Системные медиаториые воздействия на клетку при воспалении.
Обновлено: 04.05.2024
2.1.10. Механизмы развития пролиферации в очаге воспаления
Пролиферация является завершающей фазой развития воспаления, обес-печивающей репаративную регенерацию тканей на месте очага аль-
терации. Пролиферация развивается с самого начала воспаления наряду с яв-лениями альтерации и экссудации.
При репаративных процессах в очаге воспаления регенерация клеток и фиброплазия достигаются как активацией процессов пролиферации, так и ог-раничением апоптоза клеток. Размножение клеточных элементов начинается по периферии зоны воспаления, в то время как в центре очага могут еще про-грессировать явления альтерации и некроза. Полного развития пролиферация соединительнотканных и органоспецифических клеточных элементов дости-гает после «очистки» зоны повреждения от клеточного детрита и инфекци-онных возбудителей воспаления тканевыми макрофагами и нейтрофилами. В связи с этим следует отметить, что процессу пролиферации предшествует формирование нейтрофильного и моноцитарного барьеров, которые форми-руются по периферии зоны альтерации.
Восстановление и замещение поврежденных тканей начинается с выхода из сосудов молекул фибриногена и образования фибрина, который формиру-ет своеобразную сетку, каркас для последующего клеточного размножения. Уже по этому каркасу распределяются в очаге репарации быстро образую-щиеся фибробласты. Деление, рост и перемещение фибробластов возможны только после их связывания с фибрином или коллагеновыми волокнами. Эта связь обеспечивается особым белком – фибронектином. Размножение фиб-робластов начинается по периферии зоны воспаления, обеспечивая формиро-вание фибробластического барьера. Хемотаксис, активация и пролиферация фибробластов осуществляются под воздействием:
1. Факторов роста фибробластов.
2. Тромбоцитарного фактора роста.
3. Цитокинов - ФНО, ИЛ-1.
6. Трансформирующего фактора роста b.
Сначала фибробласты не зрелые и не обладают достаточной синтетиче-ской активностью. Созреванию предшествует внутренняя структурно-функциональная перестройка фибробластов: гипертрофия ядра и ядрышка, гиперплазия ЭПС, повышение содержания ферментов, особенно щелочной фосфатазы, неспецифической эстеразы, b-глюкуронидазы. Только после пе-рестройки фибробласты начинают синтезировать коллаген, эластин, коллаге-нассоциированные белки и протеогликаны. Коллагеногенез стимулируется следующими биологически активными веществами - ФНО, ИЛ-1, ИЛ-4, фак-тором роста фибробластов, тромбоцитарным фактором роста.
Интенсивно размножающиеся фибробласты продуцируют кислые муко-полисахариды – основной компонент межклеточного вещества соединитель-ной ткани (гиалуроновую кислоту, хондроитинсерную кислоту, глюкозамин, галактозамин). При этом зона воспаления не только инкапсулируется, но и начинаются постепенная миграция клеточных и бесклеточных компонентов соединительной ткани от периферии к центру, формирование соединитель-нотканного остова на месте первичной и вторичной альтерации.
Наряду с фибробластами размножаются и другие тканевые и гематоген-ные клетки. При разрушении базальных мембран сосудов в зоне альтерации происходит миграция клеток эндотелия по градиенту ангиогенных факторов. Просвет новообразующегося капилляра формируется путем слияния внекле-точных пространств соседних эндотелиоцитов. Вокруг новообразующихся капилляров концентрируются тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы, кото-рые освобождают биологически активные вещества, способствующие про-лиферации капилляров.
Важнейшими факторами, стимулирующими ангиогенез, являются:
1. Факторы роста фибробластов (основной и кислый).
2. Сосудистый эндотелиальный фактор роста.
3. Трансформирующие факторы роста .
4. Эпидермальный фактор роста.
Фибробласты вместе с вновь образованными сосудами создают грануля-ционную ткань. Это, по существу, молодая соединительная ткань, богатая клетками и тонкостенными капиллярами, петли которых выступают над по-верхностью ткани в виде гранул.
Основными функциями грануляционной ткани являются: защитная – пре-дотвращение влияния факторов окружающей среды на очаг воспаления и ре-паративная – заполнение дефекта и восстановление анатомической и функ-циональной полноценности поврежденных тканей.
Формирование грануляционной ткани не строго обязательно. Это зависит от величины и глубины повреждения. Грануляционная ткань обычно не раз-вивается при заживлении ушибленных кожных ранок или мелких поврежде-ний слизистой оболочки (Кузин М.И., Костюченок Б.М. и соавт., 1990). Гра-нуляционная ткань постепенно превращается в волокнистую ткань, называе-мую рубцом. В рубцовой ткани уменьшается количество сосудов, они запус-тевают, уменьшается количество макрофагов, тучных клеток, снижается ак-тивность фибробластов. Небольшая часть клеточных элементов, распола-гающаяся среди коллагеновых нитей, сохраняет активность. Предполагают, что сохранившие активность тканевые макрофаги принимают участие в рас-сасывании рубцовой ткани и обеспечивают формирование более мягких руб-цов.
Параллельно с созреванием грануляций происходит эпителизация раны. Она начинается в первые часы после повреждения, и уже в течение первых суток образуются 2-4 слоя клеток базального эпителия. Скорость эпителиза-ции обеспечивается следующими процессами: миграцией, делением и диф-ференцировкой клеток. Эпителизация небольших ран осуществляется, в ос-новном, за счет миграции клеток из базального слоя. Раны более крупные эпителизируются за счет миграции и митотического деления клеток базаль-ного слоя, а также дифференцировки регенерирующего эпидермиса. Новый эпителий образует границу между поврежденным и подлежащим слоем, он препятствует обезвоживанию тканей раны, уменьшению в ней электролитов и белков, а также предупреждает инвазию микроорганизмов.
В процессе пролиферации участвуют и органспецифические клеточные элементы органов и тканей. С точки зрения возможностей пролиферации ор-ганспецифических клеточных элементов все органы и ткани могут быть рас-классифицированы на три группы:
К первой группе могут быть отнесены органы и ткани, клеточные элемен-ты которых обладают активной или практически неограниченной пролифе-рацией, достаточной для полного восполнения дефекта структуры в зоне воспаления (эпителий кожи, слизистых оболочек дыхательных путей, слизи-стой желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы; гемопоэтическая ткань и др.).
Ко второй группе относятся ткани с ограниченными регенерационными способностями (сухожилия, хрящи, связки, костная ткань, периферические нервные волокна).
К третьей группе относятся те органы и ткани, где органоспецифические клеточные элементы не способны к пролиферации (сердечная мышца, клетки ЦНС). Основными факторами, регулирующими процессы пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления, являются:
1. Факторы роста, продуцируемые макрофагами, лимфоцитами, тромбо-цитами, фибробластами и другими клетками, стимулированными в зоне вос-паления. К ним относятся:
- факторы роста эпидермиса (стимулятор пролиферации и созрева-ния эпителия, стимулятор ангиогенеза);
- трансформирующий фактор роста- (стимулятор ангиогенеза);
- трансформирующий фактор роста- (хемоаттрактант фибробла-стов, стимулятор синтеза коллагена, фибронектина, ангиогенеза, ингибитор протеолиза);
- тромбоцитарный фактор роста (стимулятор миграции, пролифе-рации и синтеза белка в клетках-мишенях, обладает провоспалительным эф-фектом);
- фактор роста эндотелиоцитов;
- фактор роста фибробластов кислый и основной (стимуляторы пролиферации всех клеток сосудистой стенки);
- колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный и макрофа-гальный стимуляторы дифференцировки, пролиферации и функциональной активности клеток гранулоцитарного и моноцитарного ряда) - цитокины (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7) , продуцируемые Т- и В-лимфоцитами, мононуклеарами, тучными клетками, фибробластами, эндоте-лиоцитами, обеспечивают хемотаксис, фиброгенез, ингибируют апоптоз, стимулируют процессы пролиферации в очаге воспаления. Ингибиторами роста для некоторых клеток служат те же цитокины, которые стимулируют пролиферацию других – это ФНО, трансформирующий фактор роста и - интерферон (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999);
- фактор роста нервов (стимулятор пролиферации, роста, морфоге-неза симпатических нейронов, эпителиальных клеток). Ростовые факторы, взаимодействуя с рецепторами на клетках- мишенях, могут непосредственно стимулировать синтез ДНК в клетках или подготавливать внутриклеточные рецепторы и ферменты к митотической деятельности.
2. Пептид гена, родственного кальцитонину, стимулирует пролифе-рацию эндотелиальных клеток, а субстанция Р индуцирует выработку ФНО в мак-рофагах.
3. Простагландины группы Е потенцируют регенерацию путем усиления кровоснабжения.
4. Кейлоны и антикейлоны, продуцируемые различными клетками, дейст-вуя по принципу обратной связи, могут активировать и угнетать митотиче-ские процессы в очаге воспаления (Бала Ю.М., Лифшиц В.М., Сидельникова В.И., 1988).
5. Полиамины (путресцин, спермидин, спермин), обнаруживаемые во всех клетках млекопитающих, жизненно необходимы для роста и деления клеток.
Они обеспечивают стабилизацию плазматических мембран и суперспи-ральной структуры ДНК, защиту ДНК от действия нуклеаз, стимуляцию транскрипции, метилирование РНК и связывание ее с рибосомами, актива-цию ДНК-лигаз, эндонуклеаз, протеинкиназ и многие другие клеточные про-цессы. Усиленный синтез полиаминов, способствующих пролиферативным процессам, отмечается в очаге альтерации (Березов Т.Т., Федорончук Т.В., 1997).
6. Циклические нуклеотиды: цАМФ ингибирует, а цГМФ активирует про-цессы пролиферации.
Морфологически процесс заживления раны может протекать различно, в зависимости от анатомического субстрата поражения, степени инфицирован-ности, общего состояния организма, характера лечебных мероприятий (Ку-зин М.И., Костюченок Б.М. и соавт., 1990). Однако в любом случае течение раневого процесса отражает один из классических типов заживления:
1. Заживление первичным натяжением.
2. Заживление вторичным натяжением.
3. Заживление под струпом.
Заживление раны первичным натяжением. Такой тип заживления харак-теризуется сращением краев раны без видимой промежуточной ткани, путем соединительнотканной организации раневого канала. Заживление первичным натяжением является наиболее экономичным видом заживления. Для зажив-ления первичным натяжением необходимы следующие условия:
1. Небольшая зона повреждения.
2. Плотное соприкосновение краев раны.
3. Сохранение жизнеспособности краев раны.
4. Отсутствие очагов некроза и гематомы.
5. Асептичность раны.
Заживление раны вторичным натяжением происходит при обширных по-вреждениях тканей, при наличии в ране нежизнеспособных тканей, гематомы и при развитии инфекции в ране. Любой из этих факторов ведет к заживле-нию вторичным натяжением. При различных вариантах течения заживления вторичным натяжением речь идет о заживлении гнойной раны, то есть о за-живлении через нагноение и гранулирование. На 5-6-е сутки после альтера-ции, после отторжения некротизированных клеток в ране появляются ост-ровки грануляций, которые, постепенно разрастаясь, заполняют всю полость раны. Изменения характера грануляций всегда объективно отражают ослож-нения заживления, которые могут наступить под влиянием местных и общих факторов. Реорганизация рубца проявляется активной эпителиизацией раны. Эпителий нарастает на поверхность грануляций в виде голубовато-белой каймы очень медленно. Помимо эпителизации заживлению способствует фе-номен раневой контракции - равномерного концентрического сокращения краев и стенок раны. Этот феномен объясняется появлением в грануляцион-ной ткани в период регенерации фибробластов, обладающих способностью к сокращению.
Заживление раны под струпом характерно для незначительных повреж-дений (ссадины, царапины, небольшие по площади ожоги 1-й и 2-й степени). Раневой процесс начинается свертыванием излившейся крови или только лимфы, которая подсыхает с образованием струпа. Под ним происходит бы-страя регенерация эпидермиса, и струп затем отторгается. Весь процесс длится 3-7 дней. Если заживление под струпом происходит без осложнений, то рана заживает первичным натяжением; если под струпом начинается на-гноение, то заживление идет по типу вторичного натяжения. В ряде случаев может развиться вялотекущее флегмонозное поражение жировой клетчатки, окружающей рану. В такой ситуации необходимы хирургическая обработка раны и удаление струпа (Кузин М.И., Костюченок Б.М. и соавт., 1990).
Системные медиаториые воздействия на клетку при воспалении.
Превращение при воспалении защитных клеточных механизмов в патологические.
Последовательность развертывания всех стадий воспалительного процесса, их выраженность при нормергическом течении воспаления таковы, что в ходе их наблюдается мобилизация ресурсов клеток и тканей для борьбы с патогенным фактором и для консолидации альтеративных изменений. Однако в силу целого ряда обстоятельств течение воспалительного процесса может приобретать преимущественно патологический характер, при котором все клеточные и субклеточные механизмы воспаления приводят к формированию необратимых патологических изменений в тканях. Наиболее частой причиной отмеченного явления следует считать чрезмерную агрессивность патогенного фактора, высокую к нему тропность ткани, избыточное или недостаточное активирование факторов, способствующих развертыванию всех звеньев воспалительного процесса.
Чрезмерная активация воспалительного каскада через высвобождение гистамина, серотонина, повышенную продукцию арахидоновой кислоты, фактора активации тромбоцитов приводит к избыточной выраженности воспалительного процесса, в результате чего его стадии начинают приобретать преимущественно патологическую направленность. При этом наблюдается расширение зоны альтеративных изменений в ткани. Основным патогенетическим звеном отмеченных нарушений является избыточная экссудация и миграция форменных элементов крови, приводящая к необратимым изменениям микроциркуляции и формированию тяжелых гипоксических изменений в очаге воспаления.
Тенденции воспалительного процесса определяются также выраженностью и оптимальной последовательностью включения противовоспалительных механизмов, действие которых направлено на защиту клеточных мембран от деструктивных изменений. Ведущую роль в этих процессах играют эндогенные вещества, вырабатываемые преимущественно эндотелиоцитами, а также клетками органа, подвергшегося деструктивным изменениям: окись азота, простагландины, аденозин.
Особо следует отметить возможность включения в воспалительные реакции аутоиммунных механизмов, которые способствуют усилению деструктивных изменений в ткани и могут придавать воспалению характер самоподдерживающегося процесса. В этом случае тяжесть деструктивных изменений и степень их необратимости не зависят от силы повреждающего фактора, а течение воспалительных реакций имеет преимущественно патологический характер. Отмеченное течение воспалительного процесса характерно для хронического воспаления, основным звеном которого являются аутоиммунные механизмы, запускаемые при наличии микробного возбудителя. Блокирование протекторных свойств клеток и тканей, наблюдаемое при первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях, также может сопровождаться избыточным активированием отдельных патогенетических механизмов воспалительного процесса и, прежде всего, альтеративной его фазы.
Характеризуя воспаление как эволюционно выработанный типовой патологический процесс, направленный на сохранение жизнедеятельности организма при действии патогенного фактора, нельзя не отметить, что в любом случае его последствиями являются более или менее выраженные дефекты на уровне ткани и органа, оказывающие влияние на жизнедеятельность организма, требующие включения дополнительных клеточных адаптационных механизмов.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Клеточные и субклеточные механизмы регуляции пролиферативных процессов при воспалении
Заключительная стадия воспаления связана с активированием пролиферации, которая включает взаимодействия, повышающие функциональную активность соединительной ткани. Ее клеточной основой являются фибробласты, а наиболее представленным гликопротеидом - фибронектин - димер с пептидными цепями молекулярной массой 22 кДа, соединенными дисульфидными мостиками.
Фибронектин опсонизирует объекты фагоцитоза, тем самым влияя на фагоцитарную активность макрофагов. Он продуцируется фибробластами и макрофагами. При тяжелых инфекционных процессах, генерализации воспаления, вплоть до возникновения септимеции, при которых практически все стадии воспалительного процесса приобретают исключительно патологический характер, отмечается снижение содержания этого соединения в крови. В этих условиях концентрация фибронектина в плазме может снижаться до 300 мкг/мл. В ходе репаративных процессов он выполняет роль первичной тканевой структуры, вокруг которой определенным образом ориентируются фибробласты и коллагеновые волокна.
При воспалении активированные макрофаги стимулируют пролиферацию фибробластов и способствуют их скоплению в очаге воспаления, активно влияя на ход синтеза ими коллагена. Выделяемый макрофагами фактор роста играет ключевую роль в индукции пролиферативных процессов. Однако следует заметить, что в начале пролиферативной стадии воспаления немаловажное значение имеет фактор пролиферации, синтезируемый тромбоцитами.
В зоне пролиферации паралелльно с фиброгенезом протекают процессы разрушения коллагеновых волокон. Сами фибробласты выделяют факторы, разрушающие коллаген за счет секреции коллагеназы. Фибробласты такого типа принято называть фиброкластами. Оптимальное соотношение различных клеточных элементов способствует нормальному протеканию заживления. Неоправданно высокая пролиферация приводит к образованию грубых рубцов, деформирующих орган.
Основой восстановления функциональных свойств ткани при завершении воспаления является размножение клеток паренхимы. Этот процесс происходит при межклеточном взаимодействии соединительной ткани и делящихся клеток органа [4]. Значительную роль в пространственной ориентации растущих паренхиматозных клеток органа принято отводить коллагену. Следует отметить, что описываемые в литературе механизмы влияния соединительной ткани на морфогенез имеют во многом гипотетический характер. В последнее десятилетие появились работы, в которых изучено влияние макрофагов на рост и дифференцировку паренхимы органа.
При этом показано, что макрофаги выделяют фактор-стимулятор пролиферации как стромальных, так и паренхиматозных элементов. Размножающиеся клетки паренхимы по механизму отрицательной обратной связи влияют на свойства макрофагов. Данное обстоятельство имеет важное значение в регуляции темпов и объема пролиферации. Делящиеся специализированные клетки органа выделяют факторы, разрушающие соединительную ткань, что препятствует рубцовой деформации органа. Благоприятным исходом пролиферативных процессов является восстановление структуры ткани без нарушения ее функции.
Это возможно только в том случае, если воспаление захватывает анатомические образования, специализированные клетки которого способны пролиферировать, и в ходе пролиферативной фазы воспаления наблюдаются процессы оптимального межклеточного взаимодействия. Воспалительный процесс в высокодифференцированной ткани всегда заканчивается ее замещением соединительной тканью с образованием рубца.
Особенности протекания воспаления в значительной степени определяются нейрогуморальными влияниями на этот процесс. Воздействие повреждающего фактора сопровождается формированием общих и местных изменений в организме, являющихся результатом стресс-реакции на повреждение. При этом происходит активирование стрессо-запускающих систем, обладающих преимущественно провоспатительным действием на фоне параллельного включения стресслимитирующих механизмов.
Начало воспалительного процесса всегда протекает при параллельном активировании симпатической нервной системы и увеличении функциональной активности мозгового слоя надпочечников. Выделяющиеся при этом катехоламины воздействуют на микроциркуляторное русло, приводя к уменьшению объемной скорости локального кровотока в ткани. В зависимости от концентрации в очаге воспаления катехоламины могут обладать как противовоспалительными эффектами (за счет спазма прекапилляров и ограничения экссудативных процессов), так и увеличивать зону деструктивных изменений.
Активирование воспалительного процесса при гиперкатехоламинемии может быть связано как с дополнительным спазмом прекапилляров и усилением гипоксических расстройств в очаге воспаления, так и с непосредственным воздействием катехоламинов на клетки. Связываясь с гормонорецепторами, адреналин индуцирует высвобождение кальция из внутриклеточных депо, концентрация которого в нормальных условиях в цитозоле не превышает 0,1 мкМ. Активирование внутриклеточных процессов, в которых принимают участие ионы кальция, сопровождается увеличением, его содержания в цитозоле до 0,6-2,0 мкМ. Практически во всех клетках обнаружен кальций-зависимый активатор фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов - белок с молекулярной массой 16,7 кДа - кальмодулин.
Установлено, что подобно циклическим нуклеотидам кальмодулин принимает участие в регуляции различных биологических процессов, связанных с выработкой физиологически активных веществ, клеточной секрецией, фагоцитозом и высвобождением лизосомальных ферментов. Последние два из них имеют особое значение в развитии воспалительных реакций. Избыточное активирование системы кальций - кальмодулин сопровождается усилением деструктивных процессов в клетке при воспалении. Практически всегда при гиперергическом течении воспалительного процесса наблюдается значительное увеличение содержания кальция в цитозоле и повышение концентрации комплекса кальций-кальмодулин.
Выраженность воспалительного процесса в значительной степени зависит от концентрации АКТГ и глюкокортикоидов надпочечников в крови, которые ингибируют все его фазы и принимают непосредственное участие в блокировании аллергических реакций. Глюкокортикоиды уменьшают экссудацию ткани за счет подавления эффектов серотонина и гистамина, а также ограничивают темпы миграции форменных элементов крови из микрососудов в интерстициальное пространство.
Следует отметить, что при воспалительных процессах, протекающих на фоне гиперчувствительности, глюкокортикоиды принимают активное участие в регуляции иммунной стадии аллергической реакции. Генетически детерминированная низкая концентрация этих гормонов в крови сопровождается чрезмерной выраженностью воспалительных реакций. Противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов связаны с их способностью ингибировать фосфолипазу А2 и тем самым уменьшать доступность арахидоновой кислоты для синтеза простагландинов и лейкотриенов, а также повышением устойчивости клеточных мембран к воздействию патогенных факторов, инициирующих воспалительный процесс.
Существенная роль отводится глюкокортикоидам в регуляции пролиферативной стадии воспаления за счет их ингибирующего действия на рост и деление фибробластов, синтез коллагеновых волокон. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови при воспалении блокирует процессы избыточного образования соединительной ткани и тем самым препятствует формированию грубых деформирующих рубцов.
Увеличение выработки глюкокортикоидов в ходе воспалительного процесса может происходить при одновременном росте концентрации в крови минералокортикоидов, провоспалительный эффект которых связан с воздействием на экссудативную фазу воспаления.
Выраженность воспалительного процесса существенным образом определяется степенью активности стресс-лимитирующих систем, а также включением дополнительных противовоспалительных механизмов. Показано, что течение воспалительного процесса усугубляется при недостаточном активировании антиноцицептивных систем. Избыточная афферентная болевая импульсация из очага воспаления способствует росту зоны деструктивных изменений в тканях.
Характеризуя роль нервной системы в развитии воспаления, необходимо остановиться на вопросах сегментарной регуляции воспалительного процесса, а также трофическом влиянии нервной системы на течение воспаления. Данное обстоятельство имеет особое значение при развитии воспалительных заболеваний легких, формировании РДСВ. Показано, что блокирование соответствующих сегментов грудного отдела спинного мозга сопровождается снижением степени выраженности прессорных реакций микрососудов легких и тем самым оптимизацией кислородного обеспечения легочной ткани, снижением концентрации метаболитов, усиливающих деструктивные процессы.
Нарушение трофической иннервации воспаленной ткани усиливает выраженность в ней патологических изменений. Основные механизмы данного явления связывают с нарушением аксоплазматического тока к клеткам органа.
Выраженность воспалительного процесса и направленность воспалительных реакций в значительной степени определяется наличием преморбидных клеточных дефектов:
- генетически детерминированной низкой активности противовоспалительных систем клетки, приводящей к превращению механизмов воспалительного процесса в преимущественно патологические;
- нарушений метаболических процессов, сопровождающихся избыточным образованием метаболитов, способствующих поддержанию и усилению воспаления;
- генетически детерминированной недостаточной способностью клетки к активированию бескислородных путей метаболизма, приводящей к расширению зоны деструктивных изменений при действии патогенного фактора;
- измененной, а при определенных условиях извращенной реакции на цитокины, способствующей возникновению патологических изменений в клетке при действии повреждающего фактора;
- генетически детерминированным увеличением синтеза гистонов -белков-супрессоров ДНК, приводящим в ходе воспалительного процесса к снижению пролиферативного потенциала клетки;
- наличием генетически обусловленного физико-химического атипизма клетки, приводящего к аномально низкому или, наоборот, высокому содержанию воды и ионов в цитоплазме;
- генетически обусловленной низкой устойчивостью клеточных мембран к повреждающим воздействиям.
1 ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»
1. Зайчик А.Ш. Патологическая физиология. Том 2. Патохимия [Текст]: учеб. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. – 3-е изд. – СПб.:ЭЛБИ-СПб, 2007. – 688 с.
2. Инфекционный процесс / Под ред. Н.П. Чесноковой, А.В. Михайлова. – М.: «Академия естествознания», 2006. – 434 с.
3. Лекция 4. Особенности структуры, функции и метаболизма В- и Т- систем лимфоцитов / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, Т.Н. Жевак [и др.] // Международный журнал фундаментальных и прикладных исследований. 2015. № 4. – С. 293 -297.
4. Патологическая физиология [Текст]: учеб. / под общ. ред. В.В.Моррисона, Н.П. Чесноковой. – 4-е изд. – Саратов: Изд-во Сарат. гос. мед. ун-та, 2009. – 679 с.
5. Патофизиология в 3-х томах [Текст]: учеб. / под общ. ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина – Москва: Издательский центр «Академия», 2007.
6. Типовые патологические процессы как основа патогенеза болезней различной этиологии [Текст]: монография / под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой. – Саратов: Изд–во Сарат. гос. мед. ун-та, 2017. – 536 с.
7. Типовые реакции иммунной системы на действие антигенов-аллергенов [Текст]: учеб. пособие / под ред. Н.П. Чесноковой. – Саратов: Изд-во Сарат. гос. мед. ун-та, 20014. – 156 с.
8. Цитокины: биологическая роль в развитии реакций адаптации и повреждения в условиях нормы и патологии различного генеза [Текст]: монография / под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой. – Саратов: Изд-во Сарат. гос. мед. ун-та, 2016. – 448 с.
Воспаление – типовой патологический процесс, составляющий основу патогенеза болезней с разнообразной локализацией патологии и симптоматикой. Воспаление может развиваться остро или хронически. При остром развитии воспалительного процесса возникает стереотипный комплекс сосудистых изменений в виде спазма сосудов, артериальной и венозной гиперемии.
Несколько опережая во времени развитие сосудистых реакций, а затем и параллельно с сосудистыми изменениями формируются тканевые расстройства в виде альтерации, экссудации, пролиферации. Указанные сосудистые и тканевые изменения имеют место при различных заболеваниях воспалительной природы – стоматитах, гингивитах, глосситах, паро- и перидонтитах, эзофагитах, энтеритах, миокардитах и так далее, то есть развиваются не зависимо от локализации воспаления [1, 4, 5, 6, 8].
Касаясь характеристики фазы альтерации, следует отметить морфологические и биохимические аспекты ее развития.
Альтерация – обобщающий термин, означающий повреждение. С точки зрения морфологии, это зона некроза, дистрофии, апоптоза, отека тканей и других деструктивных процессов. С метаболической, патохимической, функциональной сторон, это стадия освобождения медиаторов альтерации и проявления их биологических эффектов. По времени развития различают первичную и вторичную альтерацию.
Первичная альтерация формируется в момент воздействия патогенного фактора на организм, ее границы соответствуют зоне первичного действия патогенов.
Вторичная альтерация отсрочена во времени, связана с диффузией из зоны первичной альтерации в окружающую ткань токсических и ферментных факторов патогенности возбудителей бактериальной, вирусной, паразитарной природы, а также медиаторов альтерации гуморального и клеточного происхождения, предсуществующих или вновь синтезируемых.
К основным источникам предсуществующих медиаторов альтерации относятся тучные клетки, а также базофилы, в процессе дегрануляции которых освобождается гистамин, гепарин, серотонин, факторы активации тромбоцитов, хемотаксиса эозинофилов, нейтрофилов, а затем, в процессе антигенной стимуляции, продуцируются интерлейкины и другие биологически активные вещества.
В момент действия альтерирующих факторов терминалями нервных волокон освобождаются нейропептиды, такие, как субстанция P, пептид гена родственного кальцитонину, формирующие чувство боли.
В процессе дегрануляции тромбоцитов, высвобождаются катехоламины, серотонин, лизосомальные гидролазы, факторы гемостаза и фибринолиза.
К числу предсуществующих медиаторов альтерации клеточного происхождения относятся лизосомальная гидролаза, а также лизоцим, катионные белки, лактоферрин. Основными источниками которых являются клетки моноцитарно-макрофагальной системы и гранулоциты.
Типовой реакцией на повреждение в зоне воспаления, в том числе в тканях пародонта, является повышение проницаемости биологических мембран, в частности цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных и др.
Альтерирующие факторы различной биологической, а также, физической и химической природы инициируют активацию таких ферментов в зоне повреждения, как липоксигеназа и циклооксигеназа, обеспечивающих развитие каскада реакций образования, соответственно, лейкотриенов и простогландинов. Последние обладают мощным вазоактивным действием, регулирует тонус и проницаемость сосудистой стенки, гемостатические реакции, вызывая развитие экссудации и эмиграции лейкоцитов на стадии венозной гиперемии.
Важная роль в развитии воспаления принадлежит вновь синтезируемым медиаторам таким как лимфокины и монокины, вызывающим развитие синдрома системного воспалительного ответа, направленного в значительной мере на зобилизацию защитно-приспособительных реакций за счет вовлечения иммунной системы, гормонального баланса, метаболических изменений [1, 4, 5, 6, 7].
В настоящее время известно более 100 биологически активных веществ, секретируемых моноцитами/макрофагами, классификация которых приведена ниже:
1) протеазы: активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангиотензин-конвертаза;
2) медиаторы воспаления и иммуномодуляции:ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФН, лизоцим, фактор активации нейтрофилов, компоненты комплемента;
3) факторы роста: КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста;
4) факторы свертывающей системы и ингибиторы фибринолиза: V,VII, IX, X, ингибиторы плазминогена, ингибиторы плазмина;
5) адгезивные вещества: фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны.
Лимфокины – это биологически активные вещества, которые продуцируются сенсибилизированными лимфоцитами при специфической антигенной стимуляции [2, 3, 7, 8].
Следует отметить, что часть цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.) могут продуцироваться лимфоцитами, а также клетками моноцитарномакрофагальной системы. В связи с этим они могут быть отнесены как к группе лимфокинов, так и к группе монокинов.
Лимфокины проявляют многообразную биологическую активность, обеспечивая бластогеный и митогенный эффекты на лимфоидную и моноцитарно-макрофагальную систему, развитие хемотаксиса нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, вызывая антивирусные и антимикробные эффекты.
К числу вновь синтезируемых медиаторов в зоне воспаления клеточного происхождения относят свободные радикалы, такие как супероксид-анион-радикал, гидроксильный радикал, перекись водорода, оксид азота, имеющие как внутриклеточное, так и внеклеточное происхождение в условиях формирования гипоксии, ишемии, тромбоза, эмболии в зоне воспаления, а также при различных стрессорных ситуациях.
Свободные радикалы взаимодействуют со структурными белками клеток, с липидными компонентами биологических мембран с образованием эндоперекисей с последующей дестабилизацией биосистемы.
Особую роль вразвитии воспаления отводят оксиду азота, который является мощным вазодилятатором, ингибитором агрегации тромбоцитов, нейротрансмиттером неадренергически-нехолинергических нейронов, вызывающих релаксацию гладкой мускулатуры ряда органов и тканей, в частности половых органов.
При остром воспалении свободные радикалы вызывают разрушение межклеточного матрикса, оказывают повреждающее действие на фибробласты, в то же время они могут оказывать стимулирующее влияние на процессы пролиферации [1, 4, 5, 6, 7].
К числу факторов антиоксидантной защиты тканей относятся ферменты: каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, а также витамин К, α-токоферол, метионин и др.
Помимо клеточных медиаторов воспаления большую роль в развитии вторичной альтерации играют плазменные медиаторы: кинины, компоненты системы комплемента, факторы обертывания крови.
Относительно механизмов активации медиаторов альтерации гуморального происхождения следует отметить, что деструкция эндотелия сосудов в зоне альтерации приводит к обнажению субэндотелиальной выстилки с выраженными прокоагулянтными свойствами за счет наличия коллагена, эндотелина, простагландинов F2α, тромбоксанов, фибронектина и других компонентов. При этом возникает инициация внешнего и внутреннего механизмов активации протромбиназы и соответственно систем гемостаза, фибринолиза, комплемента, калликреин-кининовой системы, тромбоцитарного звена гемостаза.
Одновременно с тканевыми изменениями в зоне воспаления в тканях пародонта развивается комплекс сосудистых реакций. При кратковременном действии достаточно сильного повреждающего фактора первоначально возникает спазм сосудов вследствие раздражения вазоконстрикторных нервных окончаний и гладкомышечных элементов сосудистых стенок. Спазм сосудов очень быстро сменяется артериальной гиперемией – увеличением кровенаполнения воспалительного очага за счет усиления притока крови в условиях накопления умеренного количества биологически активных веществ – медиаторов воспаления, активации аксон-рефлекса и повреждения вазоконстрикторных нервных окончаний. Артериальная гиперемия характеризуется умеренным расширением артериол, капилляров и венул, увеличением скорости кровотока, феноменом новообразования капилляров, активацией обменных процессов в тканях [1, 4, 5].
В последующем артериальная гиперемия сменяется венозной вследствие нарушения оттока крови из очага воспаления. Этому способствует уменьшение просвета сосудов за счет набухания эндотелия, краевого стояния лейкоцитов, сгущения крови, агрегации тромбоцитов, а также сдавление венул и лимфатических сосудов экссудатом. Для венозной гиперемии характерно значительной расширение сосудов микроциркуляторного русла, замедление скорости кровотока, снижение оксигенации тканей очага воспаления. На стадии венозной гиперемии создаются условия для развития последующих тканевых изменений: экссудации и эмиграции.
Экссудация (от лат. ex-sudare – потеть) – выпотевание белоксодержащей жидкой части крови через сосудистую стенку в воспаленную ткань.
В основе развития экссудации при воспалении лежат следующие механизмы:
1) повышение проницаемости сосудов в результате воздействия медиаторов воспаления, ионов водорода, лизосомальных ферментов;
2) возрастание гидродинамического давления в сосудах очага воспаления вследствие увеличенного кровенаполнения;
3) возрастание осмотического и онкотического давления в воспаленной ткани в результате альтерации;
4) снижение онкотического давления крови из-за потери белков в условиях повышенной проницаемости сосудистых;
5) диффузия жидкой части крови через микропоры в эндотелиальных клетках (трансцеллюлярные каналы), а также активный перенос микровезикул при цитопемсисе.
Ведущим фактором экссудации является повышение проницаемости сосудов. К медиаторам воспаления, влияющим на проницаемость сосудистой стенки, относятся гистамин, серотонин, брадикинин, С5а и С3а, лейкотриены С4 и Д4, которые влияют непосредственно на эндотелиальные клетки, вызывая их контракцию, а также С5а de Arg, лейкотриен В4, интерлейкин-1, фактор активирующий тромбоциты [4, 5, 6, 7, 8].
Повышение проницаемости сосудов при воспалении является двухфазным. Первая фаза, или немедленная, возникает вслед за действием альтерирующего агента, достигает максимума на протяжении нескольких минут и продолжается в течение 5-30 минут. Вторая фаза, замедленная, развивается постепенно, достигает максимума через 4-6 часов и длится иногда до 10 часов в зависимости от вида и интенсивности воспаления.
Степень повышения проницаемости сосудов при воспалении определяет не только интенсивность экссудации, но и качественный состав экссудата, содержащего большее, чем в транссудате, количество белка, биологически активных веществ. В зависимости от качественного состава выделяют следующие виды экссудатов:
Эмиграция – выход форменных элементов белой крови за пределы сосудистого русла в очаг воспаления. Последовательность выхода лейкоцитов в зону воспаления получила название закона И. И. Мечникова, согласно которому через 1,5-2 часа с момента действия альтерирующего агента интенсивно эмигрируют нейтрофильные лейкоциты, которые выходят через поры между эндотелиальными клетками. Через 18–20 часов в зоне воспаления появляются моноциты, а затем лимфоциты, которые эмигрируют путем цигопемсиса и частично через поры между эндотелиальными клетками. При поражении тканей пародонта значительно усиливается эмиграция гранулоцитов и мононуклеаров не только в очаг воспаления, но и в ротовую полость. Выход форменных элементов в полость рта осуществляется через зубодесневой желобок из посткапиллярных венул маргинальной части десен и межзубных сосочков, расположенных непосредственно под эпителием [4, 5, 6, 7, 8].
Эмиграция лейкоцитов обусловлена, во-первых, действием хемоаттрактантов, обусловливающих развитие положительного хемотаксиса. В роли хемоаттрактантов могут выступать продукты специфических реакций в организме: компоненты комплемента (С3а, С5а, С567), лимфокины, цитофильные антитела, иммунные комплексы. В другую группу входят неспецифические эндогенные цитотаксины, выделяемые из поврежденных, инфицированных или активированных клеток, – калликреин, фибринопептид В, коллаген, лейкоэгрезин, цАМФ и др. Третью группу составляют экзогенные хемоаттрактанты, выделяющиеся в процессе жизнедеятельности различными микроорганизмами.
Миграции из кровотока и положительному хемотаксису лейкоцитов в полость рта способствует наличие мощных хемотаксических агентов бактериальных зубных бляшек.
Формирование в очаге воспаления положительного потенциала альтерации способствует эмиграции лейкоцитов под действием электрокинетических сил.
Выходу лейкоцитов способствует высокая проницаемость сосудов и процесс экссудации.
Эмигрировавшие элементы белой крови в зоне воспаления выполняют ряд функций. Нейтрофильные лейкоциты и моноциты обеспечивают фагоцитоз, являющийся одним из важнейших механизмов неспецифической резистентности организма. В то же время лейкоциты в зоне воспаления являются источником целого ряда бактерицидных факторов и биологически активных веществ – миелопероксидазы, лизоцима, лактоферрина, катионных белков, кининов, простагландинов, лизосомальных ферментов, хемотаксических факторов. Активные гранулоциты и моноциты продуцируют эндогенные пирогенные факторы, вызывающие развитие лихорадки, обеспечивающей реализацию комплекса защитно-приспособительных реакций в организме. Моноциты, относящиеся к категории макрофагов, принимают участие в инициировании иммунного ответа при воспалении, обеспечивая подготовку антигенов переработку их в иммуногенную форму. Таким образом, эмигрировавшие в зону воспаления моноциты принимают участие в специфических механизмах реагирования на действие патогенного фактора. Лимфоциты являются источником лимфокинов и принимают непосредственное участие в иммунологических механизмах защиты [2, 7, 8].
Исходом венозном гиперемии является развитие престаза и стаза – полной остановки кровотока в микроциркуляторном русле.
Пролиферация является завершающей фазой развития воспаления, обеспечивающей репаративную регенерацию тканей на месте очага альтерации. Процессу пролиферации предшествует формирование нейтрофильного и моноцитарного барьеров, фагоцитоз инфекционных возбудителей воспаления клеточного детрита. По периферии очага воспаления формируется фибробластический барьер, за счет которого зона воспаления инкапсулируется и возникает постоянная миграция клеточных и неклеточных элементов соединительной ткани и формирование соединительнотканного остова на месте первичной и вторичной альтерации. Одновременно в ряде тканей происходит размножение и органоспецифических элементов с последующим полным или частичным восстановлением структуры и функции поврежденной ткани [4, 5, 6, 7, 8].
Локальные расстройства кровоснабжения и обменных процессов в зоне воспаления, как правило, сочетаются с комплексом метаболических и функциональных расстройств на уровне целостного организма.
Синдром системного воспалительного ответа
Синдром системного воспалительного ответа – это комплекс цитокин-опосредованных системных морфологических, функциональных и биохимических изменений в организме, возникающих на фоне развития воспалительно-деструктивных процессов инфекционной, аллергической, онкологической, травматической природы, . стрессорного воздействия.
Основными признаками ССВО, помимо гормонального дисбаланса, являются: увеличение содержания в крови белков острой фазы, развитие лейкоцитоза более 12000 мкл, в тяжелых случаях возможна лейкопения – менее 4000 мкл.
Одновременно развивается температурная реакция выше 38 °С под влиянием провоспалительных цитокинов – вторичных эндопирогенов (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ФНОα, КСФ). Активация симпатоадреналовой системы приводит к развитию тахикардии, параллельно возникает тахипноэ.
Наиболее достоверным и хорошо изученным признаком острой фазы ответа является изменение белкового состава крови.
Белки острой фазы синтезируются главным образом в печени и делятся на две группы:
1. Позитивные маркеры (α1-антихемотрипсин, С-реактивный белок, фракция С3 комплемента, церулоплазмин, фибриноген, гаптоглобин, орозомукоид, плазминоген, антитромбин III), уровень которых возрастает.
2. Негативные маркеры (альбумин, трансферин), уровень которых снижается.
Уровень позитивных маркеров острой фазы нарастает в течение 24-48 часов после воздействия чрезвычайного альтерирующего фактора, причем в случае травматического повреждения степень увеличения позитивных маркеров в крови коррелирует с тяжестью повреждающего воздействия. При неосложненном течении патологии уровень позитивных маркеров острой фазы нормализуется в течение 72-96 часов. Однако в случае развития септических заболеваний, хронических воспалительных процессов, у больных с осложненным послеоперационным периодом уровень позитивных маркеров острой фазы длительное время может оставаться повышенным. В этих случаях большую прогностическую ценность представляет мониторинг позитивных маркеров острой фазы.
Наиболее чувствительным критерием системного действия на организм острой воспалительной реакции является возрастание концентрации в крови С-реактивного белка, в связи с чем наиболее распространен в клинической практике мониторинг С-реактивного белка. Последний является полипептидом с ММ 120 кД, обладает способностью связываться с полисахаридом С на поверхности одной из разновидностей стрептококка. Увеличение продукции С-реактивного белка печенью сочетается с последующим развитием комплекса системных реакций, в частности, индуцируемой этим белком активацией комплемента, подавлением функции тромбоцитов и лимфоцитов, торможением ретракции сгустка, стимуляцией фагоцитарной активности нейтрофилов.
Читайте также: