспрессирован в экзокринной части поджелудочной железы, а также в слюнной железе и желудке. У мышей, не имеющих Mistl, выявляются повреждения в экзокринной части поджелудочной железы, причиной которых, возможно, является дефект клеточной адгезии.
Вместе с тем у мышей сохраняется экзокрин-специфическая экспрессия генов. Было сделано предположение об однонаправленном действии Mist1 и PTF1 при поддержании стабильности в процессе дифференцировки экзокринной части железы.
Развитие поджелудочной железы человека - эмбриогенез, морфогенез
Зрелая поджелудочная железа человека синтезирует и секретирует более 25 белков и ферментов, большинство из которых необходимы для процесса пищеварения. На ранних этапах развития поджелудочной железы при гистологическом исследовании выявляются преимущественно недифференцированные эпителиальные клетки, которые на сроке гестации 9-12 нед образуют лобулярно-тубулярную структуру, гранулы зимогена отсутствуют, но аппарат Гольджи уже есть.
Примитивные дольки, содержащие грубый эндоплазматический ретикулум и различимые гранулы зимогена, выявляются на сроке гестации 14-16 нед. На этом же сроке можно увидеть везикулы Гольджи и впервые проявляется активность секретируемых ферментов. На сроке гестации 16—20 нед уже присутствует большое количество гранул зимогена. По мере созревания поджелудочной железы просвет протока уменьшается, а количество ацинарных клеток увеличивается. На сроке гестации 20 нед эти клетки содержат созревающие гранулы зимогена, хорошо развитый эндоплазматический ретикулум и хорошо развитые базолатеральные мембраны.
По мере развития плода объем стромы продолжает сокращаться, ацинарные клетки выглядят зрелыми. После рождения объем той части поджелудочной железы, которая отвечает за экзокринную функцию, продолжает увеличиваться; за первый год жизни он практически утраивается (с 5,5 до 14,5 г). Масса поджелудочной железы взрослого человека составляет 85 г. В течение первых 4 мес жизни отношение объема ацинарных клеток к объему соединительной ткани увеличивается в 4 раза.
Центроацинарные и протоковые клетки, которые отвечают за секрецию воды, электролитов и бикарбонатов, выявляются начиная с 20 нед гестации. Система протоков занимает менее 5% общего объема экзокринной части поджелудочной железы. Фактический объем системы протоков составляет только 0,5% общего объема поджелудочной железы. В постнатальном периоде просвет протока увеличивается параллельно с увеличением объема ацинарных клеток.
Островки впервые определяются на сроке гестации 12-16 нед. В это же время в В-клетках появляется иммунореактивный инсулин. Также могут обнаруживаться смешанные клетки, имеющие характеристики как ацинарных, так и островковых клеток. Смешанные клетки очень редко выявляются у взрослых. Эндокринные клетки плода, в отличие от таковых у взрослого человека, могут содержать более одного гормона, и более одного гормона можно обнаружить внутри одной гранулы. Гистологическая картина поджелудочной железы у доношенного ребенка идентична таковой у взрослого человека.
По мере развития плода становятся более понятны сигналы, которые контролируют морфогенез и дифференцировку клеток — процесс, в результате которого клетки поджелудочной железы дифференцируются в различные структурные элементы.
Несмотря на то что многими исследователями было доказано наличие активности протеазы в двенадцатиперстной кишке и стуле, время первого появления пищеварительных ферментов в поджелудочной железе плода описывают по-разному. К сожалению, большинство из имеющихся на сегодняшний день данных были получены с помощью методов, которые в настоящее время нельзя назвать научными. Более того, их применение зачастую было противопоказано. В данной главе использованы только те сведения, которые были получены в результате применения современных разрешенных технологий.
В исследовании Lieberman была выявлена протеолитическая активность как в поджелудочной железе плода массой 500 г после активации энтерокиназой гомогената поджелудочной железы, так и в меконии плода такой же массы и того же срока гестации. Track и соавт. обнаружили, что трипсин, химотрипсин, фосфолипаза А и липаза присутствуют в низких концентрациях у плода длиной 14 см (14 нед гестации), причем их количество постепенно увеличивается по мере увеличения срока гестации. Амилаза не была выявлена.
Jodl и соавт. определили, что с увеличением гестационного возраста повышалась активность химотрипсина в стуле у 42 маловесных новорожденных, имевших при рождении массу 750-2570 г. Активность химотрипсина сразу после рождения была низкой, достигала своего пика в возрасте 3 дней, а затем медленно снижалась. Mullinger и Palasi также обнаружили трипсин и химотрипсин в стуле новорожденных, причем концентрация фермента имела широкую вариабельность.
Используя иммуногистохимические технологии, Carrere и соавт. показали, что трипсиноген и химотрипсиноген присутствуют во всех ацинарных клетках на 16-й неделе гестации и их концентрация прогрессивно увеличивается к моменту рождения. Содержащие липазу клетки, напротив, редко встречаются до 21-й недели гестации. Fukayama и соавт. обнаружили ингибитор панкреатической секреции трипсина у плодов со сроком гестации 10 нед.
Используя электрофорез и иммуногистохимический анализ с моноклональными антителами, Davis и соавт. продемонстрировали, что панкреатическая амилаза присутствует в амниотической жидкости на сроке гестации 14 нед. Иммунная активность определяется в поджелудочной железе с 16 нед гестации. Вместе с тем Mally и соавт. не удалось обнаружить мРНК амилазы в поджелудочной железе плода человека. Таким образом, амилаза, липаза, трипсиноген и химотрипсиноген появляются в поджелудочной железе плода на сроке гестации 16 нед, что совпадает со временем быстрого развития гранул зимогена.
Учебное видео по развитию желудочно-кишечного тракта (эмбриогенезу)
Генетическая регуляция формирования поджелудочной железы человека
Несмотря на то что морфогенез поджелудочной железы был описан более 100 лет назад, молекулярные медиаторы, лежащие в основе этого процесса, были идентифицированы недавно. Современное понимание молекулярных механизмов развития поджелудочной железы предполагает совместное действие «обучающих» и «разрешающих» факторов в процессе формирования какого-либо органа.
Если придерживаться этой точки зрения, то органогенез представляется удивительно постоянным явлением, воспроизводимым от животного к животному. Значит, вполне возможно действие многочисленных защитных и/или стимулирующих механизмов, суть которых пока не совсем понятна.
Паренхиматозные клетки поджелудочной железы (как эндокринной, так и экзокринной частей) происходят из энтодермального эпителия примитивной кишечной трубки. Например, перед тем как зачаток поджелудочной железы будет эвагинировать (выпячиваться) из примитивной кишечной трубки, многие молекулярные программы, определяющие дальнейшее развитие поджелудочной железы, запускаются под действием соседних тканей. В процессе гаструляции энтодерма подразделяется на передний и задний домены под действием сигналов, исходящих из расположенной рядом мезэктодермы.
Ретиноевая кислота, BMP и FGF играют важную роль в процессе поздней гаструляции, локализуя препанкреатический домен, который в дальнейшем будет отвечать за «обучающие» сигналы, определяющие развитие ткани поджелудочной железы.
Будущие вентральная и дорсальная части поджелудочной железы подвергаются действию различных местных факторов, поэтому их индукция зависит от определенных моментов. Энтодерма, которая впоследствии будет дифференцироваться в вентральную часть поджелудочной железы, первой начинает экспрессировать панкреатические гены.
Этот процесс индуцируется активином и молекулами семейства BMP, которые происходят из расположенной рядом латеральной пластинки мезодермы. Формирование дорсальной части поджелудочной железы индуцируется другим механизмом. Ее энтодерма кратковременно контактирует сначала с нотохордой, а затем с дорсальной аортой.
Контакт с нотохордой индуцирует локальное исключение Shh из препанкреатической энтодермы. Это сигнальное событие необходимо для развития дорсальной части поджелудочной железы, поскольку эктопическая экспрессия Shh влияет на последующие процессы. Контакт между энтодермой и нотохордой приводит к интерпозиции дорсальной аорты, что также обеспечивает возникновение значимых сигналов для последующего развития поджелудочной железы. Одним из них является фактор роста эндотелия сосудов.
События, описанные ранее, вносят свой вклад в процесс формирования препанкреатической энтодермы, что важно для последующего образования ткани поджелудочной железы. Следующий шаг заключается в экспрессии факторов транскрипции в энтодерме и окружающей мезенхиме для дальнейшей дифференцировки этих клеток с целью последующего развития поджелудочной железы. Одним из значимых генов является blx-9, кодирующий протеин гомеобокса НВ9. Его генетическая аблация (отсутствие, обусловленное генетическими нарушениями) ведет к селективному отсутствию дорсальной части поджелудочной железы.
Ген pdx-1, один из первых открытых факторов панкреатоспецифической транскрипции, экспрессируется как дорсальным, так и вентральным зачатками поджелудочной железы. Его аблация приводит к остановке развития железы сразу же после формирования этих структур. Было выявлено, что мутация гена pdx-1 у человека вызывает агенезию поджелудочной железы. Функция pdx-1 — «обучающая», на что указывает способность к трансформации печени в поджелудочную железу при гепатической экспрессии гомолога Xenopus pdx-1, спаренного с трансактиватором VP16. Кроме этого, pdx-1 позднее участвует в поддержании идентичности b-клеток и транскрипции гена инсулина.
Говоря о роли окружающей мезенхимы, следует упомянуть, что протеин Isl1 LIM-гомеодомена экспрессируется в мезенхиме дорсальной части поджелудочной железы, он необходим для ее развития. Если Isl1 отсутствует, дорсальная часть поджелудочной железы не формируется; при этом вентральная ее часть остается интактной и продолжает развиваться.
Дифференцировка клеток поджелудочной железы: разделение для выполнения экзокринной и эндокринной функций
После образования клеток поджелудочной железы и первичного почкования ее зачатка клетки-предшественники энтодермы дифференцируются по двум путям: экзокринному и эндокринному. В последние годы были расшифрованы молекулярные эффекторы, влияющие на эти события и раскрыт механизм распределения клеток между различными органами. Используя в качестве примера опубликованную ранее работу по изучению аллокации нейрональных клеток, ученые исследовали сигнальную систему Notch мутантных мышей и обнаружили, что сигнал Notch является определяющим для последующей дифференцировки клеток в экзокринные или эндокринные.
В частности, ранее было известно, что для дифференцировки клеток по эндокринному пути необходим основной «спиральпетля-спираль» (basic helix-loop-helix, bHLH) фактор транскрипции ngn3. ngn3 активирует экспрессию Notch-лигандов Delta, Serrate и Jagged, которые затем активируют сигнальную систему Notch на соседних клетках. Данный сигнал приводит к экспрессии Hes-1, который, в свою очередь, репрессирует ngn и другие гены-мишени.
Таким образом, недифференцированная клетка поджелудочной железы, которой уготована роль островковой клетки, будет давать ближайшим клеткам сигнал к выполнению ими экзокринной функции. С помощью указанного механизма, который называют латеральным ингибированием, сигнальная система Notch способствует дифференцировке клеток поджелудочной железы на эндокринные и экзокринные.
Недавно проведенные исследования продемонстрировали роль ретиноевой кислоты в дифференцировке клеток. Возможно, ретиноевая кислота действует в направлении, противоположном действию сигнальной системы Notch. Интересно, что результат воздействия ретиноевой кислоты, используемой в качестве лечебного препарата, на дорсальную часть и вентральную часть поджелудочной железы различается. Например, отмечается дифференцировка дорсальной части поджелудочной железы по эндокринному пути, в то время как вентральная часть развивается по экзокринному пути.
Эти данные рассматривают как еще одно доказательство существования различных программ развития дорсальной и вентральной частей зачатка поджелудочной железы.
Читайте также: