Неходжкинская лимфома щитовидной железы - клиника, лечение

Обновлено: 07.05.2024

Химиотерапия при лимфоме — это спасение жизни, которую иными способами сохранить не удастся. Конечно лекарства не обещают 100% радикальности, как операция при раке, но вместе с облучением это единственно возможное и эффективное лечение. Проблема в том, что лимфомы способны изменяться, что обещает рецидивы и независимость от терапии.

Как проходит химиотерапия при лимфоме

При подавляющем большинстве злокачественных лимфом или лимфосарком химиотерапия подаётся на первое-второе и на третье, при некоторых клеточных вариантах после первой линии дополняется лучевой терапией в скромных, по сравнению с раковыми заболеваниями, дозах.

Роль облучения — поддержка достигнутого результата и дополнение его позитивом. Сегодня полностью отошли от радикальной программы лучевой терапии, несколько десятилетий доминировавшей при лимфоме Ходжкина, отказавшись от профилактического облучения не поражённых опухоль лимфоколлекторов. Из профилактического — только введение цитостатиков в спинномозговую жидкость, уменьшающее вероятность злокачественного поражения головного мозга и его оболочек.

Химиотерапия злокачественных лимфом получила новое развитие, наряду с проверенными десятилетиями схемами в «золотой стандарт» включена высокодозная ХТ (ВДХТ) с обязательной пересадкой предварительно собранных собственных кроветворных клеток. Пока не удалось разрешить трагическую дилемму трансплантации — она помогает пациенту выжить, но может способствовать рецидиву.

Сегодняшнее противоопухолевое лечение лимфом отобрало самые результативные комбинации, учитывающие иммуногистохимические характеристики злокачественных клеток. Для каждого прогностического варианта определено оптимальное число циклов, возраст больного и его хронические болезни уже не противопоказание для активного лечения, потому что созданы лекарственные комбинации на все случаи болезни, тем не менее, ограничения по применению цитостатиков включены в стандарты.

Химиотерапия используется всегда, когда в ней есть необходимость и нет абсолютных противопоказаний. На выборе схемы лечения сказываются не только клеточный вариант и прогностические характеристики лимфомы, распространённость болезни по данным ПЭТ-КТ, но и исходное состояние здоровья пациента.

Химиотерапия при лимфоме Ходжкина

Лимфома Ходжкина (или по-старому лимфогранулематоз) — одно из самых благоприятно текущих заболеваний лимфоидной ткани. Ходжкинская лимфома входит в ограниченное число болезней, излечиваемых только одной химиотерапией, но важная ремарка: диагностированная на ранней стадии и с признаками благоприятного течения. Прогноз ожидается малооблачным при небольшом поражении — не более двух групп лимфоузлов в верхней или нижней половине тела — по одну сторону диафрагмы, лучше без вовлечения лимфоузлов средостения и с исходными нормальными клиническими и биохимическими анализами крови.

Каждого пациента после первичного обследования относят к трём основным группам, по стандартам которых будет проводится противоопухолевое лечение, во всех случаях на первом этапе проводится химиотерапия, затем результат закрепляется трёхнедельным облучением зон поражения.

Первичная терапия из четырёх цитостатиков и «золотой стандарт» — схема ABVD, но при неважном прогнозе на излечение молодым пациентам (а молодые — это граждане до 50 лет без хронических болезней) может предлагаться терапия шестью и даже восемью препаратами, что при снижении частоты неудач терапии повышает трёхлетнюю выживаемость. Многокомпонентные комбинации чреваты 100% повреждением форменных элементов крови, поэтому в схему часто входит стимуляция выработки лейкоцитов (нейтрофилов).

Число курсов зависит от исходного поражения и прогноза, в лучшем случае при лимфоме I-II стадии предложат от 2 до 4 циклов четырёхкомпонентной схемы. При том же объёме поражения, но худших прогностических факторах, потребуется 4-6 курсов. Для повышения результативности первых два цикла у сохранных молодых пациентов заменяют на 6-компонентную схему, затем проводят 2 стандартных ABVD и можно уходить на облучение.

Распространенные стадии не обещают хорошего прогноза, поэтому химиотерапия длительная и многокомпонентная. Причём сколько циклов потребуется — 6 или 8, определят по результатам первых 4 циклов: если опухоль полностью ушла и ПЭТ это покажет — предложат пройти только два цикла, затем назначается трёх-четырёхнедельное облучение. При незначительном эффекте — 8 циклов и лучевая терапия на пораженные лимфоузлы.

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических, то есть кроветворных костномозговых, стволовых клеток проводится при рецидиве лимфомы Ходжкина. Для подготовки к высокодозному лечению за 2 недели введут винбластин или винкристин, так называемую терапию «спасения», что позволит определиться со степенью реакции на цитостатики, уменьшить объем поражения лимфоузлов, а также предотвратить очень опасную реакцию массивного распада опухолевых узлов.

У пожилых пациентов, в популяции это каждый третий больной, лечение выбирается с учетом хронической патологии. Так у курильщиков и страдающих болезнями легких в комбинацию не включают блеомицетин, накапливающийся в легочной ткани и вызывающий специфическое воспаление. При сердечной патологии кардиотоксичные антрациклины заменяют на другие противоопухолевые антибиотики.

Лимфома Ходжкина чувствительна к множеству цитостатиков, что позволяет найти оптимальную комбинацию, вплоть до применения одного-единственного цитостатика.

Химиотерапия при неходжкинских лимфомах

Неходжкинские лимфомы представлены множеством морфологических видов, каждый с особенностями течения и лечения. Разберём самые частые варианты заболевания.

Самая благоприятная по течению фолликулярная лимфома встречается в каждом пятом случае злокачественных лимфом у взрослых. В самом начале процесса без явных признаков активности не всегда требуется безотлагательная химиотерапия, у некоторых пациентов прогноз настолько неплох, что можно ограничиться облучением лимфомы либо длительным наблюдением с тщательным мониторингом анализов и регулярным обследованием каждые 3 месяца.

Сразу ХТ начинается только при вовлечении в злокачественный процесс любых органов или при поражении не менее трёх лимфатических зон с размером узлов более 3 сантиметров, или при лихорадке с потливостью, или при плохих показателях крови.

Оптимальный режим — R-CHOP, сочетающий сравнительно мягкие в плане осложнений алкилирующие цитостатики с иммунным препаратом ритуксимабом. Это моноклональное антитело при начальном и прогностически благоприятном процессе используют без ХТ — в монорежиме внутривенно, подкожно каждые 8 недель в течение двух лет применяют для поддержания позитивного результата после завершения циклов.

Вопрос о высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга ставится при рецидиве или переходе фолликулярной лимфомы в более агрессивную, вероятность чего возрастает с течением времени, так через 10 лет переход в диффузную В-крупноклеточную лимфому отмечается у каждого шестого, а через 15 лет — у каждого второго. По истечении полутора десятилетий после первичного лечения частота рецидивов лимфомы сходит на нет.

У каждого третьего первичного пациента с лимфомой выявляют диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВКЛ), ежегодно её диагностируют только у пяти из каждых ста тысяч россиян.

Стандарт химиотерапии при неагрессивном варианте ДВКЛ, позволяющий 80% больных прожить дольше пятилетки — 6 циклов комбинации CHOP с ритуксимабом. При полном уничтожении новообразований в результате лекарственного воздействия, возможно подключение лучевой терапии в обычной для лимфом дозе 30-36 грей, а при остаточных опухолевых очагах дозу облучения доводят до 36-40 Грей.

Аналогичная комбинация цитостатиков с иммунным препаратом неважно работает при агрессивном варианте и большом распространении, поэтому химиотерапию усугубляют уменьшением интервалов между циклами R-CHOP или переводят на многокомпонентные комбинации.

При неблагоприятном прогнозе всем пациентам уже на первой линии проводится профилактика поражения головного мозга — введение высоких дох метотрексата и цитарабина в спинномозговую жидкость.

После завершения основной программы поддерживающая химиотерапия не проводится из-за не столь хорошей чувствительности опухолевых клеток к лекарствам. При рецидиве крупноклеточной лимфомы прибегают к комбинациям 2-й линии и трансплантации стволовых клеток крови после высокодозной ХТ.

Периферическая Т-клеточная лимфома — каждый четвёртый случай злокачественного поражения Т-клеточного ростка кроветворения или каждая шестая лимфома. Морфологически группа представлена разнообразными клеточными вариантами. Агрессивно текущее заболевание, как правило, вовлекает не только лимфатические узлы, но и другие органы.

В первой линии используют традиционный CHOP, но в редких случаях удается отказаться от ВДХТ с аутологичной трансплантацией клеток костного мозга. Некоторые виды лимфом благоприятного течения отзываются на облучение и L-аспарагиназу. При отсутствии эффекта лечение подбирается индивидуально.

Лимфомы одного названия предполагают множество различных морфологических вариантов заболевания, внутри групп клетки различаются ИГХ-характеристиками, предполагающими возможности индивидуального подбора противоопухолевого лечения, поэтому специалисты нашей Клиники могут предложить не один-два стандарта, а десятки комбинаций ХТ.

Возможные осложнения после химиотерапии при лимфоме

Тошноту и рвоту уменьшает включение в схемы глюкокортикоидных гормонов. Многокомпонентные комбинации обязательно предваряются введением антиэметиков , приём которых продолжается после завершения терапии.

Для профилактики нейтропении через сутки после цитостатика вводят стимулятор КСФ, что помогает не снижать следующую дозу и не увеличивать интервал без лечения.
Повреждение миокарда характерно для антрациклинов, облучение средостения дополнительно увеличивает кардиотоксичность. Осложнение может проявиться через несколько лет, профилактика не разработана, поэтому у страдающих сердечно-сосудистыми болезнями из схемы исключают антрациклины.

При чувствительности к ХТ и большом распространении лимфомы возможно развитие синдрома лизиса опухоли (СЛО), когда вышедшие из погибшие опухолевых клеток вещества отравляют организм, приводя к почечной недостаточности и гиперкалиемии с фатальной аритмией. Индуцированный лекарствами распад опухоли научились предотвращать.

При пересадке донорского костного мозга высока вероятность отторжения — реакция трансплантат-против-хозяина. При высокодозной терапии отдается предпочтение пересадке собственных клеток даже при угрозе рецидива лимфомы. Рецидив можно вылечить, отторжение трансплантата фатально для пациента.

Методы химиотерапии при лимфоме

Пациент получает лечение всеми способами, кроме внутримышечных инъекций из-за раздражающего действия цитостатиков и опасности осложнений со стороны мягких тканей.

Большинство цитостатиков вводится внутривенно струйно — болюсно или капельно.

Частый компонент схем — преднизолон принимается в таблетках, цитостатик прокарбазин — в капсулах.

Ритуксимаб применяется внутривенно и подкожно, подкожные инъекции удобны для поддержки.

Профилактика нейролейкемии проводится интратекально — введением препарата в спинномозговой канал, потому что организм специальным гематоэнцефалическим барьером защищает головной мозг от проникновения лекарства в крови.

Противопоказания к применению химиотерапии при лимфоме

Абсолютные противопоказания к ХТ при лимфомах — только декомпенсация других хронических заболеваний с существенным снижением функции органов.

Лимфомы чувствительны к лекарствам, а эффективное лечение существенно улучшает состояние, поэтому к терапии прибегают и у тяжелых больных с прогрессированием злокачественного процесса.
При ограниченных физических возможностях пожилых пациентов с большим числом хронических болезней подбирают «посильную» терапию, благо спектр активных препаратов при лимфоме очень объемен.

Препараты, применяемые при химиотерапии

При лимфомах применяется почти два с половиной десятка противоопухолевых препаратов, из которых составляют несколько десятков схем. Можно пересчитать по пальцам цитостатики, не используемые при лимфосаркомах.

Рацион и диета при химиотерапии при лимфоме

Из-за морфологической разнородности и множества клинических вариаций лимфом не было ни одного клинического исследования по симптоматической и сопроводительной терапии.
Диета должна учитывать исходное состояние организма и понесенные им в результате ХТ потери, поэтому общих рекомендаций «для всех» не существует, подбор оптимального питания всегда индивидуален и должен осуществляться специалистом-нутрициологом.

Прогнозы для пациентов

Эффективность лечения оценивают в середине программы и по её окончании, причём оптимально ПЭТ-КТ обследование.

На прогнозе сказывается очень много факторов, для каждого заболевания разработан свой прогностический индекс, поэтому и в диагнозе обязательно указывают прогностическую группу.
В конечном итоге перспективы на дальнейшую жизнь определяет результат химиотерапии и скорость развития рецидива.

Каждому хочется знать — что ждёт впереди, при злокачественном процессе важнее — как лечат и где лечат, потому что без современного обследования невозможно подобрать оптимальную терапию. В клинике «Евроонко» всё проходит на очень высоком уровне, вы можете лично убедиться в этом.

Лимфома щитовидной железы

Лимфома щитовидной железы – неэпителиальная злокачественная опухоль щитовидной железы, развивающаяся из лимфоидной ткани. При лимфоме щитовидной железы возникает увеличение шеи и шейных лимфоузлов, развиваются симптомы компрессии окружающих органов (дисфагия, осиплость голоса, одышка). Лимфому щитовидной железы диагностируют на основании данных УЗИ, КТ шеи, тонкоигольной биопсии с цитологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата. Стандартной практикой лечения лимфоидной неоплазии является проведение химиотерапии или комбинированной химиолучевой терапии; при локализованных формах лимфомы щитовидной железы выполняется тиреоидэктомия с лимфодиссекцией.

Общие сведения

Лимфома щитовидной железы – злокачественная лимфопролиферативная опухоль щитовидной железы. В эндокринологии различают первичную лимфому, встречающуюся в 2-8% от всех самостоятельных опухолей щитовидной железы, и вторичное поражение железы при других лимфоидных неоплазиях (лимфомах, лейкемий и т. д.), составляющее до 10% случаев. Лимфома щитовидной железы обычно развивается у лиц старше 60-70 лет, у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин.

Причины лимфомы щитовидной железы

В настоящее время доказано, что большинство случаев лимфомы щитовидной железы возникает на фоне гиперплазии лимфоидной ткани при аутоиммунном тиреоидите. Это подтверждается тем фактом, что у 83% пациентов с лимфой в анамнезе имеется тиреоидит Хашимото, подтвержденный гистологически и иммунологически. Считается, что в результате длительной антигенной стимуляции тиреоцитов при аутоиммунном тиреоидите, происходит трансформация лимфоцитов, что в конечном итоге приводит к развитию лимфомы щитовидной железы.

В числе других факторов риска лимфомы щитовидной железы и лимфом других локализаций традиционно называется влияние ионизирующей радиации, химических канцерогенов, вирусов, условий окружающей среды. Лимфома обладает быстрым диффузным ростом, образует крупные узлы, которые увеличивают объем щитовидной железы в 2-4 раза и занимают всю железу или значительную ее часть. Обычно в процесс вовлекаются лимфатические узлы шеи. При лимфоме щитовидной железы, как правило, развивается гипотиреоз.

Стадии лимфомы щитовидной железы

Классификация стадий лимфомы щитовидной железы проводится по системе Ann Arbor, в которой для идентификации экстранодальных лимфом после римской цифры, указывающей на стадию заболевания, дополнительно ставится литера «Е».

Стадия IE - первичная лимфома ограничена щитовидной железой
Стадия IIE – распространение лимфомы ограничено щитовидной железой и региональными лимфатическими узлами шеи.
Стадия IIIE – прорастание лимфомы в близлежащие органы, поражение лимфоузлов выше и ниже диафрагмы
Стадия IV - вовлечение в процесс отдаленных органов и систем, включая ЖКТ, легкие, костный мозг, селезенку, печень.

В зависимости от проявлений, в каждой стадии выделяют подстадии:

А – отсутствует потеря массы тела, лихорадка, интоксикация
В – отмечается потеря массы тела, лихорадка, интоксикация

Симптомы лимфомы щитовидной железы

Лимфома щитовидной железы развивается в короткие сроки, быстро прогрессирует и увеличивается в размерах. В большинстве случаев пациенты обращают внимание на изменение конфигурации шеи и самостоятельно обнаруживают опухоль. Чаще всего лимфома занимает одну долю щитовидной железы либо долю и перешеек, также отмечается одностороннее увеличение регионарных лимфоузлов. При пальпации обращает внимание деревянистая плотность опухоли и ее несмещаемость относительно трахеи.

Инфильтрирующий рост лимфомы щитовидной железы приводит к сдавлению и прорастанию окружающих тканей и органов уже на ранних стадиях заболевания. Компрессия и инвазия соседних анатомических структур шеи сопровождается дисфагией, парезом гортани или параличом голосовых складок, дисфонией, диспноэ, смещением пищевода и трахеи.

При лимфоме функция щитовидной железы, как правило, снижена, однако клиника гипотиреоза развивается только в половине случаев. Уже на ранних этапах развития лимфомы щитовидной железы выражены симптомы интоксикации, лихорадка, проливные ночные поты, нарастающая слабость, кахексия.

Диагностика лимфомы щитовидной железы

При первичном осмотре эндокринолога в половине случаев определяется видимое увеличение щитовидной железы и шейных лимфоузлов. В анамнезе обращает внимание быстрое увеличение опухоли щитовидной железы, симптомы компрессии окружающих органов. Диагноз лимфомы щитовидной железы подтверждается с помощью проведения тонкоигольной аспирационной биопсии с цитологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата.

К уточняющим методам диагностики относятся биохимический анализ крови с обязательным определением концентрации молочнокислой дегидрогеназы и мочевой кислоты; общий анализ крови, исследование титров гормонов щитовидной железы. Визуализирующие исследования включают УЗИ щитовидной железы, КТ шеи, рентгенографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и малого таза. Для исключения метастазирования лимфомы щитовидной железы в костный мозг выполняется аспирация костного мозга и трепанобиопсия.

Дифференциальную диагностику лимфомы проводят с саркомой, раком щитовидной железы, узлами щитовидной железы, аутоиммунным тиреоидитом.

Лечение лимфомы щитовидной железы

Тактика ведения пациентов с лимфомой щитовидной железы определяется распространенностью имеющегося процесса и его морфологическим вариантом. При локализованном типе распространения лимфомы щитовидной железы выполняется тиреоидэктомия с лимфодиссекцией, которая в послеоперационном периоде дополняется лучевой терапией или полихимиотерапией (винкристин, доксорубицин, циклофосфан) с последующей иммуннокоррекцией и ЗГТ послеоперационного гипотиреоза и гипопаратиреоза.

При экстратиреоидном (распространенном) варианте лимфомы щитовидной железы назначается химиотерапия или комбинированная химиолучевая терапия. Комбинированное лечение позволяет достичь увеличения безрецидивной 5-летней выживаемости до 90%, поэтому данная схема принята в качестве стандарта лечения лимфомы щитовидной железы.

Неходжкинская лимфома щитовидной железы - клиника, лечение

а) Терминология:

1. Аббревиатура:
• Неходжкинская лимфома щитовидной железы (НХЛЩЖ)

2. Определение:
• Внеузловая экстралимфатическая лимфома, происходящая из щитовидной железы

б) Визуализация:

1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический критерий:
о Солидное некальцифицированное образование с быстрым ростом; встречается преимущественно у пожилых женщин с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом
• Размер:
о Крупное образование размером 5-10 см
• Морфология:
о Диффузно увеличенная гомогенная железа
о В 80% случаев выглядит как солитарное однородное образование щитовидной железы, в остальных - как множественные опухоли или диффузная инфильтрация окружающих тканей

(Слева) КТ с КУ, аксиальная проекция. Крупная опухоль, расположенная в области щитовидной железы, которая минимально накапливает контрастное вещество. Новообразование прорастает в хрящи гортани и пред-позвоночные мышцы, а также окружает внутреннюю сонную артерию. Однородная структура опухоли позволяет предположить диагноз лимфомы, но нельзя забывать и о анапластическом раке.
(Справа) КТ с КУ, аксиальная проекция. Инфильтративная неходжкинкая лимфома левой доли щитовидной железы, которая прорастает в сонное влагалище, пищевод и подподзвоночные мышцы.

2. КТ при неходжкинской лимфоме щитовидной железы:
• КТ с контрастированием:
о Однородное солидное образование пониженной плотности
о Некроз, кровоизлияния и кальцификаты встречаются редко

3. МРТ при неходжкинской лимфоме щитовидной железы:
• Т1ВИ:
о Сигнал от гипоинтенсивного до нормального, окружает щитовидную железу
• Т2ВИ:
о Сигнал от гиперинтенсивного до нормального, окружает щитовидную железу
• Т1ВИ с контрастированием:
о Сигнал от первичной опухоли менее интенсивный, чем от останков щитовидной железы

4. УЗИ при неходжкинской лимфоме щитовидной железы:
• Псевдокиста: гомогенное гипоэхогенное образование с четкими контурами

5. Сцинтиграфия:
• ПЭТ/КТ:
о Чаще всего информативно
о MALT-лимфома обычно практически не накапливает ФДГ

6. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод визуализации:
о ПЭТ/КТ для стадирования, уже после установления диагноза
о КТ с контрастированием без дополнительных исследований при наличии MALT-лимфомы

(Слева) УЗИ щитовидной железы, продольная проекция. Дольчатое образование с пониженной эхогенностью. Однородная структура лимфомы, которая является следствием ее гипоэхогенности, может быть принята за кисту.
(Справа) КТ с КУ, аксиальная проекция. Множественные образования щитовидной железы. И хотя такую первичную лимфому возможно принять за многоузловой зоб, врача должны насторожить нечеткие контуры железы и отсуствие кальцификатов. Особенно важным признаком злокачественности являются неправильные контуры.

в) Дифференциальная диагностика неходжкинской лимфомы щитовидной железы:

1. Анапластический рак щитовидной железы:
• Инвазивная опухоль щитовидной железы с быстрым ростом
• Характерны кальцификаты, некроз, кровоизлияния

2. Многоузловой зоб:
• Множественные узлы в увеличенной железе
• Лимфоузлы не заинтересованы

3. Хронический лимфоцитарный тиреоидит (Хашимото):
• Чаще всего диффузный хронический процесс
• Лимфоузлы не поражены

4. Дифференцированный рак щитовидной железы:
• Новобразование щитовидной железы с нечеткими контурами ± кальцификаты
• Кистозные или солидные метастазы в лимфоузлах

г) Патология:

1. Общая характеристика:
• Этиология:
о В 40-80% случаев неходжкинская лимфома возникает как осложнение хронического лимфоцитарного тиреоидита (Хашимото):
- При тиреоидите Хашимото риск лимфомы возрастает в 70 раз

2. Стадирование, классификация неходжкинской лимфомы щитовидной железы:
• Анатомическое стадирование (система Ann Arbor):
о Стадия IE - лимфома ограничена щитовидной железой
о Стадия IIЕ - наличиеметастазоввлимфоузлах

3. Микроскопия:
• Три основных формы, при которых первичная опухоль возникает в щитовидной железе:
о Диффузная гигантская В-клеточная лимфома:
- Наиболее распространена, плохо дифференцированная неходжкинская лимфома
о MALT-лимфома (В-клеточная лимфома маргинальной зоны)
о Фолликулярная лимфома
• В редких случаях встречаются лимфомы Ходжкина, Беркитта, Т-клеточные лимфомы

д) Клинические особенности:

1. Проявления:
• Типичные признаки/симптомы:
о Быстро увеличивающееся в размерах образование щитовидной железы, часто с сопутствующей шейной лимфаденопатией
• Другие признаки/симптомы:
о Симптомы, вызванные сдавливанием окружающих органов или прорастанием в них

2. Демография:
• Возраст:
о 50-80 лет, пиковая заболеваемость: конец 60
• Пол:
о М:Ж=3:1
• Эпидемиология:
о 2-5% всех злокачественных опухолей щитовидной железы
о 1-2% всех экстранодальных лимфом возникают в щитовидной железе

3. Течение и прогноз:
• Оптимальный прогноз у MALT-лимфомы, пятилетняя выживаемость >95%
• Фолликулярная неходжкинская лимфома: пятилетняя выживаемость = 87%
• Худший прогноз у диффузной В-клеточной лимфомы: пятилетняя выживаемость = 75%
• Распространение за пределы железы снижает пятилетнюю выживаемость до 35%

4. Лечение:
• Ритуксимаб + химиотерапия ± лучевая терапия
• Не требует хирургического лечения, за исключением случаев, когда необходимо восстановить проходимость дыхательных путей

Неходжкинские лимфомы ( Лимфосаркома )

Неходжкинские лимфомы – опухолевые заболевания лимфатической системы, представленные злокачественными B- и T-клеточными лимфомами. Первичный очаг может возникать в лимфатических узлах либо других органах и в дальнейшем метастазировать лимфогенным или гематогенным путем. Клиника лимфом характеризуется лимфаденопатией, симптомами поражения того или иного органа, лихорадочно-интоксикационным синдромом. Диагностика основывается на клинико-рентгенологических данных, результатах исследования гемограммы, биоптата лимфоузлов и костного мозга. Противоопухолевое лечение включает курсы полихимиотерапии и лучевой терапии.

МКБ-10

Неходжкинские лимфомы (НХЛ, лимфосаркомы) – различные по морфологии, клиническим признакам и течению злокачественные лимфопролиферативные опухоли, отличные по своим характеристикам от лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза). В зависимости от места возникновения первичного очага гемобластозы делятся на лейкозы (опухолевые поражения костного мозга) и лимфомы (опухоли лимфоидной ткани с первичной внекостномозговой локализацией). На основании отличительных морфологических признаков лимфомы, в свою очередь, подразделяются на ходжкинские и неходжкинские; к числу последних в гематологии относят В- и Т-клеточные лимфомы. Неходжкинские лимфомы встречаются во всех возрастных группах, однако более половины случаев лимфосарком диагностируется у лиц старше 60 лет. Средний показатель заболеваемости среди мужчин составляет 2-7 случая, среди женщин – 1-5 случаев на 100 000 населения. В течение последних лет прослеживается тенденция к прогрессирующему увеличению заболеваемости.

Причины

Этиология лимфосарком достоверно неизвестна. Более того, причины лимфом различных гистологических типов и локализаций существенно варьируются. В настоящее время правильнее говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития лимфомы, которые на данный момент хорошо изучены. Влияние одних этиофакторов выражено значительно, вклад других в этиологию лимфом весьма несущественен. К такого рода неблагоприятным предпосылкам относятся:

Инфекции. Наибольшим цитопатогенным эффектом на лимфоидные клетки обладает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита С, Т-лимфотропный вирус 1 типа. Доказана связь инфицирования вирусом Эпштейна-Барр с развитием лимфомы Беркитта. Известно, что инфекция Helicobacter pylori, ассоциированная с язвенной болезнью желудка, может вызывать развитие лимфомы той же локализации.
Дефекты иммунитета. Риск возникновения лимфом повышается при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (СПИДе, синдроме Вискотта-Олдрича, Луи-Бар, Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме и др.). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу трансплантации костного мозга или органов, вероятность развития НХЛ увеличивается в 30-50 раз.
Сопутствующие заболевания. Повышенный риск заболеваемости НХЛ отмечается среди пациентов с ревматоидным артритом, красной волчанкой, что может быть объяснено как иммунными нарушениями, так и использованием иммуносупрессивных препаратов для лечения данных состояний. Лимфома щитовидной железы обычно развивается на фоне аутоиммунного тиреоидита.
Токсическое воздействие. Прослеживается причинно-следственная связь между лимфосаркомами и предшествующим контактом с химическими канцерогенами (бензолом, инсектицидами, гербицидами), УФ-излучением, проведением лучевой терапии по поводу онкологического заболевания. Прямое цитопатическое действие оказывают цитостатические препараты, применяемые для химиотерапии.

Патогенез

Патологический лимфогенез инициируется тем или иным онкогенным событием, вызывающим нарушение нормального клеточного цикла. В этом могут быть задействованы два механизма - активация онкогенов либо подавление опухолевых супрессоров (антионкогенов). Опухолевый клон при НХЛ в 90% случаев формируется из В-лимфоцитов, крайне редко – из Т-лимфоцитов, NK- клеток или недифференцированных клеток.

Для различных типов лимфом характерны определенные хромосомные транслокации, которые приводят к подавлению апоптоза, утрате контроля над пролиферацией и дифференцировкой лимфоцитов на любом этапе. Это сопровождается появлением клона бластных клеток в лимфатических органах. Лимфоузлы (периферические, медиастинальные, мезентериальные и др.) увеличиваются в размерах и могут нарушать функцию близлежащих органов. При инфильтрации костного мозга развивается цитопения. Разрастание и метастазирование опухолевой массы сопровождается кахексией.

Классификация

Лимфосаркомы, первично развивающиеся в лимфоузлах называются нодальными, в других органах (небной и глоточных миндалинах, слюнных железах, желудке, селезенке, кишечнике, головном мозге, легких, коже, щитовидной железе и др.) - экстранодальными. По структуре опухолевой ткани НХЛ делятся на фолликулярные (нодулярные) и диффузные. По темпам прогрессирования лимфомы классифицируются на индолентные (с медленным, относительно благоприятным течением), агрессивные и высоко агрессивные (с бурным развитием и генерализацией). При отсутствии лечения больные с индолентными лимфомами живут в среднем 7 – 10 лет, с агрессивными – от нескольких месяцев до 1,5-2 лет.

Современная классификация насчитывает свыше 30 различных видов лимфосарком. Большая часть опухолей (85%) происходит из В-лимфоцитов (В-клеточные лимфомы), остальные из Т-лимфоцитов (Т-клеточные лимфомы). Внутри этих групп существуют различные подтипы неходжкинских лимфом. Группа В-клеточных опухолей включает:

диффузную В-крупноклеточную лимфому – самый распространенный гистологический тип лимфосарком (31%). Характеризуется агрессивным ростом, несмотря на это почти в половине случаев поддается полному излечению.
фолликулярную лимфому – ее частота составляет 22% от числа НХЛ. Течение индолентное, однако возможна трансформация в агрессивную диффузную лимфому. Прогноз 5-летней выживаемости – 60-70%.
мелкоклеточную лимфоцитарную лимфомуи хронический лимфоцитарный лейкоз – близкие типы НХЛ, на долю которых приходится 7% от их числа. Течение медленное, но плохо поддающееся терапии. Прогноз вариабелен: в одних случаях лимфосаркома развивается в течение 10 лет, в других – на определенном этапе превращается в быстрорастущую лимфому.
лимфому из мантийных клеток– в структуре НХЛ составляет 6%. Пятилетний рубеж выживаемости преодолевает лишь 20% больных.
В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны – делятся на экстранодальные (могут развиваться в желудке, щитовидной, слюнных, молочных железах), нодальные (развиваются в лимфоузлах), селезеночную (с локализацией в селезенке). Отличаются медленным локальным ростом; на ранних стадиях хорошо поддаются излечению.
В-клеточную медиастинальную лимфому – встречается редко (в 2% случаев), однако в отличие от других типов поражает преимущественно молодых женщин 30-40 лет. В связи с быстрым ростом вызывает компрессию органов средостения; излечивается в 50% случаев.
макроглобулинемию Вальденстрема (лимфоплазмоцитарную лимфому) – диагностируется у 1% больных с НХЛ. Характеризуется гиперпродукцией IgM опухолевыми клетками, что приводит к повышению вязкости крови, сосудистым тромбозам, разрывам капилляров. Может иметь как относительно доброкачественное (с выживаемостью до 20 лет), так и скоротечное развитие (с гибелью пациента в течение 1-2 лет).
волосатоклеточный лейкоз– очень редкий тип лимфомы, встречающийся у лиц пожилого возраста. Течение опухоли медленное, не всегда требующее лечения.
лимфому Беркитта – на ее долю приходится около 2% НХЛ. В 90% случаев опухоль поражает молодых мужчин до 30 лет. Рост лимфомы Беркитта агрессивный; интенсивная химиотерапия позволяет добиться излечение половины больных.
лимфому центральной нервной системы – первичное поражение ЦНС может затрагивать головной или спинной мозг. Чаще ассоциируется с ВИЧ-инфекцией. Пятилетняя выживаемость составляет 30%.

Неходжкинские лимфомы Т-клеточного происхождения представлены:

Т-лимфобластной лимфомой или лейкозом из клеток-предшественников – встречается с частотой 2%. Различаются между собой количеством бластных клеток в костном мозге: при 25% - как лейкоз. Диагностируется преимущественно у молодых людей, средний возраст заболевших – 25 лет. Худший прогноз имеет Т-лимфобластный лейкоз, показатель излечения при котором не превышает 20%.
периферическими Т-клеточными лимфомами, включающими кожную лимфому (синдром Сезари, грибовидный микоз), ангиоиммунобластную лимфому, экстранодальную лимфому из естественных киллеров, лимфому с энтеропатией, панникулитоподобную лимфому подкожной клетчатки, крупноклеточную анапластическую лимфому. Течение большей части Т-клеточных лимфом быстрое, а исход неблагоприятный.

Симптомы

Варианты клинических проявлений НХЛ сильно варьируются в зависимости от локализации первичного очага, распространенности опухолевого процесса, гистологического типа опухоли и пр. Все проявления лимфосарком укладываются в три синдрома: лимфаденопатии, лихорадки и интоксикации, экстранодального поражения. В большинстве случаев первым признаком НХЛ служит увеличение периферических лимфоузлов. Вначале они остаются эластичными и подвижными, позднее сливаются в обширные конгломераты. Одновременно могут поражаться лимфоузлы одной или многих областей. При образовании свищевых ходов необходимо исключить актиномикоз и туберкулез.

Такие неспецифические симптомы лимфосарком, как лихорадка без очевидных причин, ночная потливость, потеря веса, астения в большинстве случаев указывают на генерализованный характер заболевания. Среди экстранодальных поражений доминируют неходжкинские лимфомы кольца Пирогова-Вальдейера, ЖКТ, головного мозга, реже поражаются молочная железа, кости, паренхима легких и др. органы. Лимфома носоглотки при эндоскопическом исследовании имеет вид опухоли бледно-розового цвета с бугристыми контурами. Часто прорастает верхнечелюстную и решетчатую пазуху, орбиту, вызывая затруднение носового дыхания, ринофонию, снижение слуха, экзофтальм.

Первичная лимфосаркома яичка может иметь гладкую или бугристую поверхность, эластическую или каменистую плотность. В некоторых случаях развивается отек мошонки, изъязвление кожи над опухолью, увеличение пахово-подвздошных лимфоузлов. Лимфомы яичка предрасположены к ранней диссеминации с поражением второго яичка, ЦНС и др.

Лимфома молочной железы при пальпации определяется как четкий опухолевый узел или диффузное уплотнение груди; втяжение соска нехарактерно. При поражении желудка клиническая картина напоминает рак желудка, сопровождаясь болями, тошнотой, потерей аппетита, снижением веса. Абдоминальные лимфосаркомы могут проявлять себя частичной или полной кишечной непроходимостью, перитонитом, синдромом мальабсорбции, болями в животе, асцитом. Лимфома кожи проявляется зудом, узелками и уплотнением красновато-багрового цвета. Первичное поражение ЦНС более характерно для больных СПИДом – течение лимфомы данной локализации сопровождаются очаговой или менингеальной симптоматикой.

Осложнения

Наличие значительной опухолевой массы может вызывать сдавление органов с развитием жизнеугрожащих состояний. При поражении медиастинальных лимфоузлов развивается компрессия пищевода и трахеи, синдром сдавления ВПВ. Увеличенные внутрибрюшные и забрюшинные лимфатические узлы могут вызвать явления кишечной непроходимости, лимфостаза в нижней половине туловища, механической желтухи, компрессии мочеточника. Прорастание стенок желудка или кишечника опасно возникновением кровотечения (в случае аррозии сосудов) или перитонита (при выходе содержимого в брюшную полость). Иммуносупрессия обусловливает подверженность пациентов инфекционным заболеваниям, представляющим угрозу для жизни. Для лимфом высокой степени злокачественности характерно раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование в головной и спинной мозг, печень, кости.

Диагностика

Вопросы диагностики неходжкинских лимфом находятся в компетенции онкогематологов. Клиническими критериями лимфосаркомы служат увеличение одной или нескольких групп лимфоузлов, явления интоксикации, экстранодальные поражения. Для подтверждения предполагаемого диагноза необходимо проведение морфологической верификации опухоли и инструментальной диагностики:

Исследование клеточного субстрата опухоли. Выполняются диагностические операции: пункционная или эксцизионная биопсия лимфоузлов, лапароскопия, торакоскопия, аспирационная пункция костного мозга с последующими иммуногистохимическими, цитологическими, цитогенетическими и другими исследованиями диагностического материала. Кроме диагностики, установление структуры НХЛ важно для выбора тактики лечения и определения прогноза.
Методы визуализации. Увеличение медиастинальных и внутрибрюшных лимфоузлов обнаруживается с помощью УЗИ средостения, рентгенографии и КТ грудной клетки, брюшной полости. В алгоритм обследования по показаниям входят УЗИ лимфатических узлов, печени, селезенки, молочных желез, щитовидной железы, органов мошонки, гастроскопия. С целью стадирования опухоли проводится МРТ внутренних органов; в выявлении метастазов информативны лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия костей.
Лабораторная диагностика. Направлена на оценку факторов риска и функции внутренних органов при лимфомах различных локализаций. В группе риска производится определение ВИЧ-антигена, анти-HCV. Изменение периферической крови (лимфоцитоз) характерно для лейкемизации. Во всех случаях исследуется биохимический комплекс, включающий печеночные ферменты, ЛДГ, мочевую кислоту, креатинин и др. показатели. Своеобразным онкомаркером НХЛ может служить b2-микроглобулин.

Дифференцировать неходжкинские лимфомы приходится с лимфогранулематозом, метастатическим раком, лимфаденитами, возникающими при туляремии, бруцеллезе, сифилисе, туберкулезе, токсоплазмозе, инфекционном мононуклеозе, гриппе, СКВ и др. При лимфомах конкретных локализаций проводятся консультации профильных специалистов: оториноларинголога, гастроэнтеролога, маммолога и т.д.

Лечение

Варианты лечения неходжкинских лимфом включают оперативный метод, лучевую терапию и химиотерапию. Выбор методики определяется морфологическим типом, распространенностью, локализацией опухоли, сохранностью и возрастом больного. В современной онкогематологии приняты протоколы лечения лимфосарком, базирующиеся на использовании:

Химиотерапии. Наиболее часто лечение лимфом начинают с курса полихимиотерапии. Этот метод может являться самостоятельным или сочетаться с лучевой терапией. Комбинированная химиолучевая терапия позволяет достичь более длительных ремиссий. Лечение продолжается до достижения полной ремиссии, после чего необходимо проведение еще 2-3 консолидирующих курсов. Возможно включение в циклы лечения гормонотерапии.
Хирургических вмешательств. Обычно применяется при изолированном поражении какого-либо органа, чаще - ЖКТ. По возможности операции носят радикальный характер – выполняются расширенные и комбинированные резекции. В запущенных случаях, при угрозе перфорации полых органов, кровотечения, непроходимости кишечника могут выполняться циторедуктивные вмешательства. Хирургическое лечение обязательно дополняется химиотерапией.
Лучевой терапии. В качестве монотерапии лимфом применяется только при локализованных формах и низкой степени злокачественности опухоли. Кроме этого, облучение может быть использовано и в качестве паллиативного метода при невозможности проведения других вариантов лечения.
Дополнительных схем лечения. Из альтернативных методов хорошо себя зарекомендовала иммунохимиотерапия с применением интерферона, моноклональных антител. С целью консолидации ремиссии применяется трансплантация аутологичного или аллогенного костного мозга и введение периферических стволовых клеток.

Прогноз и профилактика

Прогноз при неходжкинских лимфомах различен, зависит, главным образом, от гистологического типа опухоли и стадии выявления. При местнораспространенных формах долгосрочная выживаемость в среднем составляет 50-60%, при генерализованных - всего 10-15%. Неблагоприятными прогностическими факторами служат возраст старше 60 лет, III-IV стадии онкопроцесса, вовлечение костного мозга, наличие нескольких экстранодальных очагов. Вместе с тем, современные протоколы ПХТ во многих случаях позволяют добиться долгосрочной ремиссии. Профилактика лимфом коррелирует с известными причинами: рекомендуется избегать инфицирования цитопатогенными вирусами, токсических воздействий, чрезмерной инсоляции. При наличии факторов риска необходимо проходить регулярное обследование.

2. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом/ Хансон К.П., Имянитов Е.Н.// Практическая онкология. – 2004 - Т.5, №3.

4. Современные подходы к терапии неходжкинских лимфом/ Поддубная И. В.// Русский медицинский журнал. – 2011. - №22.

Лимфома легкого

Лимфома легкого - злокачественная лимфопролиферативная опухоль экстранодальной локализации, исходящая из лимфоидных образований бронхолегочной системы. Клиника лимфомы легкого складывается из неспецифической симптоматики (нерезкой слабости, периодического субфебрилитета) и признаков поражения дыхательных путей (непродуктивного кашля, одышки, болей в груди и др.). Диагноз выставляется на основе рентгенологических данных (рентгенографии, КТ, МСКТ легких), подтвержденных исследованием биопсийного материала. Выбор тактики лечения лимфомы легкого (операция, лучевая терапия, полихимиотерапия) проводится с учетом степени злокачественности и распространенности поражения.

Лимфома легкого – опухолевое поражение лимфоидного аппарата нижних отделов дыхательных путей. Может встречаться в виде болезни Ходжкина и злокачественных неходжкинских лимфом. Лимфомы легких занимают ведущее место в структуре экстранодальных поражений (т. е. поражений органов, не относящихся к лимфатической системе). При лимфопролиферативных заболеваниях заинтересованность легочной ткани обнаруживается в 0,5-40% случаев. Лимфомы легких представляют собой актуальную междисциплинарную проблему, объединяющую знания и усилия в области пульмонологии, гематологии и онкологии.

При болезни Ходжкина поражение легких обычно служит местным проявлением системного процесса; значительно реже диагностируется самостоятельная локальная форма лимфогранулематоза легкого. В большинстве случаев изолированные первичные лимфомы легких принадлежат к B-клеточным неходжкинским лимфомам - так называемым MALT-лимфомам, происходящим из лимфоидных образований слизистой оболочки. Вторичные лимфомы легких являются метастатическими образованиями, распространяющимися прямым или гематогенным путем из других очагов.

Причины лимфомы легкого

Лимфома легкого имеет общие этиологические корни с другими лимфоидными опухолями, однако, на сегодняшний день знания об их причинах нельзя считать исчерпывающими. В последние годы получены данные о вирусном происхождении некоторых злокачественных лимфом. При этом отмечена более частая ассоциация лимфоидных опухолей с вирусами Эпштейна-Барр, герпеса 8 типа, гепатита С, Т-лимфотропным вирусом человека, ВИЧ.

К другим вероятным факторам риска относятся контакт с химическими канцерогенами (удобрениями, инсектицидами, гербицидами, растворителями и пр.), аутоиммунные заболевания, длительная иммуносупрессивная терапия. Последнее обстоятельство обусловливает тот факт, что злокачественные лимфомы несколько чаще возникают у лиц, перенесших трансплантацию органов или костного мозга. Нередко у больных лимфомой выявляются различные структурные хромосомные аномалии. Вопреки распространенному мнению, курение не влияет на частоту развития лимфомы легкого.

Среди злокачественных лимфом легкого встречаются:

1. Первичные неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы):

В-клеточные (MALT-лимфома, мантийная лимфома и др)
Т-клеточные

4. Вторичные лимфопролиферативные поражения легких при злокачественных лимфомах других локализаций.

MALT-лимфома – наиболее частый вариант экстранодальной лимфомы. MALT-лимфома легких многие годы может иметь ограниченную локализацию; поражение костного мозга наблюдаются не боле чем в 5% случаев. Обычно развивается на фоне хронических бронхо-легочных инфекций и аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, рассеянного склероза, болезни Шегрена и др.). В некоторых случаях MALT-лимфома легких с низкой степенью злокачественности может трансформироваться в опухоль с высокой степенью агрессивности (причины и вероятность подобной трансформации неизвестны).

Легочный лимфогранулематоз может протекать в следующих клинико-морфологических формах:

узловатой – с образованием в легких (чаще в нижней доле) единичного или множественных узлов (до 3-5 штук). В случае сдавления бронхов развивается клиника гнойного бронхита или абсцедирующей пневмонии.
перибронхиальной – с образованием тяжей, тянущихся по ходу бронхов. Если гранулематозные разрастания распространяются на альвеолярные перегородки, возникает интерстициальная пневмония, которая может захватывать от одной доли до целого легкого.
экссудативной – с развитием гранулематозной дольковой или долевой пневмонии.
милиарной (субмилиарной) – с диссеминированной россыпью просовидных гранулематозных узелков по легочной ткани.

Симптомы лимфомы легкого

Первичные лимфомы легкого длительное время имеют латентное течение. Они одинаково часто поражают мужчин и женщин и обычно выявляются у лиц старшей возрастной группы (50-60 лет). Бессимптомный период может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет, поэтому лимфомы нередко случайно выявляются при плановом рентгенологическом обследовании. Наиболее часто лимфома поражает бронхи или паренхиму легкого, при этом в 60-70% случаев обнаруживается двусторонняя локализация опухоли.

Клиническая симптоматика обычно развивается на фоне бронхиальной обструкции или частичного ателектаза легкого, сопровождаясь кашлем, болями в груди, кровохарканьем, рецидивирующими бронхолегочными инфекциями. Системные признаки интоксикации (нерезкая слабость, потливость, субфебрильная температура) на первых порах нередко воспринимаются как признаки ОРВИ. В прогрессирующих стадиях лимфома легких может вызывать метастатическое поражение средостения, органов ЖКТ, щитовидной железы, молочных желез, яичек, костного мозга.

При лимфогранулематозе отмечается увеличение и болезненность лимфатических узлов (чаще шейных, надключичных, подмышечных), непродуктивный кашель, боли в груди, одышка. При заинтересованности плевры нередко развивается плеврит.

Плазмоцитарная злокачественная лимфома легких (плазмоцитома) встречается редко, преимущественно у мужчин. Обычно представляет собой солитарный узел, расположенный на фоне неизмененной легочной ткани. Локальные плазмоцитомы могут длительно существовать, изредка вызывая скудную клиническую симптоматику: кашель, боли в груди, повышение температуры тела. При удалении первичного узла может наступить излечение; при генерализации процесса происходит переход в множественную миелому (миеломную болезнь).

Основными методами диагностики лимфомы легких являются традиционные лучевые исследования. В первую очередь пациенту выполняется рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях. При обнаружении характерных изменений на рентгенограммах (очаговых теней, диффузной опухолевой инфильтрации, лимфангита, плеврального выпота и др.) для более детальной оценки изменений и стадирования опухолевого процесса проводится и МСКТ или КТ легких.

Согласно современным требованиям, рентгенологические данные, свидетельствующие за лимфому легкого, должны быть обязательно подтверждены гистологически. Для верификации изменений в легочной ткани выполняется трансбронхиальная (в процессе бронхоскопии) или трансторакальная биопсия легкого с дальнейшим цитологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата. В некоторых случаях для получения необходимого материала целесообразно прибегнуть к проведению биопсии лимфатического узла, диагностической торакоскопии или эксплоративной торакотомии. Дифференцировать лимфому легкого приходится с бронхоальвеолярным раком, карциноматозным лимфангитом, гистиоцитозом X легких, туберкулезом, саркоидозом, доброкачественной лимфоидной гиперплазией и др.

Лечение лимфомы легкого

Лечение изолированной лимфомы легкого на локальной стадии обычно хирургическое (лобэктомия, пневмонэктомия), дополненное лучевой терапией. При двусторонних, генерализованных поражениях, множественных очагах, высокой степени злокачественности лимфомы и других отягощающих факторах показана полихимиотерапия или комбинированное лечение (лучевая терапия + химиотерапия, полихимиотерапия в сочетании с моноклональными антителами к В-лимфоцитам (ритуксимаб).

Выживаемость в течение ближайших 5 лет при первичных MALT-лимфомах легких составляет более 60%, что расценивается как хороший прогноз. При Т-клеточных неходжкинских лимфомах, лимфомах с высокой степенью злокачественности, генерализованном поражении, метастатическом процессе в легких выживаемость низкая, прогноз сомнителен.

1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний/ Ассоциация онкологов России (авторский коллектив). - 2014.

2. MALT-лимфома с поражением легкого: клиническое наблюдение и обзор литературы/ Морозова А.К., Габеева Н.Г., Звонков Е.Е.// Клиническая онкогематология. – 2013 – Т.6, №3.

Читайте также: