Половые различия в частоте мутаций

Обновлено: 04.05.2024

Половые различия в частоте мутаций

Новые мутации могут происходить в половых клетках в любом из митотических делений или в мейотическом делении при сперматогенезе или овогенезе. Тем не менее существуют значимые различия между полами как в числе, так и во времени митотического и мейотического делений, влияющие на частоту и типы мутаций в отцовских и материнских гаметах.

В овогенезе каждая гаплоидная яйцеклетка — продукт примерно 22 митотических делений во время развития плода, после чего она становится первичным овоцитом, входит в первое деление мейоза и остается там до овуляции, происходящей через много лет и даже десятилетий, когда мейоз наконец завершается. Как только сформировались первичные овоциты, дальнейшая репликация ДНК не происходит.

Есть предположение, что долго остающиеся в первом делении мейоза овоциты имеют больше шансов на ошибки нерасхождения, происходящие при завершении мейоза.

Эти особенности овогенеза могут объяснить, почему аутосомные трисомии хромосом 13, 18, 21 и половых хромосом 47,ХХХ появляются от 80 до 100% случаев в материнских, а не отцовских клетках, и почему их частота увеличивается с возрастанием возраста матери, а не отца.

Сперматогенез, с другой стороны, включает непрерывную серию делений клеток в течение всей жизни, порождая в итоге приблизительно 1 трлн сперматозоидов. Эти клетки — результат около 30 митотических делений в ходе внутриутробного развития и детства (вплоть до полового созревания) и около 20-25 репликативных циклов за год в последующем.

Принимая частоту в 10 ~10 ошибок репликации на основание ДНК за деление клетки, каждый диплоидный сперматогоний, содержащий 6х109 пар оснований ДНК, накапливает 10 -10 х6х10 9 =-0,6 новых мутаций при каждом копировании ДНК перед мейозом. Как пример, каждый сперматозоид у 25-летнего мужчины — результат около 30 предпубертатных и 270 постпубертатных циклов репликации, и каждый сперматозоид содержит примерно 300х0,6=~180 новых мутаций где-нибудь в ДНК в результате ошибок репликации.

У 55-летнего мужчины количество ошибок на сперматозоид должно возрасти приблизительно до 600. Конечно, чаще всего эти мутации не опасны (они или рецессивные, или летальные в сперме и таким образом фенотипически не проявляются). Считается, что частота патологических случайных точковых мутаций — около 1/2000, так что можно полагать, что, в зависимости от возраста, приблизительно от 1 из 10 до 1 из 3 сперматозоидов несет где-нибудь в геноме новую опасную мутацию.

Поскольку ДНК в сперматозоидах подвергается значительно большему числу циклов репликации, чем в яйцеклетках, можно ожидать, что точ-ковые мутации должны быть чаще отцовского, а не материнского происхождения. При полностью пенетрантных доминантных болезнях, например ахондроплазии, некоторых краниосиностозах (синдромы Апера, Пфайффера или Крузона) и синдроме MEN 2-го типа (MEN2A и 2В), новые мутации — обычно миссенс-мутации, которые почти всегда возникают в отцовских половых клетках. Кроме того, чем старше человек, тем больше циклов репликации предшествовало мейотическому делению и тем выше ожидаемая частота новых отцовских мутаций.

Фактически для некоторых заболеваний, особенно ахондроплазии, синдрома Апера и Х-сцепленной гемофилии В (где источником новой мутации у матери пробанда служит ее отец), отмечено повышение числа генных мутаций отцовского происхождения с увеличением возраста. В противоположность новые мутации при миопатии Дюшенна имеют незначительный сдвиг в происхождении и малую зависимость от возраста родителя. Тем не менее, если новые мутации в данном заболевании разделить на редкие точковые мутации и более частые внутригенные делеции, то приблизительно 90% всех новых точковых мутаций имеют отцовское происхождение, а 7 из 8 новых мутаций — делеций — материнское.

При других болезнях, тем не менее, родительское происхождение и возрастной эффект в мутационном спектре, по неизвестным причинам, не так выражен.

При болезнях тринуклеотидных повторов выраженный эффект родительского происхождения хорошо известен. Например, самые большие экспансии повторов триплета CAG, вызывающие ювенильную форму болезни Гентингтона обычно отцовского происхождения. С другой стороны, огромные экспансии повторов триплета CGG при синдроме ломкой Х-хромосомы почти всегда происходят в ходе женского гаметогенеза. Такие различия могут быть следствием фундаментальных биологических различий между овогенезом и сперматогенезом, а также происходить вследствие отбора против гамет, несущих экспансию повторов, что было показано для сперматозоидов, несущих чрезвычайно большие экспансии повторов триплета CGG при синдроме ломкой Х-хромосомы.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Генетический полиморфизм. Геномика персонализированной медицины

Большинство оценок частоты мутаций использует обнаружение патологических мутаций с явным влиянием на фенотип. Тем не менее существует масса непатогенных мутаций, считающихся относительно нейтральными; а некоторые могут даже быть полезными. В ходе эволюции устойчивый приток новых изменений нуклеотидов гарантировал высокую степень генетического разнообразия и индивидуальности.

Это распространяется на все области генетики человека и медицинской генетики. Генетическое разнообразие может проявляться в виде изменений в окраске хромосом, изменения числа копий сегментов ДНК, нуклеотидных замен в ДНК, изменений в белках или же как болезнь.

ДНК последовательности каждого участка хромосомы в высшей степени сходны у большинства людей в мире. Фактически произвольно выбранный сегмент ДНК человека размером около 1000 пар оснований содержит, в среднем, только одну пару, отличающуюся на двух гомологичных хромосомах, унаследованных от родителей (если предположить, что родители не родственники).

Эта почти в 2,5 раза больше, чем оценка доли гетерозиготных нуклеотидов для кодирующих белок областей генома (примерно 1 на 2500 пар оснований). Различие неудивительное, поскольку интуитивно понятно, что регионы, кодирующие белок, находятся под более жестким давлением отбора, и таким образом встречаемость мутаций в таких регионах в эволюции должна быть более низкой.

Когда вариант встречается настолько часто, что его обнаруживают более чем в 1% хромосом в общей популяции, его называют генетическим полиморфизмом. Аллели с частотами менее чем 1% принято называть редкими вариантами. Хотя много патологических мутаций, приводящих к генетическим болезням — редкие варианты, нет простой корреляции между частотой аллеля и его влиянием на здоровье. Много редких вариантов не имеют патогенных эффектов, тогда как некоторые варианты, достаточно частые, чтобы считаться полиморфизмами, предрасполагают к тяжелым болезням.

Существует много типов полиморфизма. Некоторые полиморфизмы — следствие вариантов, вызванных делециями, дупликациями, утроениями и так далее, сотен миллионов пар оснований ДНК, и не связаны с каким-либо известным патологическим фенотипом; другие изменения аналогичного размера оказываются редкими вариантами, явно вызывающими тяжелые болезни. Полиморфизмами могут оказаться изменения в одном или нескольких основаниях ДНК, расположенных между генами или в интронах, не связанные с функционированием генов и обнаруживаемые только прямым анализом ДНК.

Изменения последовательности нуклеотидов могут располагаться в кодирующей последовательности самого гена и приводить к образованию различных вариантов белков, в свою очередь вызывающих четко очерченные фенотипы. Изменения в регуляторных областях также могут быть важными в определении фенотипа, влияя на транскрипцию или стабильность мРНК.

Полиморфизм — ключевой элемент в исследовании и практическом использовании генетики человека. Способность различать унаследованные формы генов или других сегментов генома обеспечивают инструментальные средства, необходимые для широкого спектра приложений. Как показано в этой и последующих главах, генетические маркеры — мощное научно-исследовательское инструментальное средство картирования генов на конкретном регионе хромосомы при анализе сцепления или аллельной ассоциации.

Они уже широко используются в медицине — от пренатальной диагностики наследственных болезней до обнаружения гетерозиготного носительства, а также в банках крови и тканей для типиро-вания перед переливаниями и пересадками органов (см. далее в этой главе).

Полиморфизм — основа для развивающихся мероприятий по обеспечению основанной на геномике персонализированной медицины, когда медицинские мероприятия индивидуально подбирают на основе анализа полиморфных вариантов, увеличивающих или уменьшающих риск частых болезней взрослого возраста (например, заболевания коронарных сосудов сердца, опухолей и сахарного диабета), возникновения осложнений после хирургических вмешательств или влияющих на эффективность и безопасность конкретного лекарственного препарата. Наконец, анализ полиморфизма стал мощным новым средством в судебных приложениях, например, определении отцовства, определении останков жертв преступления или для сопоставления ДНК подозреваемого и преступника.

Больше двух — редко, но бывает

Говоря о половом размножении, мы по умолчанию подразумеваем существование двух полов. Самцы и самки, тычинки и пестики, крупные женские половые клетки и мелкие мужские. Вопрос в том, почему полов именно два.

Внешние различия половых клеток могли возникнуть как препятствие для слияния гамет одного типа — близкородственное скрещивание вредно для популяции. Разница в размерах предотвращает слияние двух сперматозоидов, поскольку ни один из них не обладает количеством цитоплазмы, достаточным для дальнейшего развития. В такой ситуации иметь половые клетки двух разных типов проще, чем трех. То же относится и к химической сигнализации между особями.

Половые партнеры должны как-то распознавать друг друга. Если полов два, достаточно двух сигналов, при трех нужно уже три. При дальнейшем увеличении числа полов ситуация осложнилась бы еще больше. Еще одна проблема — клеточные органеллы. При половом размножении их наследование строго упорядочено: потомство получает органеллы материнских клеток, а от отцовских — только ДНК. Остановившись на двух полах, природа сделала выбор в пользу простоты и надежности.

Однако внешние различия между половыми клетками существовали не всегда, первые организмы их не имели, гаметы современных грибов, водорослей и простейших также внешне одинаковы и отличаются только на молекулярном уровне — они изогамны. В таких случаях говорят не о полах, а о типах спаривания.

Изогамным видам нет необходимости заботиться о поддержании различий между половыми клетками или о химической сигнализации, и они могли бы иметь множество типов спаривания, что облегчает проблему поиска партнера. Если типов спаривания два, особь может выбирать из половины популяции. При трех типах доля возможных партнеров возрастает до двух третей, и так далее. Таким образом ускорится воспроизводство и рост численности.

У социальной амебы Dictyostelium discoideum три типа спаривания, гамета каждого типа может сливаться с любой из оставшихся двух. У гриба навозника рассеянного Coprinellus disseminatus типов спаривания 143, и каждый находит себе партнеров среди остальных 142. Но рекордсменом по праву считают другой гриб, щелелистник обыкновенный Schizophyllum commune — у него более 23 тыс. типов спаривания. Его репродуктивная стратегия достаточно сложна, две любые гаметы разных типов слиться не могут, тем не менее у каждой есть сотни вариантов половых партнеров.

Однако у большинства изогамных видов два типа спаривания. Почему два? И почему не у всех?

Изучать такую проблему экспериментально не представляется возможным, тем более что все лабораторные модельные организмы (мыши, дрозофила, дрожжи и даже кишечная палочка) имеют всего два половых типа. И тут на помощь приходит математическое моделирование.

Математик Джордж Констебл (George Constable), науч. сотр. Батского университета, и профессор Цюрихского университета Ханна Кокко (Hanna Kokko), изучающая эволюционную экологию полового и бесполого размножения, предложили модель, позволяющую предсказать, сколько типов спаривания может быть у изогамного вида [1].

Модель рассматривает три биологических параметра: частоту мутаций, вызывающих образование нового типа спаривания, эффективную численность популяции, то есть количество особей, вступающих в размножение, и частоту полового процесса. Исследователи предположили, что тип спаривания определяется одним генетическим локусом, который может иметь бесконечное количество вариантов.

На самом деле бесконечное число типов спаривания невозможно, потому что конечен размер любой, даже очень большой популяции. Поэтому количество типов спаривания определяется разницей между частотой возникновения мутаций и исчезновением того или иного аллеля.

Каждый новый тип спаривания имеет свою смертность. У изогамных видов половое размножение сочетается с бесполым. При половом размножении у редких типов будет больше возможностей найти партнера, чем у распространенных, отбор будет им благоприятствовать.

В бесполый период при равной смертности типов спаривания отбор на них не действует, но они могут исчезнуть в результате дрейфа генов — случайного изменения частоты аллелей в популяции. Чем реже происходит половое размножение, тем сильнее эффект дрейфа и больше вероятность случайного вымирания типа спаривания. Если же разные типы отличаются приспособленностью, пусть даже совсем чуть-чуть, это приведет к более частому вымиранию отдельных типов и сокращению их разнообразия.

Поскольку количество типов спаривания зависит от баланса между появлением новых мутаций и исчезновением старых, скорость полового размножения играет критическую роль. При низкой численности популяции, малой частоте мутаций и редком половом размножении число типов спаривания должно быть невелико. Зато большая популяция, в которой половое размножение происходит часто, может поддерживать много типов спаривания.

Теория немного стоит, если не имеет фактического подтверждения. Исследователи нашли доказательства среди видов, биология размножения которых хорошо изучена.

У дрожжей Saccharomyces cerevisiae и S. Paradoxus и одноклеточных зеленых водорослей Chlamydomonas два типа спаривания. Половое размножение у них происходит исключительно редко, примерно один раз на 1–3 тыс. поколений, в стрессовых условиях. Обычно они размножаются почкованием, что быстрее и энергетически выгоднее. Модель предсказывает существование от 3 до 13 типов спаривания при условии их равной жизнеспособности, однако даже небольшая, около 0,1%, разница в смертности сокращает количество типов спаривания до реально существующих двух.

Инфузории размножаются половым путем чаще, чем дрожжи, раз в несколько сотен поколений. Количество типов спаривания у них должно варьировать от 6 до 28. У инфузорий рода Euplotes сейчас известно 5–13 типов спаривания, у Aspidisca — 2, а у Tetrahymena — 3–9.

Грибы подотдела Agaricomycotina, образующие плодовые тела, размножаются исключительно половым путем. К ним принадлежит и S. Commune с его 23 тыс. типов спаривания. Как показывают молекулярные исследования, половое размножение у этого вида происходит чаще, чем у других представителей царства грибов, и частота мутаций велика. Модель предсказывает существование от 420 до 520 типов спаривания. Однако половое размножение у щелелистника обыкновенного определяет не один локус, а два, поэтому и реальное количество типов спаривания на два порядка больше ожидаемого.

Итак, число типов спаривания у изогамных видов зависит от размеров популяции и частоты полового процесса. Оно сокращается, если мутации, приводящие к образованию новых типов спаривания, редки, популяция мала, а половое размножение происходит много реже, чем бесполое. У изогамных видов частота полового размножения зависит от экологических условий.

Исследователи полагают, что типы спаривания со временем стали связаны с размерной классификацией гамет. Половые клетки разделились на яйца и сперму, а особи — на мужские и женские. У изогамных видов, как правило, тоже только два пола, но при определенных условиях их может быть больше, и модель Констебла и Кокко позволяет предсказать, сколько именно.

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

ВОЗРАСТ, КАК ФАКТОР ВЛИЯЮЩИЙ НА ЧАСТОТУ ГЕНОМНЫХ И ХРОМОСОМНЫХ МУТАЦИЙ

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Я выбрала данную тему, потому что считаю ее очень актуальной в наше время. Сейчас большинство людей живут карьерой, а к мыслям о создании семьи приходят уже после 30 лет, но как раз после этого возраста значительно уменьшается вероятность рождения полностью здорового ребенка. Исландские генетики провели беспрецедентное по масштабу исследование мутагенеза у современных людей, проанализировав полные геномы 1548 «троек», включающих пару родителей и их потомка. Оказалось, что каждый новорожденный получает в среднем 70 новых мутаций, которых не было у родителей. Подтвердился быстрый рост числа новых мутаций с возрастом отца: каждый год жизни отца прибавляет его потомству в среднем 1,5 мутации.

Распределение «материнских» мутаций по геному оказалось неравномерным: в нескольких участках частота их возникновения резко повышена. По-видимому, это связано с тем, что в этих участках чаще всего рвутся хромосомы в стареющих ооцитах.

Мутация (лат. mutatio — изменение) — стойкое преобразование генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды.

Цель: изучить влияние возраста на частоту геномных и хромосомных мутаций

Рассмотреть геномные и хромосомные мутации

Выявить, как влияет возраст на частоту геномных и хромосомных мутаций

Геномные мутации - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом.

Причины: нарушения при расхождении хромосом.

Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 и т.д.).

Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.).

У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидии являются летальными мутациями.

К наиболее частым геномным мутациям относятся:

моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом.

При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по Х-хромосоме - приводит (к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0).

Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. (Рис.1) Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает, при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.

Хромосомные мутации – изменение строения хромосом: выпадение участка, удвоение участка, поворот участка на 180 градусов, перенос участка на другую (негомологичную) хромосому и т.п.

Причины: нарушения при кроссинговере.

Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные.

Внутрихромосомные мутации — это аберрации в пределах одной хромосомы. (Рис. 2) К ним относятся:

делеции (от лат. deletio — уничтожение)— утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального. Это может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий.

инверсии (от лат. inversio — перевертывание) - в результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается только порядок расположения генов;

дупликации (от лат duplicatio — удвоение) — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы. (Рис. 3)

Межхромосомные мутации— обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации(от лат. Tгаns-за, через + locus -место).

реципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами;

нереципрокная транслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;

«центрическое» слияние (робертсоновская транслокация) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.

При поперечном разрыве хроматид через центромеры «сестринские» хроматиды становятся «зеркальными» плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами.

Частота возникновения мутаций

Чтобы оценить частоту возникновения мутаций, необходимо подсчитать число тех случаев, когда какой-либо признак или наследственная болезнь не обнаруживаются у родителей и других членов семьи пробанда (т. е. число спорадических случаев). Точно оценить частоту хромосомных аберраций стало возможно после того, как Курт Браун предложил изучать популяционные выборки, например выборки новорожденных. Частота мутации рассчитывается по простой формуле:

Этот так называемый прямой метод может применяться как для признаков, детерминируемых одним геном, так и в случае геномных и хромосомных мутаций.

Когда эта оценка основана на данных о сериях новорожденных, ее следует считать заниженной, так как в ней учтены лишь те мутации, носители которых выживают к моменту рождения. У человека же, равно как и у других млекопитающих, преобладающее большинство геномных и хромосомных мутаций летально и обусловливает гибель зиготы.

Частота возникновения геномных мутаций. Данные об аномалиях по числу половых хромосом и аутосом, выявленных в семи разных исследованиях новорожденных, приведены в (табл. 1,2) В (табл. 3) даны оценки частот возникновения мутаций.

Частота возникновения хромосомных мутаций. Данные о числе структурных аномалий аутосом приведены в (табл. 2). В тех работах, в которых они были получены, применялся стандартный метод окрашивания ацетоорсеином. Последующие исследования с использованием методов дифференциальной окраски дали несколько большие частоты сбалансированных реципрокных транслокаций и особенно инверсий, однако и их значения относительно невелики. Делеции можно считать мутациями de novo. Соответствующий расчет дает оценку их частоты, равную 4,57 х 10–5. Джекобc и др., основываясь на менее обширном материале, получили следующие оценки частот аберраций: 1,9 х 10–4 – 2,2 х 10–4 для всех сбалансированных перестроек (транслокаций и инверсий) вместе; 3,24 х 10–4 для несбалансированных робертсоновских транслокаций 1 и 3,42 х 10–4 для несбалансированных неробертсоновских перестроек. Эти частоты рассчитаны из данных о пробандах, «доживших до стадии распознаваемой беременности», т. е. включая абортусов. Они представляют потенциальный интерес, так как именно структурные аберрации хромосом у новорожденных весьма перспективны для использования в будущих программах мониторинга популяций на возможное увеличение темпа мутирования в результате действия мутагенных факторов, например, ионизирующей радиации.

Около 95% случаев хромосомных синдромов обусловлены ошибочным распределением хромосом при формировании яйцеклетки. Вероятность такой ошибки есть всегда и у всех, поскольку одно из нормальных свойств ДНК – совершать ошибки. Дело лишь в уровне вероятности. Хочу подчеркнуть, что на качество хромосом не оказывают существенного влияния образ жизни или привычки, единственный значимый фактор – возраст женщины. Цифры скажут сами за себя: вероятность хромосомной аномалии для 20-25-летних 1:1300, для 30-летних 1:750, для 35-летних 1:300, для 40-летних 1:80, для 45-летних 1:5.

Лишь часть этих ошибок приведет к рождению ребенка с синдромом, большинство беременностей самопроизвольно прервется. Но ни тот, ни другой результат нельзя назвать желаемым. Однако, управлять своими хромосомами никто не властен. Не зря запас яйцеклеток ограничен (от 400 до 500 на всю жизнь), а вместе с ним и репродуктивный возраст женщин. Тут, кстати, будет не лишним напомнить о возможности выявить хромосомную аномалию во время беременности благодаря скринингу и пренатальной диагностике.

Известно, что анеуплоидия является, главным образом, следствием аномальной сегрегации хромосом в оогенезе. При этом основное число анеуплоидов возникает в результате нерасхождения хромосом в 1-м делении мейоза. В чем смысл и каковы биологические механизмы «старения яйцеклетки» с возрастом женщины остается малопонятным. Для объяснения этого феномена было выдвинуто несколько гипотез. Рассмотрим некоторые из них.

Гипотеза «ограниченного пула» основана на предположении о том, что по мере старения организма истощается пул ооцитов, и в каждом цикле уменьшается среднее число антральных фолликулов. При этом хромосомы в «перезрелых» ооцитах возрастных женщин более подвержены нерасхождению. Эти процессы не связаны напрямую с хронологическим возрастом женщины, хотя во многом свойственны именно стареющему организму. Косвенно эту гипотезу подтверждают экспериментальные данные и некоторые клинические наблюдения. Так, отмечено повышение уровня анеуплоидных ооцитов у мышей с одним удаленным яичником, а также рождение детей с анеуплоидным кариотипом пациентками с синдромом Тернера, имеющими частичную дисгенезию гонад.

Не утратила своего значения сегодня и гипотеза «продуктивной линии». Она основана на предположении, что в эмбриональном яичнике млекопитающих существует определенный порядок вступления оогониев в мейоз: первичные половые клетки, первыми достигшие зачатков гонад, первыми вступают в мейоз и впоследствии первыми овулируют. Для них характерна высокая частота хромосомных рекомбинаций (хиазм) в отличие от оогониев, которые позже вступили в мейоз. Вследствие различий в частоте хиазмообразования ранние ооциты характеризуются низким числом унивалентов и, соответственно, низкой частотой нерасхождения хромосом в первом делении мейоза, тогда как ооциты, овулирующие позже, имеют повышенную частоту унивалентов и, соответственно, более высокую частоту анеуплоидии.

Мужчины способны сохранять фертильность до старости. Если, конечно, не испортят сами этот дар природы, поскольку мужские половые клетки как раз очень чувствительны к внешним воздействиям. В отличие от яйцеклеток, сперматозоиды образуются в огромном количестве (около 20 миллионов в 1 мл спермы) и это обеспечивает конкуренцию между ними. Именно благодаря такой конкуренции у сперматозоида с лишней хромосомой практически нет шансов на оплодотворение, поскольку он тяжелее и медленнее нормальных. Длительное время считалось, что возраст мужчины вообще не влияет на генетический материал сперматозоидов, передаваемый потомкам. Но целый ряд исследований последних десятилетий говорит об обратном.

Частота спонтанных прерываний беременности у женщин моложе 30 от мужчин старше 40 в два раза выше, чем от мужчин 25-30-летних. Это можно объяснить хромосомными аномалиями, причиной которых стали сперматозоиды с нехваткой хромосом. Кроме того, ДНК спонтанно изменяется не только на уровне хромосом, но и на уровне генов. Это определяет возникновение мутаций de novo, то есть таких, которых у самого родителя нет, но они появились в его половых клетках и будут у потомства. Так вот, подавляющее большинство (около 90%) мутаций de novo возникают именно в сперматозоидах мужчин старше 35 лет. Если новая мутация рецессивная, то она пополнит «молчаливый» генетический груз, который лишь при определенном стечении обстоятельств может проявиться в следующих поколениях. Но если возникла доминантная мутация, то она проявится у самого ребенка. Таких моногенных доминантных заболеваний очень много, их гены хорошо изучены и позволяют точно установить происхождение мутации. Общий риск рождения ребенка с доминантной мутацией составляет 0,001-0,004%, а для мужчин старше 40 лет он на два порядка выше: 0,1-0,4%.

А еще есть группа заболеваний, в развитии которых важна генетическая составляющая, но она пока точно не известна. Это, например, онкология у детей, шизофрения, аутизм. Оказалось, есть прямая связь между риском этих заболеваний и возрастом родителей. Особенно возрастом отцов.

Нерасхождение хромосом и возраст родителей. Статистика.

Возрасты матерей и отцов обычно коррелируют: чем старше жены, тем, как правило, старше их мужья. В случае синдрома Дауна, возрастание риска, как показал еще в 1933 г. Пенроуз, обусловлено увеличением возраста матери. Основываясь на данных о 150 случаях, в которых известен и возраст матери, и возраст отца, он получил следующие частные коэффициенты корреляции:

а) частную корреляцию между возрастом матерей и частотой детей с синдромом Дауна при постоянном возрасте отцов r = +0,221;

б) частную корреляцию между возрастом отцов и частотой синдрома Дауна у их детей r = — 0,011.

Вычисление частных корреляций позволяет оценить корреляции между двумя переменными, исключив влияние третьей. Пенроуз провел анализ тех же данных с использованием метода регрессии и получил практически такой же результат.

Эффект возраста матери признавался и неоднократно подтверждался на протяжении 50 лет. Однако несколько лет назад были опубликованы данные, свидетельствующие о некотором влиянии возраста отца, дополняющем влияние возраста матери. Речь идет об изучении 224 пациентов с синдромом Дауна, родившихся в Дании между 1960 и 1971 годами, 176 из которых были идентифицированы с помощью цитогенетических методов как трисомики по 21-й хромосоме. Эту выборку сравнивали с контрольной – 6053 отобранными случайным образом индивидами, родившимися в той же стране и в тот же период времени, а также с выборками, описанными в литературе.

Получены следующие результаты:

1) риск иметь детей с синдромом Дауна значительно повышен для мужчин от 55 лет и старше;

2) почти во всех крупных выборках, изучавшихся в опубликованных работах, эта трисомия связана со случаями, когда возраст отца сильно превышает возраст матери.

3) при сравнении пациентов и контроля методом частной корреляции по отдельным группам, выделенным в соответствии с возрастом матерей, было обнаружено, что доля отцов детей с синдромом Дауна возрастает, хотя и незначительно, с увеличением возраста отцов. Этот вывод подвергается все новым и новым проверкам, приводящим к протиречивым результатам.

Зависимость частоты трисомий от возраста матери

(График 2) иллюстрирует влияние материнского возраста на частоту различных трисомий среди всех клинически диагностируемых беременностей (то есть у живорожденных и спонтанных абортусов) при предположении, что частота спонтанных абортов составляет 15%. Как мы видим, существует сильный эффект возраста матери: у женщин старше 42 лет около одной трети всех клинически диагностируемых зачатий аномальны. Если предполагать, что нерасхождение приводит к возникновению равного числа моносомных и трисомных зигот, то можно считать, что большинство ооцитов у женщин старших возрастов анеуплоидны.

Таким образом, не вызывает сомнения, что образование анеуплоидных гамет зависит от возраста и пола, однако механизмы этих феноменов, несмотря на наличие многих гипотез, остаются до конца невыясненными. Соответственно, неясны и возможные пути предупреждения образования хромосомных аномалий в процессе гаметогенеза. Единственным реальным способом профилактики хромосомных болезней у потомства в настоящее время остается пренатальная, в т. ч. доимплантационная диагностика.

Хромосомы человека обнаруживают постоянный в течение многих поколений уровень индивидуальной изменчивости, известной также под названием гетероморфизма. Каждый человек ответственен за наследственное благополучие своих детей, при этом важным фактором является его биологическое образование, так как знания в области аномалии, физиологии, генетики предостерегут человека от совершения ошибок.

1. Баранов В.С., Кузнецова Т. В. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты — СПб: Издательство Н-Л,2009. — 640 с.. 2009.

2. Мутирующее человечество: что мы узнали о своих мутациях за 15 лет геномной эры, «Элементы»

3. Augustine Kong, Bjarni V. Halldorsson, Agnar Helgason, Daniel F. Gudbjartsson & Kari Stefansson. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland // Nature. Published online 20 September 2017.

4. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Т. 2: Пер с англ.

Рис. 1 Схема нерасхождения хромосом в гаметогенезе и результаты оплодотворения

Рис. 2 Виды хромосомных мутаций

Рис. 3 Схемы наиболее частых хромосомных аберраций. Делеции: 1 - концевая; 2 - интерстициальная. Инверсии: 1 - перицентрическая (с захватом центромеры); 2 - парацентрическая (в пределах одного плеча хромосомы).

Табл. 1 Частота аномалий по половым хромосомам в семи популяционных выборках.

Табл. 2 Частота аутосомных аномалий (геномных и хромосомных мутаций) у 54749 новорожденных

Табл. 3 Частота геномных мутаций по результатам изучения новорожденных.

График 1. Частота новорожденных с синдромом Дауна (с указанием 95% доверительных интервалов).

График 2. Частота случаев трисомий среди всех клинически диагностируемых беременностей, включая спонтанные аборты, исходя из предположения, что частота спонтанных абортов составляет 15%.

1 Робертсоновская транслокация — хромосомная перестройка, при которой происходит слияние двух акроцентрических хромосом с образованием одной метацентрической или субметацентрической хромосомы.

2 Синдром (болезнь) Дауна (СД) – синдром трисомии 21 – самая частая форма хромосомной патологии у человека (1:750). У мальчиков и девочек патология встречается одинаково часто.

МУТАЦИОННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ. КЛАССИФИКАЦИЯ МУТАЦИЙ. МУТАЦИИ В ПОЛОВЫХ И СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТКАХ. ПОНЯТИЕ О ХРОМОСОМНЫХ И ГЕННЫХ БОЛЕЗНЯХ. ПРИМЕРЫ.

1 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменский государственный медицинский университет»

сделаны попытки оценить наследственность людей. Мопертюи в 1750 году впервые предположил, что различные патологии могут передаваться по наследству. Затем в 19 веке были выявлены некоторые закономерности. Но официальной датой рождения генетики принято считать весну 1900 года, когда независимо друг от друга голландский ученый Г. де Фриз немецкий Корренс и австрийский ученый Чермак "переоткрыли" законы Менделеева, что и дало толчок к развитию генетических исследований. Уже в 1901-1903 годах Г. де Фризом была создана мутационная теория, постулаты которой справедливы и сегодня: мутации возникают внезапно, устойчивы, могут быть прямыми и обратными и, наконец, могут возникать повторно.

Изменчивость – способность организмов изменять свои признаки и свойства.

Мутации – внезапные скачкообразные изменения наследственных факторов. Представляют собой стойкие изменения наследственного материала. Представляют собой ненаправленные изменения генотипа – они могут быть полезными (очень редко), вредными (большинство мутаций) и безразличными для данных условий существования организма. Могут повторяться. Возникающие мутации могут передаваться по наследству в ряду поколений.

Основная часть:

Мутации – качественные или количественные изменения ДНК клеток организма, приводящие к изменениям их генотипа.

- по изменению генотипа:

- по изменению фенотипа:

г) летальные и т.д.

- по отношению к генеративному пути:

- по поведению мутации в гетерозиготе:

- по локализации в клетке:

- по причинам возникновения:

Соматические мутации – мутации в соматических клетках, передающиеся только потомкам этих клеток, т.е. не выходят за пределы данного организма. Например, могут стать причиной появления злокачественных новообразований (в основе лежит повреждение ДНК).

Генеративные мутации – мутации в наследственном материале гамет, которые становится достоянием следующего поколения, если такие гаметы участвуют в оплодотворении. Например, синдром Дауна, обусловленный трисомией по 21-й хромосоме.

Хромосомные болезни - это обширная группа наследственных патологических состояний, причиной которых являются изменения количества хромосом или нарушение их структуры.

При хромосомных нарушениях имеется определенный комплекс стабильных аномальных признаков (синдромов)

Синдром Шерешевского-Тернера – моносомия - Х.

Кариотип 45(Х0), фенотип женский. Это единственная совместимая с жизнью моносомия.

Основной признак - недоразвитие яичников, они недифференцированы и представляют собой зачатковые тяжи, из соединительной ткани, в которой почти нет фолликулов. Индивидуум женский по фенотипу, но с широкими плечами, узким тазом, нижние конечности короткие, рост ниже средней нормы(135-145см), короткая шея со складками кожи (шея сфинкса), антимонголоидный размер глаз, инфантильность эмоций. Диагноз устанавливается спустя годы, при цитологии – в соматических клетках половой хроматин отсутствует. Лечение половыми гормонами, способствует развитию половых признаков, но они бесплодны.

Синдром Клайнфельтера

У лиц с мужским фенотипом. Кариотип 47(ХХY). Больные жизнеспособны. Особенность - недоразвитие семенников, отсутствие сперматогенеза. Фенотипические признаки: узкие плечи, широкий таз, жироотложения по женскому типу, слабо развитая мускулатура, скудная растительность на лице. Однако Y хромосома определяет формирование общего развития по мужскому типу, в том числе наружные половые органы.

Синдром Джейкоба

Кариотип 47(ХYY). Половые железы развиты нормально, рост высокий, аномалии зубов и костной системы, нет задержки умственного развития, могут иметь потомство, в том числе с нормальным кариотипом, психопатические черты - неустойчивость эмоций, неадекватное поведение

Аномалии аутосом, Трисомия- 21 (синдром Дауна).

Трисомия по 21 хромосоме - кариотип (21 +). Наиболее распространенная из всех хромосомных аномалий. Признаки: укороченные конечности, маленький череп, широкая переносица, узкие глазные щели, с косым разрезом, складка верхнего века. Психическая отсталость разной степени, иногда нарушения строения внутренних органов, сниженный иммунитет. Для уточнения диагноза - метод дерматоглифики - слияние 4 и 3 пальцевых борозды в одну. Вероятность рождения больных детей увеличивается с возрастом матери. Причина синдрома: нерасхождение гомологичных хромосом 21 пары во время митоза или траслокация лишней 21 хромосомы на 13-15 хромосому.

Трисомия-13 (синдром Патау)

Кариотип 47(13+). Тяжелые аномалии строения: расщепление мягкого и твердого неба, незаращение губы, недоразвитее или отсутствие глаз, неправильно сформированные уши, деформация кистей и стоп, полидактилия, сращение пальцев, многочисленные нарушения со стороны внутренних органов. Продолжительность жизни меньше года. Часто погибают внутриутробно.

Трисомия 18 (синдром Эдвардса)

Кариотип 47 (18+) Смерть до 2-3мес. Череп необычной формы - узкий лоб и широкой выступающий затылок, низко расположенные уши, недоразвитие нижней челюсти, широкие и короткие пальцы

Хромосомные аберрации

Делеция короткого плеча 5 хромосомы (группа В) дает синдром крик кошки.

Нарушение строения гортани, в раннем детстве имеют мяукающий тембр голоса. Отсталость психомоторного развития и слабоумие

Делеция 21 хромосомы дает хроническое белокровие. Потомство клеток, произошедшее от мутантной клетки, несущей дефект, постепенно вытесняет все нормальные лейкоциты, что и вызывает заболевание

Иммунитет - невосприимчивость, сопротивляемость организма инфекциямиинвазиямчужеродных организмов (в том числе - болезнетворныхмикроорганизмов), а также воздействию чужеродных веществ, обладающихантигеннымисвойствами. Иммунные реакции возникают и на собственные клетки организма, измененные в антигенном отношении.

Обеспечивает гомеостаз организма на клеточном и молекулярном уровне организации. Реализуется системой иммунитета.

Таблица. Приблизительная частота мутаций различных генов у человека.

Читайте также: