Митохондриальное (материнское) наследование глазных болезней

Обновлено: 01.05.2024

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

ФГБУ "Медико-генетический научный центр" РАМН, Москва

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Наследственные оптические нейропатии: клинические и молекулярно-генетические характеристики

Журнал: Вестник офтальмологии. 2013;129(6): 82‑88

Ханакова Н.А., Шеремет Н.Л., Логинова А.Н., Чухрова А.Л., Поляков А.В. Наследственные оптические нейропатии: клинические и молекулярно-генетические характеристики. Вестник офтальмологии. 2013;129(6):82‑88.
Khanakova NA, Sheremet NL, Loginova AN, Chukhrova AL, Poliakov AV. Hereditary optic neuropathies: clinical and molecular genetic characteristics. Vestnik Oftalmologii. 2013;129(6):82‑88. (In Russ.).

В статье представлен обзор данных литературы о наследственных заболеваниях зрительного нерва: митохондриальной наследственной оптической нейропатии Лебера, аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной оптических нейропатий, X-сцепленной атрофии зрительного нерва. Рассмотрены клинические, молекулярно-генетические характеристики заболеваний. Описаны изолированные формы оптической нейропатии, а также наследственные заболевания зрительного нерва, являющиеся частью сложного синдромного заболевания.

Наследственные оптические нейропатии (ОН) — группа генетически гетерогенных заболеваний, приводящих к поражению ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, составляющих зрительный нерв. Наследственные ОН встречаются с частотой 1 на 10 000 населения и являются важной причиной двустороннего поражения зрительного нерва и снижения зрительных функций [47, 63, 78].

Наследственные заболевания зрительного нерва классифицируют в зависимости от типа их наследования, выделяя четыре основные группы: аутосомно-доминантные (АДОН), митохондриальные, аутосомно-рецессивные и X-сцепленные ОН [78]. Возможность генетического анализа и выявления мутаций митохондриальной и ядерной ДНК в настоящее время позволяет систематизировать заболевания, используя более детализированную молекулярно-генетическую классификацию наследственных ОН.

Все наследственные ОН характеризуются несколькими общими клиническими симптомами: двусторонним симметричным снижением остроты зрения с образованием центральной или центроцекальной скотомы, дисхроматопсией, атрофией зрительного нерва (АЗН) с преимущественным истончением волокон папилломакулярного пучка. Тем не менее они различаются по характеру потери зрения, степени АЗН, течению заболевания и обратимости зрительных функций [51]. Эта патология зрительного нерва может протекать как изолированная форма ОН или быть частью сложного синдромного заболевания.

Среди всех наследственных ОН наиболее часто встречаются АДОН, возникающая в результате мутаций в ядерной ДНК (яДНК), и наследственная ОН Лебера (НОНЛ), связанная с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК).

Аутосомно-доминантная оптическая нейропатия. АДОН — наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается от одного из родителей и встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой 1:12 000—1:50 000 населения [42, 72]. В литературе употребляют различные синонимы этой патологии: аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, ювенильная атрофия зрительного нерва, болезнь Кьера, атрофия зрительного нерва, тип 1.

Впервые клинически заболевание было описано F. Batten [12] в 1896 г. в одной британской семье. В 1959 г. датский офтальмолог P. Kjer [38] представил клинические характеристики и особенности АДОН на примере 19 семей из Дании. Но только в 2000 г. идентифицированы мутации гена OPA1 яДНК, ответственные за АДОН [22, 70].

Для АДОН характерно двустороннее и симметричное постепенное безболезненное снижение остроты зрения, начало которого в большинстве случаев выявляют в первые два десятилетия жизни, в среднем в 6—10 лет. По сравнению с НОНЛ Лебера при АДОН отмечают умеренное снижение показателей визометрии, около 25% пациентов сохраняют высокие зрительные функции [27, 39].

В таких случаях заболевание часто является незаметным для пациента, бессимптомным и идентифицируется как наличие двусторонней ОН только в случае тщательного обследования у офтальмолога. АДОН свойственна широкая внутри- и межсемейная вариабельность тяжести заболевания с разбросом показателей остроты зрения от 1,0 до движения руки у лица. У части пациентов умеренная потеря остроты зрения стабилизируется в юности, однако у 50—75% пациентов отмечено медленное прогрессирование заболевания в течение всей жизни с развитием в половине случаев практической слепоты (острота зрения 0,1 и ниже) [24, 80].

Мутации, выявленные в гене OPA1 у пациентов с различной клинической картиной, позволили расширить спектр вариантов начала и течения заболевания, включая тяжелые формы врожденной ОН [11], ОН с острым началом заболевания, подобным НОНЛ [6], ОН с поздним началом [57] и ОН с самопроизвольным восстановлением остроты зрения [21].

У большинства пациентов с АДОН выявляют нарушение цветового зрения в виде генерализованной дисхроматопсии и только в 10% случаев отмечают тританопию — частичную цветовую слепоту, характеризующуюся отсутствием цветовых ощущений в сине-фиолетовой области спектра, которую ранее считали патогномоничной особенностью этой ОН [13].

В связи с преимущественным поражением папилломакулярного пучка зрительного нерва типичным признаком АДОН является изменение поля зрения в виде центроцекальных, центральных, реже парацентральных скотом с сохранением периферических границ поля зрения [52]. Как и при НОНЛ, в отличие от ОН другой этиологии, при АДОН сохраняются живые реакции зрачка на свет вследствие относительной сохранности ретинотектальных волокон [17].

При осмотре глазного дна выявляют диффузную бледность или деколорацию височной половины диска зрительного нерва (ДЗН), офтальмоскопически плохо дифференцируемую в субклинических случаях заболевания. По данным А. Cohn и соавт. [20], у 1 /₃ пациентов с АДОН ДЗН не имеет видимых изменений. В некоторых случаях наблюдается глубокая расширенная экскавация, более 0,5 по отношению к диаметру ДЗН, перипапиллярная атрофия, что приводит к необходимости дифференциальной диагностики с нормотензивной глаукомой [79].

До 20% пациентов с АДОН, связанной с мутациями гена OPA1, могут иметь синдромальную форму заболевания, так называемую АДОН + , что характеризует патологию гена OPA1 как мультисистемную болезнь.

Самым частым внеглазным проявлением АДОН + является нейросенсорная глухота, которая обычно манифестирует на втором и третьем десятилетии жизни. Другие неврологические нарушения — атаксия, миопатия, периферическая нейропатия и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия — могут возникать у пациентов после 30 лет по мере прогрессирования заболевания. Некоторые пациенты с АДОН + могут иметь клинические проявления, трудно дифференцируемые с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, наследственная спастическая параплегия, наследственная спиноцеребеллярная дегенерация [65, 75].

Несмотря на то что заболевание имеет наследственную природу, часто оно представлено спорадическими случаями. Так, M. Ferré и соавт. [23] выявили, что из 309 пациентов с АДОН 44% не имели родственников с АЗН. Подобные результаты обусловлены неполной пенетрантностью заболевания, в результате чего доля лиц, у которых обнаруживают проявление мутантного гена среди всех лиц, унаследовавших этот ген, значительно варьирует. Пенетрантность при АДОН варьирует от 43% (3 больных из 7 членов семьи) и 62% (8 из 13) при исследовании 2 семей [72] до 82,5% (130 из 157) и 90% (27 из 30) при обследовании 17 и 10 семей соответственно [20]. Неполная пенетрантность обусловлена, по-видимому, генетическими и экологическими факторами. Это подтверждает необходимость изучения известных мутаций при АДОН в случаях двусторонней АЗН даже без выявленного семейного анамнеза.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера. НОНЛ — наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается по материнской линии и встречается с частотой 1:31 000—50 000 населения [59, 66]. В литературе можно встретить несколько синонимов заболевания: оптическая атрофия Лебера, атрофия зрительного нерва Лебера, синдром Лебера.

Заболевание впервые было описано в 1871 г. немецким офтальмологом Теодором Лебером, который сообщил о клинических особенностях потери зрения на примере 15 пациентов из 4 семей [29, 35]. Дальнейшие клинические исследования выявили существенные особенности НОНЛ, включая передачу заболевания по материнской линии, преимущественное поражение мужчин. Неменделеевский митохондриальный тип наследования был полностью объяснен в 1988 г. D. Wallace и соавт., идентифицировавшими первую точковую мутацию мтДНК — G11778A в гене ND4. Вскоре были обнаружены еще две мутации — G3460A в гене ND1 и Т14484С в гене ND6 [18, 31, 44, 46]. Эти точковые мутации мтДНК являются первичными, не сочетаются друг с другом, не встречаются у здоровых людей и обусловливают развитие НОНЛ в 90—95% всех случаев. Самая распространенная мутация в Северной Европе, Австралии, на Дальнем Востоке — m.11778G>А [45, 48] во Франции, Канаде — m.14484T>C (87% случаев).

В России наиболее часто встречается мутация m.11778G>А [1, 4], которая, по данным Н.Б. Повалко [2], составляет 77,3% случаев, на втором месте находится мутация m.3460 G>A — 15,9%, наиболее редкой является мутация m.14484T>C — 6,8% .

В настоящее время известно еще около 10 первичных, но более редких мутаций (m.3635 G>A, m.3733 G>A, m.4171 C>A, m.10663 T>C, m.14459 G>A, m.14482 C>A, m.14482C>G, m.14495 A>G, m.14568 C>T), а также большое число условно-патогенных мутаций мтДНК, патогенность которых в настоящее время не доказана окончательно в силу единичных случаев наблюдения [28, 61].

Заболевание передается по материнской линии и развивается преимущественно у лиц мужского пола. В связи с неполной пенетрантностью НОНЛ развивается у 50—60% мужчин и 8—32% женщин в течение их жизни [54].

Клиническая картина НОНЛ характеризуется острым или подострым безболезненным снижением зрения на одном глазу с последующим (через 2—4 мес) вовлечением в процесс другого глаза. Одновременное двустороннее снижение зрения встречается в 25% случаев, однако некоторые пациенты затрудняются четко ответить на вопрос о бинокулярном или одностороннем характере начала снижения зрения. Некоторые авторы сообщают об одностороннем поражении зрительного нерва при НОНЛ, однако такие наблюдения очень редки [69].

Заболевание развивается, как правило, в возрасте 18—30 лет. Однако возрастной диапазон может варьировать от 3 до 80 лет, показатели дебюта составляют в среднем 25—26 лет у мужчин и 27—29 лет у женщин [19]. Острота зрения при НОНЛ ухудшается в течение 4—6 нед до 0,1 и ниже с формированием центральной или центроцекальной скотомы, ухудшением цветового зрения. Сохранность зрачковых реакций на свет при низких зрительных функциях является важным клиническим критерием для дифференциальной диагностики с поражениями зрительного нерва другой этиологии [33].

Офтальмоскопическая картина в острой стадии в большинстве случаев достаточно специфична, характеризуется гиперемией, умеренным отеком ДЗН и перипапиллярного слоя нервных волокон, извитостью ретинальных сосудов, перипапиллярными телеангиэктазиями, отсутствием ликеджа при флюоресцентной ангиографии [24]. Однако многие авторы отмечают, что приблизительно в 20% случаев НОНЛ ДЗН имеет нормальную офтальмоскопическую картину [26, 56]. В хронической стадии заболевания формируется частичная АЗН с бледностью височной половины ДЗН в результате преимущественной потери папилломакулярного пучка. В дальнейшем в связи с продолжающейся потерей аксонов ганглиозных клеток сетчатки может формироваться диффузная бледность ДЗН с развитием патологической экскавации.

Зрительный прогноз при НОНЛ неблагоприятен, итоговая острота зрения варьирует от 0,1 до 0,01. В наиболее тяжелых случаях зрение снижается до движения руки у лица, правильной светопроекции, причем такие зрительные функции чаще наблюдаются при мутации m.11778G>A как наиболее неблагоприятной. Острота зрения у некоторых больных с НОНЛ может частично восстанавливаться, что определяется главным образом типом мутации. Самая высокая вероятность восстановления зрения отмечается у пациентов с мутацией m.14484T>C, самая небольшая — с m.11778G>A; мутация m.3460G>A имеет промежуточный прогноз восстановления зрения [78].

Помимо зрительных нарушений, которые являются основными проявлениями НОНЛ, заболевание в некоторых случаях может протекать как НОНЛ + и сопровождаться аритмией сердца и неврологическими отклонениями, такими как периферическая нейропатия, миопатия, дистония и миоклония, которые, как отмечают многие авторы, более распространены среди носителей мутаций НОНЛ по сравнению с контрольной группой [16, 41, 49, 55, 74]. В редких случаях отмечают более тяжелые внеглазные проявления НОНЛ + , при которых ОН сочетается с психиатрическими расстройствами, ювенильной энцефалопатией. Кроме того, идентифицированы мутации m.3376G>A и m.3697G>A, которые приводят к случаям НОНЛ + , имеющим перекрестные клинические проявления с MELAS-синдромом, характеризующимся митохондриальной энцефаломиопатией, лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами [15, 67].

В 1992 г. A. Harding и соавт. выявили ассоциацию между первичными митохондриальными мутациями, связанными с НОНЛ, и демиелинизирующими заболеваниями у женщин. После снижения зрения у этих пациентов развивались клинические и МРТ признаки, типичные для рассеянного склероза, с перивентрикулярными изменениями белого вещества головного мозга и олигоклональными скоплениями в спинномозговой жидкости [34, 74]. В дальнейшем появились новые доказательства связи митохондриальных заболеваний и демиелинизирующих расстройств. В настоящее время показано, что демиелинизирующие изменения у носителей мутаций, характерных для НОНЛ, встречаются у 1 из 20 человек [58], что в 50 раз выше, чем распространенность рассеянного склероза у населения [40].

Аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН). В литературе встречается синоним: аутосомно-рецессивная атрофия зрительного нерва.

S. Hanein и соавт. [25] в 2009 г. описали 4 семьи из Северной Африки, в которых дети от близкородственных браков имели изолированную форму АРОН, и определили связь заболевания с мутацией в гене TMEM126A на хромосоме 11. Та же мутация была выявлена у двух сибсов в алжирской семье, у которых АРОН сочеталась со слуховой нейропатией, проявляющейся медленно прогрессирующей потерей слуха [50].

Однако в большинстве случаев АРОН является частью мультисистемного заболевания с поражением нервной системы и других органов, манифестирует в младенчестве и быстро прогрессирует в дальнейшем. Описано большое число аутосомно-рецессивных синдромов, в которых АЗН является одним из клинических проявлений (синдром Бера, оптикокохлеарный синдром, инфантильная АЗН Вента, оптикоакустическая атрофия с деменцией Йенсена и т.д.) [7, 71]. Для некоторых синдромов идентифицированы гены.

Метилглютаконовая ацидурия ІІІ типа (синдром АЗН Костеффа — Costeff optic atrophy syndrome) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся ранней двусторонней АЗН, спастичностью, экстрапирамидной дисфункцией и когнитивными нарушениями, повышенной экскрецией с мочой 3-метилглютаконовой и 3-метилглютаровой кислот [64]. Ген, отвечающий за развитие этого заболевания, ОРА3, идентифицирован в локусе 19q13.2-q13.3 [7]. При синдроме Вольфрама, для которого характерно сочетание АРОН с несахарным и сахарным диабетом, нейросенсорной глухотой, идентифицированы гены WFS1 (MIM 606201) и WFS2 в локусе 4q22-q24 (MIM 604928) [10]. АЗН выявляется при атаксии Фридрейха и врожденной спастической параплегии, тип 7, обусловленных мутациями в генах яДНК FXN и SPG7 соответственно [80].

Х-сцепленная атрофия зрительного нерва. Заболевание встречается крайне редко, в литературе описаны лишь единичные случаи Х-сцепленной АЗН, для которой характерно поражение только лиц мужского пола.

Впервые J. Lysen и C. Oliver [43] в 1947 г. описали 8 мужчин с АЗН в четырех поколениях, у некоторых из пациентов авторы отмечали наличие нистагма, катаракты, косоглазия. Следующее описание семьи с Х-сцепленной нейропатией зрительного нерва появилось в 1967 г. R. Rosenberg и А. Chutorian [60] обследовали двух братьев и их племянника с прогрессирующей АЗН, нейросенсорной тугоухостью и полинейропатией. В 1981 г. P. Jensen [30] описал похожий семейный случай, при этом наряду с нейросенсорной тугоухостью прогрессирующая АЗН сопровождалась деменцией.

Исходя из данных литературы, можно отметить некоторые особенности, характерные для Х-сцепленной АЗН: начало снижения зрения в детском возрасте, фенотипические различия заболевания внутри одной семьи, что связывают с влиянием на проявление признаков факторов внешней среды или других генетических факторов, в большинстве случаев сочетание Х-сцепленной АЗН с дополнительными неврологическими симптомами [32].

Таким образом, наследственные ОН — большая генетически гетерогенная группа заболеваний, которые имеют несколько паттернов наследования и обусловлены различными мутациями мтДНК и яДНК. Однако генетически разнородные ОН могут характеризоваться схожими клиническими проявлениями. В то же время ОН, возникающая в результате одного генетического дефекта, даже в пределах одной семьи может иметь различные фенотипические проявления. Изучение семейного анамнеза пациента помогает в оценке возможного наследственного генеза ОН, а также в формировании адекватной стратегии молекулярно-генетического анализа. Однако наследственный характер ОН по данным семейного анамнеза не представляется возможным подтвердить в случаях заболеваний с низкой пенетрантностью или у пациентов с небольшой родословной. Вместе с тем многие пациенты не знают об имеющихся в семье заболеваниях, а родственники с субклиническими проявлениями болезни не предполагают об имеющейся у них патологии зрительного нерва. Это приводит к тому, что наследственный характер заболевания в некоторых случаях может не учитываться при оценке генеза ОН, и при исключении всех возможных причин ОН этиология заболевания часто обозначается как неясная. Проведение молекулярно-генетического обследования пациента с двусторонней ОН даже в отсутствие известного семейного анамнеза во многих случаях позволяет выявлять генез заболевания зрительного нерва. Для улучшения диагностики наследственных ОН необходимо разрабатывать алгоритмы ДНК-диагностики наследственных форм ОН, оптимальные для различных этнических групп, проживающих на территории РФ, повышать уровень информированности окулистов. Определение основных генетических отклонений будет помогать генетическому консультированию. Кроме того, идентификация генного дефекта должна улучшить наше понимание патофизиологических механизмов дисфункции зрительного нерва с учетом развития направленных методов лечения.

Митохондриальное (материнское) наследование глазных болезней

Аутосомно-доминантное наследование глазных болезней

«Генетическими» в этом контексте называются моногенные (менделевские) состояния. Многие проблемы диагностики и консультирования являются общими для всех заболеваний этой группы, что позволяет применять общий подход к ведению таких пациентов. Однако большая роль генетических факторов в развитии часто встречающейся патологии, например, была выявленная роль наследственных вариантов путей активации комплемента в патогенезе ВМД, и в наследовании нормальных количественных показателей (толщина роговицы, размер зрительного нерва), подтверждает наблюдение, что влияние молекулярных генетических факторов не ограничиваются менделевским наследованием.

Успехи в изучении наследственных заболеваний глаз являются одним из значительных достижений современной молекулярной генетики, от описания сцепления x1RP до идентификации первого гена adRP, кодирующего родопсин. Проект «Геном человека» ускорил изучение молекулярных механизмов генетических заболеваний. В настоящее время описано более 200 генных локусов и 150 генов, ответственных за моногенные заболевания сетчатки, 20 лет назад такое глубокое понимание патогенеза было недостижимо.

Геном человека распределен между 46 (23 парами, человек имеет диплоидный набор) физически различными хромосомами. Существует 22 пары аутосом, плюс две половые хромосомы: две X хромосомы у женщин, одна X и одна Y хромосома у мужчин. Хромосомы человека сильно отличаются друг от друга размером и формой, и гены, мутации которых вызывают моногенные болезни глаз, распределены между хромосомами без какой-либо закономерности.

Аутосомно-доминантные (autosomal dominant — AD) болезни вызываются мутациями генов хромосом 1-22. Больные имеют одну нормальную и одну мутантную копию гена (т.е. заболевание манифестирует в гетерозиготном состоянии). В большинстве семей с аутосомно-доминантными болезнями имеются несколько поколений мужчин и женщин, пораженных в одинаковой степени, отмечается наследование болезни по мужской линии.

Шансы больных передать мутантный ген каждому потомку составляют один к двум, независимо от пола. Риск заболевания потомка здорового пациента такой же, как и в общей популяции, при условии, что здоровый пациент точно не является носителем мутантного гена.

а) Экспрессивность. Члены одной семьи, пораженные моногенной болезнью, являются носителями одной генетической аномалии. Однако проявления патологического состояния могут варьировать в широких пределах. В этом случае говорят, что заболевание или, правильнее, мутантный аллель, характеризуется вариабельной экспрессивностью.

В качестве примеров можно привести синдром Марфана, неврофиброматоз I типа и окулокутанный альбинизм, при которых глазные и экстраокулярные проявления заболевания у носителей мутации варьируют в широких пределах. Фенотипически тяжесть заболевания носителя очень мало или вообще не влияет на прогноз заболевания у его сиблинга или потомка. Это ведет к неопределенности трактовки результатов консультативного или пренатального генетического обследования. Поэтому при аутосомно-доминантном наследовании важно обследовать родителей больного ребенка с целью выявления у них легких проявлений заболевания и прогнозирования 50% риска заболевания будущих потомков.

б) Пенетрантность. При некоторых аутосомно-доминантных болезнях вероятность развития клинической картины у носителей гена ниже 100% (т.е. мутация характеризуется сниженной пенетрантностью). Следовательно, при многих заболеваниях (например, различные формы аутосомно-доминантного пигментного ретинита (AD retinitis pigmentosa — adRP) колобома или врожденная катаракта), у носителей гена признаки заболевания могут отсутствовать, но риск развития заболевания у их потомков такой же, как и у потомков больных носителей.

Это еще одна причина для обследования родителей детей, например, с колобомой или дисгенезом переднего сегмента. Доступность генетических тестов способствует правильной оценке рисков.

в) Вновь возникшие мутации. Доминантные болезни могут также возникать de novo. В этом случае семейный анамнез не отягощен, заболевание возникает вследствие копирования дефекта ДНК одного из родителей. Это часто наблюдается при анирдии или ретинобластоме. В таких случаях риск развития заболевания у будущих сиблингов гораздо ниже 50%. Эта цифра не равна нулю из-за вероятности гонадного мозаицизма (т.е. у одного родителя мутация имеется в какой-то части сперматозоидов или яйцеклеток).

Трудно определить точную природу мутации, возникшей de novo — в случаях спорадической аниридии делеция может захватить и другие соседние гены. Это наблюдается при синдроме WAGR (аббревиатура от Wilms tumor, Aniridia, Genitourinary defect, mental Retardation — опухоль Вильмса, аниридия, дефект мочеполовой системы и умственная отсталость), когда делеция вызывает развитие опухоли Вильмса, аниридию, аномалии развития мочеполовой системы и умственную отсталость. Такое явление называется синдромом соседних генов.

Поэтому пациенту со спорадической аниридией необходимо или выполнять скрининговое ультразвуковое исследование почек, или подтвердить молекулярными методами, что ген опухоли Вильмса WT1 не изменен в результате новой мутации.

При возникновении новой аутосомно-доминантной мутации риск передачи ее потомкам пораженного пациента составляет 50%. Примеры таких состояний включают в себя редкие формы врожденного амавроза Лебера (вызываемые мутациями гена CRX) и ретинобластомы (вызываемой метациями в гене RB1). Поскольку мутация RB1 может характеризоваться сниженной пенетрантностью, наличие здоровых родителей может означать, что больной ребенок является носителем мутации, возникшей de novo, или что один из родителей является носителем мутации со сниженной пенетрантностью. Генетическое обследование поможет выявить членов семьи — носителей вызывающих заболевание генов и составить прогноз.

Родословное древо, иллюстрирующее аутосомно-доминантное наследование.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Амавроз Лебера

Амавроз Лебера – это наследственное заболевание, характеризующееся врожденным поражением светочувствительных клеток сетчатки глаза и в некоторых случаях другими общими нарушениями (аномалии почек, ЦНС). При этой патологии в первые месяцы жизни ребенка или сразу после рождения появляется нистагм, ослабление или отсутствие реакции зрачка на свет. В дальнейшем ребенок может тереть глаза (симптом Франческетти), возникает дальнозоркость и светобоязнь, возможна полная потеря зрения. Диагностика основывается на данных осмотра пациента врачом-офтальмологом, электроретинографии, исследования наследственного анамнеза и генетических анализов. Специфическое лечение амавроза Лебера на сегодняшний день не разработано.

МКБ-10

Общие сведения

Врожденный амавроз Лебера представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причиной которых выступают мутации в 18 генах, кодирующих различные белки сетчатки, в том числе опсин. Впервые амавроз был описан еще в XIX веке (в 1867 году) Т. Лебером, указавшим основные проявления этого заболевания – маятниковый нистагм, слепота, появление пигментных пятен и включений на глазном дне. Средняя распространенность заболевания составляет 3:100000 населения.

Амавроз Лебера в равной мере поражает как мужчин, так и женщин. Заболевание составляет примерно 5% от всех наследственных ретинопатий. Современная генетика разрабатывает методики лечения данной патологии, имеются обнадеживающие результаты генной терапии одной из форм амавроза Лебера, обусловленной мутацией в гене RPE65. Отдельно выделяют атрофию зрительных нервов Лебера, которая также характеризуется постепенной потерей остроты зрения и впоследствии полной слепотой. Однако это заболевание совершенно другой генетической природы и обусловлено повреждением митохондриальной ДНК, которая имеет свой уникальный тип наследования (по материнской линии).

Причины

Основной механизм расстройства зрения при амаврозе Лебера – нарушение метаболизма в палочках и колбочках, которое ведет к летальным повреждениям фоторецепторов и их разрушению. Однако непосредственная причина таких изменений различается в зависимости от того, мутация какого именно гена вызвала заболевание.

Один из наиболее распространенных типов амавроза Лебера (тип 2, LCA2) обусловлен наличием мутантного гена RPE65 на первой хромосоме. Известно более 80-ти мутаций этого гена, некоторые из которых, помимо амавроза Лебера, вызывают и определенные формы пигментной абиотрофии сетчатки. Белок, кодируемый PRE65, отвечает за метаболизм ретинола в пигментном эпителии сетчатой оболочки глаза, поэтому при наличии генетического дефекта этот процесс нарушается с развитием побочных метаболических путей. В результате этого синтез родопсина в фоторецепторах прекращается, что и приводит к характерной клинической картине заболевания. Мутантные формы гена наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Менее распространенная форма амавроза Лебера (тип 14) вызвана мутацией гена LRAT на 4-й хромосоме. Он кодирует белок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, который располагается в микросомах гепатоцитов и обнаружен в сетчатке глаза. Этот фермент участвует в метаболизме ретиноидов и витамина А, из-за наличия мутаций в гене полученный протеин не может полноценно выполнять свои функции, из-за чего развивается дегенерация фоторецепторов, которая клинически проявляется амаврозом Лебера или ювенильной пигментной абиотрофией сетчатки. Имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Амавроз Лебера тип 8 наиболее часто приводит к врожденной слепоте, ответственный за развитие этой формы заболевания ген CRB1 располагается на 1-й хромосоме и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. При этом выяснено, что кодируемый данным геном белок принимает непосредственное участие в эмбриональном развитии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Более точных данных по патогенезу данной формы амавроза Лебера на сегодняшний день не накоплено. Аналогичная ситуация с мутацией гена LCA5, расположенного в 6-й хромосоме и ассоциированного с 5-м типом амавроза. В настоящее время выявлен только белок, кодируемым данным геном – леберцилин, но его функции в сетчатке непонятны.

Также выявлено две формы амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному механизму – тип 7, обусловленный мутацией гена CRX, и тип 11, ассоциированный с нарушением гена IMPDH1. Ген CRX кодирует белок, который обладает множеством функций – контроль развития фоторецепторов в эмбриональный период, поддержание их адекватного уровня во взрослом возрасте, участие в синтезе других протеинов сетчатки (является фактором транскрипции). Поэтому в зависимости от характера мутации гена CRX клиника амавроза Лебера 7-го типа может быть разнообразной – от врожденной слепоты до относительно позднего и вялотекущего ухудшения зрения.

Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа 1, кодируемый геном IMPDH1, представляет собой фермент, регулирующий рост клеток и образование нуклеиновых кислот, однако это пока не позволяет прояснить патогенез того, как нарушения этого белка приводят к 11-му типу амавроза Лебера.

Классификация амавроза Лебера

В настоящее время полностью доказана взаимосвязь между клиническими проявлениями и мутациями определенных генов для 16-ти типов амавроза Лебера. Также имеются указания об открытии еще двух генов, повреждения в которых приводят к такому заболеванию, но пока в этом отношении проводятся дополнительные исследования.

Тип 1 (LCA1, от английского Leber’s congenital amaurosis) – поврежденный ген GUCY2D на 17-й хромосоме, тип наследования аутосомно-рецессивный.
Тип 2 (LCA2) – поврежденный ген RPE65 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование, имеются первые положительные результаты по генной терапии этой формы амавроза Лебера.
Тип 3 (LCA3) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 4 (LCA4) – поврежденный ген AIPL1 на 17-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 5 (LCA5) – поврежденный ген LCA5 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 6 (LCA6) – поврежденный ген RPGRIP1 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 7 (LCA7) – поврежденный ген CRX на 19-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование. Характеризуется вариабельной клинической картиной.
Тип 8 (LCA8) – поврежденный ген CRB1 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование. Статистически чаще остальных типов приводит к врожденной слепоте.
Тип 9 (LCA9) – поврежденный ген LCA9 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 10 (LCA10) – поврежденный ген CEP290 на 12-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 11 (LCA11) – поврежденный ген IMPDH1 на 7-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование.
Тип 12 (LCA12) – поврежденный ген RD3 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 13 (LCA13) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 14 (LCA14) – поврежденный ген LRAT на 4-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 15 (LCA15) – поврежденный ген TULP1 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 16 (LCA16) – поврежденный ген KCNJ13 на 2-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.

Кроме того, иногда в клинической классификации выделяют не только название поврежденного гена, но и характер мутации, поскольку это имеет значительное влияние на течение амавроза Лебера. Более того, различные типы мутаций в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным заболеваниям – например, некоторые разновидности делеций в гене CRX могут приводить не к амаврозу, а к палочко-колбочковой дистрофии. Некоторые мутации генов RPE65, LRAT и CRB1 являются причиной различных форм пигментной абиотрофии сетчатки.

Симптомы амавроза Лебера

Симптоматика амавроза Лебера достаточно вариабельна и зависит от типа заболевания и характера мутации гена. В большинстве случаев при рождении ребенка патология не определяется – даже при осмотре глазного дна изменения наблюдаются лишь в нескольких процентах случаев. По мере его роста родители могут замечать, что ребенок не задерживает взгляд на предметах и окружающих, а в более старшем возрасте может болезненно реагировать на свет (появляется фотофобия), часто тереть глаза и указывать на них пальцем (симптом Франческетти, окулопальцевый синдром). Обнаруживается нистагм, который возникает еще в первые 2-3 месяца жизни и часто является одним из первых проявлений амавроза Лебера, замедленная реакция зрачка на свет или ее полное отсутствие.

В ряде случаев наблюдается врожденная слепота. Если же ребенок родился с относительно сохранной функцией зрения, то в первые годы жизни, помимо указанных симптомов, у его также развивается дальнозоркость, косоглазие, сильно страдает острота зрения. Обычно к 10-ти годам большинство больных с амаврозом Лебера полностью слепнут. В дальнейшем у них могут возникать и другие нарушения зрительного аппарата – кератоконус, катаракта, глаукома. При некоторых типах заболевания могут наблюдаться и сопутствующие нарушения – поражения ЦНС, глухота.

Диагностика

В современной офтальмологии диагностика амавроза Лебера производится на основании осмотра глазного дна, мониторинга динамики изменений в нем, данных электроретинографии. Немаловажную роль играет также изучение наследственного анамнеза, а для некоторых типов заболевания – генетическое секвенирование последовательности ключевых генов.

Дифференциальную диагностику производят с различными формами пигментной абиотрофии сетчатки (при ней сохраняется нормальная или немного сниженная амплитуда волн на электроретинограмме) и некоторыми типами атрофии зрительных нервов.

Лечение амавроза Лебера

На сегодняшний день специфического лечения любого типа амавроза Лебера не существует. На этапе клинических испытаний находится генно-инженерное введение гена RPE65 в сетчатую оболочку глаза больных амаврозом 2-го типа, имеются первые данные о значительном улучшении зрения подопытных больных. В случае же остальных форм заболевания такого прогресса пока нет. Поддерживающее лечение сводится к витаминной терапии, внутриглазным инъекциям сосудорасширяющих средств. При дальнозоркости назначается ношение очков.

Прогноз

В плане сохранения зрения прогноз крайне неблагоприятный, практически 95% больных полностью теряют способность видеть к 10-му году жизни. Кроме того, это наследственное заболевание может осложняться проблемами с ЦНС, почками, эндокринной системой, что требует более тщательного медицинского мониторинга для своевременного выявления подобных нарушений.

1. Современные представления о тапеторетинальном амаврозе Лебера/ Рудник А.Ю.// Материалы научной конференции офтальмологов

2. Клинические особенности, дифференциальная диагностика и профилактика врожденного амавроза Лебера/ Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А.

Митохондриальная миопатия

Митохондриальные миопатии — это группа заболеваний мышц, которые возникают в результате нарушения функции тканевого дыхания при патологиях митохондрий. Болезни проявляются нарастающей мышечной слабостью, атрофией мускулатуры, прогрессирующими двигательными расстройствами, которые могут сопровождаться судорогами, поражениями сердца, ухудшением слуха и зрения. Диагностика предполагает лабораторные (исследование мышечных биоптатов, генетическое тестирование, биохимические анализы), инструментальные методы (ЭМГ, церебральное МР-сканирование). Лечение включает симптоматические препараты, физиотерапию, ЛФК.

Термин «митохондриальная миопатия» объединяет в себе несколько патологий со сходным патогенезом. Наиболее часто дети страдают синдромами MELAS, MERRF, синдромом Кернса-Сайра с хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией. Изучение молекулярно-генетических особенностей этих болезней началось в 1980-х гг. Распространенность патологий у детей составляет около 11,5 случая на 100 тыс. населения. Из-за мультисистемности поражения, клинического полиморфизма, вариабельности течения этот вид миопатии представляет серьезные трудности в диагностике.

Миопатии обусловлены наследственными либо спорадическими мутациями в митохондриальной ДНК или в ядерных генах, контролирующих работу митохондрий. Известно более 300 вариантов генных дефектов — однонуклеотидных замен, делеций, вызывающих нарушения функционирования митохондрий. Митохондриальные миопатии имеют ряд генетических аспектов, выделяющих их среди всех наследственных заболеваний. Принципиальные различия:

Материнское наследование. Эмбрион получает всю цитоплазму с содержащимися в ней органеллами от матери, поэтому только она может передать ребенку мутантную мтДНК. В то же время, при мутациях ядерной ДНК наследование происходит по аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному или Х-сцепленному типу.
Гетероплазмия. При митохондриальной миопатии в клетках мышечной ткани одновременно присутствует мутантный и нормальный генетический материал в разном процентном соотношении, чем объясняется вариабельность клинических проявлений у членов одной семьи при наследственной форме болезни.
Митотическая сегрегация. При делении клеток, содержащих мутантные митохондриальные гены, мтДНК распределяется между дочерними клетками случайным образом, неравномерно.

Патогенез

Митохондрия — универсальная органелла, присутствующая во всех клетках, кроме эритроцитов. Она имеет дыхательную цепь, которая включает 5 ферментных комплексов из нескольких десятков субъединиц каждый. Ферменты обеспечивают окислительное фосфорилирование для синтеза АТФ — аденозинтрифосфата, выступающего основным источником энергии в организме.

При митохондриальных заболеваниях может быть 4 варианта патогенетических механизмов развития. Как правило, при поражениях мышц наблюдаются дефекты электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, что сопровождается нарушениями образования энергетических молекул. Другие варианты расстройств включают нарушения обмена пирувата, дефекты метаболизма жирных кислот, дисфункцию цикла Кребса.

При миопатиях отмечаются полисистемные расстройства. Мышечная и нервная ткань, больше других зависимые от энергопроизводства, страдают в первую очередь. Поражение проявляется нарушениями обмена веществ в мышцах, дегенеративными процессами, атрофией миофибрилл и их замещением соединительной тканью. Со временем патологический процесс распространяется на сердечную мышцу, эндокринную систему, почки и печень, что определяет различные «маски» миопатии.

Симптомы митохондриальной миопатии

Патологии манифестируют у детей раннего возраста, иногда они присутствуют с рождения. Общим признаком является миопатический синдром, который включает прогрессирующую мышечную слабость, снижение тонуса скелетной мускулатуры, непереносимость физических нагрузок. Типично отставание в моторном развитии: дети поздно начинают сидеть, ползать, ходить, у них сохраняется неуклюжесть движений, проблемы с поддержанием равновесия.

Клинические особенности определяются типом заболевания. При синдроме MERRF мышечная слабость сопровождается разнообразными судорожными приступами (атоническими, тонико-клоническими, миоклоническими), расстройствами координации вследствие мозжечковой атаксии. Для синдрома MELAS характерны повторные инсульты, умственная отсталость, нейросенсорная тугоухость.

У детей распространен синдром Кернса-Сайра, при котором клинические признаки дополняются расстройствами глотания, нарушениями работы проводящей системы сердца, снижением слуха. Хроническая прогрессирующая наружная офтальмопатия может возникать как компонент болезни Кернса-Сайра, так и развиваться изолированно, что чаще бывает в старшем возрасте.

Осложнения

Отличительными особенностями миопатического синдрома являются необратимость, неуклонное прогрессирование. Сначала мышечная слабость появляется в проксимальных отделах конечностей, затем поражает все тело ребенка: в процесс вовлекается гладкая мускулатура органов дыхания и пищеварения, что чревато дыхательной недостаточностью, аспирационными пневмониями, тотальным параличом. Такие пациенты теряют способность к самообслуживанию, требуют круглосуточного ухода.

Миопатии осложняются деформациями позвоночника, искривлениями нижних конечностей на фоне слабости мышечного корсета. Вследствие атрофии зрительных нервов у больных с синдромом MERRF возникает слепота. Опасным последствием многих вариантов митохондриальной патологии являются инсульты, эпилептический статус, мозговой отек, которые становятся основными причинами летального исхода.

Первичное обследование детей с подозрением на митохондриальную миопатию проводится у невролога, для уточнения диагноза показана консультация генетика. При осмотре учитывается неврологический статус ребенка, показатели мышечной силы и тонуса, уровень развития когнитивных навыков. Постановка диагноза требует комплексного обследования, включающего следующие методы:

Электромиография. Исследование демонстрирует уменьшение амплитуды и длительности регистрируемых потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), что указывает на разнокалиберность мышечных волокон с их мозаичной атрофией, гипертрофию небольшой части миофибрилл.
Исследование биоптатов мышц. Патогномоничным признаком митохондриальной миопатии является феномен «рваных красных волокон», который определяется при специальной окраске биоптатов трихромом по Гомори.
МРТ головного мозга. Нейровизуализация назначается при подозрении на центральный характер мышечных нарушений, для исключения сопутствующих нейродегенеративных поражений ЦНС, которые нередко встречаются при митохондриальных болезнях.
Цитоморфоденситометрия. Анализ необходим для оценки активности митохондрий в лимфоцитах ребенка, показывает снижение числа органелл при увеличении их объема, уменьшение оптической плотности гранул, нарушения ферментативной активности.
Генетический анализ. Учитывая разнообразие митохондриальных миопатий, для подтверждения диагноза обязательно выполняется секвенирование митохондриальной ДНК. При исследовании проверяется наличие мутаций, которые чаще всего провоцируют заболевание у детей.
Биохимические исследования. Заподозрить мышечные поражения, связанные с нарушенным окислительным фосфорилированием, удается по увеличению показателей лактата и пирувата в крови, цереброспинальной жидкости.

Лечение митохондриальных миопатий

В клинической неврологии отсутствуют эффективные методы терапии патологии у детей. Суть медицинской помощи сводится к уменьшению моторного дефицита, своевременной коррекции осложнений, стимуляции обменных процессов в митохондриях. Наибольшую результативность демонстрируют следующие группы медикаментов:

Аминокислоты. L-аргинин рекомендован неврологами в острой фазе для улучшения кровоснабжения мозга при осложнении миопатии инсультом, в резидуальном периоде болезни для предупреждения повторных приступов ишемии нервной ткани.
Энерготропные препараты. Чтобы улучшить энергообеспечение тканей ребенка, эффективны препараты с левокарнитином, янтарной кислотой, коэнзимом Q10, широко используется комплекс витаминов группы В, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол.
Антиконвульсанты. При сочетании миопатии с эпилептическими пароксизмами показаны противосудорожные препараты группы сульфат-замещенных моносахаридов, бензодиазепинов, ограничено применяются барбитураты. Вальпроаты для лечения детей с митохондриальными нарушениями не назначаются.

Важным компонентом лечения у детей является нейродиетология, которая предполагает исключение веществ, оказывающих негативное влияние на обменные процессы (терапия «обхождения блока»). Рекомендована кетогенная диета, другие виды высокожировых диет. По показаниям проводится лечебное энтеральное или парентеральное питание, в тяжелых случаях устанавливается гастростома.

Для коррекции моторных нарушений применяется расширенный комплекс физиотерапии: ультразвуковая терапия, электромиостимуляция, электрофорез с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Хороший эффект демонстрирует лечебный массаж, индивидуально подобранный комплекс ЛФК. Чтобы избежать перегрузки ослабленных мышц, широко используются занятия в бассейне. Также требуется ортопедическая коррекция, подбор специальной обуви ребёнку .

Прогноз и профилактика

Поскольку митохондриальные миопатии пока являются неизлечимыми болезнями, прогноз неблагоприятный. Улучшить качество жизни пациентов удается с помощью комплексной реабилитации, однако при развернутой клинической картине смерть нередко наступает в детском или молодом возрасте. Для профилактики семейным парам с отягощенной наследственностью необходимо медико-генетическое консультирование при планировании беременности.

1. Митохондриальные болезни: миопатии, энцефаломиопатии и энцефаломиелополиневропатии/ В.М. Казаков, А.А. Скоромец, Д.И. Руденко, Т.Р. Стучевская// Неврологический журнал. — 2018. — №6.

3. Влияние дисфункции митохондрий на клинические проявления наследственных миопатий/ Д.А. Харламов, В.С. Сухоруков// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2013. — №4.

4. Митохондриальные миопатии в сочетании с кардиомиопатией. Новые подходы к лечению/ О.С. Страхова, Ю.М. Белозеров, С.В. Перминов, В.В. Давыдкин// Альманах клинической медицины. — 2001. — №4.

Оптическая нейропатия Лебера ( Атрофия зрительного нерва Лебера )

Заболевание названо в честь немецкого офтальмолога Теодора Лебера, который впервые описал 15 случаев внезапной потери зрения у пациентов из четырех семей. Молекулярно-генетические основы заболевания были установлены американским биохимиком Д. Уоллесом в 1988 году. Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) встречается с частотой 1 случай на 50 тыс. населения, однако носителями мутации является каждый десятитысячный житель планеты. В России заболевание чаще встречается среди жителей Сибири. Мужчины болеют оптической нейропатией в 5 раз чаще, чем женщины.

Заболевание развивается вследствие мутаций в митохондриальной ДНК, которые приводят к нарушению энергообеспечения зрительных нервов и вызывают их гибель. До 95% случаев связано с 3 видами генетических аномалий: 3460G>A в гене ND1, 11778GC (ND6). Мутация гена ND4 встречается наиболее часто в клинической практике. Оптическая нейропатия Лебера может быть вызвана и другими вариантами аномалий, которые недостаточно изучены из-за их редкости.

Для мутаций митохондриальной ДНК характерна неполная пенетрантность, поэтому у одних людей с аномальным геном возникает яркая клиническая картина, а другие всю жизнь остаются бессимптомными носителями. В развитии заболевания играют роль внешние триггеры. Наиболее значимыми из них признаны:

курение;
воздействие производственных токсинов;
лекарственные препараты (противотуберкулезные антибиотики, глюкокортикостероиды, интерфероны).

Риск манифестации нейропатии повышается после ЧМТ, сильного стресса, острого соматического заболевания.

При нарушении последовательности нуклеотидов в митохондриальной ДНК изменяется структура белков, которые кодируются данными генами. Поскольку при оптической нейропатии Лебера поражаются ND-гены, кодирующие протеины комплекса I (NADH-убихинон редуктаза), патология возникает на этапе образования молекул АТФ. Клетки нервной системы чувствительны к недостатку энергетических молекул, что и обуславливает поражение зрительного нерва.

Молекулярной основой заболевания считается снижение транспорта АТФ к дистальным участкам аксонов, из-за чего на периферии запускаются процессы апоптоза. Нехватка АТФ наиболее заметна в тонких безмиелиновых волокнах, которые составляют зрительный нерв, поэтому при нейропатии Лебера первично страдает зрение. Развитию патологии способствует врожденный избыток аксонов в диске зрительного нерва и особое строение решетчатой пластины.

Симптомы

В течении оптической нейропатии Лебера выделяют 3 последовательные стадии: доклиническую, острую, хроническую (атрофическую). Первая стадия протекает бессимптомно, однако при обследовании пациента у офтальмолога по другому поводу обнаруживают отек зрительного нерва и появление на нем телеангиэктазий. Длительность этого этапа не регламентирована, поскольку болезнь крайне редко выявляется на доклинической стадии.

Острая стадия оптической нейропатии Лебера чаще всего возникает у молодых мужчин в возрасте от 18 до 30 лет. Пациенты жалуются на резкое снижение зрения по типу центральной скотомы. В течение 1-1,5 месяцев человек утрачивает способность различать мелкие предметы, иногда недоступен даже счет пальцев у лица, и остается лишь светоощущение. Патология поражает оба глаза одновременно или последовательно с интервалом 6-8 недель.

Спустя 6 месяцев болезнь переходит в хроническую стадию, когда острота зрения составляет несколько тысячных. В этот период продолжается атрофия нерва, после завершения которой функцию глазного яблока уже невозможно вернуть. Офтальмологическая картина представлена побледнением зрительного диска. Однако существуют случаи обратного развития симптоматики, когда спустя время пациенты частично восстанавливают зрение.

При оптической нейропатии возможны экстраокулярные проявления. Поражение нервов может затрагивать не только зрительный тракт, поэтому у части пациентов наблюдается периферическая нейропатия, миопатия, мышечная дистония. При манифестации болезни в раннем детском возрасте есть риск развития подострой некротизирующей энцефаломиопатии (синдрома Лея). Изредка наблюдаются перекрестные симптомы НОНЛ и MELAS-синдрома.

Основная проблема нейропатии Лебера заключается в утрате зрения, которая особенно тяжело переносится молодыми больными. На фоне слепоты развиваются тяжелые депрессии, которые могут завершаться суицидальными попытками. Поскольку даже частичное восстановление зрения происходит не у всех, в будущем пациенты получают инвалидность и вынуждены проходить реабилитацию для адаптации к новым условиям жизни.

У некоторых женщин нейропатия Лебера протекает по типу рассеянного склероза с чередованием периодов обострений и ремиссий. У таких пациентов потеря зрения чередуется с эпизодами неполного восстановления способности видеть. Характерно вторичное прогрессирование неврологических симптомов в сочетании со слепотой, известное как болезнь Хардинга. Патология сопровождается очагами демиелинизации в головном мозге, которые отягощают клиническое течение.

Прогрессирующее снижение зрения – повод для всестороннего обследования пациента у врача-офтальмолога. Диагностически значимыми критериями являются: центральная скотома, отсутствие болевого синдрома, наличие подобных симптомов у ближайших родственников по материнской линии. Чтобы подтвердить оптическую нейропатию Лебера, используют следующие исследования:

Офтальмоскопия. При осмотре глазного дна определяется отек и восковидная бледность зрительного диска. Экскавация центральной части диска в пределах нормы. При обследовании на раннем этапе заболевания визуализируются точечные кровоизлияния в сетчатку.
Визометрия. Оценка остроты зрения по стандартным таблицам невозможна, поскольку этот показатель не превышает 0,001. На практике это соответствует способности «счета пальцев у лица» и различения силуэтов. Дополнительно проводят периметрию, которая подтверждает выпадение центральных полей зрения.
Оптическая когерентная томография. Прицельное исследование макулы сетчатки показывает истончение и слабую дифференцировку всех слоев, сглаживание фовеолярного контура, уплотнение внутренней пограничной мембраны. ОКТ – наиболее информативный способ диагностики атрофии ЗН.
Исследование ЗВП. Электрофизиологическая диагностика зрительных вызванных потенциалов показывает снижение проводимости по нерву на участке до перекреста. Выраженность этих изменений коррелирует со степенью снижения зрения.
Молекулярно-генетическое тестирование. Выделение митохондриальной мутации необходимо для верификации диагноза нейропатии Лебера. Пациентам назначают таргетное тестирование на 3 самые распространенные точечные аномалии, по показаниям проводят мультигенную панель или полное секвенирование мтДНК.

В остром периоде НОНЛ необходимо отличать от воспалительных заболеваний зрительного нерва: ретробульбарного неврита, оптикомиелита Девика, оптического неврита при ревматических заболеваниях. Обязательно исключают ишемическую оптическую нейропатию, типичную для повышения внутриглазного давления. Хроническую стадию болезни дифференцируют с компрессией зрительного нерва опухолями орбиты и хиазмально-селлярной области.

Лечение оптической нейропатии Лебера

Консервативная терапия

В практической офтальмологии нет эффективной схемы лечения, которая могла бы улучшить зрительную функцию пациентов. В качестве вспомогательной и патогенетической терапии назначаются препараты коэнзима Q10, левокарнитина и цитохрома. Зачастую их комбинируют в «митохондриальные коктейли» для усиления лечебного действия. Однако даже длительный прием медикаментов не оказывает существенного влияния на клинические показатели.

Экспериментальное лечение

Поскольку медикаментозная терапия не позволяет восстановить зрение, ученые возлагают большие надежды на генно-инженерные технологии. Их суть основана на изменении мутантной митохондриальной ДНК на нормальную, чтобы повысить содержание АТФ в аксонах зрительного пути и предотвратить атрофию нерва. На сегодня такие методы находятся на стадии экспериментов, некоторые проходят первую стадию клинических испытаний.

Реабилитация

Для людей с инвалидностью по зрению первостепенную важность приобретает социально-психологическая адаптация. Программа реабилитации предполагает обучение навыкам самостоятельного передвижения, ориентации в пространстве и самообслуживания. Все пациенты проходят изучение шрифта Брайля, что позволяет им читать и продолжать образование. По желанию человека проводится трудовая реабилитации и обучение навыкам (резьба, музыка, скульптура).

Прогностически благоприятным считается НОНЛ с мутацией 14484T>C, при которой пациенты имеют шансы на полное восстановление зрения. Мутация 3460G>A протекает крайне неблагоприятно и быстро приводит к слепоте. Аномалия 11778G

1. Наследственная оптическая нейропатия Лебера/ И.О. Мазунин, Н.В. Володько// Вестник офтальмологии. – 2018. – №2.

2. Harding-синдром-наследственная оптическая нейропатия Лебера и рассеянный склероз: клинический случай и обзор литературы/ Е.В. Попова, В.В. Брюхов, М.В. Коротенкова// Международный неврологический журнал. – 2017. – №7.

3. Оптическая нейропатия Лебера/ Е.А. Руина, О.И. Чадаева, Е.В. Паршина, А.А. Смирнов// Медицинский альманах. – 2017. – №5.

4. Наследственная оптическая нейропатия Лебера/ С.В. Копишинская, С.Н. Светозаров, А.В. Густов// Современные технологии медицины. – 2014. – №2.

Читайте также: