Механизм развития лихорадки - патогенез

Обновлено: 24.04.2024

1. Давыдовский И. В. Травматическое истощение в свете учения о сепсисе и гнойно-резорбтивной лихорадке ‒ М., 1944; ‒ С. 144

2. Детская терапевтическая стоматология. Национальное руководство / под ред. В.К. Леонтьева, Л.П. Кисельниковой. ‒ М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. ‒ С. 19, 581.

3. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учебник: в 2 т. ‒ 2-е изд., испр. и доп. ‒ М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. ‒ Т. 1. ‒ С. 215-230.

5. Хирургическая стоматология и челюстно-лицевая хирургия. Национальное руководство / под ред. А.А. Кулакова, Т.Г. Робустовой, А.И. Неробеева. ‒ М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. ‒ С. 474-475, 469.

6. Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. ‒ Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. ‒ С. 110-115.

Понятие лихорадки. Этиология и патогенез

Лихорадка представляет собой типовой патологический процесс (неспецифическую реакцию организма), который развивается под влиянием особых химических соединений - пирогенов и выражается временным повышением температуры «ядра» организма, не зависящим от температуры окружающей среды.

При данном патологическом процессе сохраняется нормальное функционирование системы терморегуляции, однако происходит ее функциональная перестройка в связи со сдвигом термоустановочной точки центра теплорегуляции.

Развитие лихорадки начинается при поступлении в организм пирогенных веществ. Главным этиологическим фактором является первичный пироген. В зависимости от происхождения первичные пирогены подразделяют на инфекционные (экзогенные) и неинфекционные. К инфекционным пирогенам относятся ЛПС мембран бактерий, вирусы, патогенные грибки, простейшие и т.д. Неинфекционные пирогены - продукты разложения некротизированных тканей, иммунные комплексы, остатки системы комплемента.

Однако самостоятельно первичные пирогены не способны вызвать переключение механизмов теплообмена, характерное для лихорадочного состояния. Основным патогенетическим фактором, вне зависимости от причины, является образование эндопирогенов, к которым относятся провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, фактор некроза опухолей), интерферон, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор и др. Источником вторичных пирогенов являются фагоциты, эндотелиоциты, клетки микроглии, а также лимфоциты. Продукция эндопирогенов начинается после взаимодействия вышеупомянутых клеток с первичными пирогенными веществами.

Лихорадка начинает развиваться при воздействии пирогенных раздражителей на центр терморегуляции, который находится в гипоталамусе. Они активируют фермент фосфолипазу А2, которая расщепляет фосфолипиды мембран нейронов головного мозга с образованием продуктов арахидоновой кислоты. Из них в дальнейшем синтезируются простагландины, которые являются основными медиаторами лихорадки; идет перестройка метаболизма. Вследствие этого изменяются пороги чувствительности температурных рецепторов, и происходит смещение термоустановочной точки на уровень более высокой температуры. Термоустановочная точка - группа нейронов, которая определяет необходимую температуру тела в определенный момент. При ее сдвиге происходит повышение чувствительности рецепторов к холоду, нормальная температура тела воспринимается как низкая. Результат - теплоотдача снижается, а теплопродукция - повышается, происходит избыточное накопление тепла [4].

Стадия повышения температуры характеризуется преобладанием теплопродукции над теплоотдачей. Усиливаются окислительные процессы в тканях организма (несократительный термогенез), а также повышается тонус мускулатуры, появляется дрожь (сократительный термогенез). Спазм периферических сосудов приводит к снижению отдачи тепла. Недостаток кровоснабжения обуславливает угнетение функций потовых желез, снижается потоотделение. Человек ощущает озноб.

Существует три варианта изменения терморегуляции:

Сильное усиление теплопродукции и ограничение теплоотдачи.
Возрастание как теплопродукции, так и теплоотдачи с преобладанием теплообразования.
Преимущественное снижение теплоотдачи и относительно невысокое повышение теплопродукции.

Однако каков бы ни был механизм изменения терморегуляции, температура увеличивается до тех пор, пока не достигнет уровня, на который сместилась термоустановочная точка.

Система терморегуляции активна и стремится сохранить температурный гомеостаз.

Стадия сохранения высокой температуры: устанавливается баланс между теплопродукцией и теплоотдачей, но на более высоком уровне, чем в норме. Больной чувствует жар (из-за расширения сосудов кожи), у него учащается дыхание, усиливается потоотделение. Термогенез уменьшается за счет снижения интенсивности обмена веществ.

Стадия снижения температуры начинается, когда прекращается образование вторичных пирогенных веществ. Термоустановочная точка возвращается к нормальному уровню, высокая температура тела воспринимается как чрезмерная. Теплоотдача преобладает над теплообразованием, температура тела уменьшается.

Снижение температуры тела может быть:

Критическим: стремительный спад (за несколько часов) вследствие сильного расширения периферических сосудов и усиленного потоотделения. Артериальное давление снижается (риск развития коллапса).
Литическим: медленное снижение в течение нескольких дней [6].

Метаболизм, функционирование органов и систем при лихорадке

Изменения со стороны обмена веществ. При лихорадке активизируются симпато-адреналовая и гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковая системы. За счет этого усиливается основной обмен. Происходит активация окислительных процессов, и, следовательно, возрастает потребность в кислороде (усиливается вентиляция легких, развивается гипокапния).

Перестройка со стороны углеводного и жирового обмена связаны с активацией симпатической нервной системы: усиливается липолиз, повышается распад гликогена в печени (сопровождается повышением концентрации глюкозы в крови). Помимо этого, для лихорадки характерны незавершенность окисления жирных кислот и повышение образования кетоновых тел.

Изменение белкового обмена проявляется усиленным распадом белков и, как следствие, отрицательным азотистым балансом (на это влияет и сокращение поступления белка с пищей из-за снижения аппетита).

Водно-солевой обмен изменяется в зависимости от стадии лихорадки:

На первой стадии усиливается выведение воды из организма (увеличивается диурез: спазм периферических сосудов провоцирует отток крови к центу тела, в том числе и к почкам),
На второй стадии происходит задержка воды и NaCl в тканях (активация реабсорбции воды и электролитов в почечных канальцах под воздействием альдостерона),
На третьей стадии, наоборот, повышается выделение воды и солей (с мочой и потом).

Работа органов и систем при лихорадке. Активация симпатико-адреналовой системы влечет за собой изменение функционирования различных органов и систем. Со стороны сердечно-сосудистой системы регистрируется учащение сердечных сокращений, увеличение МОК, повышение артериального давления. На третьей стадии сердечная деятельность восстанавливается, за исключением ситуации резкого падения температуры, когда происходит чрезмерное снижение артериального давления.

Изменения дыхательной системы характеризуются повышением частоты дыхания, увеличением вентиляции легких и активацией газообмена.

Существенно меняется деятельность ЖКТ: снижается слюноотделение (вследствие чего возникает сухость во рту, больной чувствует жажду, у него пропадает аппетит), угнетается выработка пищеварительных соков и перистальтика (усиление процессов брожения и гниения). Все это приводит к значительному нарушению пищеварения [3].

Биологическая роль лихорадки

Лихорадка обладает относительной биологической целесообразностью. С одной стороны, являясь защитно-приспособительной реакцией, она повышает сопротивляемость организма к патогенам, с другой - может оказать отрицательное воздействие вследствие чрезмерного повышения температуры.

Активация фагоцитоза, цитотоксических реакций (NK-клетки), Т- и В-лимфоцитов;
Подавление размножения бактерий и снижение устойчивости микроорганизмов к лекарствам;
Усиление защитной функция печени (продукция цитокинов, реактантов острой фазы);
Лихорадка сигнализирует о действии болезнетворных агентов на организм.

Негативное воздействие (при сильном и долгосрочном повышении температуры тела):

При критическом повышении температуры белковые молекулы организма могут необратимо денатурировать (вследствие этого подавляются иммунные реакции, так как гуморальные факторы иммунитета представляют собой вещества преимущественно белковой природы);
Стимуляция работы сердца, которая может привести к последующему нарушению сердечно-сосудистой деятельности;
Возможность развития коллапса на 3 стадии из-за резкого снижения артериального давления;
Отсутствие аппетита, риск развития истощения организма.

Лихорадка в стоматологии

Прежде всего стоит обратить внимание на хирургическую стоматологию и челюстно-лицевую хирургию. Лихорадка может сопровождать операции удаления зубов, когда происходит инфицирование лунок [5].

При абсцессах и флегмонах существует риск развития гнойно-резорбтивной лихорадки: происходит расплавление тканей за счет протеолитических ферментов гноя, токсические продукты распада всасываются в кровь и лимфу. Степень тяжести гнойно-резорбтивной лихорадки зависит от распространенности и нагноительного процесса. При устранении гнойного очага, лихорадочное состояние проходит [1].

У детей лихорадка является одним из характерных симптомов прорезывания зубов [2]. Кроме того, лихорадочные состояния возникают при пародонтите, герпетических поражениях ротовой полости, гингивите и других заболеваниях, вызванных бактериями, вирусами и грибками.

Патогенез лихорадки, механизм действия жаропонижающих средств

Основы учения об этиологии и патогенезе лихорадки были заложены в ХIХ веке после того, как была открыта зависимость образования тепла от интенсивности обменных процессов в организме человека и животных. Было доказано, что в основе повышения температуры тела при лихорадке лежит изменение в деятельности нервных центров, регулирующих теплообмен и содержание тепла в организме. В 1902 году А.А. Лихачевым и П.П. Авроровым было показано, что развитие лихорадки связано как с ростом теплопродукции (в основном в период озноба), так и ограничением теплоотдачи. Эта работа заложила основы понимания физиологических механизмов изменений температуры тела при лихорадке как терморегуляторной реакции.

Основные центры терморегуляции, которые координируют многочисленные и сложные процессы, обеспечивающие сохранение температуры тела на постоянном уровне расположены в гипоталамусе. В осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют железы внутренней секреции, главным образом щитовидная железа и надпочечники.

Различают инфекционную, встречающуюся наиболее часто, и неинфекционную (асептическую) лихорадки.

К этиологическим факторам, вызывающим лихорадку относятся вирусы и бактерии, продукты их распада, а также вещества, становящиеся в организме обьектом фагоцитоза и пиноцитоза.

Пирогенными (жаронесущими) веществами называют такие вещества, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают лихорадку. По происхождению пирогены делят на экзогенные (бактериальные, небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные), а по механизму действия на первичные и вторичные.

Первичные пирогены, являясь факторами этиологическими, проникая в организм, еще не вызывают лихорадку, а только инициируют этот процесс, стимулируя собственные клетки к выработке специальных белковых веществ (вторичных пирогенов). Последние, в свою очередь, действуют на механизмы терморегуляции и приводят к лихорадке, являясь таким образом, факторами патогенетическими.

Первичные пирогены представляют собой чужеродные в антигенном отношении вещества, способные активировать макрофаг, обычно это липополисахариды и липоид А бактериальных мембран, обладающие свойством эндотоксина.

Источником образования вторичных пирогенов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон-альфа, фактор некроза опухоли-альфа) являются лейкоциты, что и обусловило их название –лейкоцитарные пирогены. Лимфоциты выделяют лимфокины, которые индуцируют синтез пирогенных веществ в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров. Синтез лейкоцитарных пирогенов начинается с того момента, когда первичные (бактериальные) пирогены попадают в макрофаги и активируют в них синтез вторичных пирогенов.

Механизм действия вторичных пирогенов обусловлено тем, что синтезированные в лейкоцитах, пирогены проникают в ЦНС и действуют на нейроны передней гипоталамической области. Предполагается, что пироген влияет на интегративные элементы внутри гипоталамуса, в частности на тормозные интернейроны. Нейроны этой области на своих мембранах имеют специфические рецепторы, при контакте которых с пирогенами приводится в действие аденилатциклазная система. В результате в клетках увеличивается количество циклического аде-нозинмонофосфата (цАМФ), который изменяет чувствительность нейронов центра терморегуляции к холодовым и тепловым сигналам.

В отличие от первичных (бактериальных и небактериальных) пирогенов, вторичные строго специфичны, они являются истинными медиаторами лихорадки.

Механизм действия жаропонижающих средств обусловлен их влиянием на синтез простагландинов. Простагландины группы E, увеличивая концентрацию цАМФ в гипоталамусе, способствует повышенному поступлению кальция в клетки и их активации. В результате увеличивается теплопродукция и снижается теплоотдача за счет стимуляции сосудодвигательного центра и сужения периферических сосудов. Ингибируя синтез простагландинов группы E антипиретики тормозят его активирующее влияние на образование цАМФ, что приводит к уменьшению теплопродукции и увеличению теплоотдачи. Кроме того, действие указанных препаратов частично определяется их ингибирующим влиянием на синтез эндогенных пирогенов в полиморфноядерных фагоцитах, моноцитах и ретикулоцитах.

Механизм развития лихорадки - патогенез

Повышение температуры тела является распространенным клиническим симптомом, отмечается при самых различных заболеваниях и возникает разными путями. Понимание основ патофизиологии важно для рационального лечения детей с высокой температурой тела. Различают два типа повышения температуры тела — лихорадку и тепловые заболевания. Лихорадка — это состояние, при котором центр терморегуляции стремится к увеличению температуры тела. Тепловые заболевания — это такие состояния, при которых температура тела повышается в результате действия внутренних или внешних факторов вопреки попыткам центра терморегуляции удержать нормальную температуру.

Лихорадка как терморегуляторая реакция организма

В клинической практике наиболее распространенным механизмом повышения температуры тела является увеличение референтной температуры «установочной точки», локализованной в преоптической области передней части гипоталамуса (ПОПГ). В этих условиях «установочная точка» настраивается на более высокую, чем в норме, температуру и воспринимает сущствующую температуру «ядра» как очень низкую, хотя на самом деле она является нормальной. «Установочная точка» дает команды на увеличение температуры тела путем повышения активности центра теплопродукции и снижения активности центра теплоотдачи.

Строго говоря, только такое состояние, при котором центр терморегуляции сам активно стремится к более высокой, чем в норме, температуре тела, имеет право называться лихорадкой. Все другие состояния, протекающие с повышением температуры, правильно именовать как повышенная температура тела (также правомерно использовать термины: пирексия, гиперпирекоия, гипертермия, или тепловая болезнь). Хотя в настоящее время все типы повышения температуры тела, часто весьма неточно, обозначаются термином лихорадка, в этой книге мы проведем различие между лихорадкой и другими типами гипертермии.

При лихорадке неверно программированная «установочная точка» заставляет препотическую область гипоталамуса функционировать таким образом, как если бы фебрильная температура была нормальной. При этом достигается новое равновесие между теплопродукцией и теплоотдачей уже на фоне повышенной температуры тела. Терморегуляторный контроль остается эффективным, но при более высоком, чем в норме, уровне. У собак при лихорадке отмечается избыточный термогенный ответ на холод и уменьшенный тер'молитический ответ на тепло.

Животные реагируют на изменения окружающей температуры таким образом, чтобы удержать организм в равновесии с новой температурой «установочной точки». Cooper описал несколько интересных больных с исходной гипотермией, вызванной различными заболеваниями ЦНС или неизвестными причинами. Возможно, что у этих больных механизм терморегуляции не был поврежден, но была более низкая, чем в норме, температура «установочной точки». При введении пирогена у них отмечалось повышение температуры тела.

Степень этого повышения была такой же, как у больных с нормальным исходным уровнем, однако температура, естественно, не достигала таких же абсолютных величин.

Lipton сообщил о больном с саркоидозом ЦНС и глубокой гипотермией. У этого больного сохранялась способность к развитию лихорадки, что указывает на независимость механизма контроля температуры тела от механизма возникновения лихорадки. Stitt подчеркнул, что повышение температуры тела при лихорадке представляет собой центрально регулируемый ее подъем, который полностью направляется, контролируется и защищается функциональными терморегуляторными механизмами.

Терморегуляция лихорадки.
Эндогенный пироген изменяет величину референтной температуры «установочной точки». В результате нормальная температура тела, измеряемая термометром, воспринимается им как очень низкая. Тогда «установочная точка» начинает регулировать работу центров теплопродукции и теплоотдачи, чем -достигается новый баланс при более высокой температуре тела.

Механизм (патогенез) развития лихорадки

Увеличение температуры «установочной точки» преоптической области гипоталамуса. Повышение температуры «установочной точки» преоптической области гипоталамуса почти всегда возникает под влиянием эндогенного пирогена — вещества, выделяемого фагоцитирующими лейкоцитами и макрофагами. Эндогенный пироген является конечным общим звеном при подавляющем большинстве фебрильных заболеваний. Исключением является действие облучения ЦНС, яда скорпиона и ДДТ, которые прямым путем увеличивают температуру «установочной точки». Было предложено, что адреналин и норадреналин при передозировке могут прямым образом повышать температуру «установочной точки» преоптической области гипоталамуса.

Некоторые виды опухолей выделяют эндогенные пирогены или эндогенные пирогеноподобные вещества. Повреждение мозга способно повлиять на «установочную точку», как и на другие области преоптической области гипоталамуса.

Эндогенный пироген при развитии лихорадки

Бактериальный эндотоксин при внутривенном введении вызывает лихорадку только после латентного периода, продолжающегося около 90 мин. Эндогенный же пироген при том же способе введения вызывает лихорадку в течение нескольких минут. Человеческая кровь после инкубации с бактериальным эндотоксином при ее введении добровольцам также быстро вызывает лихорадку, что подтверждает мнение о выделении эндогенного пирогенного вещества лейкоцитами. Большинство исследований показало, что введение эндотоксина непосредственно в преоптической области гипоталамуса неэффективно, в то время как инъекция даже минимальной дозы эндогенного пирогена в ту же область немедленно вызывает лихорадку.

Однако в одной из работ описана лихорадка при прямом введении эндотоксина в желудочки или переднюю часть гипоталамуса мозга крыс.

Первоначально предполагали, что только циркулирующие полиморфноядерные лейкоциты могут выделять эндогенный пироген. Поэтому развитие лихорадки у больных с гранулоцитопенией казалось загадкой. Однако впоследствии было доказано, что большинство, если не все, фагоцитирующих клеток, развивающихся из костномозговых предшественников, выделяют эндогенный пироген. Некоторые клетки, не происходящие из костного мозга, например фибробласты, фагоцитируют частицы латекса в культуре тканей, но они не выделяют эндогенный пироген.

Продуцировать эндогенный пироген могут альвеолярные и перитонеальные макрофаги, а также ретикулоэндотелиальные клетки печени и селезенки. Эндотоксин, который быстро связывается с циркулирующими гранулоцитами, вызывает лихорадку прежде всего путем стимуляции выработки этими клетками эндогенного пирогена. С другой стороны, живые бактерии и вирусы элиминируются из крови главным образом ретикулоэндотелиальной системой и вызывают лихорадку путем стимуляции образования и освобождения эндогенного пирогена клетками этой системы в печени и селезенке. Хотя лимфоциты не образуют эндогенный пироген, они выделяют лимфокинин, который стимулирует продукцию и выделение эндогенного пирогена гранулоцитами и моноцитами.
Пока не ясно, участвуют ли эозинофилы в продуцировании эндогенного пирогена.

Освобождение эндогенного пирогена отмечается не только при инфекционных заболеваниях. Основным пусковым механизмом образования и выделения эндогенного пирогена является фагоцитоз микроорганизмов, комплексов антиген—антитело, погибших или поврежденных клеток, клеточных фрагментов. Например, при введении эритроцитов группы D больным с антителами против антигена D отмечаются озноб и лихорадка после латентного периода продолжительностью 90 мин, что подтверждает наличие промежуточного этапа в продукции эндогенного пирогена. Эндогенный пироген образуется при аллергических заболеваниях, болезнях соединительной ткани и воспалительных реакциях в ответ на опухоли. По-видимому, существует особый механизм развития лихорадки при травме и тканевой деструкции.

Эндогенный пироген — это белок с низкой молекулярной массой. После того как он выделился фагоцитирующими клетками, он покидает кровоток и быстро проникает в преоптическую область гипоталамуса. Эндогенный пироген является чрезвычайно мощным веществом и способен вызвать лихорадку у лабораторных животных при внутривенном введении в нанограммовых количествах. В настоящее время считается, что эндогенный пироген не содержится как таковой в фагоцитирующих клетках, а образуется в них под воздействием соответствующих стимулов. Этот этап требует определенного времени, так как включает синтез новой информационной РНК. Секреция эндогенного пирогена не ведет к лизису или гибели фагоцитов.

Нейромедиаторы, действующие в установочной точке при лихорадке

Есть серьезные основания предполагать, что нейрохимическим медиатором, повышающим температуру «установочной точки» преоптической области гипоталамуса при воздействии эндогенного пирогена, является простагландин. Минимальные дозы простагландинов E1 и Е2 при инъекции их в мозг лабораторных животных быстро вызывают лихорадку. Парентерально введенные простагландины, как правило, являются пирогенными только в больших дозах, возможно, из-за их инактивации в легких. Однако лихорадочные реакции были отмечены у больных после инъекций простагландина Е2; описана выраженная пирексия после его внутривлагалищного введения. Увеличение концентрации простагландинов обнаружено в мозге лабораторных животных во время лихорадки. Ингибирование простагландинсинтетазы ЦНС (ацетилсалициловой кислотой или парацетамолом) ведет к снижению температуры тела при лихорадке, но не влияет на нормальную температуру.

Это наблюдение подтверждает мнение о том, что значение простагландинов в преоптической области гипоталамуса ограничено повышением температуры «установочной точки» при лихорадке, а в нормальных условиях они не играют роли. Значение таких медиаторов, как циклический АМФ и моноамины, неясно .

Развитие лихорадки

Процесс развития лихорадки при повышении температуры «установочной точки» преоптической области гипоталамуса включает сложную серию эффекторных шагов. Нарастает метаболическая активность и повышается напряжение кислорода, вызванные в первую очередь увеличением мышечного тонуса, которое иногда может переходить в дрожание. Также отмечается общее увеличение скорости метаболизма, независимо от возрастания активности скелетной мускулатуры. После введения бактериального эндотоксина усиление метаболической активности является самым ранним термогенным эффектом . Вскоре после этого развивается вазоконстрикция сосудов кожи, что ведет к снижению ее температуры и уменьшению потерь тепла путем радиации, кон-дукции и конвекции. Это особенно заметно в конечностях. Замедление кожного кровотока также способствует снижению потоотделения.

Пилоэрекция, служащая у современного человека больше символом, чем способом сохранения тепла, является рудиментарным отголоском далеко прошлого, когда волосяной покров был для человека эффективной теплозащитой. Снижение температуры кожи субъективно воспринимается как ощущение холода, и больной старается согреться, несмотря на рост внутренней температуры тела. Ребенок сворачивается калачиком, что ведет к уменьшению площади открытой поверхности тела, и плотно натягивает на себя одеяло. Охлаждение кожи также включает сенсорную обратную связь с преоптической областью гипоталамуса, что еще больше вызывает усиление теплопродукции.

Нередко начало лихорадки, особенно внезапное, сопровождается ознобом — сильным ощущением холода в сочетании с интенсивным дрожанием. Хотя озноб считается типичным для гнойных инфекций и бактериемии, его диагностическое значение оказалось меньшим, чем ранее предполагалось. Озноб может наблюдаться при вирусных и бактериальных инфекциях, а также при неинфекционных заболеваниях, таких, как лимфома. Важно помнить, что жаропонижающие средства могут вызывать озноб при снижении температуры тела до нормального уровня. Такое побочное действие этих препаратов не следует путать с ознобом, обусловленным основным заболеванием.

Температура тела нарастает до тех пор, пока она не достигнет референтной температуры «установочной точки». При этом теплопродукция снова приходит в равновесие с теплоотдачей, хотя и при более высокой, чем в норме, температуре. Больной ощущает прилив тепла или по крайней мере больше не страдает от холода. Кожная температура при этом повышается, что отражает высокую температуру «ядра» и возросшую скорость метаболизма. Дальнейшему росту температуры кожи также способствует резко усиленная теплопродукция скелетной мускулатуры, расположенной под кожей. В одном из исследований при клиническом осмотре было обнаружено, что кожа была горячей у 60% детей с лихорадкой.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лихорадка у детей: механизмы патогенеза и аспекты терапии

О.С. Федорова, профессор кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, д-р мед. наук

Согласно данным международных когортных исследований, лихорадка развивается ежегодно не менее чем у 70% детей дошкольного возраста [1]. Данные российской статистики свидетельствуют, что более 40% вызовов педиатрических бригад скорой медицинской помощи, а также 80% обращений к участковому педиатру регистрируются по причине синдрома лихорадки [2, 3].

Температура тела является важным показателем функционального состояния организма. Процесс терморегуляции контролируется преоптической передней частью гипоталамуса, где интегрируется информация от периферических и центральных терморецепторов, а затем передается в кору головного мозга [4, 5]. На изменение температуры тела влияют несколько факторов, наиболее важными из которых являются количество экзогенных и эндогенных пирогенов и чувствительность центра терморегуляции к ним. Кроме того, имеет значение состояние системы теплоотдачи и системы трофической иннервации, а также запас энергетического материала -жировой ткани в организме [6].

В большинстве случаев лихорадка у детей дошкольного возраста запускается в ответ на развитие инфекционного процесса. Активированные бактериальными или вирусными агентами лейкоциты секретируют эндогенные пирогены (провоспалительные цитокины интерлейкин-1-бета, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма), которые способствуют активации циклооксигеназы и высвобождению арахидоновой кислоты с последующим метаболизмом и образованием простагландина Е2. В дальнейшем увеличение концентрации циклического аденозин-3,5-монофосфата цАМФ способствует перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Терморегуляция достигается за счет изменения кровотока в сосудах кожи, объема внеклеточной жидкости, повышения мышечной активности, поведенческих реакций. Таким образом, согласно современным данным, эндотелиальная продукция нейромедиатора простагландина Е2 является основным механизмом повышения температуры в терморегуляционном центре гипоталамуса. При этом скорость накопления пирогенов и их концентрация определяют интенсивность и длительность лихорадки [4, 5, 7, 8].

НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ

Следует помнить, что лихорадка является неспецифической защитной приспособительной реакцией организма при инфекционном процессе, имеющей важное биологическое значение. Так, умеренное повышение температуры усиливает синтез интерферона, белков острой фазы воспаления, стимулирует лейкоцитоз, способствует поляризации иммунного ответа в сторону Th-1, а также снижает способность микроорганизмов к делению [8]. Более того, лихорадка является важным диагностическим и прогностическим симптомом, а использование антипиретической терапии может привести к «стертости» клинических проявлений при ряде заболеваний [9]. В этой связи устранение лихорадки, и прежде всего применение жаропонижающих препаратов, должно осуществляться в соответствии со следующими регламентированными показаниями:

• ранее здоровым детям старше 3 месяцев при температуре тела выше 39,0° С и/или при мышечной или головной боли;
• детям младше 3 месяцев при температуре тела выше 38,0° С;
• детям с заболеваниями сердца, легких, ЦНС при температуре тела выше 38,5° С;
• детям с фебрильными судорогами в анамнезе при температуре тела выше 38,0-38,5° С 9.

Неотложная помощь при лихорадке проводится с использованием фармакологических и физических методов [11]. К немедикаментозным методам снижения температуры относят мероприятия, увеличивающие отдачу тепла с поверхности тела (назначение дополнительного количества жидкости, обтирание губкой, смоченной водой, обдувание). Метаанализ 7 исследований, объединивший 467 наблюдений, не продемонстрировал убедительной эффективности физических методов гипотермии по сравнению с приемом антипиретических препаратов с позиции длительного снижения температуры тела (не менее 1 часа) [12]. Поэтому физические методы наружного охлаждения противопоказаны при наличии у ребенка признаков нарушения микроциркуляции (лихорадка «белого» типа) и злокачественной стойкой гипертермии [1, 9, 10].

Фармакологический эффект жаропонижающих препаратов связан с ингибированием гипоталамической циклооксигеназы, что способствует нарушению метаболизма арахидоновой кислоты, образованию простагландина Е2 и вызывает в гипоталамусе перевод установочной точки терморегуляции на более низкий уровень. Несмотря на значительный ассортимент разработанных на сегодняшний день антипиретических средств в педиатрической практике необходимо использовать препараты с высокой эффективностью (быстрое и длительное снижение температуры тела) и профилем безопасности. Важным критерием выбора препарата также является наличие удобных форм дозирования для детей различного возраста [13].

СЛЕДУЯ РЕКОМЕНДАЦИЯМ

Согласно официальным рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, только парацетамол и ибупрофен могут быть использованы для эффективной и безопасной жаропонижающей терапии у детей [10, 15]. В последнее десятилетие оба лекарственных препарата широко применяются во многих странах мира и в России. Необходимо отметить, что фармакокинетика и фармакодинамика данных препаратов несколько различается. Парацетамол характеризуется преимущественно центральным действием - ингибирование циклооксигеназы в головном мозге. Для него характерно быстрое и полное всасывание в гастроинтестинальном тракте с достижением пиковой концентрации в сыворотке крови через 30-90 минут после приема дозы. Ибупрофен, неселективный ингибитор циклооксигеназы, всасывается из желудочно-кишечного тракта медленнее, чем парацетамол: пиковая концентрация достигается через 1-2 часа [16]. Препарат характеризуется значительным анальгетическим, жаропонижающим, а также противовоспалительным эффектами. Следует отметить широкий диапазон между терапевтической и токсической дозами [14]. Метаанализ 17 рандомизированных исследований (n=1820) продемонстрировал высокий профиль безопасности парацетамола и ибупрофена при жаропонижающей терапии у детей [17].

Различие фармакологических характеристик ибупрофена и парацетамола вызвало интерес исследователей к изучению эффективности и безопасности комбинации данных препаратов при жаропонижающей терапии. Ряд исследований позволил установить, что использование данной комбинации отличается более длительным антипиретическим эффектом по сравнению с монотерапией. В частности, рандомизированное слепое исследование в выборке детей от 6 месяцев до 6 лет (Великобритания, n=747) показало преимущество комбинации ибупрофена и парацетамола в скорости снижения температуры и сохранения жаропонижающего эффекта в течение 4 часов после приема препарата и более [1]. Аналогичные данные получены в 2005 году при проведении исследования клинической эффективности комбинированного препарата Ибуклин при ОРВИ сотрудниками кафедры общей врачебной практики лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова. Применение Ибуклина в большей степени, чем монотерапия парацетамолом или ибупрофеном, уменьшало температурную реакцию и улучшало общее состояние пациентов во время заболевания. Таким образом, Ибуклин (комбинация ибупрофена и парацетамола) является эффективным жаропонижающим, анальгетическим и противовоспалительным препаратом, разрешенным к использованию у детей с 3 лет. Преимущества данной комбинированной терапии - сочетание быстрого начала действия и длительного жаропонижающего эффекта, а также устранение дополнительных симптомов (головная боль, боль в мышцах).

Для детей с 3 лет препарат Ибуклин (ибупрофен - 100 мг, парацетамол - 125 мг) выпускается в форме диспергируемых таблеток. Таблетку растворяют в 5 мл воды, упаковка содержит мерную ложечку. Режим дозирования: у детей 3-6 лет (при массе 13-20 кг) -3 таблетки в сутки; в возрасте 6-12 лет (при массе 20-40 кг) - до 6 таблеток в сутки.

Детям с 12 лет рекомендуется использование препарата Ибуклин в таблетках, покрытых оболочкой (ибупрофен - 400 мг, парацетамол - 325 мг). Режим дозирования: по 1 таблетке 3 раза в сутки; максимальная разовая доза - 2 таблетки; максимальная суточная доза - до 6 таблеток. Следует помнить, что назначение симптоматической жаропонижающей терапии не должно превышать 3 дней.

Таким образом, рациональный подход к купированию лихорадки, а также адекватный выбор жаропонижающих лекарственных средств позволит улучшить состояние пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями и повысить эффективность терапии без увеличения частоты развития побочных эффектов. ЦЩ

Список литературы

1. Paracetamol and ibuprofen for the treatment of fever in children: the PITCH randomised controlled trial. Hay AD., Redmond N.M., Costelloe C. et al. Health Technol. Assess., 2009,13 (27): 1-163.
2. Лихорадка у детей (клинические и патофизиологические аспекты). Учебно-методическое пособие / Под ред. проф. С.А. Царь-ковой. Екатеринбург, 2010, 53 с.
3. Шайтор В.М. Лихорадка у детей. Учебное пособие. СПб., Издат. Дом, 2010, 24 с.
4. Патологическая физиология: учебник для медицинских вузов / Под ред. А.Д. Адо и др. М.: Триада-Х, 2001, 574 с.
5. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. М., 2002, т. 1, 752 с.
6. Брязгунов И.П. Теплообмен и терморегуляция в практике педиатра. М., 2005, 128 с.
7. Dinarello C.A Thermoregulation and the pathogenesis of fever. Infect. Dis. Clin. North. Am., 1996, 10 (2): 433-49.
8. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидоро-вич И.Г. Иммунология. М., 2000, 430 с.
9. Баранов А.А., Таточенко В.К., Бакрад-зе М.Д. Лихорадочные синдромы у детей. Рекомендации по диагностике и лечению. М., 2011, 228 с.
10. Союз педиатров России, Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. Научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей. Лечение и профилактика». М., 2002.
11. Лазарев В.В. Нарушения терморегуляции. Интенсивная терапия в педиатрии / Под ред. В.А. Михельсона. М., 2003, 552 с.
12. Meremekwu M., Oyo-Ito A Physical methods for treating fever in children. Cochrane Database of systematic reviews, 2003, 2, CD004264.
13. Коровина Н.А, Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств. М., 2000.
14. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): выпуск 1. М.,2000.
15. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries /WHO/ARI/93.90/. Geneva,1993.
16. Kelley M.T., Walson P.D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. Clin. Pharmacol. Ther., 1992, 52: 191-9.
17. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis. Perrott D.A., Piira T., Goodenough B. et al. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2004, 158 (6): 521-6.

Использование Нурофена для уточнения этиологии лихорадки неясного генеза

Проблема лихорадки неясного генеза (ЛИГ) у детей остается актуальной на протяжении многих лет. Несмотря на это, до последнего времени не разработаны стандартизированные протоколы обследования и лечения данной патологии. Трудности стандартизации обусловлены тем, что ЛНГ - индивидуальный ответ ребенка на ряд внешних и внутренних факторов, сочетающий реакции иммунной, нервной и эндокринной систем.

Среди детей, поступающих в педиатрическое отделение Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ) из стационаров Московской области, ежегодная доля больных с ЛНГ составляет 1-3%. Как правило, диагноз ЛНГ устанавливается у детей с температурой тела выше 37,4°С, регистрируемой более 3 недель, при этом данные проведенного клинико-лабораторного обследования не позволяют уточнить нозологическую форму заболевания.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализировано 70 историй болезни детей с ЛНГ в возрасте от 1,5 до 15 лет, из них 33 мальчика и 37 девочек. Больные поступали на обследование с жалобами на субфебрильную температуру в течение длительного времени (от 3 месяцев до 1 года) недомогание, потерю массы тела, утомляемость, снижение аппетита.

Основная цель исследования состояла в выявлении очага хронической инфекции, диагностике нарушений гормонального и неврологического статуса, исключении онкологических болезней и диффузных заболеваний соединительной ткани.

План обследования включал комплекс лабораторных анализов (клинический и биохимический анализы крови, анализ на маркеры воспаления, общий анализ и функциональные пробы мочи, копрограмма, гормональный профиль, исследование методом ИФА на инфекции), инструментальные исследования (ЭКГ, ЭХО-КГ, ЭЭГ, УЗИ, по показаниям КТ или МРТ), консультации специалистов (невролог, отоларинголог, генетик).

В результате комплексного обследования у большинства больных был выделен основной этиологический фактор ЛНГ, купирование или коррекция которого сопровождались нормализацией температуры тела. Нами было выявлено, что среди причин ЛНГ первое ранговое место занимает вегетативно-сосудистая дистония с нарушением терморегуляции центрального генеза; второе - различные очаги инфекции, третье - аллергический синдром (табл. 1).

Таблица 1. Структура этиологических факторов длительной лихорадки в зависимости от пола

Основная причина	Всего, %	Соотношение мальчики : девочки
Вегетативно-сосудистая дистония	36	2:3
Очаг инфекции	28	2:1
Аллергический синдром	23,4	3:2
Тиреотоксикоз	6,6	все девочки
Заболевания соединительной ткани	6	1:4

Почти у половины детей (46,5%) основное заболевание сопровождалось наличием хронического очага инфекции (хронический тонзиллит - 23%; урогенитальная инфекция - 17%; тубинфицирование - 8%). При исследовании на инфекции методом ИФА практически у всех детей были выявлены антитела к вирусу Эпштейна - Бар, цитомегаловирусу, к возбудителям хламидиозной и микоплазменной инфекциям. У половины больных (53%) в возрасте 11-15 лет наиболее часто встречалось сочетание вегетативно-сосудистой дистонии и поражения верхних отделов ЖКТ (хронический гастродуоденит, хронический эзофагит). У детей до трех лет преобладал аллергический синдром, чаще в виде поливалентной пищевой аллергии.

Нельзя обойти вниманием тот факт, что у половины (50%) детей с ЛНГ при осмотре были выявлены диагностически значимые (6-8 баллов) величины критериев Бейтса, позволяющие установить наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Необходим дальнейший анализ обнаруженного феномена, однако уже можно предположить, что данный фенотип является индикатором неврологических и эндокринных дисфункций.

Результаты собственных наблюдений не всегда согласуются с данными других исследований, соответственно которым чаще всего причиной ЛНГ являются инфекции верхних отделов дыхательных путей, болезни костей и суставов, пневмонии, кардиальные и интраабдоминальные инфекции [4,5]. По нашему мнению, в развитии лихорадки неясного генеза значительную роль играет сочетание соматической патологии с нейровегетативными дисфункциями, при котором ведущим фактором ЛНГ являются нарушения терморегуляции не воспалительной, а регуляторной этиологии.

В нашем исследовании диагноз нарушения терморегуляции центрального генеза подтверждался наличием минорных неврологических симптомов, нарушений на ЭЭГ. Применение комплекса нейротропных препаратов у этих больных сопровождалось нормализацией температуры.

ПАТОГЕНЕЗ ЛИХОРАДКИ

Согласно современным представлениям, существует "установочная точка" температурного баланса организма - конгломерат нейронов в преоптической области передней части гипоталамуса около дна III желудочка. Лихорадка - терморегуляторное повышение температуры "ядра", которое представляет собой организованный и координированный ответ организма на болезнь или иное повреждение [6,10]. При лихорадке пироген влияет на установочную точку в ЦНС, которая начинает воспринимать имеющуюся температуру как низкую и стимулирует все ответственные системы для ее повышения.

Чаще всего пироген имеет эндогенное происхождение, его выделяют фагоцитирующие лейкоциты. Это бывает не только при инфекционном заболевании: основной пусковой механизм образования эндогенного пирогена -фагоцитоз микроорганизмов, комплексов антиген-антитело, погибших или поврежденных клеток, клеточных фрагментов. Он образуется также при заболеваниях соединительной ткани, опухолях, аллергии (рис. 1).

Рисунок 1. Схема патогенеза ЛНГ при наличии воспалительного процесса

Первичные пирогены инициируют лихорадку, стимулируя собственные клетки к выработке эндогенных пирогенов. Вторичные пирогены (ИЛ-1, 6, интерферон-а и пр.), синтезируемые лейкоцитами, воздействуют на рецепторы в гипоталамусе, в результате чего изменяется чувствительность нейронов центра терморегуляции к холодовым и тепловым сигналам.

Однако существуют и иные механизмы повышения температуры тела (рис. 2).

Рисунок 2. Схема патогенеза ЛНГ при нарушении терморегуляции центрального генеза

Доказательство регулирования лихорадки -существование верхнего предела, а также наличие циркадных ритмов. Известно, что минимальная температура тела регистрируется в 3 часа ночи, максимальная - в 17-18 часов. Циркадный ритм устанавливается после 2 лет, причем у детей он более заметен, чем у взрослых. У девочек он более выражен, чем у мальчиков. Доказано наличие эмоциональной гипертермии. Особенное внимание привлекают дети раннего возраста. Причиной ЛНГ у них достаточно часто является нарушение терморегуляции при излишнем укутывании. Таким образом, резидуально-органические нарушения нервной системы, чаще имеющие истоки в перинатальном периоде, могут служить факторами риска для дисфункции центра терморегуляции.

ПОИСК ПРИЧИНЫ

Учитывая вышеизложенное, можно утверждать, что одной из актуальных задач при обследовании детей с ЛНГ является решение вопроса: ведущий этиологический фактор - это воспалительный процесс в организме (локализованный либо диффузный) или нарушение терморегуляции центрального генеза?

Для выполнения этой задачи используется проба с жаропонижающими препаратами, так как при этом достигается выключение из механизма повышения температуры фактора эндогенных пирогенов. Ранее проводились аспириновая или анальгиновая пробы. Согласно рекомендациям ВОЗ, широкое применение метамизола не рекомендуется в детской практике из-за наличия тяжелых осложнений (специальное письмо от 18.10.1991 г.). С недавнего времени в России также существует запрет на применение ацетилсалициловой кислоты у детей до 15 лет. Таким образом, возникла необходимость использования в пробе других жаропонижающих средств [1, 2, 3].

В качестве средства для проведения пробы на наличие нарушений терморегуляции центрального генеза нами был выбран НУРОФЕН ДЛЯ ДЕТЕЙ (действующее вещество - ибупрофен, производитель - RECKITT BENCKISER, Великобритания). Обычно препарат хорошо переносится, не вызывая раздражения желудка, что рассматривается как основное его преимущество по сравнению с салицилатами [8, 9]. Механизм действия ибупрофена обусловлен торможением биосинтеза простагландинов - медиаторов боли и воспаления [7, 11]. Известно, что препарат блокирует простагландины не только в гипоталамусе, но и во всех органах, что обуславливает хорошие жаропонижающий, анальгетический и протавовоспалительньш эффекты. НУРОФЕН ДЛЯ ДЕТЕЙ применяется у детей в разовой дозе от 5 до 10 мг/кг тела, начинает действовать в течение 30-60 минут после назначения, пик эффективности - через 2-3 часа.

Проба с Анальгином была проведена 15 детям (возраст 11-15лет), из них 10 девочкам и 5 мальчикам. Проба с НУРОФЕНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ применена у 13 детей (возраст 6-15 лет), из них 5 девочек и 8 мальчиков. Таким образом, количество детей, возрастной, половой состав и нозология в группах существенно не отличались. Порядок проведения пробы оставался стандартным. Для мониторинга состояния к истории болезни подклеивался температурный лист.

Все показатели фиксировались в течение нескольких дней, включая день приема НУРОФЕНА ДЛЯ ДЕТЕЙ. Дети получали препарат в возрастной дозировке 4 раза в день (8:00 - 12:00 -16:00 - 20:00). Переносимость НУРОФЕНА ДЛЯ ДЕТЕЙ у подавляющего большинства пациентов была хорошей (табл. 2). Ни у одного ребенка не зафиксирована плохая переносимость препарата.

Таблица 2. Переносимость нурофеновой пробы

Переносимость	Хорошая	Удовлетворительная
мнение врача	10	3
мнение пациента	11	2

Частота встречаемости побочных эффектов была сопоставлена в двух группах: дети, которым проводилась классическая анальгиновая проба, и больные, получавшие НУРОФЕН ДЛЯ ДЕТЕЙ (табл. 3).

Таблица 3. Частота побочных эффектов при сравнении анальгиновой и нурофеной проб

Побочные эффекты	Анальгиновая проба	Нурофеновая проба
Побочные эффекты	n = 1	n = 7
тошнота	3	1
боль в животе	1	0
головная боль	3	0

Полученный результат сравнения Анальгин/Нурофен для детей показал лучшую переносимость пробы с применением НУРОФЕНА ДЛЯ ДЕТЕЙ. В группе больных, которым проводилась анальгиновая проба, практически у половины детей отмечалось возникновение побочных эффектов, в то время как у пациентов, получивших НУРОФЕН ДЛЯ ДЕТЕЙ, - лишь у 8%. Помимо этого, у детей, которым была проведена нурофеновая проба, в контрольном анализе крови отсутствовали значимые изменения.

Таким образом, данное исследование показало необходимость учета фактора нарушения терморегуляции центрального генеза при дифференциальном диагнозе ЛНГ у детей. Использование диагностической пробы с НУРОФЕНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ (RECKITT BENCKISER) позволило получить убедительные доказательства дисфункциональных нарушений терморегуляции при хорошей переносимости препарата с минимальным количеством побочных эффектов.

Читайте также: