Механизмы развития сиклемии (серповидноклеточной анемии) - патофизиология

Обновлено: 25.04.2024

Клиника сиклемии - серповидноклеточной анемии

В принципе гетерозиготное состояние лишено клинических признаков, его носители ведут нормальный образ жизни и наиболее часто выявление заболевания дело случая — при диагностировании других заболеваний или семейной разведочной работе.

Тем не менее при частных условиях понижения давления О2 (высокие полеты незагерметизированным самолетом или в процессе анестезии) могут развиться приступы сосудистого тромбоза и инфаркт отдельных органов. К тому же у носителей гемоглобина S отмечается значительная частота случаев наличия крови в моче.

Гомозиготная форма сиклемии это обычно тяжелая гемолитическая анемия, причем в большинстве случаев страдающие признаки ею лица не достигают зрелого возраста.

Начало болезни лукавое, первые обнаруживаются примерно к концу 3-го месяца, когда, нормально, синтез гемоглобина S почти полностью заменяет гемоглобин F.

Первыми, привлекающими внимание признаками бледность и задержка развития, нередко к ним присоединяются болевое ощущение в костях верхних и нижних конечностей. Проводимое в этот период медицинское обследование дополнительно выявляет наличие спленомегалии и легкую желтуху белковой оболочки.

Течение болезни представляет картину хронической гемолитической анемии, однако, периодически, наступает ухудшение — истинные кризы. В процессе эволюции ребенок приобретает отпечаток "sickle habitus", что характеризуется коротким туловищем, длинными руками и ногами, дорзальным кифозом, люмбальным лордозом и изменением формы черепа с выпуклыми лобными буграми.

Клинические появления делятся на две крупные группы в соответствии с двумя основными симптомокомплексами — гемолитический синдром и сосудистый тромбоз.

К первой группе признаков относятся желтуха, спленомегалия, сердечная недостаточность, каменная болезнь желчного протока и остеопороз. Желтуха колеблется также в зависимости от степени гемолиза и периодов его ухудшения.

Спленомегалия наблюдается — в принципе — в период раннего детства, причем селезенка умеренно увеличина в периоды хронического гемолиза, но приобретает гигантские размеры в периоды криза, с быстрой и массивной секвестрацией подвергнутых сиклизации эритроцитов.

С возрастом и эволюцией болезни повторные инфаркты селезенки приводят к исчезновению спленомегалии, при этом наблюдается поистине осуществляемая аутоспленэктомия, за счет фиброза и атрофии. Поражение сердца при сиклемии общее явление начиная от старшего детского возраста, при том его следует отнести за счет хронического страдания сердечной мышцы в условиях кислородного голодания, микроинфаркта миокарда, отложения железа на этом уровне.

Общее расширение сердца, сердечные шумы и нарушения ритма встречаются часто и нередко относятся за счет ревматической этиологии. Желчнокаменная болезнь и остеопороз принадлежат обычной картине хронической гемолитической анемии.

Остеопороз обобщенный, однако на рентгенологическом снимке он наблюдается лучше на теле позвонков, у которых в отдельных случаях отмечаются усадка или даже провал. Аспект «щеткообразного черепа» с утолщением диплоэ и остеопорозом — частое явление при сиклемии.

Клинические признаки второй группы, обусловленные сосудистым тромбозом, наиболее часто проявляются во время приступов и отличаются большим разнообразием, поскольку каждый орган может оказаться пораженным.

Инфаркт костей проявляется острой болью в конечностях в возрасте раннего детства, но чаще в позвоночном столбе и тазе — в старшем возрасте. Он осложняется самопроизвольными переломами, некрозом костей и остеомиэлитом.

Инфаркт легких наиболее часто отмечается у взрослых, причем тяжесть и интенсивность клинических признаков зависит от величины пораженного тромбозом сосуда. Иногда приступы в брюшной полости носят преходящий характер с болевыми ощущениями в желудке и рвотами, в иных случаях инфаркт брыжейки, кишок или селезенки отражают клиническую картину острого живота с температурой и признаками шока.

Неврологические расстройства серповидноклеточной анемии весьма разнообразны, в зависимости от захваченной блокажем кровообращения территорией, при этом их диапазон широкий — от легкой формы раздражительности, вплоть до конвульсий, паралича черепно-мозговых нервов или комы. Одним из наиболее тяжелых неврологических проявлений представляется резко наступающая слепота, которая лишь в единичных случаях обратима.

Почечные проявления обусловлены повторными внутрии внесосудистыми поражениями почек, которые, во времени, приводят к прогрессивной почечной недостаточности. Гематурия и гипостенурия — наиболее частые признаки. Хроническая язва лодыжки в основном наблюдается у подростков и взрослых. Она результат местного сосудистого тромбоза, которому способствуют застой и кислородное голодание тканей на соответствующем уровне.

Клинические проявления этой группы возникают внезапно, без какой-либо видимой причины, но бывают и случаи когда их развитию способствуют межприступные инфекции, усугбляемые обезвожением, застоем кровообращения, недостатком кислорода и ацидозом. Разнообразие клинической картины острых приступов, вызываемых сосудистым тромбозом и симулирующих ряд заболеваний особо затрудняет клинический диагноз во время приступа, в частности там, где сиклемия редкое заболевание.
Вот почему нас не удивляет присвоенное сиклемии название «великий миметизм».

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Механизмы развития сиклемии (серповидноклеточной анемии) - патофизиология

Сиклемия (дрепаноцитоз, серповидноклеточная анемия, серповидная анемия, гемоглобиноз S) - история изучения, причины

Сиклемия (синонимы: дрепаноцитоз, серповидноклеточная анемия, серповидная анемия, гемоглобиноз S) представляет собой качественное заболевание гемоглобина, при котором основное нарушение состоит в наличии гемоглобина S в эритроцитах. Болезнь характеризуется хронической гемолитической анемией и явлениями сосудистой закупорки, причину которых следует искать в дрепаноцитном преобразовании эритроцитов.

Явление сиклизации впервые описал J.P. Herrick в 1919 г. Он обратил внимание на «причудливую серповидную форму» красных кровяных клеток в крови страдавшего анемией чернокожего пациента. Позже, в 1927 г., Halm и Gillespie отметили развитие сиклизации лишь в условиях понижения давления О2.

В 1949 г. Neel и Beet доказали наследственный характер болезни, что тяжелая форма отражает гомозиготное состояние, в то время как легкая — гетерозиготное. В том же году Janet Watson высказал мнение о том, что причину заболевания следует искать в наличии иного вида гемоглобина, чем от нормального взрослого человека.

Вскрытие первого аномального гемоглобина сделано Pauling и его сотрудниками, которые, в 1949 г. доказали, что картина электрофоретической миграции гемоглобина страдающих анемией, в крови которых имеются серповидные красные кровяные клетки, иная, чем нормального гемоглобина. Уточнение структурной аномалии гемоглобина S принадлежит Ingram в 1956 г. в связи с внедрением техники „fingerprint".

«Выявление первого аномального гемоглобина — гемоглобина S — составило не только новый этап в развитии знаний о гемоглобинопатиях, но и межевой камень медицинского исследования XX века в связи с обоснованием общей концепции о молекулярных болезнях.

Клинический этап понимания болезни, предшествующий 1949 г., дополнился, в дальнейшем, познанием глубокого патофизиогенетического механизма по последним знаниям о структуре и аномалиях гемоглобина. В этой связи было доказано, что сиклемия — комплексное клиническое заболевание — результат молекулярной аномалии лишь одного белка, замены одной аминокислоты в молекуле гемоглобина, другой.

Причины сиклемии - серповидноклеточной анемии

Сиклемия это молекулярное заболевание, причиной которого является генетическая мутация в контролирующих синтез гемоглобина генах.

Эпидемиология сиклемии - серповидноклеточной анемии

Наибольшая частота заболевания наблюдается среди народов экваториальной зоны африканского материка, также на аравийском полуострове, на юге Индии, Цейлоне, Мадагаскаре и среди цветного населения южной и северной Америк. Что касается Европы очаги гемоглобина S описаны в Турции, Греции, южной Италии, в то время как у остальных народов Европы диагноз гемоглобина S редкое явление.

У нас в стране о первых случаях гемоглобина S было сообщено в 1967 г.; в настоящее время на учете коллектива гематологилческого Центра значатся 11 семей с этой генетической аномалией.

Следует отметить, что гемоглобин S создает некоторую устойчивость к вызываемой Plasmodium falciparum малярии. Эта отличительная черта составляет один из факторов, объясняющих высокий показатель частоты сиклемии в данной зоне.

Так, у аномальных индивидов (АА) смертность от малярии высокая; у индивидов с сиклемией (SS) показатель смертности нысокий в связи с собственно тяжестью заболевания; гетерозиготные больные (AS) устойчивы к малярии и продолжительность жизни укладываетвя в норму.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

В эритроцитах человека показатель концентрации гемоглобина высокий, при этом гемоглобин представляется в виде вязкой жидкости на грани ее перехода в паракристаллическую форму.
Окисление формы гемоглобина А и гемоглобина S характеризуются одинаковой растворимостью.

В процессе перехода от окисленной к восстановленной форме растворимость гемоглобина А сокращается на половину, в то время как гемоглобин S уменьшается примерно в 50 раз, приобретая вид полужидкого геля, в котором образуются удлиненные, нитеобразные кристаллы, называемые «тактоиды», весьма похожие на серповидные красные кровяные тельца, получаемые с помощью теста сиклизации.

Механизм этого преобразования еще не выведен полностью. Работы Petrutz показали, что замена глютамовой кислоты валином, в положении 6 цепей бета гемоглобина S (а2b2 Глют -> Вал) обусловливает, в процессе деоксигенации, изменение пространственной конфигурации цепей bs, что способствует образованию связей с цепями а соседней молекулы и появлению нитей и аггрегатов гемоглобина.

Концентрация гемоглобина S в эритроцитах определяющий фактор в развитии явления сиклизации. При концентрации меньше 40% всего гемоглобина S изменения эритроцитов могут наблюдаться лишь в особых условиях падения О2.
К тому же красные кровяные тельца с большой концентрацией гемоглобина S проявляют заниженное сродство к О2, а это способствует сохранению в данном виде уже сформировавшиеся сиклизованные гематии.

Патогенез серповидноклеточной анемии

Гемоглобин F, который у, отдельных гомозиготов, сопутствует гемоглобину S не участвует в образовании аггрегатов гемоглобина, тем самым выполняя защитную роль в отношении красных кровяных телец.
Изменения структуры и физико-химических свойств гемоглобина заложенные в основу явления сиклизации, объясняют патофизиологию следующих двух основных синдромов сиклемии — гемолиз и сосудистый тромбоз.

Наличие гемоглобина S в эритроцитах и его попеременные изменения — от восстановленной до окисленной форм — обусловливают соответствующее им число циклов сиклизации и не сиклизации эритроцитов с отрицательным влиянием на проницаемость и целостность клеточной оболочки. К тому же доказано, что механическая хрупкость увеличена даже когда давление О2 превышает потребности серповидного преобразования, равно как и тот факт, что у сиклизованных эритроцитов высокая жесткость, препятствующая их прохождению через капилляры, диаметром меньше 5u.

Следовательно, сдвиги оболочки и непрерывная секвестрация эритроцитов в капиллярах селезенки и печени составляют причины сокращения продолжительности жизни красных кровяных телец и поддерживания процесса хронического гемолиза.

Сосудистый тромбоз — второй основной синдром сиклемии — подобно гемолизу представляет собой прямое последствие того же явления — серповидное преобразование эритроцитов. Непосредственным результатом сиклизации это повышение вязкости крови, замедляющее кровообращение, в частности в крупных сосудах, и обусловливающее развитие явления "sludge".

В связи с застоем крови отмечается повышение ацидоза, за счет проникновения в кровь увеличенного количества тканевых кислых метаболитов. Застой и ацидоз усиливают деоксигенацию гемоглобина, которая, в свою очередь, способствует сиклизации. Чем больше застой и ацидоз, тем благоприятнее условия для процесса сиклизации, а повышение интенсивности последней усугубляет вязкость крови и создает благоприятные условия для застоя и ацидоза.

Итак, можно говорить о порочном круге, в котором участвует ряд факторов, при этом каждый из них составляет одновременно причину и последствие остальных.

Серповидно-клеточная анемия ( S-гемоглобинопатия )

Серповидно-клеточная анемия – наследственная гемоглобинопатия, обусловленная синтезом аномального гемоглобина S, изменением формы и свойств эритроцитов крови. Серповидно-клеточная анемия проявляется гемолитическими, апластическими, секвестрационными кризами, тромбозами сосудов, костно-суставными болями и припухлостью конечностей, изменениями скелета, сплено- и гепатомегалией. Диагноз подтверждается по данным исследования периферической крови и пунктата костного мозга. Лечение серповидно-клеточной анемии является симптоматическим, направленным на предупреждение и купирование кризов; может быть показано переливание эритроцитов, прием антикоагулянтов, проведение спленэктомии.

Общие сведения

Серповидно-клеточная анемия (S-гемоглобинопатия) – разновидность наследственной гемолитической анемии, характеризующаяся нарушением структуры гемоглобина и присутствием в крови эритроцитов серповидной формы. Заболеваемость серповидно-клеточной анемией распространена, главным образом, в странах Африки, Ближнего и Среднего Востока, Средиземноморского бассейна, Индии. Здесь частота носительства гемоглобина S среди коренного населения может достигать 40%. Любопытно, что больные серповидно-клеточной анемией имеют повышенную врожденную устойчивость к заражению малярией, поскольку малярийный плазмодий не может проникнуть в эритроциты серповидной формы.

Причины

В основе серповидно-клеточной анемии лежит генная мутация, обусловливающая синтез аномального гемоглобина S (HbS). Дефект структуры гемоглобина характеризуется заменой глутаминовой кислоты валином в ß-полипептидной цепи. Образующийся при этом гемоглобин S после потери присоединенного кислорода приобретает консистенцию высокополимерного геля и становится в 100 раз менее растворимым, чем нормальный гемоглобин А. В результате этого эритроциты, несущие деоксигемоглобин S, деформируются и приобретают характерную полулунную (серповидную) форму. Измененные эритроциты становятся ригидными, малопластичными, могут закупоривать капилляры, вызывая ишемию тканей, легко подвергаются аутогемолизу.

Наследование серповидно-клеточной анемии происходит по аутосомно-рецессивному типу. При этом, гетерозиготы наследуют дефектный ген серповидно-клеточной анемии от одного из родителей, поэтому, наряду с измененными эритроцитами и HbS, имеют в крови и нормальные эритроциты с HbА. У гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии признаки заболевания возникают лишь в определенных условиях. Гомозиготы наследуют по одному дефектному гену от матери и от отца, поэтому в их крови присутствуют только серповидные эритроциты с гемоглобином S; заболевание развивается рано и протекает тяжело.

Таким образом, в зависимости от генотипа, в гематологии различают гетерозиготную (HbAS) и гомозиготную (HbSS, дрепаноцитоз) форму серповидно-клеточной анемии. К редко встречающимся вариантам заболевания относятся промежуточные формы серповидно-клеточной анемии. Обычно они развиваются у двойных гетерозигот, несущих один ген серповидно-клеточной анемии и другой дефектный ген - гемоглобина C (HbSC), серповидной β-плюс (HbS/β +) или β-0 (HbS/β0) талассемии.

Симптомы серповидно-клеточной анемии

Гомозиготная серповидно-клеточная анемия обычно проявляется у детей к 4-5 месяцу жизни, когда увеличивается количество HbS, а процентное содержание серповидных эритроцитов достигает 90%. В таких случаях раннее возникновение гемолитической анемии у ребенка обуславливает задержку физического и умственного развития. Характерны нарушения развития скелета: башенный череп, утолщение лобных швов черепа в виде гребня, кифоз грудного или лордоз поясничного отдела позвоночника.

В развитии серповидно-клеточной анемии выделяют три периода: I - с 6 месяцев до 2-3 лет, II - с 3 до 10 лет, III - старше 10 лет. Ранними сигналами серповидно-клеточной анемии служат артралгии, симметричное опухание суставов конечностей, боли в груди, животе и спине, желтушность кожи, спленомегалия. Дети с серповидно-клеточной анемией относятся к категории часто болеющих. Степень тяжести течения серповидно-клеточной анемии тесно коррелирует с концентрацией HbS в эритроцитах: чем она выше, тем тяжелее выражена симптоматика.

В условиях интеркуррентной инфекции, стрессовых факторов, обезвоживания, гипоксии, беременности и пр. у больных данным видом наследственной анемии могут развиваться серповидно-клеточные кризы: гемолитический, апластический, сосудисто-окклюзионный, секвестрационный и др.

При развитии гемолитического криза состояние больного резко ухудшается: возникает фебрильная лихорадка, в крови повышается непрямой билирубин, усиливается желтушность и бледность кожных покровов, появляется гематурия. Стремительный распад эритроцитов может привести к анемической коме. Апластические кризы при серповидно-клеточной анемии характеризуются угнетением эритроидного ростка костного мозга, ретикулоцитопенией, снижением гемоглобина.

Следствием депонированием крови в селезенке и печени служат секвестрационные кризы. Они сопровождаются гепато- и спленомегалией, сильными болями в животе, резкой артериальной гипотонией. Сосудисто-окклюзионные кризы протекают с развитием тромбоза сосудов почек, ишемии миокарда, инфаркта селезенки и легких, ишемического приапизма, окклюзии вен сетчатки, тромбоза мезентериальных сосудов и др.

Гетерозиготные носители гена серповидно-клеточной анемии в обычных условиях ощущают себя практически здоровыми. Морфологически измененные эритроциты и анемия у них возникают только в ситуациях, связанных с гипоксией (при тяжелой физической нагрузке, авиаперелетах, восхождении в горы и др.). Вместе с тем, остро развившийся гемолитический криз при гетерозиготной форме серповидно-клеточной анемии может иметь летальный исход.

Осложнения

Хроническое течение серповидно-клеточной анемии с повторными кризами приводит к развитию целого ряда необратимых изменений, нередко становящихся причиной гибели больных. Примерно у трети больных отмечается аутоспленэктомия – сморщивание и уменьшение размеров селезенки, вызванное замещением функциональной ткани рубцовой. Это сопровождается изменением иммунного статуса больных серповидно-клеточной анемией, более частым возникновением инфекций (пневмонии, менингита, сепсиса и др.).

Исходом сосудисто-окклюзионных кризов могут стать ишемические инсульты у детей, субарахноидальные кровоизлияния у взрослых, легочная гипертензия, ретинопатия, импотенция, почечная недостаточность. У женщин с серповидно-клеточной анемией отмечается позднее становление менструального цикла, склонность к самопроизвольному прерыванию беременности и преждевременным родам. Следствием ишемии миокарда и гемосидероза сердца служит возникновение хронической сердечной недостаточности; повреждения почек - хронической почечной недостаточности.

Длительный гемолиз, сопровождаемый избыточным образованием билирубина, приводит к развитию холецистита и желчнокаменной болезни. У больных серповидно-клеточной анемией часто возникают асептические некрозы костей, остеомиелит, язвы голеней.

Диагностика

Диагноз серповидно-клеточной анемии выставляется гематологом на основании характерных клинических симптомов, гематологических изменений, семейно-генетического исследования. Факт наследования ребенком серповидно-клеточной анемии может быть подтвержден еще на этапе беременности с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.

В периферической крови отмечается нормохромная анемия (1-2х1012/л), снижение гемоглобина (50-80 г/л), ретикулоцитоз (до 30%). В мазке крови обнаруживаются серповидно измененные эритроциты, клетки с тельцами Жолли и кольцами Кабо. Электрофорез гемоглобина позволяет определить форму серповидно-клеточной анемии – гомо- или гетерозиготную. Изменение биохимических проб крови включает гипербилирубинемию, увеличение содержания сывороточного железа. При исследовании пунктата костного мозга выявляется расширение эритробластического ростка кроветворения.

Дифференциальная диагностика направлена на исключение других гемолитических анемий, вирусного гепатита А, рахита, ревматоидного артрита, туберкулеза костей и суставов, остеомиелита и др.

Лечение серповидно–клеточной анемии

Серповидно-клеточная анемия относится к категории неизлечимых болезней крови. Таким пациентам требуется пожизненное наблюдение гематолога, проведение мероприятий, направленных на предупреждение кризов, а при их развитии – проведение симптоматической терапии.

В период развития серповидно-клеточного криза требуется госпитализация. С целью быстрого купирования острого состояния назначается кислородотерапия, инфузионная дегидратация, введение антибиотиков, обезболивающих средств, антикоагулянтов и дезагрегантов, фолиевой кислоты. При тяжелом течении обострений показано переливание эритроцитарной массы. Проведение спленэктомии не способно повлиять на течение серповидно-клеточной анемии, однако может на время уменьшить проявления заболевания.

Прогноз и профилактика

Прогноз гомозиготной формы серповидно-клеточной анемии неблагоприятный; большая часть пациентов погибает в первое десятилетие жизни от инфекционных или тромбоокклюзионных осложнений. Течение гетерозиготных форм патологии гораздо более обнадеживающее.

Для предупреждения быстро прогрессирующего течения серповидно-клеточной анемии следует избегать провоцирующих условий (обезвоживания, инфекций, перенапряжения и стрессов, экстремальных температур, гипоксии и пр.). Детям, страдающим данной формой гемолитической анемии, в обязательном порядке показана вакцинация против пневмококковой и менингококковой инфекции. При наличии в семье больных серповидно-клеточной анемией необходима медико-генетическая консультация для оценки риска развития заболевания у потомства.

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия – патология эритроцитов, отличительным признаком которой является ускоренное разрушение красных кровяных телец с высвобождением повышенного количества непрямого билирубина. Для данной группы заболеваний типично сочетание анемического синдрома, желтухи и увеличения размеров селезенки. В процессе диагностики исследуется общий анализ крови, уровень билирубина, анализ кала и мочи, УЗИ органов брюшной полости; проводится биопсия костного мозга, иммунологические исследования. В качестве методов лечения используется медикаментозная, гемотрансфузионная терапия; при гиперспленизме показана спленэктомия.

МКБ-10

Гемолитическая анемия (ГА) - малокровие, обусловленное нарушением жизненного цикла эритроцитов, а именно преобладанием процессов их разрушения (эритроцитолиза) над образованием и созреванием (эритропоэзом). Данная группа анемий очень обширна. Их распространенность неодинакова в различных географических широтах и возрастных когортах; в среднем патология встречается у 1% населения. Среди прочих видов анемий на долю гемолитических приходится 11%. Патология характеризуется укорочением жизненного цикла эритроцитов и их распадом (гемолизом) раньше времени (через 14-21 день вместо 100-120 суток в норме). При этом разрушение эритроцитов может происходить непосредственно в сосудистом русле (внутрисосудистый гемолиз) или в селезенке, печени, костном мозге (внесосудистый гемолиз).

Этиопатогенетическую основу наследственных гемолитических синдромов составляют генетические дефекты мембран эритроцитов, их ферментных систем либо структуры гемоглобина. Данные предпосылки обусловливают морфофункциональную неполноценность эритроцитов и их повышенное разрушение. Гемолиз эритроцитов при приобретенных анемиях наступает под влиянием внутренних факторов или факторов окружающей среды, среди которых:

Аутоиммунные процессы. Образование антител, агглютинирующих эритроциты, возможно при гемобластозах (остром лейкозе, хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе), аутоиммунной патологии (СКВ, неспецифическом язвенном колите), инфекционных заболеваниях (инфекционном мононуклеозе, токсоплазмозе, сифилисе, вирусной пневмонии). Развитию иммунных гемолитических анемий могут способствовать посттрансфузионные реакции, профилактическая вакцинация, гемолитическая болезнь плода.
Токсическое действие на эритроциты. В ряде случаев острому внутрисосудистому гемолизу предшествует отравление мышьяковистыми соединениями, тяжелыми металлами, уксусной кислотой, грибными ядами, алкоголем и др. Вызывать разрушение клеток крови может прием определенных лекарств (противомалярийных препаратов, сульфаниламидов, производных нитрофуранового ряда, анальгетиков).
Механическое повреждение эритроцитов. Гемолиз эритроцитов может наблюдаться при тяжелых физических нагрузках (длительной ходьбе, беге, лыжном переходе), при ДВС-синдроме, малярии, злокачественной артериальной гипертензии, протезировании клапанов сердца и сосудов, проведении гипербарической оксигенации, сепсисе, обширных ожогах. В этих случаях под действием тех или иных факторов происходит травматизация и разрыв мембран изначально полноценных эритроцитов.

Патогенез

Центральным звеном патогенеза ГА является повышенное разрушение эритроцитов в органах ретикулоэндотелиальной системы (селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах) или непосредственно в сосудистом русле. При аутоиммунном механизме анемии происходит образование антиэритроцитарных АТ (тепловых, холодовых), которые вызывают ферментативный лизис мембраны эритроцитов. Токсические вещества, являясь сильнейшими окислителями, разрушают эритроцит за счет развития метаболических, функциональных и морфологических изменений оболочки и стромы красных кровяных телец. Механические факторы оказывают прямое воздействие на клеточную мембрану. Под влиянием этих механизмов из эритроцитов выходят ионы калия и фосфора, а внутрь поступают ионы натрия. Клетка разбухает, при критическом увеличении ее объема наступает гемолиз. Распад эритроцитов сопровождаются развитием анемического и желтушного синдромов (так называемой «бледной желтухой»). Возможно интенсивное окрашивание кала и мочи, увеличение селезенки и печени.

Классификация

В гематологии гемолитические анемии подразделяются на две большие группы: врожденные (наследственные) и приобретенные. Наследственные ГА включают следующие формы:

эритроцитарные мембранопатии (микросфероцитоз – болезнь Минковского-Шоффара, овалоцитоз, акантоцитоз) – анемии, обусловлены структурными аномалиями мембран эритроцитов
ферментопении (энзимопении) – анемии, вызванные дефицитом тех или иных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.)
гемоглобинопатии- анемии, связанные с качественными нарушениями структуры гемоглобина или изменением соотношения его нормальных форм (талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Приобретенные ГА подразделяются на:

мембранопатии приобретенные (пароксизмальная ночная гемоглобинурия – б-нь Маркиафавы-Микели, шпороклеточная анемия)
иммунные (ауто- и изоиммунные) – обусловлены воздействием антител
токсические – анемии, обусловленные воздействием химических веществ, биологических ядов, бактериальных токсинов
механические - анемии, вызванные механическим повреждением структуры эритроцитов (тромбоцитопеническая пурпура, маршевая гемоглобинурия)

Симптомы

Наследственные мембранопатии, ферментопении и гемоглобинопатии

Наиболее распространенной формой данной группы анемий является микросфероцитоз, или болезнь Минковского-Шоффара. Наследуется по аутосомно-доминантному типу; обычно прослеживается у нескольких представителей семьи. Дефектность эритроцитов обусловлена дефицитом в мембране актомиозиноподобного белка и липидов, что приводит к изменению формы и диаметра эритроцитов, их массивному и преждевременному гемолизу в селезенке. Манифестация микросфероцитарной ГА возможна в любом возрасте (в младенчестве, юношестве, старости), однако обычно проявления возникают у детей старшего возраста и подростков. Тяжесть заболевания варьирует от субклинического течения до тяжелых форм, характеризующихся часто повторяющимися гемолитическими кризами. В момент криза нарастает температура тела, головокружение, слабость; возникают боли в животе и рвота.

Основным признаком микросфероцитарной гемолитической анемии служит желтуха различной степени интенсивности. Вследствие высокого содержания стеркобилина кал становится интенсивно окрашенным в темно-коричневый цвет. У пациентов с болезнь Минковского-Шоффара наблюдается склонность к образованию камней в желчном пузыре, поэтому часто развиваются признаки обострения калькулезного холецистита, возникают приступы желчной колики, а при закупорке холедоха конкрементом - обтурационная желтуха. При микросфероцитозе во всех случаях увеличена селезенка, а у половины пациентов – еще и печень. Кроме наследственной микросфероцитарной анемии, у детей часто встречаются другие врожденные дисплазии: башенный череп, косоглазие, седловидная деформация носа, аномалии прикуса, готическое нёбо, полидактилия или брадидактилия и пр. Пациенты среднего и пожилого возраста страдают трофическими язвами голени, которые возникают в результате гемолиза эритроцитов в капиллярах конечностей и плохо поддаются лечению.

Энзимопенические анемии связаны с недостатком определенных ферментов эритроцитов (чаще - Г-6-ФД, глутатион-зависимых ферментов, пируваткиназы и др). Гемолитическая анемия может впервые заявлять о себе после перенесенного интеркуррентного заболевания или приема медикаментов (салицилатов, сульфаниламидов, нитрофуранов). Обычно заболевание имеет ровное течение; типична «бледная желтуха», умеренная гепатоспленомегалия, сердечные шумы. В тяжелых случаях развивается ярко выраженная картина гемолитического криза (слабость, рвота, одышка, сердцебиение, коллаптоидное состояние). В связи с внутрисосудистым гемолизом эритроцитов и выделением гемосидерина с мочой последняя приобретает темный (иногда черный) цвет. Особенностям клинического течения гемоглобинопатий - талассемии и серповидно-клеточной анемии посвящены самостоятельные обзоры.

Приобретенные гемолитические анемии

Среди различных приобретенных вариантов чаще других встречаются аутоиммунные анемии. Для них общим пусковым фактором выступает образование антител к антигенам собственных эритроцитов. Гемолиз эритроцитов может носить как внутрисосудистый, так и внутриклеточный характер. Гемолитический криз при аутоиммунной анемии развивается остро и внезапно. Он протекает с лихорадкой, резкой слабостью, головокружением, сердцебиением, одышкой, болями в эпигастрии и пояснице. Иногда острым проявлениям предшествуют предвестники в виде субфебрилитета и артралгий. В период криза стремительно нарастает желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом, увеличивается печень и селезенка. При некоторых формах аутоиммунных анемий больные плохо переносят холод; в условиях низких температур у них может развиваться синдром Рейно, крапивница, гемоглобинурия. Вследствие недостаточности кровообращения в мелких сосудах возможны осложнения в виде гангрены пальцев ног и рук.

Токсические анемии протекают с прогрессирующей слабостью, болями в правом подреберье и поясничной области, рвотой, гемоглобинурией, высокой температурой тела. Со 2-3 суток присоединяется желтуха и билирубинемия; на 3-5 сутки возникает печеночная и почечная недостаточность, признаками которых служат гепатомегалия, ферментемия, азотемия, анурия. Отдельные виды приобретенных гемолитических анемий рассмотрены в соответствующих статьях: «Гемоглобинурия» и «Тромбоцитопеническая пурпура», «Гемолитическая болезнь плода».

Каждый вид ГА имеет свои специфические осложнения: например, ЖКБ – при микросфероцитозе, печеночная недостаточность – при токсических формах и т.д. К числу общих осложнений относятся гемолитические кризы, которые могут провоцироваться инфекциями, стрессами, родами у женщин. При остром массивном гемолизе возможно развитие гемолитической комы, характеризующейся коллапсом, спутанным сознанием, олигурией, усилением желтухи. Угрозу жизни больного несут ДВС-синдром, инфаркт селезенки или спонтанный разрыв органа. Неотложной медицинской помощи требуют острая сердечно-сосудистая и почечная недостаточность.

Определение формы ГА на основе анализа причин, симптоматики и объективных данных относится к компетенции гематолога. При первичной беседе выясняется семейный анамнез, частота и тяжесть протекания гемолитических кризов. В процессе осмотра оценивается окраска кожных покровов, склер и видимых слизистых, производится пальпация живота для оценки величины печени и селезенки. Сплено- и гепатомегалия подтверждается при проведении УЗИ печени и селезенки. Лабораторный диагностический комплекс включает:

Исследование крови. Изменения в гемограмме характеризуются нормо- или гипохромной анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, ретикулоцитозом, ускорением СОЭ. В биохимических пробах крови определяется гипербилирубинемия (увеличение фракции непрямого билирубина), увеличение активности лактатдегидрогеназы. При аутоиммунных анемиях большое диагностическое значение имеет положительная проба Кумбса.
Анализы мочи и кала. Исследование мочи выявляет протеинурию, уробилинурию, гемосидеринурию, гемоглобинурию. В копрограмме повышено содержание стеркобилина.
Миелограмму. Для цитологического подтверждения выполняется стернальная пункция. Исследование пунктата костного мозга обнаруживает гиперплазию эритроидного ростка.

В процессе дифференциальной диагностики исключаются гепатиты, цирроз печени, портальная гипертензия, гепатолиенальный синдром, порфирии, гемобластозы. Пациента консультируют гастроэнтеролог, клинический фармаколог, инфекционист и другие специалисты.

Лечение

Различные формы ГА имеют свои особенности и подходы к лечению. При всех вариантах приобретенной гемолитической анемии необходимо позаботиться об устранении влияния гемолизирующих факторов. Во время гемолитических кризов больным необходимы инфузии растворов, плазмы крови; витаминотерапия, по необходимости – гормоно- и антибиотикотерапия. При микросфероцитозе единственно эффективным методом, приводящим к 100 % прекращению гемолиза, является спленэктомия.

При аутоиммунной анемии показана терапия глюкокортикоидными гормонами (преднизолоном), сокращающая или прекращающая гемолиз. В некоторых случаях требуемый эффект достигается назначением иммунодепрессантов (азатиоприна, 6-меркаптопурина, хлорамбуцила), противомалярийных препаратов (хлорохина). При резистентных к медикаментозной терапии формах аутоиммунной анемии выполняется спленэктомия. Лечение гемоглобинурии предполагает переливание отмытых эритроцитов, плазмозаменителей, назначение антикоагулянтов и антиагрегантов. Развитие токсической гемолитической анемии диктует необходимость проведения интенсивной терапии: дезинтоксикации, форсированного диуреза, гемодиализа, по показаниям – введение антидотов.

Течение и исход зависят от вида анемии, тяжести протекания кризов, полноты патогенетической терапии. При многих приобретенных вариантах устранение причин и полноценное лечение приводит к полному выздоровлению. Излечения врожденных анемий добиться нельзя, однако возможно достижение длительной ремиссии. При развитии почечной недостаточности и других фатальных осложнений прогноз неблагоприятен. Предупредить развитие ГА позволяет профилактика острых инфекционных заболеваний, интоксикаций, отравлений. Запрещается бесконтрольное самостоятельное использование лекарственных препаратов. Необходимо тщательная подготовка пациентов к гемотрансфузиям, вакцинации с проведением всего комплекса необходимых обследований.

4. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунных гемолитический анемий/ Цветаева Н.В., Никулина О.Ф. - 2014.

Читайте также: