Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство глазницы: признаки, гистология, лечение, прогноз

Обновлено: 03.05.2024

Лимфома Беркитта глазницы: признаки, гистология, лечение, прогноз

Лимфома Беркитта — неходжкинская лимфома, все чаще выявляемая в глазнице (1-14). Первые описания лимфомы Беркитта характеризовали ее как быстро прогрессирующую солидную лимфому с предрасположенностью к поражению нижней челюсти и органов брюшной полости у детей, проживающих в определенных районах Африки (2). В восточной Африке эта опухоль составляет приблизительно 50% всех злокачественных новообразований у детей (4).

Выделяют три отдельных формы лимфомы Беркитта: африканский тип, неафриканский (американский) тип и ассоциированный с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) тип; опухоли всех трех типов могут поражать мягкие ткани и кости глазницы и прорастать в глазное яблоко (2-14).

В серии наблюдений 1264 новообразований глазницы, описанной авторами, наблюдался лишь один случае этой опухоли (американский тип) (5).

а) Клиническая картина. При африканской форме поражение глазницы зачастую развивается вторично вследствие прорастания опухоли верхнечелюстной кости. При американской форме, как правило, поражаются лимфоузлы, костный мозг и внутренние органы. СПИД-ассоциированной форме опухоли свойственно более агрессивное течение, в основном она поражает центральную нервную систему больных СПИДом (6).

Африканская лимфома Беркитта. Массивное поражение обеих глазниц и вторичная кератопатия и изъязвление роговицы вследствие ее обнажения у ребенка-африканца. Неафриканская лимфома Беркитта. Отек век и экзофтальм справа у ребенка 26 месяцев. Аксиальная Т2-взвешенная МР-томограмма: пациент, представленный на рисунке выше; вдоль наружной стенки глазницы определяется удлиненное объемное образование. Гистологический препарат новообразования, показанного на рисунке выше: определяются пласты лимфоцитов с островками гистиоцитов (гематоксилин-эозин, х300). СПИД-ассоциированная лимфома Беркитта. Остро развившиеся отек века и экзофтальм у подростка. КТ, аксиальная проекция: пациент, представленный на рисунке выше; определяется диффузное поражение переднего отдела глазницы опухолью. Отмечен выраженный эффект химиотерапии.

б) Диагностика. Объемные образования брюшной полости и глазницы у ребенка-африканца, сопровождающиеся двусторонним или односторонним экзофтальмом и смещением глазного яблока вверх, с высокой вероятностью указывают на диагноз.

При КТ и МРТ определяется объемное образование верхней челюсти, вторично прорастающее в глазницу. При американской форме опухоли на томограммах обычно выявляются объемное образование придаточных пазух носа и вторичное прорастание опухоли в глазницу.

СПИД-ассоциированная форма опухоли поражает как мягкие ткани, так и кости глазницы (12, 13). Пациенту с подозрением на лимфому Беркитта необходимо провести системное обследование на предмет диагностики лимфом и инфекции ВИЧ.

в) Патологическая анатомия. Лимфома Беркитта представляет собой пролиферат плотно упакованных В-лимфоцтов. Рассеянные в ткани опухоли гистиоциты, содержащие фагоцитированный детрит, при микроскопии под малым увеличением формируют классическую картину «звездного неба».

В большинстве случаев удается выявить инфекцию вируса Эпштейна-Барр. Во многих случаях выявляются хромосомные аномалии, чаще всего транслокация хромосомы 8 на длинное плечо. В настоящее время становится ясным, что в патогенезе лимфомы Беркитта играет некоторую роль и вирус Эпштейна-Барр, но его значение остается неизвестным.

г) Лечение. Лечение проводится параллельно терапии системного заболевания. Обычно выполняется биопсия с одновременной попыткой циторедукции новообразования. Эта опухоль чрезвычайно чувствительна к химиотерапевтическим препаратам, в том числе к циклофосфамиду, вин-кристину, метотрексату, а также к преднизону. В некоторых случаях, когда опухоль оказывается резистентной к химиотерапии, проводится внешняя лучевая терапия (30 Гр на пораженную зону). В последние годы прогноз этого заболевания значительно улучшился.

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.5.2020

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство глазницы: признаки, гистология, лечение, прогноз

Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство описывается как патология, проявляющаяся развитием пролиферата поликлональных и/или моноклональных лимфоцитов, оно развивается у 2% реципиентов, перенесших трансплантацию органа, на фоне интенсивной иммуносупрессии (1-7).

Некоторые больные ранее перенесли инфекцию вируса Эпштейна-Барр. Состояние может поражать различные органы, в том числе центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт, шейные лимфоузлы и миндалины. Описаны случаи этой патологии в области глаза, в том числе и в глазнице.

а) Клиническая картина. Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство может поражать глазницу, веки, конъюнктиву, сосудистую оболочку и сетчатку. Оно также обсуждается в других разделах настоящего издания.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство глазницы сопровождается такой же симптоматикой, как и классическая лимфома глазницы, за исключением того, что это заболевание развивается после трансплантации органа.

Следует подозревать этот диагноз у любого пациента с лимфоидным новообразованием области глазницы на фоне иммуносупрессии после трансплантации органа.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство глазницы и конъюнктивы. Внешний вид восьмилетнего мальчика: определяется мясистое объемное образование в области внутренней спайки век левого глаза. Многоузловое мясистое объемное образование слезного мясца и медиальной части конъюнктивы. При гистологическом исследовании отмечаются атипичные лимфоидные клетки (гематоксилин-эозин, х300). Выраженные экзофтальм и отек век и конъюнктивы у мужчины 61 года, 42 месяца назад перенесшего трансплантацию сердца. Тот же пациент, что и на рисунке выше, с другого ракурса: экзофтальм и отек век заметны лучше. КТ, аксиальная проекция: в носовой части глазницы отмечается крупное объемное образование, вызывающее экзофтальм и смещение глазного яблока. При гистологическом исследовании выявлен инфильтрат крупных В-лимфоцитов в стадии иммунобластной и плазмоцитарной дифференцировки. Женщина-азиатка 45 лет. В течение двух лет больная отмечала отек верхнего века правого глаза, резко усилившийся в последнее время. После трансплантации почки по поводу гломерулонефрита больная получала иммуносупрессивную терапию. КТ, аксиальная проекция: пациентка, представленная на рисунке выше; в передней части глазницы определяется четко отграниченное мягкотканное объемное образование. На корональной компьютерной томограмме определяется объемное образование, развившееся, очевидно, из ямки слезной железы. После иссечения новообразования при гистологическом исследовании определяются мономорфные лимфоциты с выраженными ядрышками (гематоксилин-эозин, х150). Положительный результат окраски CD20 на В-лимфоциты, указывающий на В-клеточную лимфому (CD20, х100). Положительный результат окраски на вирус Эпштейна-Барр, что характерно для посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства. Пациентке ослабили иммуносупрессию (окраска на вирус Эпштейна-Барр, х100).

б) Патологическая анатомия. Хотя гистологические и иммуногистохимические характеристики этого новообразования вариабельны, оно образовано лимфоцитами В-клеточного ростка. Предложена патологоанатомическая классификация посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства, которую можно использовать для оценки прогноза (4).

в) Лечение. Лечение посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства глазницы зависит от распространенности поражения и гистологической картины. Следует постараться ослабить иммуносупрессию с целью активации иммунной системы реципиента.

Как и при лечении других лимфоидных опухолей глазницы, мелкие локализованные новообразования можно иссечь, тогда как крупные новообразования требуют биопсии и гистологического подтверждения диагноза с последующей лучевой терапией.

Прогноз определяется распространенностью поражения. Некоторые пациенты выздоравливают полностью, у других заболевание приводит к летальному исходу.

г) Список использованной литературы:
1. Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. Hematology 2009:523-531.
2. Strazzabosco M, Corneo B, lemmolo RM, et al. Epstein-Barr virus-associated post transplant lympho-proliferative disease of donor origin in liver transplant recipients. J Hepatol 1997; 26:926-934.
3. Douglas RS, Goldstein SM, Katowitz JA, et al. Orbital presentation of posttransplantation lymphoproliferative disorder: a small case series. Ophthalmology 2002;109: 2351-2355.
4. Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, et al. Correlative morphologic and molecular genetic analysis demonstrates three distinct categories of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 1995; 85:552-565.
5. Pomeranz HD, McEvoy LT, Lueder GT. Orbital tumor in a child with posttransplantation lymphoproliferative disorder. Arch Ophthalmol 1996; 114:1422-1423.
6. Clark WL, Scott IU, Murray TG, et al. Primary intraocular posttransplantation lymphoproliferative disorder. Arch Ophthalmol 1998; 116:1667-1669.
7. Chan SM, Hutnik CM, Heathcote JG, et al. Iris lymphoma in a pediatric cardiac transplant recipient: clinicopathologic findings. Ophthalmology 2000;107:1479-1482.

Лимфома орбиты

Лимфома орбиты – это злокачественная Т- или В-клеточная опухоль, которая располагается в зоне глазного яблока и окружающих его тканей. Развитию заболевания способствуют вирусные инфекции, дизиммунные процессы, генетические факторы и токсические влияния. Патология проявляется экзофтальмом, затруднениями при движении глазом, опущением верхнего века. Для диагностики опухоли используют УЗИ глазного яблока, КТ и МРТ орбиты, биопсию с цитологическим и иммунологическим исследованием. Лечение первичных форм проводится методом лучевой терапии, при диссеминированных вариантах используют полихимиотерапию.

МКБ-10

Общие сведения

Орбитальные лимфомы в основном имеют неходжкинское происхождение и составляют до 4% всех экстранодулярных новообразований этого типа. Первичное поражение тканей орбиты встречается в 3 раза чаще, чем вовлечение глазницы при диссеминированной форме. К группе риска принадлежат люди старше 60 лет. Крайне редко поражение периорбитальных тканей вызвано лимфомой Ходжкина. Орбитальная лимфома распространена в современной офтальмологии, однако при ее ранней диагностике и подборе адекватной терапии могут возникать трудности, решение которых требует мультидисциплинарного подхода.

Причины

Этиологическая структура лимфомы орбиты аналогична другим вариантам злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Точные причины развития болезни пока не установлены. Предполагается, что для начала опухолевого процесса необходима комбинация эндогенных и экзогенных факторов риска. Наиболее значимые этиологические факторы лимфомы орбиты:

Иммунные нарушения. Лимфопролиферативные процессы характерны для людей с первичными синдромами иммунодефицита, нелеченой ВИЧ-инфекцией. Более высокий риск заболевания среди пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, перенесли операцию по трансплантации костного мозга или внутренних органов.
Инфекции. Развитие неходжкинской лимфомы орбиты связывают с заражением вирусом Эпштейна-Барр, Т-лимфотропным вирусом 1 типа, герпесвирусом 8 типа. К группе вероятных провоцирующих факторов относят возбудителей вирусных гепатитов В и С. Большое значение имеет хроническая хламидийная инфекция органа зрения.
Токсические воздействия. Провоцирующим фактором лимфомы могут выступать некоторые гербициды и инсектициды, промышленные отравляющие вещества. Вероятность болезни коррелирует с частотой и длительностью интоксикации, поэтому в группе риска находятся люди с профессиональными заболеваниями.
Отягощенная наследственность. Риск злокачественной опухоли орбиты повышается у пациентов, которые имеют в геноме однонуклеотидные полиморфизмы. Предрасполагающим фактором является наличие родственников первой линии, болеющих ходжкинской или неходжкинской лимфомой.

Патогенез

В 90% случаев первичный клон опухолевых клеток развивается из нормальных В-лимфоцитов, в которых под действием разных факторов нарушаются процессы деления, и начинается неограниченный рост. Образование лимфомы связывают с рядом нарушений клеточного апоптоза, утратой контроля над дифференцировкой лимфоцитов, активацией онкогенов. Опухоль увеличивается в размерах, вытесняя здоровые ткани и вызывая компрессию структур орбиты.

Классификация

При постановке диагноза орбитальной лимфомы применяются стандартные подходы к систематизации заболевания. Неходжкинские лимфопролиферативные опухоли подразделяются на В-клеточные и Т-клеточные, что зависит от клеток-предшественников новообразования. В орбите зачастую определяются MALT-лимфомы, которые принадлежат к индолентным (вялотекущим) формам и ассоциированы со слизистыми оболочками.

Симптомы лимфомы орбиты

Большинство случаев новообразования имеют односторонний характер. Поскольку патология сопровождается разрастанием лимфоидной ткани, глазное яблоко на стороне поражения смещается наружу – возникает экзофтальм. Если лимфома орбиты расположена пристеночно, возникает боковой экзофтальм, глаз сдвигается в противоположную от очага сторону. При локализации опухоли в зоне мышечной воронки, экзофтальм имеет осевой характер.

Для лимфомы орбиты характерно постепенное нарастание экзофтальма и его умеренный характер (выступание глазного яблока в среднем на 5-6 мм). По мере роста опухоли пациенты предъявляют жалобы на затруднения при повороте глаза, невозможность полностью сомкнуть веки, сухость и чувство «песка» в глазах из-за недостаточного увлажнения конъюнктивы. Зрительная функция не страдает, однако возможно двоение в глазах и ограничение полей зрения из-за птоза века.

Изредка орбитальная лимфома имеет быстропрогрессирующее течение. В таком случае экзофтальм стремительно увеличивается, сопровождается повышением внутриглазного давления и болями в пораженном глазу. Несмыкание век вызывает кератопатию. В редких случаях наблюдается вовлечение мышц и других тканей орбиты. Такие проявления характерны для длительно существующей нелеченой лимфомы, иммунокомпрометированных групп пациентов.

Осложнения

Первичная лимфома орбиты, которая является наиболее частой формой болезни, без лечения может переходить в системное лимфопролиферативное заболевание. Спустя 10 лет от манифестации локальной лимфомы более 30% людей сталкиваются с другими формами экстранодулярного поражения. Иммуносупрессия на фоне лимфопролиферативных состояний обуславливает предрасположенность пациента к инфекционным заболеваниям, которые нередко становятся причиной смерти.

Диагностика

Пациенты с характерными жалобами первично обращаются к врачу-офтальмологу. При подозрении на лимфопролиферативный процесс к обследованию привлекают онколога или онкогематолога. Данные физикального осмотра при лимфоме орбиты малоинформативны: определяется экзофтальм, отек периорбитальных тканей, покраснение конъюнктивы глаза. Чтобы поставить точный диагноз, используют ряд инструментальных и лабораторных методов:

УЗИ глаза. Эхосонография проводится на этапе первичной диагностики, чтобы определить наличие объемного новообразования, исключить другие причины внешних глазных симптомов. УЗИ не дает возможности дифференцировать разные виды опухолей, поэтому обязательно дополняется другими видами диагностики.
КТ орбиты. На КТ-снимках лимфома орбиты имеет вид объемного образования неоднородной структуры. Опухоли бывают единичными или множественными, контуры новообразования имеют нечеткие границы. При запущенной форме болезни по данным КТ определяется разрушение костной стенки глазницы.
МРТ орбиты. На МРТ-снимках определяются объемные новообразования неправильной формы, которые изоинтенсивны по отношению к мышцам орбиты и гиперинтенсивны относительно жировой клетчатки. Изредка визуализируется утолщение и инфильтрация глазных мышц.
Тонкоигольная аспирационная биопсия. При цитологической диагностике биоптатов опухоли определяются атипические клетки с патологией клеточных мембран. Большинство опухолей орбиты имеют В-клеточное происхождение. Для установления типа лимфомы и выбора тактики лечения назначается иммунологическое исследование биоптатов.
Лабораторная диагностика. Пациентам рекомендованы анализы на ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты и герпесвирусы, чтобы исключить ассоциированную патологию. Всем больным лимфомами проводятся клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, иммунограмма.

Дифференциальная диагностика

Лимфому орбиты необходимо дифференцировать с кавернозной гемангиомой, опухолями оболочек зрительного нерва, гемангиоперицитомой, метастазами в периорбитальную зону. Обязательно исключают редкие опухоли глазницы: невриному, рабдомиосаркому. Большие трудности для практической онкологии представляет дифференциальная диагностика между лимфомой и доброкачественной гиперплазией лимфоидной ткани орбиты.

Лечение лимфомы орбиты

Консервативная терапия

Основным методом лечения является наружное облучение орбиты. Это самый результативный способ уничтожения злокачественной опухоли, который показан большинству пациентов, независимо от стадии и гистологического типа заболевания. При своевременном начале лучевой терапии удается достичь регресса симптоматики, частичного или полного восстановления подвижности глазного яблока.

В случае диссеминированной неходжкинской лимфомы, протекающей с вовлечением тканей орбиты, радиотерапию дополняют полихимиотерапией. Комбинированное высокодозное лечение признано оптимальным вариантом для достижения длительной ремиссии и улучшения отдаленного прогноза для пациента. Конкретные наименования и сочетания цитостатиков подбираются врачом-онкологом по результатам полной диагностики опухоли.

Хирургическое лечение

При единичной лимфоме небольшого размера операцией выбора является иссечение опухоли в пределах здоровых тканей. Благодаря микрохирургической технике операции во многих случаях удается сохранить зрительную функцию и эстетичный внешний вид пациента. Гигантские опухоли, занимающие большую часть глазницы, являются показанием к радикальной операции – экзентерации орбиты. Учитывая калечащий характер вмешательства, его проводят достаточно редко.

Прогноз и профилактика

При первичной лимфоме средняя 5-летняя выживаемость составляет более 83%, что является хорошим показателем для лимфопролиферативных состояний. В этом случае прогноз для жизни и сохранности зрительной функции благоприятный. Менее оптимистичный прогноз при диссеминированных вариантах болезни. Учитывая сложность и многогранность этиопатогенеза заболевания, результативные меры профилактики пока не разработаны.

1. Особенности клинической картины злокачественной лимфомы орбиты/ А.Ф. Бровкина// Вестник офтальмологии. – 2019. – №5.

4. Злокачественные лимфомы органа зрения. Проблемы и перспективы (взгляд офтальмолога)/ Е.Е. Гришина// Современная онкология. – 2006. – №4.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром – группа генетически обусловленных заболеваний, которые возникают по причине наследственных или соматических мутаций в генах, отвечающих за различные этапы FAS-обусловленного апоптоза. Симптоматика может быть вариабельной и наиболее часто включает в себя лимфаденопатию, спленомегалию и разнообразные аутоиммунные поражения системы крови, печени, щитовидной железы. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома производится на основании результатов общего и биохимического анализов крови, биопсии лимфатических узлов, генетических исследований. Специфического лечения заболевания в настоящий момент нет, применяют комбинации иммунносупрессивной и цитотоксической терапии.

Данные о встречаемости у разных исследователей довольно сильно различаются, на сегодняшний момент описано более 500 случаев различных форм аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Наследственные формы заболевания передаются по аутосомно-доминантному типу, при этом в развитии врожденных форм также довольно велика роль спонтанных мутаций. Среди больных с одинаковой частотой встречаются как мальчики, так и девочки.

Выяснено, что причиной любого типа АЛС является нарушение FAS-опосредованного апоптоза лимфоцитов. При образовании Т-лимфоцитов те линии, которые способны атаковать собственные ткани, уничтожаются за счет активизации рецепторов CD-95 (Fas-рецепторов) на поверхности их мембраны. Активация CD-95, относящегося к группе рецепторов фактора некроза опухолей, запускает многостадийную реакцию с участием каспаз, которая оканчивается апоптозом клетки.

При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме генетические мутации приводят к блоку этого процесса на определенном этапе, из-за чего устранения потенциально опасных клонов Т-лимфоцитов не происходит, и они начинают накапливаться в лимфатических узлах. Кроме того, создаются условия для аутоиммунного поражения органов и тканей.

Наиболее часто встречаются наследственные и спонтанные мутации в гене TNFRSF6, который кодирует собственно Fas-рецептор. При этом нарушение структуры белка (особенно домена, отвечающего за взаимодействие с FADD-молекулой) приводит к тому, что он становится неспособным выполнять свои рецепторные функции и активизировать апоптоз. Возможны и соматические мутации в гене FAS, которые в полной мере проявляют себя в позднем детском или подростковом периоде, и поэтому их относят к отдельной группе АЛС.

Второй по распространенности вариант аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома обусловлен мутацией в гене CASP10, кодирующем цистин-аспарагин кислотную протеазу (каспаза-10). Этот белок играет ключевую роль в передаче сигнала об апоптозе с клеточной мембраны в ядро клетки. К этому же варианту относят и мутации гена CASP8.

Третьим по распространенности является аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, который вызван мутацией в гене FASLG, кодирующем Fas-лиганд или рецептор CD-178. Он играет вспомогательную роль в распознавании факторов, стимулирующих апоптоз, и участвует в передаче сигнала в клетку.

Некоторые формы АЛС обусловлены мутацией гена NRAS, который кодирует «малый G-белок», принимающий участие в качестве вторичного мессенджера в передаче сигналов с мембраны в клетку, в том числе и ядро. Примерно в трети случаев аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома врачам-иммунологам не удается установить непосредственную причину заболевания.

Классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

При помощи методов современной генетики удалось выявить шесть основных форм АЛС:

ALPS 1A – вызвана мутацией гена TNFRSF6, расположенного на 10-й хромосоме, чаще всего имеет врожденный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По статистике, более 40% АЛС относятся именно к этой разновидности.

ALPS 1В – обусловлена мутацией гена FASLG, также довольно часто приводит к врожденному аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому. К этому типу относят около 10% от всех клинических случаев АЛС.

ALPS 1m – ее причиной являются соматические мутации в гене FAS, возникающие в детском или подростковом возрасте и поэтому приводящие к поздним формам АЛС. При этом повреждение гена должно произойти в полипотентной клетке-предшественнице, которая способна дать начало многим линиям лимфоцитов. При этой форме наиболее часто возникает внезапная самопроизвольная ремиссия заболевания.

ALPS 2 – вызвана мутацией в генах CASP10 и, по некоторым данным, CASP8, которые кодируют белки-каспазы, передающие сигнал об апоптозе от рецептора к ядру клетки. Эта форма аутоиммунного лифопролиферативного синдрома составляет примерно 25% от всех случаев заболевания, может быть как врожденной, так и проявиться в более старшем возрасте.

ALPS 3 – мутация какого гена и характер ее наследования при этой форме неизвестны. Особенностью такого варианта АЛС является нарушение не только FAS-, но и IL2-опосредованного апоптоза, а также более тяжелый характер течения.

ALPS 4 – обусловлена мутацией гена NRAS, также кодирующего белки-передатчики внутриклеточного сигнала. Данный тип аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома характеризуется более доброкачественным течением и умеренной выраженностью симптомов.

Симптомы аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Симптомы АЛС довольно вариабельны из-за большого количества мутаций, которые могут приводить к такому состоянию. Начало заболевания можно заметить уже на 15-й день после рождения (при врожденных формах), в детском или подростковом возрасте в случае соматических мутаций в генах FAS, CASP10 или NRAS. Обычно первым проявлением заболевания является лимфаденопатия – подмышечные, паховые или шейные лимфатические узлы увеличиваются в размерах, но при этом безболезненны и не спаяны с окружающими тканями. Регистрируется спленомегалия, в некоторых случаях она сопровождается увеличением печени (гепатоспленомегалия).

Аутоиммунные проявления АЛС регистрируются обычно через некоторое время после лимфаденопатии и увеличения селезенки. В основном это поражения кровяных ростков – тромбоцитопения, гемолитическая анемия, приводящая к желтухе, изредка нейтропения. Помимо крови, аутоиммунному поражению могут подвергаться органы ЖКТ (возникают гастрит, панкреатит, колит, аутоиммунный гепатит). На коже могут проявляться признаки васкулита, делая клинику аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома схожей с таковой при системной красной волчанке. Кроме того, могут возникать аутоиммунные формы тиреоидита, гломерулонефрита, поражаться суставы, ткани глаза (иридоциклит, увеит). Нередки поражения центральной нервной системы – эпилептические припадки, миелиты, мозжечковая атаксия.

Выраженность симптомов и их количество может значительно варьироваться у каждого конкретного больного. Кроме того, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме в десятки раз возрастает риск развития злокачественных опухолей, так как опухолевые клоны лимфоцитов также устраняются посредством апоптоза.

Примерно в 20% случаев АЛС приводит к неходжкинским лимфомам (лимфома Беркитта, фолликулярная лимфома), описаны и другие онкологические заболевания. Из-за этого проявления АЛС могут быть ошибочно определены как следствие опухолевой инфильтрации лимфоидной ткани. Среди других осложнений аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома наиболее часто встречается травматический разрыв селезенки, сепсис и другие инфекционные поражения.

Диагностика АЛС производится на основании осмотра, а также лабораторных, иммунологических и генетических исследований. При осмотре выявляют увеличение более чем трех групп лимфатических узлов, спленомегалию, увеличение печени. Анализ крови может показывать уменьшение количества некоторых клеток (анемию, тромбоцитопению), у части больных определяется высокая (до 30%) эозинофилия. Проба Кумбса положительная, в биохимическом анализе крови определяется выраженная гипергаммаглобулинемия.

Врачом-генетиком может быть произведено секвенирование гена FAS с целью выявления мутаций, ставших причиной аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. С учетом значительной величины этого гена для ускорения и удешевления процедуры поиск может быть произведен лишь в отдельных экзонах гена FAS, в которых наиболее часто обнаруживаются нарушения – эти участки называют «горячими точками». Таким образом, при помощи генетической диагностики можно определить АЛС только 1А, 1В и 1m типов. Методики определения остальных форм АЛС генетическими методами на сегодняшний день не разработаны. Изучение наследственного анамнеза в ряде случаев будет неэффективно из-за значительной доли форм заболевания, вызванных соматическими мутациями.

Лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Этиотропное лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома не разработано, патогенетическая терапия сводится к применению иммуносупрессивных и цитотоксических средств. В качестве средств, подавляющих аутоиммунную активность, наиболее часто используют кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). К специфическим препаратам, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов, относят микофенолата мофетил, сиролимус. Также при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме активно применяются традиционные цитотоксические средства – метотрексат, циклоспорин А и другие.

При значительном увеличении селезенки или отсутствии эффекта от консервативного лечения прибегают к спленэктомии. Пересадка костного мозга и использование стволовых клеток в долгосрочной перспективе давали только временный эффект. При значительно выраженных гематологических нарушениях применяют гемотрансфузии, введение эритроцитарной или тромбоцитарной массы. Больному следует избегать физических нагрузок, использовать высоковитаминную диету.

Прогноз

Прогноз заболевания, ввиду высокой вариабельности и выраженности симптомов, неопределенный или неблагоприятный. У большей части больных проявления заболевания постепенно нарастают, со временем приводя к летальной анемии, тромбоцитопении, билиарному циррозу печени. Также важную роль в прогнозе играют нарушения иммунитета, так как нередко причиной смерти выступают сепсис и другие инфекционные поражения. В прогнозе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома следует учитывать и повышенный риск онкологических заболеваний, примерно пятая часть больных умирает от различных типов лимфом. В некоторых случаях возникает спонтанная и длительная ремиссия патологии.

Лимфогранулематоз

Лимфогранулематоз - злокачественная гиперплазия лимфоидной ткани, характерным признаком которой является образование гранулем с клетками Березовского-Штернберга. Для лимфогранулематоза специфично увеличение различных групп лимфатических узлов (чаще нижнечелюстных, надключичных, медиастинальных), увеличение селезенки, субфебрилитет, общая слабость, похудание. С целью верификации диагноза осуществляется биопсия лимфоузлов, диагностические операции (торакоскопия, лапароскопия), рентгенография грудной клетки, УЗИ, КТ, биопсия костного мозга. В лечебных целях при лимфогранулематозе проводится полихимиотерапия, облучение пораженных лимфоузлов, спленэктомия.

Лимфогранулематоз (ЛГМ) – лимфопролиферативное заболевание, протекающее с образованием специфических полиморфно-клеточных гранулем в пораженных органах (лимфоузлах, селезенке и др.). По имени автора, впервые описавшего признаки заболевания и предложившего выделить его в самостоятельную форму, лимфогранулематоз также называют болезнью Ходжкина, или ходжкинской лимфомой. Средний показатель заболеваемости лимфогранулематозом составляет 2,2 случая на 100 тыс. населения. Среди заболевших преобладают молодые люди в возрасте 20-30 лет; второй пик заболеваемости приходится на возраст старше 60 лет. У мужчин болезнь Ходжкина развивается в 1,5-2 раза чаще, чем у женщин. В структуре гемобластозов лимфогранулематозу отводится втрое место по частоте возникновения после лейкемии.

Причины лимфогранулематоза

Этиология лимфогранулематоза до настоящего времени не выяснена. На сегодняшний день в числе основных рассматриваются вирусная, наследственная и иммунная теории генеза болезни Ходжкина, однако ни одна из них не может считаться исчерпывающей и общепризнанной. В пользу возможного вирусного происхождения лимфогранулематоза свидетельствует его частая корреляция с перенесенным инфекционным мононуклеозом и наличием антител к вирусу Эпштейна-Барр. По меньшей мере, в 20% исследуемых клеток Березовского-Штернберга обнаруживается генетический материал вируса Эпштейна-Барр, обладающего иммуносупрессивными свойствами. Также не исключается этиологическое влияние ретровирусов, в т. ч. ВИЧ.

На роль наследственных факторов указывает встречаемость семейной формы лимфогранулематоза и идентификация определенных генетических маркеров данной патологии. Согласно иммунологической теории, имеется вероятность трансплацентарного переноса материнских лимфоцитов в организм плода с последующим развитием иммунопатологической реакции. Не исключается этиологическое значение мутагенных факторов - токсических веществ, ионизирующего излучения, лекарственных препаратов и других в провоцировании лимфогранулематоза.

Предполагается, что развитие лимфогранулематоза становится возможным в условиях Т-клеточного иммунодефицита, о чем свидетельствует снижение всех звеньев клеточного иммунитета, нарушение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Главным морфологическим признаком злокачественной пролиферации при лимфогранулематозе (в отличие от неходжкинских лимфом и лимфолейкоза) служит присутствие в лимфатической ткани гигантских многоядерных клеток, получивших название клеток Березовского-Рид-Штернберга и их предстадий – одноядерных клеток Ходжкина. Кроме них опухолевый субстрат содержит поликлональные Т-лимфоциты, тканевые гистиоциты, плазматические клетки и эозинофилы. При лимфогранулематозе опухоль развивается уницентрически - из одного очага, чаще в шейных, надключичных, медиастинальных лимфатических узлах. Однако возможность последующего метастазирования обусловливает возникновение характерных изменений в легких, ЖКТ, почках, костном мозге.

Классификация лимфогранулематоза

В гематологии различают изолированную (локальную) форму лимфогранулематоза, при которой поражается одна группа лимфоузлов, и генерализованную – со злокачественной пролиферацией в селезенке, печени, желудке, легких, коже. По локализационному признаку выделяется периферическая, медиастинальная, легочная, абдоминальная, желудочно-кишечная, кожная, костная, нервная формы болезни Ходжкина.

В зависимости от скорости развития патологического процесса лимфогранулематоз может иметь острое течение (несколько месяцев от начальной до терминальной стадии) и хроническое течение (затяжное, многолетнее с чередованием циклов обострений и ремиссий).

На основании морфологического исследования опухоли и количественного соотношения различных клеточных элементов выделяют 4 гистологические формы лимфогранулематоза:

лимфогистиоцитарную, или лимфоидное преобладание
нодулярно-склеротическую, или нодулярный склероз
смешанно-клеточную
лимфоидное истощение

В основу клинической классификации лимфогранулематоза положен критерий распространенности опухолевого процесса; в соответствии с ним развитие болезни Ходжкина проходит 4 стадии:

I стадия (локальная) – поражена одна группа лимфоузлов (I) либо один экстралимфатический орган (IE).

II стадия (регионарная) - поражены две или более группы лимфатических узлов, расположенных с одной стороны диафрагмы (II) либо один экстралимфатический орган и его регионарные лимфоузлы (IIE).

III стадия (генерализованная) – пораженные лимфоузлы расположены с обеих сторон диафрагмы (III). Дополнительно может поражаться один экстралимфатический орган (IIIE), селезенка (IIIS) либо они вместе (IIIE + IIIS).

IV стадия (диссеминированная) – поражение затрагивает один или несколько экстралимфатических органов (легкие, плевру, костный мозг, печень, почки, ЖКТ и др.) с одновременным поражением лимфоузлов или без него.

Для обозначения наличия или отсутствия общих симптомов лимфогранулематоза на протяжении последних 6 месяцев (лихорадки, ночной потливости, похудания) к цифре, обозначающей стадию болезни, добавляются буквы А или В соответственно.

Симптомы лимфогранулематоза

К числу характерных для лимфогранулематоза симптомокомплексов относятся интоксикация, увеличение лимфатических узлов и возникновение экстранодальных очагов. Часто заболевание начинается с неспецифических симптомов – периодической лихорадки с температурными пиками до 39°С, ночной потливости, слабости, похудания, кожного зуда.

Нередко первым «вестником» лимфогранулематоза служит увеличение доступных для пальпации лимфоузлов, которые больные обнаруживают у себя самостоятельно. Чаще это шейные, надключичные лимфатические узлы; реже - подмышечные, бедренные, паховые. Периферические лимфоузлы плотные, безболезненные, подвижные, не спаяны между собой, с кожей и окружающими тканями; обычно тянутся в виде цепочки.

У 15-20% пациентов лимфогранулематоз дебютирует с увеличения лимфоузлов средостения. При поражении медиастинальных лимфоузлов первыми клиническими признаками болезни Ходжкина могут служить дисфагия, сухой кашель, одышка, синдром ВПВ. Если опухолевый процесс затрагивает забрюшинные и мезентериальные лимфоузлы, возникают абдоминальные боли, отеки нижних конечностей.

Читайте также: