Синдром множественных пигментных пятен. Синдром LEOPARD
Обновлено: 15.05.2024
Синдром LEOPARD с множественными лентигами (кардиомиопатический лентигиноз) – редкое генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Распространенность данного синдрома неизвестна. Одним из патогномоничных клинических проявлений синдрома служит наличие множественных лентигинозных пигментных пятен по всему телу. Наиболее частое кардиальное проявление (около 80 %) – гипертрофия миокарда. Нами представлен редкий клинический случай диагностики синдрома LEOPARD с множественными лентигами у пациентки в возрасте 32 лет с ведущими проявлениями в виде выраженных морфофункциональных изменений, гипертрофии миокарда и нарушений ритма сердца.
Ключевые слова
Об авторах
д.м.н., старший научный сотрудник. Отдел проблем атеросклероза.
д.м.н., профессор. Отдел ультразвуковых методов исследования.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России
Россия
к.м.н., старший научный сотрудник. Отдел томографии.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России
Россия
аспирант отдела клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма сердца
младший научный сотрудник лаборатории магнитно-резонансной томографии.
Список литературы
2. ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2014;35(39):2733–79. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu284
3. Maron BJ, Maron MS, Maron BA, Loscalzo J. Moving Beyond the Sarcomere to Explain Heterogeneity in Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2019;73(15):1978–86. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.061
4. Sabater-Molina M, Pérez-Sánchez I, Hernández del Rincón JP, Gimeno JR. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy: A review of current state. Clinical Genetics. 2018;93(1):3–14. DOI: 10.1111/cge.13027
5. Bos JM, Towbin JA, Ackerman MJ. Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Implications of Genetic Testing for Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(3):201–11. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.02.075
6. Seidman JG, Seidman C. The Genetic Basis for Cardiomyopathy. Cell. 2001;104(4):557–67. DOI: 10.1016/S0092-8674(01)00242-2
7. Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, Hubank M, Giambartolomei C, Dalageorgou C et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing. Journal of Medical Genetics. 2013;50(4):228–39. DOI: 10.1136/jmedgenet-2012-101270
8. Watkins H, Ashrafian H, Redwood C. Inherited Cardiomyopathies. New England Journal of Medicine. 2011;364(17):1643–56. DOI: 10.1056/NEJMra0902923
9. Coats CJ, Elliott PM. Genetic biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy. Biomarkers in Medicine. 2013;7(4):505–16. DOI: 10.2217/bmm.13.79
10. Scaglia F. Clinical Spectrum, Morbidity, and Mortality in 113 Pediatric Patients With Mitochondrial Disease. Pediatrics. 2004;114(4):925–31. DOI: 10.1542/peds.2004-0718
11. Monserrat L, Gimeno-Blanes JR, Marín F, Hermida-Prieto M, García-Honrubia A, Pérez I et al. Prevalence of Fabry Disease in a Cohort of 508 Unrelated Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2007;50(25):2399–403. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.06.062
12. Yang Z, McMahon CJ, Smith LR, Bersola J, Adesina AM, Breinholt JP et al. Danon Disease as an Underrecognized Cause of Hypertrophic Cardiomyopathy in Children. Circulation. 2005;112(11):1612–7. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.546481
13. Wilkinson JD, Lowe AM, Salbert BA, Sleeper LA, Colan SD, Cox GF et al. Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: A study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. American Heart Journal. 2012;164(3):442–8. DOI: 10.1016/j.ahj.2012.04.018
14. Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. Leopard syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008;3(1):13. DOI: 10.1186/1750-1172-3-13
15. Falk RH. Diagnosis and Management of the Cardiac Amyloidoses. Circulation. 2005;112(13):2047–60. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.489187
16. Rapezzi C, Quarta CC, Obici L, Perfetto F, Longhi S, Salvi F et al. Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective. European Heart Journal. 2013;34(7):520–8. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs123
17. Rapezzi C, Arbustini E, Caforio ALP, Charron P, Gimeno-Blanes J, Helio T et al. Diagnostic work-up in cardiomyopathies: bridging the gap between clinical phenotypes and final diagnosis. A position statement from the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. European Heart Journal. 2013;34(19):1448–58. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs397
18. Gorlin RJ, Anderson RC, Blaw M. Multiple Lentigenes Syndrome. American Journal of Diseases of Children. 1969;117(6):652–62. DOI: 10.1001/archpedi.1969.02100030654006
19. Tajan M, Paccoud R, Branka S, Edouard T, Yart A. The RASopathy Family: Consequences of Germline Activation of the RAS/MAPK Pathway. Endocrine Reviews. 2018;39(5):676–700. DOI: 10.1210/er.2017-00232
20. Rauen KA. The RASopathies. Annual Review of Genomics and Human Genetics. 2013;14(1):355–69. DOI: 10.1146/annurev-genom-091212-153523
21. Aoki Y, Niihori T, Inoue S, Matsubara Y. Recent advances in RASopathies. Journal of Human Genetics. 2016;61(1):33–9. DOI: 10.1038/jhg.2015.114
22. Martínez-Quintana E, Rodríguez-González F. LEOPARD Syndrome: Clinical Features and Gene Mutations. Molecular Syndromology. 2012;3(4):145–57. DOI: 10.1159/000342251
23. Voron DA, Hatfield HH, Kalkhoff RK. Multiple lentigines syndrome. The American Journal of Medicine. 1976;60(3):447–56. DOI: 10.1016/0002-9343(76)90764-6
24. Rizun L.I., Voronоva T.S., Frolova Yu.V., Raskin V.V., Rumiantseva V.A., Zakliaz’minskaia E.V. et al. Progressive cardiomyopathy by the LEOPARD syndrome. Pirogov Russian Journal of Surgery. 2012;12:56–61. [Russian: Ризун Л.И., Воронова Т.С., Фролова Ю.В., Раскин В.В., Румянцева В.А., Заклязьминская Е.В. и др. Прогрессирующая гипертрофическая кардиомиопатия при синдроме LEOPARD. Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2012;12:56-61]
26. Sanaani A, Fuisz A. Cardiac Magnetic Resonance for Diagnosis and Risk Stratification. Cardiology Clinics. 2019;37(1):27–33. DOI: 10.1016/j.ccl.2018.08.002
27. Maron BJ, Maron MS. The Remarkable 50 Years of Imaging in HCM and How it Has Changed Diagnosis and Management. JACC: Cardiovascular Imaging. 2016;9(7):858–72. DOI: 10.1016/j.jcmg.2016.05.003
28. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, Bryant WJ, Callans DJ, Curtis AB et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: Executive Summary. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(14):1677–749. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.10.053
29. O’Mahony C, Jichi F, Pavlou M, Monserrat L, Anastasakis A, Rapezzi C et al. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM Risk-SCD). European Heart Journal. 2014;35(30):2010–20. DOI: 10.1093/eurheartj/eht439
31. Wakabayashi Y, Yamazaki K, Narumi Y, Fuseya S, Horigome M, Wakui K et al. Implantable cardioverter defibrillator for progressive hypertrophic cardiomyopathy in a patient with LEOPARD syndrome and a novel PTPN11 mutation Gln510His. American Journal of Medical Genetics Part A. 2011;155(10):2529–33. DOI: 10.1002/ajmg.a.34194
Синдром множественных пигментных пятен. Синдром LEOPARD
Патология, наследственность и дифференциация синдрома LEOPARD
Биопсия кожи, взятой из гиперпигментированной области, обнаружила удлинение сети шиповидных клеток, множественные меланоциты и увеличение пигмента в базальных клетках.
Наследственность. На основании широкого диапазона клинических проявлений у разных больных создается впечатление, что этот синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу с варьирующей экспрессивностью (Gorlin et al.).
Наиболее достоверными клиническими симптомами болезни являются пигментные пятна, отсутствующие обычно при рождении, но прогрессирующие впоследствии. От их присутствия явно зависит диагностика.
Диагноз. Черты, имеющие некоторое сходство с этим синдромом, встречаются при нескольких заболеваниях. Noonan и Ehmke описали несколько детей с врожденным заболеванием сердца, у которых наблюдались аномальное лицо, стеноз легочной артерии и другие внесердечные аномалии. К этой группе аномалий был приклеен ярлык «синдром Нунана». У больных с этим синдромом описывают также «тернеровскнн фенотип».
Синдром Нунана встречается как у мальчиков, так и у девочек; его симптомы имеют много общего с синдромом множественных пигментных пятен: гипертелоризм, птоз, низкий рост, стеноз легочной артерии без звука захлопывания клапана, аномальная ось QRS (чаще в S1, S2, S3), неопущение яичек, замедленное развитие вторичных половых признаков, аномалии скелета грудной клетки и вероятное ауто-сомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностыо. У больных с синдромом Нунана могут быть случайно обнаружены крыловидные складки на шее, но у них не бывает множественных пигментных пятен и глухоты.
Связь между синдромом множественных пигментных пятен и синдромом Нунана не ясна. Возможно, оба синдрома представляют собой результат плейотропного эффекта какого-то гена с акцентом его действия на локализации, определяющей различие проявлений. Вероятно также, что они могут быть представлены аллельными мутациями. Кроме того, оба синдрома имеют определенное сходство с рубеолярной эмбриопатией: стеноз легочной артерии, аномалия осп комплекса QRS, низкий рост, задержанное половое развитие и глухота (как при синдроме множественных пигментных пятен). Ангиографически при краснушном синдроме выявлен стеноз легочной артерии, имеющий выраженное сходство с тем, что наблюдается у больных с дисплазией клапана легочной артерии.
Доминантная пегость, атаксия и нейросенсорная глухота с обширными областями депигментации резко отличаются от поражения при синдроме множественных пигментных пятен. Множественные пигментные пятна также вполне отличимы от резких нарушений пигментации с областями гиперпигментации, обнаруженных при синдроме Х-сцепленной пигментной патологии с врожденной нейросепсорпой глухотой.
Лечение. Резко выраженный стеноз легочной артерии подлежит оперативному лечению при помощи методов сердечной хирургии (Gorlin et al.). Пигментные пятна можно лечить путем отшелушивания кожи (Selmanowitz et al.). Больным с глухотой могут помочь слуховые аппараты. Крипторхизм должен быть исправлен при помощи операции.
Прогноз. По-видимому, прогрессирующим симптомом этого заболевания является только увеличение числа пигментных пятен в течение первых двух десятилетий жизни. Некоторые больные с тяжелой обструкционной кардиомиопатией могут погибнуть в молодом возрасте (Somerville, Bonham-Carter), по у большинства продолжительность жизни нормальная.
Выводы: характеристика этого синдрома включает:
1) аутосомно-доминантное наследование с варьирующей экспрессивностью;
2) множественные пигментные пятна, развивающиеся после рождения;
3) дефект ЭКГ, обнаруживающий некоторые комбинации блока в системе пучка Гиса;
4) стеноз легочной артерии и/или гипертрофию миокарда;
5) гипертелоризм;
6) аномалии половых органов, включающие крипторхизм и гипоспадию;
7) соматическую и умственную отсталость;
8) крыловидные лопатки и различные малые скелетные аномалии;
9) нейросенсорную глухоту варьирующей тяжести.
Термин синдром «LEOPARD» является акронимом, состоящим из следующих элементов: lentigines — пигментные пятна; electrocardiographic defects — патология ЭКГ; ocular hypertelorism — глазной гипертело-ризм; pulmonary stenosis — стеноз легочной артерии; abnormalities of genitalia — патология гениталий; retardation of growth — низкий рост и sensorineural deafness — нейросенсорная глухота (Gorlin, Anderson, Blaw). Описанный случай был раньше подробно рассмотрен Gorlin, Anderson и Moller и Voron с сотр..
Клинические данные. Лицо. Обычно лицо имеет треугольную форму. Видны двусторонние теменные бугры, гипертелоризм, птоз, эпикант и часто крыловидные складки на шее.
Покровная система. Когда имеются темно-коричневые пигментные пятна, внешний вид больных поразителен. Эти пятна многочисленны, малы (1—5мм) и от них свободны только поверхности слизистых оболочек. Они особенно обильны на шее и на туловище, по могут появляться па лице, волосистой части головы, ладонях и подошвах, а также па половых органах. Они могут быть видны уже при рождении, по могут появиться спустя короткое время после рождения. Число их быстро увеличивается с возрастом. Обычно по туловищу рассеяны несколько более крупных пятен темного цвета «черного кофе» (если мы можем создать новый термин). Пигментные пятна при синдроме «леопарда» отличаются от веснушек ранним выявлением и отсутствием связи с солнечным облучением, а микроскопически в них содержится большее число меланоцитов на единицу кожного покрова и выступающая сеть шиловидных клеток. Теперь ясно, что у многих больных может не быть пигментных пятен. В этих случаях идентификация синдрома зависит от наличия других характерных симптомов болезни и семейного их распространения.
Сердечно-сосудистая система. Патология сердечно-сосудистой системы наиболее часто представлена клапанным стенозом легочной артерии, проявляющимся обычно в легкой степени. У одних больных наблюдается стеноз типичного клапанного типа, у других — необычные изменения клапанов легочной артерии, которые определяют термином «дисплазия клапанов легочной артерии» (Koretzky et аl.). Клапан легочной артерии состоит из трех отдельных створок, не соединенных между собой комиссурами. Закрытие отверстия обусловливается утолщением створок клапана легочной артерии неорганизованной слизистой тканью, которое приводит к их неподвижности. Клинически у больных с этим видом клапанной аномалии наблюдается выраженный систолический шум над легочной артерией, но без звука захлопывания клапана. Подобные же изменения могут более или менее часто наблюдаться в аортальных клапанах. У некоторых больных отмечается гипертрофия миокарда, развивающаяся как в результате субаортального, так и субпульмонального стеноза, охватывающая в первую очередь межелудочковую перегородку (Polani, Moynahan, Somerville, Bonham-Carter). В других работах описывается сочетанный дефект межпредсердной перегородки с воронкообразным или надклапанным стенозом легочной артерии или мышечным субаортальным стенозом (Korctzky et al., Lynch).
При этом синдроме, не считающимся одним из типов порока сердца, отмечается характерная уникальная и постоянная аномалия ЭКГ. Эта аномалия лучше всего определяется средней осью комплекса QRS во фронтальной плоскости, обычно расположенной между —60° с —120° (S1, S2, S3 отведения). Эта патология может не быть демонстративной у каждого больного, но она может наблюдаться у других больных с синдромом, не имеющих структурной патологии сердца. У некоторых больных на ЭКГ был выявлен полный сердечный блок, полублок или полный блок одной из ножек пучка Гиса (Smith et al.).
Костно-мышечная система. Часто наблюдается задержка роста. У 85% больных оба показателя роста и веса ниже нормы на 25%, У большинства отмечается снижение обоих параметров на 10%.
Постоянно наблюдаются: килевидпая или впалая грудь, кифоз в грудном отделе позвоночника, повышенное сгибание в пястно-фаланговых суставах пальцев, крыловидные лопатки.
Мочеполовая система. Примерно у половины мужчин наблюдается гипоспадия (Gorlin et al.). Часто также отмечается крипторхизм или опущение только одного яичка. У некоторых женщин яичники отсутствуют или гипопластичпы. На основании опубликованных случаев и неопубликованного материала создается впечатление, что, так как большинство случаев передается через женщин, гипоплазия гонад выражена значительно более резко у мужчин. Часто наблюдается также позднее появление менструаций.
Нервная система. Примерно у 20% больных выявлена легкая умственная отсталость (Moynahan, Watson, Vickers, Мас-Millan, Pickering et al.).
Орган слуха. Примерно у 25% больных отмечается нейросенсорная глухота (Pickering et al.). Степень потери слуха у больных варьирует, по чаще она легкая. В противоположность этому у матери и дочери, описанных Capute с соавт., наблюдалась врожденная резко выраженная нейросенсорная глухота и очень плохо развитая речь). Из-за глубокой глухоты было невозможно произвести специальные аудиометрические пробы. Lassonde с сотр. отметили у своего больного глухонемоту.
Вестибулярная система. Вестибулярные пробы были описаны Capute с соавт. Калорическая проба у 2 его больных патологии не выявила.
Лабораторные данные. Электрокардиограммы. Наиболее частой патологией ЭКГ является дефект проводимости, хотя могут наблюдаться блок ножки пучка Гиса, аномальная волна, удлинение интервала Р — R, изменение комплекса ST и волны Т, а также расширение комплекса QRS (Matthews, Smith et al., Somerville, Bonham-Carter).
Рентгенограммы. Другой рентгенологической патологии, кроме той, которая описана в разделе «скелетные изменения», не обнаружено.
Синдром LEOPARD - клиника, диагностика, лечение
Синонимы: лентигиноз врожденный системный, лентигиноз кардиомиопатический, синдром Мойнахана (вариант синдрома LEOPARD, включающий дополнительно митральный стеноз), синдром Кейпюта—Римойна—Конигсмарка (вариант синдрома LEOPARD, описанный как сочетание лентигиноза с пороками сердца, врожденной глухотой, олигофренией, дизрафическим статусом в виде частичной синдактилии, расщепления задних отростков нижних грудных и верхних поясничных позвонков).
Определение. Наследственное заболевание, характеризующееся нарушением пигментации в сочетании с поражением ЦНС, внутренних органов и опорно-двигательного аппарата.
Историческая справка. В 1936 г. Е. P. Zeisler и S.W. Becker впервые описали синдром с наличием нескольких лентиго, гипертелоризма, деформации грудной клетки и прогнатизма. В 1966 г. R.J. Walther, B.J. Polansky и LA. Gratis описали семью, в которой мать, сын и дочь с генерализованным лентиго имели электрокардиографические аномалии. Наиболее полное описание синдрома выполнили в 1969 г. R.J. Gorlin и соавторы.
Они же предложили назвать данный синдром акронимом LEOPARD из начальных букв основных симптомов заболевания (L: Lentigines — лентиго; Е: Electrocardiographic conduction abnormalities — электрокардиографические нарушения проводимости; О: Ocular hypertelorism — глазной гипертелоризм; Р: Pulmonary stenosis — стеноз легочной артерии; А: Abnormalities of genitalia — аномалии половых органов; R: Retardation of growth — задержка роста; D: Deafness sensorineural — нейросенсорная глухота).
Этиология и патогенез синдрома LEOPARD. Заболевание генетически неоднородное. В 90% случаев обнаружены мутации гена PTPN11 (локус 12q24.1), в остальных случаях — мутации генов RAF1 (локус 3р25) и BRAF. Первичный продукт гена PTPN11, фермент тирозинфосфатаза, участвует в процессах внутриклеточной передачи сигналов и регуляции ответа клеток на внеклеточные стимулы. Недостаточность функции фермента приводит к изменению пролиферации клеток, нарушению их дифференцировки и жизнеспособности. Первичный продукт гена RAF1 относят к семейству протеинкиназ. Он участвует в защите клеток от гибели путем апоптоза.
Активированный ген RAF1 обладает свойствами онкогена. Наследование аутосомно-доминантное, но синдром может возникнуть в результате спонтанной мутации.
Частота. В настоящее время нет точных данных о количестве пациентов с этим синдромом, до 2011 г. в медицинской литературе описано чуть более 100 случаев.
Возраст и пол. Чаще встречается у людей мужского пола. Симптомы, характерные для этого заболевания, можно обнаружить у ребенка в первые месяцы жизни. Однако существует мнение, что лентиго обнаруживается при рождении, а внекожные проявления — после полового созревания.
Поражения кожи. Вначале обнаруживаются пятна цвета «кофе с молоком». Они обычно существуют с рождения или появляются в первые месяцы жизни. Данные изменения кожи диагностируются в 75% случаев у пациентов с этим синдромом. Лентигинозные элементы возникают, как правило, с 4—5-летнего возраста, их количество может быть значительным.
В некоторых случаях у пациентов с данным синдромом лентиго отсутствует. Лентигинозные элементы имеют темно-коричневую окраску (иногда даже черную). Пигментные пятна темнее обычных веснушек, круглой или овальной формы, размерами 1—5 мм в поперечнике. Лентигинозные очаги чаще всего располагаются на коже шеи, туловища, реже — на лице, волосистой части головы, ладонях, подошвах и гениталиях. Слизистые оболочки не поражаются. С возрастом их количество нарастает и пигментация усиливается. Под влиянием УФО лентиго изменениям не подвергается. Иногда одновременно наблюдаются койло- или лейконихия.
LEOPARD-синдром
Изменения костной системы. Лицо больных треугольной формы с широко расставленными глазами (гипертелоризм), с явлениями прогнатии и низко расположенными ушными раковинами. Возможны асимметрия черепа, сглаженность затылочного бугра, выступающие теменные бугры, микроцефалия. На рентгенограммах черепа выявляются деминерализация костей, пальцевидные вдавления, аномалии турецкого седла, неполное заращение швов, асимметрия придаточных пазух.
Отмечают задержку роста и разнообразные аномалии скелета: килевидная или воронкообразная грудная клетка, крыловидные лопатки, кифоз, сколиоз, spina bifida, сращение костей шейного отдела позвоночника, гипертрофия лонных костей, гипермобильность суставов, подвывих и деформация головки бедренной кости, остеопороз различных отделов, «конская стопа».
Изменения мочеполовых органов при синдрома LEOPARD. У одной трети пациентов мужского пола с данным синдромом отмечается односторонний или двухсторонний крипторхизм. Другие аномалии (гипоспадия, дисплазия яичек, позднее появление менструаций, дефекты яичников) наблюдаются редко.
Изменения сердечно-сосудистой системы. Изменения ЭКГ могут быть обусловлены стенозом легочной артерии или субаортальным стенозом, дефектом межжелудочковой перегородки и, как результат этой патологии, гипертрофической кардиопатией. Выявляются нарушения внутрижелудочковой проводимости в виде удлиненного интервала PQ, расширения комплекса QRS. Возможны изменения зубца Р (двухфазный, отрицательный, остроконечный). Ось сердца обычно ориентирована между 60° и 120°.
Другие изменения. Нейросенсорная глухота с вторичными дефектами речи и в 30% случаев небольшое отставание в умственном развитии. Выявляются отклонения в ЭЭГ, замедление проводимости в периферических нервах.
Диагноз синдрома LEOPARD. В 1976 г. D. A. Voron и соавторы предложили два варианта критериев для диагностики данного синдрома: несколько лентиго плюс два других основных симптома; при отсутствии лентиго три основных симптома, а также наличие родственника с данным синдромом. Диагноз может быть установлен уже в первые месяцы жизни (по данным некоторых авторов, через 7,5±3,96 месяца от рождения).
Диагноз устанавливался в этих случаях по трем основным клиническим признакам: характерные черты лица (гипертелоризм, неполное заращение швов, птоз, присутствие в 100%), кардиомиопатия (в 87%), пятна цвета «кофе с молоком» (в 75%). Синдром подтверждается обязательно молекулярно-генетическими исследованиями.
Дифференцируют синдром LEOPARD с другими лентигинозами.
Течение и прогноз. Существуют полные и неполные клинические формы синдрома. Наиболее серьезными являются изменения скелета и сердца. Лентигиноз доставляет только косметические проблемы.
Лечение синдрома LEOPARD. Пациенты нуждаются в лечении стеноза легочной артерии, обструктивной кардиоми-опатии, дефектов межпредсердной перегородки, первичной легочной гипертензии, деформации грудной клетки, кифосколиоза, крипторхизма, умственной отсталости и тугоухости.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019
Синдром Леопард. Случай редкого наследственного заболевания в практике врача-генетика.
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
Синдром множественного лентиго (множественные пигментные пятна) - это полиорганный наследственный дерматоз, который по начальным буквам его составляющих называют синдром ЛЕОПАРДа (LEOPARD-синдром). Его основными наружными проявлениями являются лентиго (темно-коричневые пятна).
Клиническая картина.
В первые месяцы жизни на теле ребенка появляются пигментные пятна типа веснушек. Дети отстают в умственном и физическом развитии. В возрасте 2-5 лет появляется и прогрессирует снижение слуха, вплоть до полной его потери. В старшем возрасте основная проблема-патология сердца.
Случай редкого наследственного заболевания в практике врача-генетика.
Синдром LEOPARD (синдром множественных лентиго, ОМ I М: 151100) редкое наследственное забо левание, популяционная частота которого неизвестна. Был выделен Робертом Горлином с соавторами в 1969 году. Название синдрома является аббревиатурой главных его компонентов, соответствующих основным фенотипиче ским и клиническим проявлениям:
L entigines — лентиго;
E lectrocardiographic conduction abnormalities — электрокардиографические нарушения проводимости;
O cular hypertelorism — глазной гипертелоризм;
P ulmonary stenosis — стеноз легочной артерии;
A bnormalities of genitalia — аномалии половых органов;
R etardation of growth — задержка роста;
D eafness sensorineural — нейросенсорная глухота.
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, характе ризуется высокой пенетрантностью и различной степе нью экспрессивности даже в пределах одной семьи.
У большинства больных (до 90%) находят мутации гена PTNP 11, локализованного в сегменте 12 q 24. 1. кодирую щего белок тирозин-фосфотазу S Н S -2. Примеча тельно то, что данный генный дефект описан у 40% па циентов с синдромом Нунан. основные фенотипиче ские и клинические проявления которого пересекаются с СЛ: сходные лицевые дизморфии , низкорослость, кар диопатология, аномалии половых органов и задержка полового развития, нейросенсорная тугоухость. В связи с этим был предложен еще один синоним СЛ -синдром Нунан с множественным лентиго (СЛ/СНМЛ).
С момента первого описания СЛ/СНМЛ до настоя щего времени известно лишь о немногим более 100 больных. Поэтому каждый новый случай этого редкого наследственного заболевания представляет опреде ленный научный интерес.
Учеными была обследована беременная К., 1988 года рождения. В Республиканский специализированный
центр медицинской генетики и диагнос тики была направлена впервые в 23—24 недели беременности. Беременность 2 брак повторный, в ана мнезе рождение ребенка со стенозом легочной артерии.
При осмотре беременной врач-генетик обратил вни мание на множественные диффузные лентиго тем но-коричневого цвета диаметром 1—5 мм на лице, шее и теле. Кроме того, у женщины имелась легкая задержка роста, птоз, широ кий плоский нос, полные губы, легкая лопоухость , короткая шея, асимметричные выступающие ло патки, кифосколиоз. Отдельные более свет лые пятна на ладонях. Из гинекологического анамнеза известно о задержке полового развития — mensis с 16 лет.
Врачом-генетиком осмотрена сестра беременной 2001 года рождения. Отмечены множественные лентиго на лице, шее, туловище и ладонях. Имеется низкорослость, изменения ЭКГ — нарушение сердечной проводимости и задержка полового развития.
При анализе родословной стало известно, что вышеперечисленные фенотипические признаки характерны и для брата беременной К. (сестра и брат от разных браков их матери)
Кроме того, у брата имеется стеноз легочной артерии. По совокупности клинических и фенотипических признаков был предположен диагноз: СЛ/СНМЛ. Было проведено исследование образцов ДНК крови беременной К. и ее сестры методом прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности экзонов 7, 12 и 13 гена РТ N Р11. В экзоне 7 у обеих обследуемых обнаружена идентичная мутация с.836А> G (р.Ту r 279Су s ) в гетерозиготном состоянии. Диагноз СЛ/СНМЛ был подтвержден молекулярно-генетическим методом.
Ранее нами упоминалось, что впервые беременная К. обратилась в Центр только в 23—24 недели. Поскольку спектр генетических обследований в этом сроке весьма ограничен, беременной было выполнено только УЗИ плода с синдромологическим анализом. На момент осмотра грубых аномалий развития не выявлено, однако у плода было отмечено увеличение шейной складки. Имелось многоводие.
Беременность завершилась физиологическими родами в срок. Девочка, родилась с массой 3250 г. До 3 мес. развивается соответственно возрасту. Участковым врачом-педиатром при плановом осмотре были отмечены шумы в сердце. В результате УЗИ диагностирован субаортальный стеноз.
Ребенок осмотрен врачом-педиатром-генетиком в 3,5 месяца. Психофизическое развитие соответствует возрасту. Отмечен орбитальный гипертелоризм, короткая шея с избыточной кожей, широко расставленные соски. Пигментные пятна отсутствуют. Аналогичные признаки характерны и для старшего сибса (возраст 3,5 года). Кроме того, у старшей девочки отмечены птоз и выступающие лопатки.
Принимая во внимание особенности фенотипа у детей и наличие у них сердечной патологии, выставлен клинический диагноз: СЛ/СНМЛ. Отсутствие пигментных пятен (одного из наиболее часто встречаемых признаков) у обоих детей на момент осмотра может быть обусловлено вариабельностью как самого признака — в отдельных случаях заболевания отмечено отсутствие лентиго, так и вариабельностью периода манифестации пигментных пятен врожденные и появляющиеся в детстве, вплоть до полового созревания.
Список литературы.
Джонс Кеннет Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. М.: Практика, 2011.-1024 с.
Gorlin R.J. Anderson R.C. Blaw M. Multiple Ientigines. syndrome// Am. J. Dis. Child.-1969.- Vol/ 117 № 6 – P. 652-662.
Digilio M.C.. Conti E., Sartozy A. et al. Grouping of multiple-lentigines/LEOPARD and Noonan syndromes on the PTPN11 gene // Am. J. Hum. Genet.- 2002.- Vol. 71 №2 P.389-394
Читайте также: