Реактогенность вакцин. Оценка реактогенности вакцин.

Обновлено: 27.04.2024

В настоящее время в мире производится и используется достаточно большое количество вакцин для профилактики эпидемического паротита. Поэтому выбор вакцины, имеющей высокую иммуногенную активность при низкой реактогенности, представляет актуальную проблему для профилактической медицины.

Цель настоящего исследования - изучение реактогенности и иммуногенности вакцины "Имовакс Орейон" производства компании "Авентис Пастер" (Франция). "Имовакс Орейон" -живая аттенуированная вирусная вакцина (штамм Urabe AM-9) для профилактики эпидемического паротита, приготовленная путем культивирования на куриных эмбрионах.

При изучении реактогенности вакцины "Имовакс Орейон" под наблюдением находились 500 привитых детей г. Харькова, из них 400 - в возрасте 12-15 мес. и 100 - в возрасте 6-7 лет. Наблюдение за привитыми с целью выявления и полного учета возможных поствакцинальных реакций и осложнений проводилось в течение 42 дней. В первые 7 дней после иммунизации осмотр проводился ежедневно, на протяжении последующих 5 недель - еженедельно, а также на 42-й день после прививки.

В результате анализа дневников наблюдения за привитыми было установлено, что у 28 (5,6%) из 500 детей, вакцинированных "Имовакс Орейон", в поствакцинальный период отмечались местные и общие реакции. У 1,2% детей исследуемой группы имели место комбинированные проявления постпрививочных реакций.

Признаки местной постпрививочной реакции в большинстве случаев (у 4% детей) появлялись в первый день наблюдения. Значительно реже местные проявления обнаруживали на второй или третий день после прививки. Длительность местных проявлений поствакцинальных реакций колебалась от 1 до 4 дней.

Из всего количества общих реакций большинство случаев составили проявления в виде повышения температуры тела - у 6 (1,2%) человек. Из них у 4 (0,8%) вакцинированных детей гипертермия расценена как средняя, а у 2 (0,4%) иммунизированных - как сильная.

Гипертермию регистрировали на 5-9 день наблюдения. Повышенная температура держалась в течение 3 дней у 2 (0,4%) привитых детей, еще у 2 (0,4%) она длилась 4 дня, у оставшихся 2 детей - 5 дней.

Общие реакции в виде катаральных явлений отмечались у 4 (0,8%) привитых детей. Катаральные симптомы начинались в конце I - в начале II недели наблюдения и длились на протяжении 3-5 дней.

Постпрививочных осложнений у привитых детей, находившихся под наблюдением, не выявлено.

Таким образом, учитывая отсутствие поствакцинальных осложнений и минимальный удельный вес сильных общих реакций, возникших после иммунизации вакциной "Имовакс Орейон", этот препарат можно оценить как слабореактогенный.

Исследование иммунологической эффективности вакцины "Имовакс Орейон" проводили у 100 детей (50 в возрасте 12-15 мес. и 50 - семилетнего возраста). Напряженность специфического иммунитета определяли у детей 7 лет накануне и через 6 мес. после ревакцинации, а у детей 12-15 мес., считая, что они уже утратили к этому возрасту материнские антитела, - лишь через 6 мес. после вакцинации. Уровень противопаротитных антител в периферической крови определялся с помощью иммуноферментной тест-системы "Паротит-скрин". Пробы сывороток крови исследовали в разведениях от 1:100 до 1:6400. Лиц, имеющих антитела к вирусу эпидемического паротита в титрах ниже, чем 1:100, считали серонегативными. Титр антител 1:100 расценивался как низкий, не защищающий от заболевания. Содержание специфических антител, определяющееся в разведениях 1:200-1:400, считали средним, а в разведениях 1:800-1:6400 - высоким.

Анализ результатов исследования противопаротитного иммунитета в группе детей раннего возраста с помощью ИФА показал, что после вакцинации специфические антитела определялись в сыворотке крови у всех обследованных малышей (Табл. 1). Тем не менее, неиммунными к паротитной инфекции остались 4 (8,0%) ребенка, у которых антитела выявлялись в низком титре (1:100), не защищающем от заболевания. Таким образом, уровни сероконверсии и серопротекции в группе привитых 12-15 мес. возраста составили 100% и 92,0% соответственно. У 24 (48,0%) привитых малышей антитела против вируса эпидемического паротита выявлены в высоких разведениях сыворотки крови. Следует отметить, что лиц со специфическими антителами в титре 1:800 было больше всего - 30,0%. Значение средней геометрической титров (СГТ) антител равнялось 9,08 log2.

Таблица 1. Гуморальный иммунитет против вируса паротита у детей 12-15 мес., привитых вакциной "Имовакс Орейон"

Реактогенность вакцин. Оценка реактогенности вакцин.

Важность такого подхода можно наглядно продемонстрировать на следующем примере. При изучении реактогенности вакцины Эдмонстон-В в сочетании с гамма-глобулином в Тбилиси в мае-июне 1964 г. дети, давшие температурную реакцию в группе привитых препаратом, составили 37%, лица с катаральными явлениями тоже 37%, При изучении той же серии вакцины и гамма-глобулина при том же методе иммунизации в октябре - ноябре 1964 г. в Таллинне из-за имевшегося подъема респираторных заболеваний лица, давшие температурную реакцию в группе привитых препаратом, составили 67%, с катаральными явлениями-63%. Таким образом, одна и та же серия вакцины Эдмонстон-В при иммунизации детей в осенние месяцы дала рост температурных реакций на 30%, а катаральных явлений-на 26%.

Иначе говоря, если не учитывать реакции лиц, привитых плацебо, можно было бы прийти к парадоксальному выводу, что с увеличением срока хранения живой коревой вакцины ее вирулентность значительно возрастает или же что наблюдаются различия в реакто-генных свойствах живой коревой вакцины в зависимости от сезона ее применения. На самом же деле никакой разницы в реактогенности не было.

Из приведенного примера следует, что если опыты по изучению реактогенности вакцин ставить без контрольных групп, привитых плацебо, то показатели реактогенности любого препарата будут находиться в прямой зависимости от времени постановки опыта и эпидемиологической обстановки в населенном пункте, где он проводился.

При постановке таких исследований обязательным условием остается требование равноценности опытных и контрольных групп как в количественном, так и в качественном отношении.

Наличие специфического иммунитета у части лиц, включенных в исследование по изучению реактогенных свойств того или иного препарата, неизбежно сказывается как на реактивности самого организма, так и на показателях реактогенности препарата. П.Ф. Здродовский (1965) отмечал, что у лиц, привитых живой сыпнотифозной «Е» вакциной, поздние вакцинальные реакции у серонегативных по РСК лиц отмечались в 12,2%; в группе лиц с иммунной прослойкой всего в 17% поздние вакцинальные реакции зарегистированы только у 4%. Следовательно, в данном случае процент выраженности поздних вакцинальных реакций был в прямой зависимости от иммунологического «фона» привитых.

Таким образом, изучение реактогенных свойств любого препарата должно проводиться на серонегативных по отношению к данной инфекции лицах. Серологическое обследование прививаемых континген-тов может проводиться как до начала иммунизации (в этом случае в опыт включаются только серонегативные лица), так и непосредственно в период проведения прививочной кампании, путем забора крови непосредственно перед вакцинацией на прививочном пункте.
Сделанный вывод можно проиллюстрировать следующим примером.

В эпидемиологическом опыте по изучению различных противокоревых вакцин при соблюдении метода случайной выборки и зашифрованных препаратах в опытной группе, привитой вакциной Ленинград-16, температурных реакций среди серонегативных детей по сравнению с серопозитивными было на 30,2% больше.

Таким образом, если не учитывать серологических показателей, истинная реактогенность изучаемой вакцины составит: температурные реакции-19,7% случаев, сыпь-7,9% и катаральные явления-11,2%. С учетом серологических показателей реактогенность характеризуется 33,7% температурных реакций, 15,6% случаев сыпи и 27,7% случаев с катаральными явлениями. В группе привитых плацебо не должно быть получено никаких изменений в показателях реактогенности у серонегативных и серопозитивных к данной инфекции лиц, что неоднократно доказывается при использовании в качестве плацебо любого индифферентного вещества (физиологический раствор, среда 199 и др.). Кроме того, представленные результаты свидетельствуют о том, что среди серопозитивных к кори детей показатели реактогенности не имеют различий у привитых как вакциной, так и плацебо. Следовательно, без серологического контроля истинная реактогенность вакцины оказалась бы значительно заниженной, что и имело место в многих неконтролируемых исследованиях.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Учет реакций вакцинированных пациентов. Анализ полученных результатов исследования реактогенности вакцины.

Наблюдение за привитыми осуществляется специальными бригадами, заранее подготовленными на краткосрочных семинарах. Ежедневное наблюдение за включенными в опыт детьми осуществляется врачами-педиатрами детских учреждений. Перепоручать наблюдение за привитыми детьми их матерям не только нецелесообразно, но даже вредно, так как это неизбежно приводит к искажению истинной реактогенности изучаемой вакцины.

Наблюдение за привитыми убитыми корпускулярными и химическими вакцинами должно осуществляться с момента иммунизации, так как в противном случае часть быстро возникающих и быстро проходящих реакций может выпасть из поля зрения исследователей. В подобных случаях в первые сутки привитого следует осмотреть трижды: через 3, 6 и 9 ч. Для того чтобы при повторных посещениях излишне не травмировать детей, вакцинация должна быть закончена не позднее 12 ч дня. Это дает возможность полноценно наблюдать ребенка в первые сутки после вакцинации без нарушения его режима. В последующие дни каждый привитый обследуется 1 раз в сутки, до полного исчезновения реакции.

При изучении реактогенности живых вакцин, учитывая, что в большинстве случаев основную роль играют поздние реакции, первое обследование привитого можно осуществлять через 24 ч после иммунизации с последующим ежедневным наблюдением за ним. Длительность наблюдения за привитыми живой вакциной лицами зависит от характеристики препарата, авторских рекомендаций и результатов его предварительных испытаний. Обычно при применении живых вакцин продолжительность наблюдения должна быть не менее максимального срока инкубационного периода, свойственного инфекции, против которой направлен испытуемый препарат.

Важным организационным этапом при изучении реактогенности препарата является наблюдение за привитыми, не явившимися в детское или учебное заведение. Эти лица должны быть посещены на дому в первый же день их отсутствия для выяснения причины и клинического обследования. Как правило, такие посещения при вакцинации детей осуществляются специально выделенными врачами-педиатрами. При иммунизации взрослого населения первичное посещение таких лиц можно поручить участковому среднему медицинскому персоналу с последующим посещением врачом. Естественно, что выделенные для этих целей врачи и средний медицинский персонал должны быть специально подготовлены.

Учет всех регистрируемых реакций у привитых как в опытных, так и в контрольных группах должен осуществляться в специально разработанных дневниках наблюдения. В этих дневниках, помимо паспортной части, касающейся как привитого, так и самой вакцины, необходимо предусмотреть вопросы, характеризующие данные о физическом развитии ребенка.

При вакцинации детского населения паспортная часть дневника наблюдения может быть взята за основу при изучении любого препарата, однако последующая часть дневника, отражающая непосредственно наблюдаемые реакции у привитого, в большинстве случаев должна разрабатываться отдельно для каждой изучаемой вакцины, в особенности когда речь идет о живом препарате, изготовленном из аттенуированных штаммов. Это связано с тем, что вакцинальный процесс, вызванный разными вакцинами, протекает неодинаково.

Каждая вакцина, в особенности живая, вызывает со стороны привитого организма специфическую, характерную для данного препарата, реакцию. Вот почему во второй части дневника наблюдения должны содержаться не только такие вопросы, как температурная реакция, местная реакция, общее состояние здоровья (аппетит, сон, адинамия и др.), но и вопросы, специфические для применяемой вакцины. К ним, например, при иммунизации противокоревыми живыми вакцинами должны быть отнесены: сыпь, конъюнктивит, насморк, кашель, гиперемия глотки, энантема, пятна Филатова и др.

При постановке опытов по изучению реактогенности препаратов очень важно, чтобы полученная при выборочном исследовании количественная характеристика реактогенности была достоверной.

Зависимость между величиной средней ошибки относительного показателя и числом наблюдений позволяет произвести расчет необходимой численности выборки. Такой расчет носит ориентировочный характер, так как зависит от ожидаемой реактогенности препарата.

Таким образом, для качественной и объективной оценки реактогенных свойств препаратов любой эпидемиологический опыт должен планироваться и проводиться с обязательным выполнением следующих условий:
- наличие контрольной группы;
- равноценность опытной и контрольной групп, которая обеспечивается использованием одного из методов случайного выборочного распределения;
- обязательная «иммунизация» контрольной группы индифферентным веществом (плацебо);

- испытуемый препарат (или препараты) и плацебо шифруются для исключения фактора предвзятости при комплектовании групп;
- реактогенные свойства препарата изучаются на серонегативных к данной инфекции контингентах или (в случае трудности подбора таковых, как, например, при гриппе) случайная выборочная иммунизация проводится среди контингентов с одинаковыми показателями наименьшей иммунности;
- учет реакций ведется путем ежедневного врачебного осмотра привитых с внесением результатов обследования в индивидуальные дневники наблюдения или другие учетные документы.

К этому следует добавить, что желательным является стандартность испытуемых препаратов и их предварительный контроль в Государственном контрольном институте.
Окончательные, достоверные показатели реактогенных свойств того или иного препарата могут быть получены только путем исключения показателей реактогенности, полученных в контрольной группе, из показателей реактогенности в опытной группе. Несоблюдение этого условия исключает возможность оценки истинной, свойственной только изучаемому препарату, реактогенности, так как ставит результаты работы в прямую зависимость от места и времени осуществления такого опыта, т. е. от эпидемиологической обстановки в месте и в период проведения исследования.

Группы оценки реактогенности вакцин. Выборка для оценки реактивности вакцин.

Такой метод случайной выборки предпочтителен, так как обеспечивает равномерный разброс лиц, входящих в генеральную совокупность, несмотря на количество лиц, включенных в исследование.

Приведенный метод случайного выборочного распределения оказался эффективным н при необходимости повторных введений испытуемых препаратов. В данном примере речь идет о комбинированном методе иммунизации против кори, при котором, несмотря на месячный интервал между введениями убитой и живой вакцины против кори, количественная и качественная равноценность групп не вызывает сомнения. Естественно, что повторные введения препарата требуют и повторного введения плацебо, так как слежение за уровнем интеркуррентной заболеваемости должно осуществляться в течение всего времени наблюдения за реактогенными свойствами препаратов. При этом отдельно сопоставляются прививочные реакции, зарегистированные после первой и второй вакцинации.

К чему приводит несоблюдение равноценности опытной и контрольной групп, продемонстрировано в работе В. Т. Кузьмичевой (1965). Обобщая данные по изучению реактогенности коревой вакцины из штамма Ленинград-4 на 300000 привитых детях, в том числе на 3000 с тщательным изучением клинической реакции, автор указывает, что хотя и редко, но в контрольную группу включались физически слабые дети, имевшие противопоказания к вакцинации. Включение в ряде городов в контрольные группы детей с противопоказаниями к прививкам привело к тому, что заболеваемость детей этой группы ангинами, отитами, бронхитами, пневмонией и другими болезнями была даже выше, чем в опытной группе, привитой вакциной. Однако в дальнейшем автор пренебрегает фактором неравноценности групп, что неизбежно привело к ошибочным выводам.

К сожалению, подобные ошибки допускаются довольно часто, и происходят они главным образом потому, что авторы не используют шифрованные препараты и не считают необходимым «прививать» контрольные группы. При наличии специфического препарата и плацебо в зашифрованном виде (когда вакцинаторы не знают, в каких ампулах препарат, а в каких плацебо) возможность такого подбора опытных и контрольных групп исключена. В этом случае в опыт включаются только здоровые, не имеющие противопоказаний к прививкам контингенты, что и необходимо для объективного изучения реактогенных свойств препарата.

В специальных опытах по изучению реактогенности препарата следует всех лиц, включенных в опыт, прививать в определенный заранее, наиболее короткий период времени. Несоблюдение этого условия может значительно повлиять на итоговые результаты из-за отсутствия в наблюдении единства времени и места.

Желательно, чтобы испытуемый препарат был стандартным и предварительно проверенным в Государственном контрольном институте.

Опыт по изучению реактогенных свойств того или иного препарата во избежание излишних затрат сил и средств целесообразнее ставить в организованных коллективах.

Иммуногенность и реактогенность живой и инактивированной полиовакцин при различных схемах применения

40-летнее применение в Украине оральной полиомиелитной вакцины (ОПВ) позволило преодолеть эпидемическое распространение заболевания и полностью исключить случаи полиомиелита, вызванные "дикими" полиовирусами. Однако в последнее время особую тревогу вызывает увеличение количества регистрируемых случаев вакциноассоциированного паралитического полиомиелита (ВАПП) после использования ОПВ (в 1998 г. - 2 случая, в 1999 г. - 8 случаев, в 2000 г. - 5, в 2001 г. - 2).

Учитывая, что больше половины всех ВАПП возникли в ответ на 1-ю и 2-ю вакцинацию, и то, что причиной развития ВАПП у половины привитых был полиовирус 3-го типа, можно предположить, что применение ОПВ на определенном этапе несет риск осложнений больший, чем риск заболевания той инфекцией, которую она предупреждает.

В последние годы в ряде стран, где достигнуты определенные успехи в эрадикации "диких" полиовирусов с целью исключения риска возникновения ВАПП для профилактики полиомиелита используют инактивированную полиомиелитную вакцину (ИПВ)[3].

Генетическая нестабильность полиовируса 3-го типа, неудовлетворительное состояние популяционного иммунитета населения Украины к полиовирусу этого типа (удельный вес серонегативных в 2001 г. составил 13%), тенденция к росту заболеваемости ВАПП и ОВП, связанных по времени с вакцинацией, требовали изучения возможности рутинного применения ИПВ в условиях Украины [1].

Для определения реактогенности и иммуногенности ИПВ 300 детей (по 100 детей в каждой группе) получали ИПВ в 3, 4 и 5 мес. жизни (1-я группа, 1-я схема иммунизации); дети, которые получали ИПВ в 3 мес. жизни, а в 4 и 5 мес. - ОПВ (2-я группа, 2-я схема иммунизации). Контрольную группу составляли дети, которых в 3, 4 и 5 мес. жизни прививали ОПВ (3-я группа, 3-я схема иммунизации). Для проведения иммунизации использовались следующие вакцины: "Имовакс Полио" (инактивированная вакцина для профилактики полиомиелита компании "Авентис Пастер", Франция) и две живые пероральные вакцины для профилактики полиомиелита (производства той же компании и Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН, Россия).

С целью оценки реактогенности за детьми велось наблюдение на протяжении 4-х недель после каждой прививки. Все местные и общие реакции (табл.) регистрировались в дневниках наблюдения. В соответствии с национальным календарем прививок Украины одновременно с полиомиелитной вакциной дети получали АКДС-вакцину. В отличие от ИПВ, при введении ОПВ местные реакции не учитывались в связи с оральным путем введения вакцины.

Частота поствакцинальных реакций
при сочетанной вакцинации АКДС и ИПВ или ОПВ

Реакции	Первая прививка, %		Вторая прививка, %		Третья прививка, %
Реакции	ИПВ	ОПВ	ИПВ	ОПВ	ИПВ	ОПВ
Местные
Слабые	6,5 + 1,7	-	7,0 + 2,6	-	5,0 + 2,2	-
Сильные	3,5 + 1,3	-	-	-	-	-
Общие
Слабые	11,0 + 2,2	6,0 + 2,4	9,0 + 2,9	10,0 + 3,0	7,0 + 2,6	5,0 + 2,2
Сильные	1,0 + 0,7	-	-	-	-	-

ИПВ вводилась внутримышечно. После 1-й дозы у 10% детей были зафиксированы местные реакции (гиперемия в месте введения), в дальнейшем их количество снизилось до 7% (после 2-й дозы) и до 5% (после 3-й дозы). Большинство реакций были кратковременными и проходили в течение 1-2 дней. Удельный вес общих реакций (повышение температуры тела более 37,20С) на 1-е введение ИПВ в сочетании с АКДС составил 12%, против 6% - в случае ОПВ. В дальнейшем их количество снизилось и составило на 2-ю прививку - 7%, на 3-ю - 5%.

Для изучения напряженности иммунитета через 1 мес. после 2-й прививки и через 6 мес. после окончания вакцинации у детей были взяты пробы крови для определения содержания вируснейтрализующих антител к полиовирусам трех типов (соответственно 63, 51 и 52 ребенка из каждой группы).

Уровни СГТ гуморальных антител к полиовирусам трех типов
через 1 месяц после 2-ой дозы

К полиовирусу 3-го типа самые высокие значения СГТ антител выявлены через 1 мес. после двух доз ИПВ (1:193,7) (рис. 1). При двух других схемах иммунизации этот показатель был значительно ниже и составлял: после 2-й прививки ОПВ - 1:84,5, после ИПВ+ОПВ - 1:104,0. При комбинированной схеме иммунизации большинство детей имели антитела к полиовирусу 3-го типа в титрах 1:64-1:256 (15,7-21,6%). В 3-й группе был высоким удельный вес детей с титрами 1:128 (38,5%).

Несмотря на то, что перед 3-й прививкой состояние специфического иммунитета оценивалось как удовлетворительное при всех схемах иммунизации, следует отметить, что более эффективными оказались те, которые предусматривают использование ИПВ. В отношении полиовируса 3-го типа наиболее эффективной оказалась первая схема (трехкратное введение ИПВ).

Через 6 мес. после завершения вакцинации самые высокие значения СГТ антител среди всех групп детей зафиксированы к полиовирусу 2-го типа, самые низкие - к полиовирусу 3-го типа (рис. 2).

Уровни СГТ гуморальных антител к полиовирусам трех типов
через 6 месяцев после 3-й дозы

К полиовирусу 1-го типа уровни СГТ антител имели сопоставимые значения в группах с использованием комбинированной схемы иммунизации и 3 доз ИПВ (1:157,6). У тех детей, которые получали только ОПВ, этот показатель составил 1:84,0.

К полиовирусу 2-го типа среди детей 1-й группы детей наблюдалось увеличение уровней СГТ антител с 1:157,6 до 1:182,0. В группе детей, которые получали ОПВ, значения СГТ антител не изменились (1:120,0).

К полиовирусу 3-го типа СГТ антител среди детей 1 и 2-й групп соответственно составляли 1:147,0 и 1:128,0, а в контрольной группе - 1:59,7. Все дети после завершения вакцинации имели антитела ко всем типам полиовируса.

Полученные результаты позволили сделать вывод, что схемы иммунизации, которые предусматривают применение ИПВ как для проведения полного цикла вакцинации, так и первой прививки, более эффективны по сравнению с традиционной схемой (три дозы ОПВ). Осуществление двух первых прививок с использованием ИПВ обеспечивает высокий уровень иммунитета против полиовируса 3-го типа и снижает до минимума риск возникновения такого осложнения как ВАПП.

В 2001 г. в Украине для проведения вакцинации впервые использовалась как моновакцина ИПВ ("Имовакс Полио"), так и ее комбинация с дифтерийно-столбнячно-коклюшной вакциной ("Тетракок" компании "Авентис Пастер", Франция). Несмотря на то, что всего было использовано лишь около 100 тыс. доз ИПВ (в основном, иммунизировались дети, имевшие противопоказания к ОПВ - 8% от общего числа прививок первичного вакцинального комплекса), мы наблюдали снижение регистрируемых ВАПП до двух случаев.

В настоящее время полный отказ от применения ОПВ в Украине в силу экономических обстоятельств невозможен. Однако использование комбинированной схемы иммунизации на фоне отсутствия циркуляции "дикого" полиовируса даст возможность практически избежать случаев ВАПП среди детей, которые в дальнейшем будут привиты ОПВ, а также значительно уменьшить интенсивность циркуляции вакцинных полиовирусов [5].

Читайте также: