Обновлено: 26.04.2024

К гематологической токсичности относится снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения.

Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации. При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитарной массы [28][2][29]. Целесообразность назначения препаратов эритропоэтина является спорной. При нейтропении и тромбоцитопении 1 - 2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется [28][2][29]. В ХФ ХМЛ при 3 - 4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [28][2][29].

После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0 x 109/л, тромбоцитов более 50 x 109/л возобновить терапию ИТК) [28][2][29]:

- если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель - в сниженной на один уровень дозе (см. табл. 6 и табл. 7 - дозы ИТК);

- если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;

- при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ необходима редукция дозы или смена ИТК, принимая во внимание результаты оценки лейкозного клона - уровень BCR-ABL;

- при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (миелограмма, гистологическое исследование костного мозга) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.

В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3 - 4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3 - 4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитного концентрата [28][2][29]. Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания [28][2][29]:

При числе бластов менее 5% и снижении клеточности костного мозга следует продолжить перерыв в терапии. Контроль клинического анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 0,5 x 10^9/л и тромбоцитов более 50 x 10^9/л. При повторном возникновении миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена. При длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г-КСФ;

При наличии более 5% бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии. При переключении с одного ИТК на другой существует вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие торпидных цитопений у больных ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано не столько с особенностями действия конкретного ИТК, сколько со снижением резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у больных с резистентностью к 1 - 2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3 - 4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении алло-ТГСК.

Нарушения кроветворения и гемостаза среди топ-20 побочных эффектов лекарств

В статье рассматриваются лекарственные средства, применение которых может привести к гематологическим нарушениям. Отмечается необходимость включения анализа возможного побочного действия лекарств в алгоритм клинического мышления при кровотечении, тромбозе и других нарушениях системы крови.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кровотечения, гемостаз, лекарственные препараты, побочные эффекты

Таким образом, к препаратам, вызывающим нарушения кроветворения и гемостаза, относятся:

• антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (семь препаратов);
• статины (три препарата);
• ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (один препарат);
• гипогликемическое средство (один препарат);
• противовирусное средство (один препарат);
• регулятор потенции (один препарат);
• анальгетик (один препарат).

Практические вопросы коррекции гематологических нарушений, возникающих вследствие приема лекарственных препаратов

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Основное показание для использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – большое депрессивное расстройство. Лекарства этого класса часто также назначают при тревожном неврозе, социальных фобиях, паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приема пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина также применяются при булимии, ожирении, синдроме предменструального напряжения, расстройствах типа «пограничной личности», хроническом болевом синдроме, злоупотреблении алкоголем.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ингибируют активацию тромбоцитов, блокируя фосфолипид-гидролизирующие ферменты и фосфолипазу С тромбоцитарной мембраны [16]. Прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (аспирином, клопидогрелом) после инфаркта миокарда увеличивает риск кровотечения [17]. Возрастает риск кровотечения при сочетанном приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и варфарина [18]. При сочетании варфарина с флуоксетином возможно развитие спонтанной спинальной субдуральной гематомы, при которой необходимы ранняя декомпрессия и введение концентрата протромбинового комплекса [19].

Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения связывают с увеличением продукции кислоты в желудке при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина даже в короткие сроки (7–28 дней) [20].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина угнетают функцию тромбоцитов, эндотелия и воспалительный ответ, оказывая тем самым протективное действие при ишемической болезни сердца [21].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут быть причиной иммунной тромбоцитопении [22]. При эстетических операциях на молочных железах на фоне приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина риск кровотечения возрастает в четыре раза (с 1,44 до 4,59%). Рекомендуется скорректировать терапию до операции [23].

Особое внимание риску кровотечения следует уделять при длительном (более трех месяцев) приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [24]. Показана эффективность сочетания витамина К и концентрата протромбинового комплекса для коррекции кровотечения на фоне мультилекарственной интоксикации с участием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [25].

В рандомизированном исследовании показано, что лизиноприл относительно препаратов сравнения (диуретика, блокатора кальциевых каналов) увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения [26]. Описан случай спонтанной вторичной апластической анемии у 79-летней женщины после 12-месячного приема лизиноприла. Пациентке перелили девять доз эритроцитов и семь доз тромбоцитов. Проводили высокодозную стероидную терапию (преднизолон до 150 мг/сут) и стимуляцию гранулоцитопоэза (филграстим 300 мкг/сут подкожно в течение 25 дней), после латентного периода в течение нескольких недель в крови появились миелоидные клетки-предшественники и кроветворение восстановилось [27].

Прием аторвастатина и симвастатина (но не правастатина) в сочетании с варфарином повышает риск желудочно-кишечного кровотечения [28]. Статины не увеличивают риск внутричерепных кровотечений [29]. Наряду с рабдомиолизом и повреждением печени в редких случаях статины (особенно в сочетании с клопидогрелом) могут быть причиной тромботической тромбоцитопенической пурпуры. У таких пациентов клинический прогноз улучшается при быстром начале плазмообмена [30].

Риск кровотечения связывают с увеличением дозы метформина и пожилым возрастом пациентов. Метформин снижает агрегационную способность тромбоцитов и активирует фибринолиз [31]. Женщинам, принимающим метформин, нужно быть внимательными к вагинальным кровотечениям: их аномалия может свидетельствовать о дисплазии эндометрия [32]. При передозировке метформина развивается лактацидоз. Неблагоприятный исход обусловлен повреждением печени, максимальной диагностической значимостью обладает международное нормализованное отношение. Лечение – продленный бикарбонатный гемодиализ [33].

У некоторых пациентов, принимающих варфарин, начало терапии осельтамивиром приводит к двукратному увеличению международного нормализованного отношения, соответственно увеличивает риск кровотечения [34]. Описан случай развития глубокой анемии после начала терапии осельтамивиром у пациента с хроническим гепатитом С, получающим пегинтерферон альфа [35].

Препарат ингибирует ЦГМФ-специфическую фосфодиэстеразу 5 типа (ФДЭ-5), присутствующую не только в пещеристом теле, а также ингибирует ФДЭ-5-зависимую агрегацию тромбоцитов. Соответственно описаны довольно редкие внутричерепные кровотечения после приема силденафила, а также носовые и геморроидальные кровотечения, кровотечения из расширенных вен пищевода [36, 37].

Следует учитывать гепатотоксичность ацетаминофена и увеличение риска кровотечения при его сочетании с варфарином [38].

Анализ возможного побочного действия лекарств необходимо включить в алгоритм клинического мышления при кровотечении, тромбозе и других нарушениях системы крови.

Глава 15. Гематологические нарушения, вызванные лекарствами

Неблагоприятные лекарственные реакции диагностируют по клиническим проявлениям, изменениям лабораторных показателей, другим признакам лекарственной чувствительности и эффекту повторного введения, однако такая диагностика не всегда дает однозначные результаты. Связь между лекарственным препаратом и гематологическими нарушениями можно установить посредством сбора анамнеза. При опросе необходимо выяснить временную зависимость между возникновением реакции и приемом лекарства, установить, как раньше переносил больной данный препарат, какая была принята доза, определить характер возникших реакций и эффект прекращения приема препарата, уточнить, возникали ли подобные реакции у других членов семьи. К сожалению, такую информацию далеко не всегда удается получить; отчасти это объясняется тем, что больные самостоятельно принимают большое число лекарств, продающихся без рецепта. Кроме того, тот факт, что данный препарат может вызывать определенные гематологические нарушения, еще не означает, что именно он и является причиной нарушений, возникших у конкретного больного. Специфичность и надежность лабораторных методов, способных помочь при постановке диагноза, весьма вариабельны. Теоретически есть все основания рекомендовать провокационную пробу (повторное назначение) с подозреваемым препаратом, однако такой прием редко бывает приемлем с этической точки зрения.

Типы лекарственных реакций

Rawlins (1981) разделил неблагоприятные лекарственные реакции на 2 группы: в группу А вошли те реакции, которые являются следствием нормальной фармакологической активности препарата, а в группу Б — необычные реакции (табл. 56).

У пожилых чаще встречаются реакции типа А, что обусловлено возрастными нарушениями фармакокинетики и фармакодинамики, в частности выведения препарата. С годами постепенно снижаются функции почек, что имеет особое значение при приеме таких препаратов, как дигоксин и гентамицин, которые экскретируются этими органами. Функции печени с возрастом также ухудшаются, хотя и в меньшей степени, чем функции почек, что приводит к снижению эффективности метаболизма лекарств. Поэтому не удивительно, что у пожилых особенно часто возникают побочные реакции при приеме препарата в дозах, предназначенных для более молодых пациентов. С возрастом изменяется и чувствительность органов-мишеней — например увеличивается чувствительность головного мозга к специфическим препаратам. Реакции типа Б не связаны с нормальными фармакологическими свойствами лекарств и могут возникать в результате действия веществ, добавленных к препарату в процессе его производства, вследствие разрушения тех или иных компонентов во время хранения, развития иммунологических нарушений или действия генетических факторов, изменяющих чувствительность органа-мишени, например при дефиците в эритроцитах Г-6-ФД.

Таблица 56. Типы неблагоприятных лекарственных реакций

Нормальное, но усиленное

Новое и необычное

Зависимость от дозы

Частота неблагоприятных реакций

Неблагоприятные лекарственные реакции у пожилых встречаются чаще и протекают тяжелее [Seidl et al., 1966; Hurwitz, 1969; Bottiger et al., 1979a]. Анализируя причины 2000 случаев госпитализации в гериатрические отделения больниц Великобритании в 1975— 1976 гг., Williamson (1979) установил, что один из десяти случаев был частично или полностью обусловлен побочным действием лекарств. Как и следовало ожидать, частота случаев побочного действия возрастала с увеличением числа принимаемых лекарств. У многих больных после прекращения приема препарата (препаратов) полного восстановления нарушенных функций не наступало. Чаще всего пожилые больные принимали диуретики, анальгетики, антидепрессанты, снотворные, успокаивающие, дигоксин, соли калия и средства, улучшающие состояние крови, однако большинство побочных эффектов было связано с приемом снотворных и противоспастических средств, кортикостероидов, антидепрессантов и дигоксина.

От неблагоприятных медикаментозных реакций умирают главным образом пожилые люди. Adelstein, Loy (1979), проанализировав данные 1968—1972 гг. по Великобритании, обнаружили, что общая смертность, связанная с побочным действием лекарств, снизилась, однако доля умерших от этой причины среди лиц пожилого возраста возросла. Причиной смерти было употребление таких препаратов, как антикоагулянты, кортикостероиды, бутадион и другие анальгетики, транквилизаторы и противоопухолевые препараты. По данным Службы переписи населения и обследований, лекарственные средства явились причиной 2422 случаев смерти в Великобритании в 1980 г., причем пик частоты приходился на 45—60-летних, а большинство смертельных исходов было обусловлено анальгетиками, седа-тивными, снотворными и психотропными веществами. Bottiger и его коллеги (1979а) при анализе закончившихся летальным исходом лекарственных реакций в Швеции в 1965—1975 гг. установили, что хотя частота неблагоприятных реакций в это десятилетие увеличилась, смертность оставалась весьма стабильной, а наибольшая вероятность смертельного исхода была у пациентов старше 60 лет. Женщины принимали большее число лекарств, неблагоприятные реакции у них развивались чаще, однако смертность была ниже, чем среди мужчин. Летальные исходы были связаны главным образом с антибиотиками, сульфаниламидами и анальгетиками, такими как индометацин и бутадион.

Гематологические побочные эффекты возникают реже других неблагоприятных реакций, однако вероятность летального исхода при них особенно велика. Bottiger и соавт. (1979а) установили, что побочные гематологические эффекты были причиной 40% случаев смерти, а причинами еще 16% случаев явились кровотечения, тромбозы и эмболии. При этом только 9% летальных исходов было связано с токсическим воздействием на печень и 4%— с кожными реакциями. Согласно данным 1964— 1968 гг., в Великобритании примерно 7з летальных лекарственных реакций была связана с гематологическими нарушениями [Girwood, 1971]. Исследовательский центр ВОЗ по международному мониторингу неблагоприятных лекарственных реакций сообщил, что в 1968—1972 гг. гематологические нарушения были причиной 17% случаев смерти [Timoney, 1978]. Смертность от апластической анемии и агранулоцитоза выше, чем от гемолитической анемии и тромбоцитопении.

Апластическия анемия

Апластическая анемия — наиболее редкое из всех основных гематологических нарушений, вызванных лекарственными препаратами, однако летальность при ней самая высокая. Частота ее резко возрастает среди лиц старше 65 лет, у женщин это осложнение встречается чаще, чем у мужчин [Bottiger et al., 1979].

Клинические проявления Клиническая картина лекарственной апластической анемии весьма вариабельна. Обычно аплазия развивается спустя 4— 8 нед, а иногда и больше, после воздействия лекарственного препарата. Как правило, она возникает после повторного воздействия препарата, что свидетельствует об иммунологических механизмах поражения. У пожилых болезнь может начаться внезапно в виде кровотечения или инфекции, но обычно процесс развивается постепенно, проявляясь такими симптомами анемии, как слабость, утомляемость и одышка. Иногда инфекция проявляется в виде токсикоза с явлениями спутанности сознания. Кровоточивость может быть незначительной, но иногда она бывает настолько выраженной, что становится причиной смертельных кровоизлияний в головной мозг. При обследовании больного выявляются признаки анемии, инфекции и тромбоцитопении. Медленное развитие симптомов может затруднить получение точных анамнестических данных о приеме лекарственных препаратов; достоверные данные удается получить только примерно у 40% пациентов.

Изменения крови и костного мозга Апластическая анемия характеризуется нормоцитарной или макроцитарной (от слабо до умеренно выраженной) картиной периферической крови, при этом обнаруживаются еще два из трех следующих признаков: число гранулоцитов падает ниже 0,5·109/л, число тромбоцитов — ниже 20·109/л, содержание ретикулоцитов составляет менее 1%. При постепенном развитии симптомов уровень гемоглобина обычно составляет менее 70 г/л. В нейтрофилах может обнаруживаться токсическая зернистость и увеличенная активность щелочной фосфатазы. В периферической крови появляются незрелые лейкоциты и нормобласты. При умеренной лейкопении снижается содержание только нейтрофилов, однако в тяжелых случаях наблюдаются лимфопения и моноцитопения. В трепанатах костного мозга в типичных случаях наряду со сниженной клеточностью выявляются очаги нормальной или повышенной клеточности. СОЭ ускорена. Исследования с 59Fe позволяют выявить снижение клиренса и оборота железа, уменьшение захвата железа костным мозгом, низкую его утилизацию и отсутствие очагов экстрамедуллярного кроветворения. При культивировании костного мозга в агаре образуется мала колоний, однако их рост не нарушен.

Ниже описаны лекарственные средства, вызывающие аплазию, и в первую очередь те из них, которые обычно назначают пожилым больным.

Антибактериальные средства Левомицетин. Этот препарат оказывает двоякое действие на костный мозг. Чаще всего он вызывает обратимое дозозависимое подавление костного мозга с преимущественным поражением эритроидных клеток, а иногда также тромбоцитов и гранулоцитов. Реже развивается необратимая, поздно возникающая аплазия костного мозга, захватывающая все три клеточных ростка и сопровождающаяся высокой смертностью.

Знание об опасности этих осложнений стало причиной резкого сокращения перорального и парентерального применения левомицетина. Однако случаи аплазии отмечались и после местного использования левомицетина в виде аэрозоля или применения его в составе глазных мазей [Rosenthal, Blackman, 1965; Abrams et al., 1980; Del Qiacco et al., 1981]. Несмотря на то что ни один из пациентов не относился к числу пожилых, эти наблюдения подчеркивают необходимость осторожного применения таких местных препаратов. Неясно, как при местном применении развивается системный эффект. Можно предположить, что он является следствием всасывания веществ через конъюнктиву или попадания его через слезный проток в желудочно-кишечный тракт.

Сульфаниламиды, пенициллины и метронидазол. Эти препараты иногда вызывают аплазию, в том числе у лиц пожилого возраста (White et al., 1980].

Лекарства, применяемые для лечения ревматических болезней Бутадион и оксифенбутазон. McCarthy, Chalmers (1964), проанализировав связь бутадиона с аплазией костного мозга, установили, что большинство случаев приходится на женщин старше 60 лет. Эти больные, как правило, не принимали других препаратов, способных вызвать аплазию. Позднее Fowler (1967) пришел к заключению, что бутадион и оксифенбутазон у молодых пациентов чаще всего вызывают агранулоцитоз, а у пожилых — апластическую анемию. Смертность резко увеличивается с возрастом, симптомы поражения развиваются через несколько месяцев от начала лечения. Inman (1977) проанализировал истории болезни 269 пациентов, в свидетельствах о смерти которых лекарственные препараты, как причина аплазии или агранулоцитоза, не упоминались. Он обнаружил, что 83 летальных исхода (31%), по всей вероятности, были обусловлены приемом лекарств, причем в 128 случаях смерть была вызвана бутадионом и в 11 — оксифенбутазоном. И в этих случаях смертность резко увеличивалась с возрастом, особенно среди пожилых женщин. Избыточную смертность именно в этой возрастной группе автор не связывает ни с большим употреблением лекарств, ни с тем фактом, что женщины живут дольше мужчин.

Препараты золота. Взаимосвязь между аплазией костного мозга и приемом препаратов золота была изучена Кау (1973, 1976). У большинства пациентов угнетение костного мозга развивалось после приема 450 мг золота, но в некоторых случаях достаточно было и меньшей дозы. Эозинофилия, традиционно рассматриваемая как тревожный симптом, была обнаружена лишь в немногих случаях. Это может частично объясняться тем, что у таких больных лейкоцитарную формулу подсчитывали нерегулярно. Кау пришла к выводу, что аплазия — серьезное, но редкое осложнение терапии препаратами золота, и что лучшими способами его предотвращения являются регулярный полный анализ крови и уменьшение дозы препаратов при достижении клинической ремиссии.

D-Пеницилламин. При длительном применении он может вызывать уменьшение числа эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов [Dixon et al., 1975]. Кау (1979) при описании 10 больных с панцитопенией, обусловленной пеницилламином, отметила, что доза препарата варьировалась от 250 до 1000 мг/сут, составляя в среднем 615 мг/сут. Длительность лечения равнялась 3—60 мес, в среднем — 10 мес. Возраст пациентов колебался от 35 до 68 лет. Мнения о роли пеницилламина в развитии аплазии у лиц,ранее получавших препараты золота, противоречивы. Smith, Swinburn (1980) на основании личного опыта считают, что у пациентов, ранее перенесших побочные реакции на препараты золота, частота неблагоприятных реакций на пеницилламин не увеличивается, и что риск развития таких реакций не возрастает при начале терапии пеницилламином в течение 6 мес после прекращения лечения препаратами золота. Однако Кеап и соавт. (1980) полагают, что вероятность развития реакций на пеницилламин выше у пациентов, перенесших ранее реакции на препараты золота.

К числу других противовоспалительных средств, с которыми может быть связано развитие аплазии, относятся индометацин [Canada, Burka, 1968], сулиндак [Bennett et al., 1980; Miller, 1980;, Sanz et al., 1980] и фенпрофен [Ashraf et al, 1982].

Цитотоксические средства Эти лекарства, в полном соответствии со своей природой, подавляют функции костного мозга, поэтому их обычно назначают в виде прерывистых курсов. Данная группа лекарств включает алкилирующие вещества, такие как циклофосфан, миелосан и мельфан; антиметаболиты, например метотрексат и меркаптопурин; алкалоиды барвинка, в том числе винкристин и винбластин.

Противосудорожные препараты Производные гидантоина могут вызывать аплазию. Huguley и соавт. (1966) отметили, что, по данным регистра Американской медицинской ассоциации, из 50 случаев аплазии, связанных с приемом противосудорожных средств, 45 вызваны дифенином и метилфенилэтилгидантоином. Gabriel и соавт. (1966) описали 16 случаев аплазии, вызванных производными гидантоина. Возраст больных составлял 9—48 лет, большинство из них были мужчины. По данным тех же авторов, к аналогичной возрастной группе относились и больные с аплазией, вызванной производными оксазолидина.

Связь карбамазепина с аплазией проанализировали Hart, Easton (1981). Они пришли к заключению, что частота таких случаев составляет менее 1 : 50 000. Продолжительность терапии до развития аплазии варьировалась от 4 до 330 дней. Возраст пациента и общая доза препарата не относились к числу важных причинных факторов, определяющих развитие аплазии. Авторы считают, что рутинный лабораторный контроль за состоянием пациентов не оправдан.

Антитиреоидные средства Тиоурацил из-за связанных с ним токсических эффектов, включающих аплазию, в настоящее время используется мало. Карбимазол менее токсичен, однако и он иногда вызывает аплазию у пожилых больных.

Другие лекарства Пероральные антидиабетические препараты, такие как хлорпропамид [Harris, 1971; Gill et al., 1980] и бутамид [Huguley et al., 1966], изредка могут быть причиной аплазии у пациентов среднего возраста. Аплазия, вызванная хлорпропамидом, развивается в течение 1 мес от начала лечения или спустя 6 мес — 7 лет. Циметидин обычно вызывает агранулоцитоз, однако описан случай апластической анемии у женщины 49 лет, которая принимала этот препарат наряду с большим числом других лекарств, включая парацетамол, который сам по себе может вызывать аплазию [Tonkonow, Hoffman, 1980].

Прогноз

Прогноз у больных апластической анемией неблагоприятный. Около половины из них умирают в течение 6 мес от кровотечений или присоединившейся инфекции. Однако больные могут жить достаточно долго, если число нейтрофилов сохранится на уровне 0,5-109/л. Степень снижения клеточности и прогноз плохо коррелируют между собой. Изредка у больных апластической анемией развивается лейкоз или пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Лечение

Лечение апластической анемии преследует четыре цели. Во-первых, по возможности прием любого потенциально токсичного препарата следует прекратить, однако, к сожалению, картина крови после его отмены может и не улучшиться. Во-вторых, в связи с анемией могут потребоваться переливания крови. В-третьих, любую инфекцию необходимо активно лечить; нужен самый тщательный уход за кожей и полостью рта. В-четвертых, иногда с помощью стимуляции анаболическими стероидами удается нормализовать функции костного мозга. Для борьбы с кровоточивостью полезным может оказаться применение кортикостероидов. Трансплантацию костного мозга пожилым больным в настоящее время не проводят.

Анализ побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С

Актуальность. Проблема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), несмотря на большое количество исследований, по-прежнему остается актуальной и до конца не решена.

Эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХВГС с 1-м генотипом и 70-80% у больных ХВГС с не 1-м генотипом 2. Так же ограничивают их применение высокая стоимость препаратов и большое количество побочных эффектов от проводимой терапии. Целью проведения этиотропной терапии ХВГС является подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и, соответственно, прекращение инфекционного процесса. Даже отсутствие вирусологического эффекта при специфической терапии приводит к замедлению прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждению формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышению качества жизни.

«Золотым стандартом» терапии ХВГС, является комбинация стандартного рекомбинантного α2 интерферона короткого действия и рибавирина, или комбинация пегилированного интерферона и рибавирина [1,4].

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев: вирусологического (исчезновение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса из сыворотки крови), биохимического (стойкая нормализация уровня ферментов печени) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза).

В целом около 5% больных [1,5] вынуждены отказаться от специфического противовирусного лечения в начале курса из-за многочисленных побочных эффектов, а 20% не доводят его до конца.

Побочные эффекты интерферона (ИФН) и рибавирина иногда вынуждают временно или постоянно снижать их дозы или отменять препараты. Некоторыми исследователями [5] показано, что для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) необходимо получение не менее 2/3 дозы ИФН и рибавирина, поэтому эффективность комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) напрямую зависит от наличия побочных эффектов и возможностью их коррекции.

Некоторые побочные эффекты не требуют медикаментозной терапии, так как носят легкий или среднетяжелый характер, другие - тяжелый и угрожающий жизни характер, при этом необходима специфическая коррекция. Как правило, после окончания терапии большинство побочных эффектов полностью исчезает без применения симптоматической терапии.

Проблема побочных эффектов на фоне проводимой КПВТ остается до конца не изученной, несмотря на проведенные многочисленные исследования.

Основными побочными явлениями, описанными в литературе, являются: гематологические изменения; гриппоподобный, диспепсический, неврологический и астеновегетативный синдромы; аутоиммунные поражения; снижение массы тела; выпадение волос; огрубение кожи; аллергические реакции различной степени выраженности; местная реакция в области введения интерферонов.

Таким образом, проблема побочного действия комбинированного противовирусного лечения ХВГС, его влияние на достижение УВО является актуальной в настоящее время.

Целью данного исследования было изучение побочных явлений КПВТ в зависимости от схемы лечения, сопутствующих заболеваний, влияние на достижение УВО. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: оценить переносимость КПВТ пациентами с различными схемами терапии, выявить частоту побочных эффектов КПВТ и взаимосвязь их с достижением УВО.

Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациентов с установленным диагнозом ХВГС, которые получали КПВТ. Диагноз был подтвержден согласно общепринятым методикам.

Из исследования исключались пациенты с микст-инфекцией (вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция) а так же наличием сопутствующей патологии печени (первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Бадда-Киари, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1 антитрипсина) и предшествующего специфического противовирусного лечения по поводу ХВГС, больные с наличием любого из общепринятых противопоказаний для проведения КПВТ.

До начала терапии всем пациентам проводилось определение генотипа вируса гепатита С методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме «реального времени» (с чувствительностью использованных тест-систем Амплисенс) 50 копий/мл), ультразвуковое исследование печени, клинический и биохимический анализы крови. Определение степени фиброза печени производилось методом фиброэластометрии (Fibroscan FS-502, Echosens, Франция) с определением индекса фиброза по Metavir или с помощью биопсии печени по Менгини с определением индекса гистологической активности по Ishak.

Продолжительность лечения составила 48 недель для пациентов, инфицированных генотипом 1в вирусного гепатита С или при наличии у больного цирроза печени; 24 недели для пациентов, инфицированных генотипом 2 и 3а. Согласно рекомендациям по ведению пациентов с ХВГС, КПВП включала комбинацию стандартного (Интрон или Альтевир 3 млн МЕ 3 раза в неделю) или пегилированного (ПегИнтрон 120 мкг или Пегасис 180 мкг в неделю) ИФН и рибавирина в дозировке 800-1200 мг в зависимости от массы тела.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как отсутствие РНК вируса в сыворотке крови спустя 24 недели после окончания КПВТ. Больные находились под наблюдение в течение терапии на базе Воронежской областной клинической инфекционной больницы и поликлиник Воронежа. Все пациенты были разделены на 2 группы: получающие в составе КПВТ стандартные ИФН – 52,0% (26 человек) или пегилированные ИФН – 48,0% (24 человек). Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу: средний возраст составил 40,3 ±10,4, количество мужчин - 57,1%, женщин 42,9%. Распределение по группам показано в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

При анализе полученных результатов использовались описательные методы математической статистики с применением пакета программ Microsoft Excel 2010. Достоверность различий оценивалась методами непараметрической статистики, статистически значимыми считались различия результатов при р≤0,05.

Результаты. При анализе эпидемиологических данных выяснено, что в большинстве случаев (34% случаев) ХВГС выявлен случайно, без клинических проявлений. Одинаковое количество пациентов (по 8 человек - 19,2%) обследовались по поводу диспепсических жалоб и длительного повышения печеночных ферментов. У 30 % пациентов в анамнезе отмечались неоднократные операции или переливание крови; употребление внутривенных наркотиков - у 16% человек. Длительность заболевания до начала противовирусной терапии составила в 1 группе 3±1,4 лет, во 2 группе 5±3,4лет. Степень фиброза по Metavir в среднем составил в 1 группе 1±0,85 балла, во второй группе выше - 1,9±1,5 баллов.

Соотношение генотипов вируса гепатита С, определенных до начала КПВТ, показано в табл. 2.

Таблица 2. Соотношение генотипов вирусного гепатита С

Среди всех пациентов УВО определялся в большинстве случаев - 80,0%, при применении обоих видов терапии, но при этом достоверных различий между группами по этому признаку не выявлено. Эффективность терапии в 1 группе составила 75,1%, во 2 группе - 78,2%. Отсутствие вирусологического ответа в половине случаев связано с отменой препаратов из-за развития выраженных побочных эффектов (прогрессирование неврологической симптоматики с развитием энцефалопатии в 1 группе, длительная некупируемая лихорадка во 2 группе).

Частота побочных эффектов в общей выборке была достаточно высокой - 72,3% среди всех пациентов, при этом в 1 и 2 группе нежелательные явления встречались с одинаковой частотой (69,1% и 73% соответственно).

На протяжении всей терапии у большинства пациентов встречался астеновегетативный синдром в виде выраженной слабости, усталости, нарушения сна, при этом значительно чаще эти проявления отмечали пациенты 2 группы - принимающие пегилированные ИФН (30,7%), что в 2,1 раза чаще, чем во 1 группе (66,6%). Снижение настроения, появление раздражительности, неконтролируемой агрессии при опросе отмечали 23,0% пациентов 1 группы и 25,0% пациентов 2 группы. Данные жалобы чаще встречались на 24±2 неделе терапии. Описанная в литературе депрессия, индуцированная КПВТ, среди данной выборки не встречалась. Для выявления депрессии у всех пациентов применялся опросник Цунга в начале и при завершении КПВТ.

Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой до 38±0,85?С, миалгией, артралгией, выявлен достоверно чаще в у пациентов 1 группы (38,4%), чем у 2 группы (30,1%). Длительность лихорадки составляла в среднем 14±2 недель, первый подъем температуры всегда сопровождал начало КПВТ. Лихорадка купировалась применением препаратов НПВС в стандартных дозировках.

Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде снижения аппетита, тошноты, периодической диареи, боли, вздутия в животе отмечались у 34,6% пациентов 1 группы, что в 2,08 раза чаще, чем во 2 группе (16,6%) .Желтуха на фоне КПВТ встречалась у 2 человек в каждой группе (по 8,3% и 7,6% соответственно).

Снижение веса в среднем на 10,5±5,1 кг, регистрируемое к концу КПВТ, встречалась в 2,3 раза чаще у пациентов 1 группы (19,2%) чем у пациентов среди пациентов 2 группы (8,3%).

Выпадение волос, жалобы на сухость кожи, зуд кожи регистрировались редко: в 1 группе у 2 человек (7,6%среди группы), во 2 группе чаще - у 3 человек(12,5%).

Обострение имеющихся сопутствующих соматических заболеваний встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой (30,1% и 27,6% соответственно). Чаще всего встречались обострения хронического панкреатита, язвенной болезни желудка, сахарного диабета.

Частота манифестации впервые выявленных соматических заболеваний на фоне проведения КПВТ имеет прямую корреляционную связь с используемыми препаратами, то есть значительно чаще выявляется при применении ИФН короткого действия, чем пролонгированных форм. При этом в 1 группе на фоне КПВТ манифестировали псориаз (7,6%), аутоиммунный тиреодит (15,3%). А во 2 группе выявлялись гипотиреоз и сахарный диабет (по 4,1% пациентов).

Гематологические осложнения встречались в обеих группах. Анемия, регистрируемая в виде снижения гемоглобина ниже 110г/л, встречалась чаще всего в середине терапии (24±3недели КПВТ). Во второй группе анемия выявлена достоверно чаще – в 2,4раза чаще (38,4%случаев), чем в 1 группе (16% случаев). Эритропоэтин для коррекции анемии применялся в 4 случаях (8%), у остальных коррекции анемии не требовалось.

Среди пациентов обеих групп при наличии анемии УВО встречается в 49,7% случаев, при отсутствии анемии достоверно реже (в 1,35 раз) - у 36,6% пациентов. Таким образом, наличие анемии, в сочетании с другими факторами можно считать предиктором эффективности КПВТ.

Напротив, частота тромбоцитопении на фоне КПВТ коррелировала с отсутствием УВО. Пациенты со снижением уровня тромбоцитов в 1,8 раз реже достигали УВО. Среди всех пациентов тромбоцитопения встречалась только у 8,0% пациентов, что реже, чем по литературным данным. В обеих группах частота данного побочного действия была одинаковой.

Выводы

1. Эффективность терапии с применением препаратов пегилированных или стандартных интерферонов оказалась сходной.

2. Гематологические нежелательные эффекты выявлены достоверно чаще при использовании пегилированных ИФН в составе противовирусной терапии.

3. Гриппоподобный на фоне КПВТ встречались достоверно чаще у пациентов, получающих стандартные ИФН.

5. Выявлена зависимость между достижением устойчивого вирусологического ответа и величиной снижения уровня гемоглобина.

Список использованных источников:

1. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей. - М.: РМАПО. – 2002.

2. Громова Н.И. и Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С// Клин. мед. - 2003.-№1. - С.48.

3. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. №5. С. 57-60.

4. Ferenci P., Fried M., Shiffman M. et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a// J. Hepatol. – 2005. – Vol. 43. – P. 425–433.

5. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002. - P.237-244

6. Князькина О.В., Каган Ю.Д., Скачков М.В. Микробиоценоз кишечника у больных хроническим вирусным гепатитом С и его лечение// Врач-аспирант, №3.4(52), 2012. – С.579-586.

7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза у пациентов с хроническими гепатитами В и С// Врач-аспирант, №2(45), 2011. – С. 21-27.

8. Попов С.С., Попов С.Ф. Динамика биохимических показателей гепато-билиарной системы рабочих основных цехов металлургического завода, инфицированных вирусами гемоконтактных гепатитов В и С// Врач-аспирант, №6(55), 2012. – С.55-61.

9. Рихсиева Г.М. Особенности клинико-иммунологических показателей детей, больных острыми вирусными гепатитами А и В, родившихся от матерей, злоупотребляющих алкоголем// Врач-аспирант, №4.4(47), 2011. – С. 675-681.

10. Рюмин А.М., Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Закономерности естественного течения хронического гепатита В// Врач-аспирант, №4.1(53), 2012. – С. 214-223.

Подписано в печать: 01.02.2013

Нежелательные гематологические явления при лечении

2 Институт пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова

В статье рассмотрено влияние полиморбидности у пациентов пожилого и старческого возраста с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого на тактику лечения. А также распространенность гематологических осложнений у пациентов среднего, пожилого и старческого возраста при применении стандартных схем химиотерапии и таргетной терапии. Наши данные показали, что таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого у людей пожилого и старческого по встречаемости гематологических осложнений имеет преимущество перед стандартной химиотерапией, т.е. является менее гематологически токсичной и вызывает лейкопению в 2,4 раза реже, нейтропению – в 2,2 раза реже и тромбоцитопению – в 3,8 раза реже, чем стандартная химиотерапия. Таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого эрлотинибом в пожилом и старческом возрасте является более гематологически токсичной, чем в среднем возрасте.

1. Ильницкий А.Н., Прощаев К.И. Старческая астения (frailty) как концепция современной геронтологии // Геронтология (научно-практический журнал). Электронный журнал. – 2013. – № 1.

2. Чиссов В., Трахтенберг А., Колбанов К. Ошибки в диагностике и лечении рака легкого // Врач. – 2001. – № 9. – С. 16–20.

3. Хаустов Ю.Ю. Современные возможности лечения больных раком легкого 70 лет и старше: автореф. дис. . канд. мед.наук. – М., 2000. – 22 с.

4. Усков Д.А., Макеева И.В., Помэ А.В. Неоадьювантная химиотерапия не мелкоклеточного рака легкого // Рос. онкол. журн. – 2001. – № 3. – С. 4–9.

5. Depierre A., MilleronВ., Moro-Sibilot D. et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and Ilia non- small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. – 2001. – 20. – P. 247–253.

6. Dmitriev V.N., Dmitrieva T.V., Prashchayeu K.I. Morbidity and mortality rate from malignant neoplasms among Belgorod region population as a gerontological problem//Adv. geront. – 2011. – Vol. 24. – № 3. – Р. 385–392.

7. Fountain S.W. Guidelines on the selection of patients with lur. cancer for surgery // Thorax. – 2001. – 56. – P. 89–108.

8. Marino P., Preatoni A., Cantoni A. Randomized trials of radiotherapy alone vs combined chemotherapy and radiotherapy in stages III A and 111В non-small-cell lung cancer. // Cancer. – 1995. – 76. – P. 593–601.

Одной из особенностей больных пожилого и старческого возраста является полиморбидность, т.е. наличие у большинства из них нескольких заболеваний, каждое из которых имеет свои специфические проявления, особенности течения, осложнений. Кроме того, развитие какого-либо заболевания часто вызывает у пожилых декомпенсацию сопутствующей патологии, что осложняет не только диагностику, но и лечение данной категории больных [1, 6]. В современной онкологии наряду с оперативным пособием и лучевым воздействием химиотерапия является одним из важнейших компонентов лечения, особенно при невозможности оперативного лечения у пациентов пожилого и старческого возраста с множественной сопутствующей патологией [2, 4, 5, 7]. В то же время возможности применения химиотерапии у лиц пожилого и старческого возраста зачастую бывают ограничены в связи с ее токсичностью, с одной стороны, и наличием сопутствующей патологии и общим состоянием пожилых и старых пациентов, с другой стороны. Решение в пользу той или иной комбинации химиотерапии должно быть сбалансированным между ожидаемым эффектом и токсичностью применяемых препаратов. Большинство больных немелкоклеточным раком легкого не получают даже II линии химиотерапии, т.к. ее токсические эффекты настолько серьезны, что не компенсируют положительные эффекты, которые может дать такое лечение. В связи с этим сегодня внимание онкологов приковано к принципиально новому классу химиотерапевтических препаратов – средствам таргетной терапии, которые оказывают свое действие только на опухолевые клетки в очаге новообразования пораженного органа, имеют благоприятный профиль переносимости и, соответственно, более высокий уровень качества жизни пациентов, и позволяют проводить лечение даже в амбулаторных условиях [2, 3, 4, 5, 7, 8, 9]. Поэтому вопрос изучения осложнений различных видов химиотерапии у пациентов пожилого и старческого с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого, учитывая полиморбидный фон, является актуальным.

Цель исследования: изучить распространенность гематологических осложнений различных видов химиотерапии у пациентов старших возрастных групп.

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. В настоящем исследовании данная проблема рассмотрена на вариантах химиотерапии, применяемых при раке легкого. Объектом исследования явился контингент больных с раком легкого IIB, IIIА, IIIB стадии с субкомпенсированными клиническими проявлениями.

В исследуемую группу вошли 96 больных пожилого и старческого возраста. Возраст пациентов составил от 60 до 89 лет (средний возраст 72,2 ± 4,1 года), мужчин – 80 чел., женщин – 16 чел. Были выделены следующие подгруппы:

получающие «традиционную» (этапную) химиотерапию (n = 31): возраст пациентов составил от 60 до 86 лет (средний возраст 70,1 ± 4,0 года), мужчин – 24 чел., женщин – 7 чел.; получающие таргетную терапию (n = 31): возраст пациентов составил от 60 до 86 лет (средний возраст 71,1 ± 3,1 года), мужчин – 26 чел., женщин – 5 чел.; получающие симптоматическое лечение (n = 34): возраст пациентов составил от 60 до 89 лет (средний возраст 74,0 ± 4,5 года), мужчин – 30 чел., женщин – 4 чел.

В контрольную вошло 99 больных среднего возраста с раком легкого. Возраст пациентов составил от 40 до 59 лет (средний возраст 48,2 ± 5,4 года), мужчин – 81 чел., женщин – 18 чел. Были выделены следующие подгруппы:

получающие «традиционную» (этапную) химиотерапию (n = 31): возраст пациентов составил от 40 до 59 лет (средний возраст 47,8 ± 3,0 года), мужчин – 26 чел., женщин – 5 чел.; получающие таргетную терапию (n = 33): возраст пациентов составил от 40 до 59 лет (средний возраст 50,2 ± 4,2 года), мужчин – 30 чел., женщин – 3 чел.; получающие симптоматическое лечение (n = 35): возраст пациентов составил от 40 до 59 лет (средний возраст 47,9 ± 2,3 года), мужчин – 25 чел., женщин – 10 чел.

Примененные методы терапии. У пациентов, которым применялась т.н. стандартная химиотерапия, использовались следующие схемы полихимиотерапии: гемзар (1250 мг/м2) + карбоплатин (AUC6) – у 14 пациентов и таксол (220 мг/м2) + цисплатин (80 мг/м2) – у 10 больных. У пациентов, у которых применялась таргетная терапия, по результатам молекулярно-генетического анализа назначался эрлотиниб (Тарцева) в дозе 150 мг ежедневно. В этих группах сопутствующая терапия включала антиэметики (зофран, метоклопрамид) в стандартных дозах. Пациенты, отнесенные к группе симтоматического лечения, получали паллиативную помощь.

Для статистической обработки результатов исследования использован метод оценки значимости различий двух совокупностей путем применения критерия t-Стьюдента; для ранжирования статистических явлений применен факторный анализ и критерий F (Фишера). При проведении статистической обработки данных они были внесены в электронные таблицы «Excel», математико-статистическая обработка выполнена с использованием программы «Statgraphics plus for Windows», версия 7.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Содержание лейкоцитов у больных различных возрастных групп до и в процессе терапии (х109/л)

Следует отметить, что снижение содержания нейтрофилов в крови пациентов среднего возраста, получавших таргетную терапию, было менее выраженным, чем у аналогичной группы пациентов пожилого и старческого возраста (p < 0,05).

Содержание эритроцитов в крови у пациентов пожилого и старческого возраста как в группе стандартной терапии, так и таргетной терапии до начала лечения было сопоставимо и составило, соответственно, 3,8 ± 0,2∙1012/л и 3,9 ± 0,2∙1012/л. В контрольный срок наблюдения эти показатели стали достоверно ниже (p < 0,05) и составили соответственно 3,0 ± 0,3∙1012/л и 3,1 ± 0,1∙1012/л, при этом достоверных различий в содержании эритроцитов в крови у пациентов обеих групп выявлено не было (p >0,05). Содержание эритроцитов в крови у пациентов среднего возраста как в группе стандартной терапии, так и таргетной терапии до начала лечения было сопоставимо, составило соответственно 3,9 ± 0,3∙1012/л и 4,0 ± 0,3∙1012/л и не отличалось от аналогичных показателей у лиц старших возрастных групп (p > 0,05). В контрольный срок наблюдения эти показатели стали достоверно ниже (p < 0,05) и составили, соответственно, 3,1 ± 0,2∙1012/л и 3,5 ± 0,1∙1012/л; при этом снижение уровня эритроцитов в группе пациентов, получавших стандартную терапию, было более значимым, чем среди пациентов, получавших таргетную терапию (p < 0,05). Кроме того, снижение содержания эритроцитов у пациентов среднего возраста, получавших таргетную терапию, было менее выраженным, чем у аналогичной группы пациентов пожилого и старческого возраста (p < 0,05).

Содержание тромбоцитов в крови у пациентов пожилого и старческого возраста как в группе стандартной терапии, так и таргетной терапии до начала лечения было сопоставимо и составило соответственно 210,3 ± 6,3∙109/л и 205,5 ± 5,7∙109/л. В контрольный срок наблюдения эти показатели стали достоверно ниже (p < 0,05) и составили соответственно 140,2 ± 4,2∙109/л и 162,2 ± 4,5∙109/л, при этом достоверных различий в содержании тромбоцитов в крови у пациентов обеих групп выявлено не было (p >0,05). Содержание тромбоцитов в крови у пациентов среднего возраста как в группе стандартной терапии, так и таргетной терапии до начала лечения было сопоставимо, составило соответственно 212,8 ± 8,1∙109/л и 208,2 ± 7,9∙109/л и не отличалось от аналогичных показателей у лиц старших возрастных групп (p > 0,05). В контрольный срок наблюдения эти показатели имели недостоверную тенденцию к снижению (p > 0,05) и составили соответственно 188,2 ± 12,1∙109/л и 194,5 ± 7,4∙109/л. Следует отметить, что у пациентов пожилого и старческого возраста произошло достоверное по сравнению с пациентами среднего возраста снижение данного показателя (p < 0,05).

Вместе с тем изучение средних показателей содержания форменных элементов в сыворотке крови не отражает частоту гематологических осложнений. Изучение частоты таких осложнений показало следующее (таблица). Лейкопения наблюдалась у 38,7 % пациентов пожилого и старческого возраста, получавших стандартную терапию, и у 14,7 % пациентов, получавших таргетную терапию, причем при назначении таргетной терапии лейкопения наблюдалась достоверно реже (p < 0,05). У пациентов среднего возраста при таргетной терапии лейкопения также наступала достоверно реже, чем при стандартной (6,1 и 16,1 %, соответственно, p < 0,05). Важно отметить, что при обоих вариантах терапии в пожилом и старческом возрасте лейкопения наблюдалась достоверно чаще, чем у пациентов среднего возраста (p < 0,05). Такие же закономерности выявлены в отношении частоты нейтропении и тромбоцитопении.

Читайте также:

  
• Механизм развития лихорадки - патогенез
  
• Влияние алкоголя на потребление кислорода. Снижение потребления кислорода при алкоголизме
  
• Дифференциация внежелудочной патологии. Локализация патологии вне желудка
  
• Синтопия глотки. Окологлоточное пространство. Лимфатические сосуды глотки. Кровоснабжение глотки. Нервы глотки. Сосуды глотки. Иннервация глотки.
  
• Обмен калия. Выделение калия почками