Лечение эстрогенами и гестагенами (прогестероном)

Обновлено: 26.04.2024

Известно, что климактерические расстройства значительно ухудшают качество жизни женщины в климактерии и в отдельных случаях выраженного проявления климактерического синдрома фактически делают женщину нетрудоспособной. Это является значимой проблемой не только для самой женщины, но и ее окружения - близких родственников, сотрудников на работе, в связи с чем климактерий считается не только медицинской, но и медико-социальной проблемой [1].

Во время менопаузального перехода происходит значительная гормональная, биохимическая и метаболическая перестройка женского организма, обусловленная развивающимся дефицитом многих гормонов, в том числе и половых стероидных гормонов. Именно в период менопаузального перехода дебютируют так называемые возрастассоциированные заболевания и состояния: ожирение, артериальная гипертензия, дис-липидемия, нарушение толерантности к глюкозе -смертельный квартет, называемый менопаузальным метаболическим синдромом, нередко развиваются сахарный диабет (СД) типа 2, депрессия, нарушения мочеиспускания, остеопороз, мочекаменная болезнь и другие заболевания.

В настоящее время существуют разные классификации климактерического синдрома (по тяжести, времени возникновения и пр.), но по сути ни одна из них не учитывает индивидуальных особенностей течения данной патологии, которая в своих клинических проявлениях бывает весьма вариабельной.

Так, некоторых женщин беспокоят преимущественно приливы жара, повышенное потоотделение, прибавка массы тела и артериальная гипертензия. У других эти жалобы отсутствуют, но они отмечают постоянную необъяснимую слабость, повышенную утомляемость, упадок жизненных сил, психоэмоциональные и сексуальные расстройства, разные нарушения мочеиспускания. У третьих присутствуют и те и другие жалобы.

Почему остеопороз развивается только у 45% женщин в постменопаузе, хотя дефицит эстрогенов есть у 100%? Почему ожирение у 60, приливы у 65%? В доступной медицинской литературе мы не встретили убедительного объяснения такой вариабельной клинической картины у разных женщин.

В то же время в последнее десятилетие ряд зарубежных исследований 6, а также наши собственные наблюдения 9 показали негативное влияние андро-генного дефицита и позитивное влияние его коррекции (или его отсутствия) на течение разных проявлений климактерического синдрома.

Тема андрогенного дефицита новая и сложная. Некоторые симптомы дефицита андрогенов могут быть схожи с симптомами дефицита эстрогенов, поэтому об андрогенной недостаточности у женщин принято говорить только при адекватном уровне эстрогенов [11], но и потому, что существуют определенные проблемы в лабораторной диагностике дефицита андрогенов, которые в последнее время, правда, практически ликвидированы в связи с появлением ультраточного метода определения тестостерона - тандемной масс-спектро-метрии, которая уже доступна в рутинной практике.

Проявления андрогенной недостаточности

К ним относят следующие симптомы (группы симптомов):
Костно-мышечные:
• снижение мышечной массы;
• неадекватный физическим нагрузкам прирост мышечной массы;
• боли в костях, суставах;
• мышечные боли.
Психоэмоцион альные:
• быстрая утомляемость;
• лабильность настроения со склонностью к депрессиям;
• нарушение памяти;
• снижение творческой продуктивности;
• снижение мотивации и самооценки;
• расстройство сна, не связанное с приливами.
Сексуальные:
• снижение либидо;
• возбуждаемости;
• чувствительности эрогенных зон;
• возможности достижения оргазма.
Кожные:
• сухость кожи;
• выпадение волос на лобке;
• гипотония мимических мышц (появление носогубного треугольника, опускание углов рта)

Типы климактерических расстройств

Согласно нашим наблюдениям и проведенным исследованиям можно выделить 3 клинических типа климактерических расстройств у женщин в период пери-менопаузы:

1- й (эстроген-дефицитный, дефицита андрогенов нет, социально благоприятный) - симптомы, вызванные преимущественно дефицитом эстрогенов;
2- й (андроген-дефицитный, депрессивный) - симптомы, вызванные преимущественно дефицитом андрогенов;
3- й (смешанный) - расстройства, вызванные как эстрогенным, так и андрогенным дефицитом.

Сравнительная характеристика симптомов в зависимости от типа течения перименопаузы представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинические симптомы и типы течения климактерических расстройств

Клинический признак

Приливы жара, потливость

Проблемы со

сном, не связанные с приливами

Раздражительность, нервозность, тревожность, сниженная самооценка

Сексуальные расстройства

Вагинальная атрофия

Ноктурия

Висцеральное ожирение

Остеопороз

Боли в суставах и мышцах, снижение мышечного тонуса и силы

1-й - дефицит эстрогенов

2-й - дефицит андрогенов

Пациентки с разными типами климактерических расстройств имеют различные антропометрические и конституциональные характеристики.

Так, к 1-му типу, протекающему с преимущественным снижением эстрогенов (эстроген-дефицитный тип), можно отнести пациенток, у которых не происходит выраженной прибавки массы тела, не характерно висцеральное ожирение, нет снижения либидо, благодаря чему они сохраняют сексуальную активность, нет депрессии и нарушения мочеиспускания, поэтому при данном типе климактерических расстройств пациентки зачастую продолжают работать и жить активной жизнью (рис. 1).

Рис. 1. Пациентка с 1-м типом климактерических расстройств (эстроген-дефицитным). Жалоб не предъявляет. При денситометрии выявлен остеопороз (Т-критерий - 3,6).

У таких пациенток, как правило, за счет сохраненной секреции андрогенов - главных анаболических гормонов - не происходит потери мышечной массы, в связи с чем редки падения. Однако дефицит эстрогенов приводит к развитию «бессимптомного» остеопороза, который нередко диагностируется уже переломом.

Ко 2 типу, протекающему преимущественно со снижением андрогенов (андроген-дефицитный тип) можно отнести пациенток, у которых в климактерии происходит прибавка массы тела преимущественно за счет отложения жира в области талии и живота (центральное, или висцеральное ожирение), отмечается гипотония мышц, что проявляется в провисании трицепса, появлении характерных складок на спине в виде «ламбрекенов», провисании передней группы мышц бедра (рис. 2-5).

Рис. 2. Пациентки 2-го типа (андроген-дефицитный): видны кожные складки на спине, являющиеся признаком гипотонии мышц спины вследствие дефицита андрогенов.

Рис. 3. Провисание трицепса плеча вследствие снижения мышечного тонуса на фоне андрогенного дефицита.

Рис. 4. Нависание трицепса, вертикальное положение (характерная складка над локтем).

Рис. 5. Нависание передней группы мышц бедра над коленной чашечкой вследствие снижения мышечного тонуса на фоне андрогенного дефицита.

Характерно также снижение либидо вплоть от отвращения к сексу, нарушения мочеиспускания, депрессии.

К 3-му типу относятся пациентки, у которых есть признаки как дефицита эстрогенов, так и андрогенов -смешанный тип (рис. 6).

Рис. 6. Пациентка 3-го типа: отмечаются умеренная прибавку массы тела, гипотония мышц спины.

Возможности терапии

Учитывая разные типы течения климактерия и разные жалобы, пациенткам должна проводиться заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с учетом данных особенностей.

Так, пациентки с клинически и лабораторно подтвержденным дефицитом андрогенов не должны получать препарат ЗГТ с антиандрогенными свойствами, в связи с тем что ряд жалоб (ожирение, снижение либидо, мышечная гипотония, ноктурия и др), обусловленных дефицитом андрогенов, могут только усугубиться.

В то же время при сохраненной секреции андроге-нов назначение препаратов с андрогенной активностью может привести к нежелательным явлениям андрогенизации: рост волос на лице, повышенная сальность кожи, чрезмерно повышенное либидо, прибавка мышечной массы.

Главная роль в лечении климактерических расстройств принадлежит эстрогенному компоненту, однако особенности гестагена, входящего в состав комбинированного препарата ЗГТ, также могут определять его дополнительные лечебные или потенциально негативные свойства [26].

Поэтому при отсутствии специальных показаний при выборе ЗГТ предпочтителен гестаген, обладающий высоким сродством к прогестероновым рецепторам для полноценной защиты эндометрия и при этом «нейтральный» в отношении других типов рецепторов, в том числе и андрогеновых.

Различия в сродстве гестагенов к тем или иным типам стероидных рецепторов представлены в табл.2.

Табл. 2 Относительное сродство прогестагенов к стероидным рецепторам [27]

Относительное сродство прогестагенов [% связывания стероидов]

Прогестероновые рецепторы

Андрогеновые рецепторы

Эстрогеновые рецепторы

Глюкокортикоидные рецепторы

Минералокорти-коидные рецепторы

Секс-стероид связывающий глобуллин (СССГ)

Adolf E. Schindler, Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium

Влияние заместительной эстроген-гестагенной и андрогензаместительной терапии на метаболические показатели у женщин в перименопаузе.

Метаболический синдром и СД являются главными факторами риска для развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в сочетании с артериальной ги-пертензией. Частота СД увеличивается с возрастом и менопаузой. Дефицит эстрогенов, возникающий в пе-рименопаузе в сочетании с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью, является одним из факторов риска развития СД у женщин. В 2006 г. в мета-анализе, основанном на 107 исследованиях, было показано, что ЗГТ способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и снижает число эпизодов впервые выявленного СД [12].

У относительно здоровых женщин в постменопаузе ни пероральный, ни трансдермальный эстрадиол существенно не влияли на уровень глюкозы. Однако было отмечено разное действие конъюгированных эквинных эстрогенов и эстрадиола (перорального и трансдермального) на чувствительность к инсулину: в то время как при назначении эстрадиола отмечалось увеличение чувствительности, конъюгирован-ные эквинные эстрогены, наоборот, ее уменьшали [13]. Прогестины оказывают влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность, однако их влияние зависит как от способа введения прогестина, так и от его типа. Такие прогестины, как медроксипроге-стерона ацетат (МПА) и норэтистерона ацетат, могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. Напротив, прогестерон и дидрогестерон не оказывают негативного влияния [13], поэтому назначение препаратов, в состав которых входит дидрогестерон (Фемостон®) является предпочтительным для женщин, у которых климактерические симптомы протекают на фоне ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома и СД, а также для тех, кому показана длительная ЗГТ.

Также в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что назначение транс-дермального пластыря с тестостероном женщинам с андрогенной недостаточностью, вызванной гипопи-туитаризмом, приводило к улучшению чувствительности к инсулину [14].

Половые гормоны и функция эндотелия

Эндотелиальная дисфункция является фактором риска гипертонии. Нарушение функционального состояния клеток эндотелия ассоциируется с нарушением вазодилатации и считается предиктором последующих сердечно-сосудистых осложнений. Эндотелиаль-ная дисфункция как ранняя фаза атеросклеротической дегенерации сосудов характеризуется нарушением синтеза оксида азота (NO) и экспрессией на клеточной мембране адгезивных молекул. В ряде исследований было отмечено, что прогестерон и МПА по-разному влияют на этот процесс. Прогестерон in vitro стимулирует транскрипционными и нетранскрипционными путями синтез NO в клетках эндотелия. Кроме того, при добавлении эстрадиола прогестерон и дидрогестерон не уменьшают активности NO-синтазы или даже потенцируют эффекты эстрадиола. В противоположность этому МПА не способствует синтезу NO и ухудшает ва-зодилатацию, вызванную эстрадиолом [15]. J.Y.-P.Ho и соавт. [16] показали, что эндотелийнезависимая вазо-дилатация плечевой артерии также значительно увеличивается от 5,9 до 13,9% после использования транс-дермального и перорального эстрадиола (6,0-14,7%) у здоровых женщин в постменопаузе. Нормальное состояние эндотелия - главный залог адекватного функционирования сердечно-сосудистой системы. Эстрогены сохраняют функцию эндотелия in vitro и in vivo. Однако добавление синтетических прогестинов, таких как МПА, может снижать вазодилатирующий эффект эстрогенов 17. T.Sorensen и соавт. [20] показали, что норэ-тистерона ацетат уменьшает благоприятный эффект пе-рорального эстрадиола на эндотелийнезависимую вазо-дилатацию. Также было замечено, что МПА ухудшает вызванную эстрогенами вазодилатацию коронарных артерий [21] и эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии [22, 23]. В то же время было показано, что дидрогестерон как монотерапия или в сочетании с эстрадиолом обладает нейтральным эффектом на функцию синтеза NO клетками эндотелия, а его устойчивый метаболит - дигидродидрогестерон - увеличивает синтез NO так же, как и прогестерон [24].

Применение андрогенов у женщин показало положительное вазодилатирующее влияние. Так, S.Worboys и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ более 6 мес в сочетании имплантами с тестостероном (50 мг). Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи ультразвукового исследования обследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эн-дотелийзависимая вазодилатация) и действие нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилатация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелийзависимой вазодилатации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелийнезави-симой вазодилатации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин с дефицитом андрогенов в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелийзависимую, так и эндотелийнезависимую вазодилатацию плечевой артерии [25].

Заключение

На сегодняшний день имеются данные, что андрогены у женщин могут оказывать положительное влияние на разные органы и системы, однако отсутствие в нашей стране сертифицированных для женщин препаратов тестостерона не позволяет широко применять их в гинекологической практике. Вместе с тем при выборе эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ необходимо учитывать индивидуальные особенности каждой пациентки. Препараты, содержащие дидрогестерон (Фемостон® 2/10, Фемостон® 1/10, Фемостон® 1/5 копти), обладают нейтральным эффектом в отношении андрогенного статуса женщины, не оказывая ни андрогенного, ни антиандро-генного действия, и не способны усугублять симптомы, вызванные снижением уровня тестостерона у пациенток, у которых менопауза протекает с дефицитом и эстрогенов, и андрогенов.

Лечение эстрогенами и гестагенами (прогестероном)

Созревание фолликула и овуляция, а также связанная продукция женских половых гормонов контролируются гонадотропинами гипофиза ФСГ и ЛГ. В первой половине менструального цикла ФСГ стимулирует рост и созревание третичных фолликулов яичников, которые реагируют ускоренным синтезом эстрадиола. Эстрадиол стимулирует рост эндометрия и повышает проницаемость слизистой оболочки шейки для сперматозоидов.

При достижении определенной концентрации эстрадиола в крови высвобождение ФСГ ингибируется по принципу обратной связи передним гипофизом. Поскольку рост фолликула и продукция эстрогена связаны между собой, гипофиз и гипоталамус контролируют фолликулярную фазу овариального цикла через эстрогеновые рецепторы.

Непосредственно перед овуляцией, когда почти зрелые третичные фолликулы продуцируют эстрадиол в высокой концентрации, регуляция переключается на положительную обратную связь. Секреция ЛГ временно повышается до пикового уровня и запускает овуляцию. Через несколько часов после овуляции третичный фолликул превращается в желтое тело, который затем также высвобождает прогестерон в ответ на ЛГ.

Это инициирует секреторную фазу эндометриального цикла и снижает проницаемость слизистой оболочки шейки матки. Неразорвавшиеся фолликулы продолжают высвобождать эстрадиол под влиянием ФСГ. Через 2 нед. продукция прогестерона и эстрадиола прекращается, вызывая отслойку секреторного слоя эндометрия (менструация).

Естественные гормоны не подходят для введения внутрь, т. к. они выводятся печенью до попадания в общий кровоток. Эстрадиол превращается через эстрон в эстриол, а после конъюгации все три гормона становятся водорастворимыми и экскретируются почками. Основным метаболитом прогестерона является прегнандиол, который тоже конъюгируется и выводится почками.

а) Препараты эстрогена. Пролонгированными препаратами для в/м инъекции являются масляные растворы эфиров эстрадиола (группа 3- или 17-ОН). Гидрофобность карбонового остатка определяет скорость всасывания и, следовательно, продолжительность действия. Выделенный эфир гидролизуется до образования свободного эстрадиола. Чрескожные препараты основаны на хорошей проницаемости эстрадиола.

б) Препараты, вводимые внутрь. Этинилэстрадиол метаболически более стабилен, проходит через печень после приема внутрь и действует как эстрадиол на эстрогеновых рецепторах. В пероральных контрацептивах он представляет эстрогеновый компонент. (Сульфат-)Конъюгированные эстрогены (продукты выделения) выделяют из лошадиной мочи со слабой активностью и используют при лечении климактерических осложнений. Их эффективность остается под вопросом. Существуют чрескожные системы доставки эстрадиола.

в) Препараты прогестина. Пролонгированными рецептурами для в/м инъекции являются 17а-гидроксипрогестерона капроат и медроксипрогестерона ацетат. Препаратами для приема внутрь являются производные этинилтестостерона (норэтистерон, диметистерон, линестренол, дезогестрел, гестоден) или 17а-гидроксипрогестерона ацетата (хлормадинона ацетат или ципротерона ацетат).

Показания к применению эстрогенов и прогестинов: гормональная контрацепция, заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе для профилактики остеопороза, нарушения менструации, менструальные и тяжелые климактерические жалобы.

Видео механизмов менструального цикла - почему происходит менструация?

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Принципы антиэстрогенной и антигестогенной терапии

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM). Эстрогеновые рецепторы принадлежат к группе рецепторов, регулирующих транскрипцию. Женский половой гормон эстрадиол является агонистом этих рецепторов. Существует несколько препаратов, которые являются антагонистами эстрогена.

Интересно, что их эффекты связаны с агонистами эстрогенов в определенных тканях. Вероятно, это объясняется тем, что каждый лиганд индуцирует специфическую конформацию эстрогенового рецептора. Комплексылиганд-эстрогеновый рецептор взаимодействуютс коактиваторами или репрессорами на определенной последовательности гена.

Корегуляторы отличаются в различных тканях, давая возможность каждому SERM формироватьтканеспецифическую активность. Терапевтически значимо то, что виды эстрогеновых и антиэстрогеновых эффектов отличаются по химической структуре вещества среди препаратов данного класса.

Полезно сравнивать профиль активности SERM с эстрадиолом, в частности, в отношении эффектов, которые наблюдаются в постменопаузе. При длительном введении эстрадиола риск рака эндометрия увеличивается. Одновременное введение гестагена предупреждает данный эффект. Рак молочной железы встречается чаще, так же как и тромбоэмболические заболевания.

Эстрадиол эффективно купирует климактерические приливы и потливость. После длительного лечения он снижает частоту переломов вследствие остеопороза заснет предупреждения потери эстрогензависимой части костной массы. Тем не менее эстрогены больше не рекомендуют использовать с этой целью из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска.

а) Кломифен — производное стильбена, которое вводится внутрь при лечении женского бесплодия. Будучи антагонистом эстрогеновых рецепторов в аденогипофизе, он ослабляет подавление эстрадиолом секреции гонадотропина по принципу обратной связи. Итоговое повышение высвобождения ФСГ вызывает ускорение созревания фолликулов незрелой яйцеклетки.

Например, кломифен можно использовать при лечении расстройств желтой фазы, связанных с нарушением созревания фолликула или при лечении синдрома поликистоза яичников. Поскольку его можно применять только в определенные дни овариального цикла, необходим препарат, которые можно вводить длительно.

б) Тамоксифен — производное стильбена, которое используется при метастазирующем раке молочной железы для блокады эстрогенной стимуляции, вызывающей рост опухолевых клеток. Как смешанный антагонист/частичный агонист эстрогена тамоксифен скорее усиливает, а не ослабляет климактерические жалобы.
В то же время он проявляет агонистические свойства, которые интересны как потенциальный фактор риска,когда планируется использование препарата для профилактики рака молочной железы.

в) Ралоксифен одобрен для лечения и профилактики остеопороза. Как показано в таблице на рисунке ниже, он вызывает другие благоприятные, а также нежелательные реакции.

г) Антагонист эстрогеновых рецепторов фулвестрант — это резервный препарат для лечения гормонозависимого рака молочной железы.

д) Антагонист гестагеновых рецепторов. Примерно через 1 нед. после оплодотворения эмбрион имплантируется в эндометрий в виде бластоцисты. За счет секреции человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ, в основном Л Г) трофобласт поддерживает желтое тело и секрецию прогестерона, что предотвращает менструальное кровотечение.

Мифепристон является антагонистом гестагеновых рецепторов и вызывает отслойку эндометрия. Следовательно, он действует как абортивный препарат в ранний период беременности. Его применение вызвало споры среди врачей (при сравнении побочных эффектов мифепристона с хирургическим вмешательством) и этически идеологические конфликты.

е) Ингибиторы ароматазы — дополнительный принцип антиэстрогенной терапии, который основан на подавлении синтеза эстрогена. Они используются в основном при лечении распространенного рака молочной железы в случае, когда опухоль теряет чувствительность к эстрогену, и у пациенток после менопаузы. Тем не менее один препарат в данном классе (анастрозол) разрешен к использованию при раннем раке молочной железы.

Ароматаза. Фермент превращает андрогены, например тестостерон и андростендион, в эстрогены (эстрадиол и эстрон). Эта реакция включает в себя отщепление метиловой группы на атоме C10 и ароматизацию кольца А. Ароматаза представляет собой изофермент CYP19.

У женщины во время репродуктивной фазы большая часть циркулирующих эстрогенов образуется в яичниках, где эстрадиол синтезируется в зернистых клетках созревающих третичных фолликулов. Оболочечные клетки, окружающие зернистые клетки, обеспечивают предшественниками андрогенов. ФСГ стимулирует образование эстрогенов, индуцируя синтез ароматазы в зернистых клетках. Изоформа 17β-гидроксистероиддегидрогеназа катализирует превращение андростендиона в тестостерон и эстрона в эстрадиол.

После менопаузы яичники не функционируют. Тем не менее эстрогены не исчезают полностью из крови, т. к. они продолжают поступать в кровоток из некоторых других тканей, в частности подкожной жировой ткани, которая продуцирует эстрон. Поэтому при гормонозависимом раке молочной железы ростопухоли стимулируется. Кроме того, раковые клетки молочной железы могут сами продуцировать эстрогены посредством ароматазы.

Следует отметить, что ароматаза имеет значение и у мужчин. В остеобластах она вызывает продукцию остеоанаболического эстрадиола из тестостерона.

Ингибиторы ароматазы служат для устранения экстраовариального синтеза эстрогенов у пациенток с раком молочной железы. Этого эффекта можно добиться только в постменопаузе, т. к., будучи ФСГ-зависимым ферментом, овариальная ароматаза подвергается регуляции женских половых гормонов по принципуобратной связи. Падение концентрации эстрадиола в крови приводит к повышению высвобождения ФСГ с компенсаторным повышением синтеза ароматазы и эстрогенов.

Две группы ингибиторов различают по химической структуре и механизму действия. Стероидные ингибиторы (форместан, экземестан) соединяются с участком связывания андрогена в ферменте и в виде промежуточных продуктов приводят к необратимому его подавлению. Нестероидные ингибиторы (анастрозол, летрозол) присоединяются к разным участкам связывания фермента. Посредством своего триазольного кольца они необратимо взаимодействуют с гемовым железом цитохрома Р450.

Среди побочных эффектов преобладают климактерические жалобы, отражающие снижение уровня эстрогена. В отличие от SERM (тамоксифена, который используется по такому же показанию) ингибиторы ароматазы не стимулируют рост эндометрия и не повышают риск тромбоэмболических осложнений.

Механизм действия противозачаточных таблеток и их побочные эффекты

а) Ингибиторы овуляции. Для подавления овариального цикла используется отрицательная обратная связь высвобождения гонадотропина. Введение экзогенных эстрогенов (этинилэстрадиола) во время первой половины цикла подавляет продукцию ФСГ (как и при введении только прогестинов).

В результате снижения стимуляции третичных фолликулов ФСГ нарушается созревание и, следовательно, овуляция фолликулов. Если вводятся только эстрогены в первой половине цикла, то реакция со стороны эндометрия и шейки, как и другие функциональные изменения, будут в пределах нормы.

При добавлении гестагена во время второй половины цикла предупреждаются секреторная фаза эндометрия и связанные реакции. После отмены гормонов развивается менструация.

Физиологическую последовательность высвобождения эстрогенов/гестагенов повторяют так называемые двухфазные (последовательные) препараты. При использовании монофазных препаратов эстроген и гестаген принимаются одновременно. Раннее введение гестагена усиливает угнетение регулирующих механизмов ЦНС, предупреждает как нормальный рост эндометрия, так и развитие условий для имплантации яйцеклетки, снижает проницаемость слизистой оболочки шейки матки для сперматозоидов.

Два последних эффекта тоже предотвращают оплодотворение. Согласно фазам введения гестагена различают одно-, двух- и трехфазные препараты. Даже у однофазных препаратов встречается менструация отмены при прекращении приема (при необходимости — путем замены таблетками-плацебо).

Побочные эффекты. Повышенный риск тромбоэмболии, в частности, вызван эстрогеновым компонентом, но связан и с некоторыми гестагенами (гестоден и дезогестрел). Риск инфаркта миокарда, инсульта и доброкачественных опухолей печени возрастает. Тем не менее абсолютная частота этих явлений низкая.

Следует учитывать предрасполагающие факторы (семейный анамнез, курение, ожирение и возраст). Общий риск злокачественных новообразований заметно не повышается. Кроме того, сообщается о гипертензии, задержке жидкости, холестазе, тошноте и боли в груди.

б) Мини-пили (низкодозированный пероральный контрацептив, содержащий только прогестерон). Длительное введение прогестерона в низкой дозе может предупредить беременность. Овуляции подавляются нерегулярно. Прогестерон вызывает изменения функции шейки и эндометрия.

Из-за необходимости постоянного приема в одно и то же время суток, низкой частоты успеха и относительно частых нарушений менструации эти препараты в настоящее время используются редко.

в) Посткоитальный контрацептив. Гестаген (левоноргестрел) вводится в высокой дозе до 3 дней после полового акта. Механизм предупреждения беременности до сих пор не до конца ясен. Если гестаген действует до овуляции, он подавляет вызванный овуляцией подъем ЛГ. Частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота.

г) Стимуляция овуляции. Секреция гонадотропина увеличивается за счет «пульсирующего высвобождения» ГнРГ. О кломифене подробно написано в отдельной статье, в то время как его можно вводить внутрь, гонадотропины, перечисленные ниже, должны вводиться парентерально.

В результате снижения функции яичников уровень гонадотропинов повышается в крови, и они попадают в мочу в пригодном для использования количестве. Человеческий менопаузный гонадотропин (менотропин), выделяемый из мочи женщин в постменопаузе, состоит из ФСГ и ЛГ. Человеческий хорионический гонадотропин получают из мочи беременных женщин, он действует как ЛГ. Существуют рекомбинантные ФСГ (фоллитропин) и ЛГ.

Современный фармакологический рынок препаратов заместительной гормональной терапии

Широкий выбор препаратов для ЗГТ на российском фармацевтическом рынке дает возможность рационального применения и подбора необходимого препарата в каждом конкретном случае. Перед назначением ЗГТ и в процессе лечения необходимы осмотр гинеколога, УЗИ гениталий, исследование молочных желез, онкоцитология, Пайпель-биопсия эндометрия, измерение АД, роста, массы тела, исследование системы гемостаза и липидного спектра крови, содержания сахара в крови, общий анализ мочи. Противопоказаниями для ЗГТ являются: тромбоэмболические осложнения в анамнезе и в настоящее время, злокачественная опухоли эндометрия, матки, молочной железы, тяжелые формы нарушения функции печени и тяжелая форма сахарного диабета, влагалищное кровотечение неясной этиологии. В первые месяцы лечения ЗГТ могут наблюдаться болезненность молочных желез, в редких случаях тошнота, головная боль, отеки и некоторые другие побочные эффекты, как правило, носящие преходящий характер, и не требуют отмены препарата. При появлении необычно сильных или часто возникающих головных болей, при нарушениях зрения или слуха, первых признаках тромбоза, появлении желтухи или эпилептических приступов, а также при наступлении беременности препараты ЗГТ следует отменить и провести соответствующее обследование.

Менопауза - период последней менструации, установленный ретроспективно после 12 месяцев их отсутствия. Возраст, в котором развивается естественная менопауза, составляет 45-55 лет. Однако, менопауза может наступить и раньше: после операции, радиоактивного облучения и т.д. Менопауза характеризуется эстрогенным дефицитом, который способствует резкому увеличению риска возникновения и прогрессирования различных дисфункциональных состояний. Клиническая симптоматика менопаузальных расстройств зависит от возраста женщины и варианта наступления менопаузы, большую роль в развитии клинических симптомов играют наследственные, средовые факторы и соматическое состояние к периоду климактерия [2, 6, 7].

Менопауза делит климактерический период на 2 фазы: пременопаузу (до наступления менопаузы) и постменопаузу (после наступления менопаузы). Целесообразность проведения ЗГТ у женщин с помощью стероидных половых гормонов в пре- и пост- менопаузальный период неоспорима. Однако, ее эффективность и безопасность зависят от индивидуальных особенностей женщины и правильного выбора препарата. Ассортимент гормональных препаратов все время расширяется, как расширяется и сфера показаний к их применению [2, 5, 6].

Большинством эпидемиологических исследований установлено, что более 80% женщин страдают теми или иными расстройствами в климактерическом периоде (таблица 1), однако только 10-15% из них обращаются за медицинской помощью.

Таблица 1
Наиболее часто встречающиеся климактерические жалобы у женщин в возрасте от 45-54 лет

Жалобы	Частота встречаемости, %
Раздражительность	92
Вялость, повышенная утомляемость	88
Депрессия	78
Головные боли	71
Приливы жара и холода	68
Ухудшение памяти	64
Увеличение веса	61
Бессонница	51
Боли в суставах, спине	48
Учащенное сердцебиение, экстрасистолия	44
Приступы плаксивости	42
Запоры	37
Расстройства мочеиспускания	20
Снижение либидо	20

Как правило, нарушение функции яичников начинается в относительно раннем возрасте. В результате многие женщины в течение более, чем трети своей жизни, вынуждены переносить проявления эстрогенной недостаточности, которая часто омрачает их жизнь. Почти у 90% женщин эстрогенная недостаточность, сопровождающая менопаузу, отрицательно влияет на физическое состояние и приводит к увеличению их биологического возраста [3, 4].

В настоящее время женщины имеют возможность прожить климактерический период без патологических проявлений или каких-либо изменений в их образе жизни, оставаясь молодыми, энергичными, сексуальными и привлекательными благодаря ряду препаратов, внедряемых в медицинскую практику в РФ. Лечение и профилактика климактерических расстройств включает в себя использование препаратов половых гормонов и негормональных средств. Конкретный гормональный препарат должен подобрать врач с учетом возрастных особенностей и концентрацией гормонов в крови [6].

Общепринятым в мире является использование для ЗГТ конъюгированных эстрогенов, эстрадиол ацетат и валерата, 17-b-эстрадиола, эстриола, эстриол сукцината и ципротерона ацетата. В США широко применяются конъюгированные эcтpoгeны, в Европейских странах - эстрадиол ацетат и валерат. В отличие от синтетических, перечисленные эстрогены не оказывают выраженного воздействия на печень, факторы коагуляции, углеводный обмен и т.д., отмечается их положительное действие на сердечно-сосудистую систему. Обязательным является циклическое добавление к эсгрогенам прогестагенов в течение 10-12-14 дней, что позволяет избежать гиперплазии эндометрия [4, 7, 9].

Фармакоэкономические исследования показывают, что длительное примение ЗГТ эффективно с точки зрения затрат на лечение, чем симптоматическое лечение отдельных проявлений менопаузы [8]. Обследования японских женщин показали, что ЗГТ более эффективно для купирования менопаузы, чем традиционные средства и методы восточной медицины [10, 11]. Horisberber и соавт. (1993) сравнили различные схемы симптоматического лечения менопаузы. Авторы показали, что наиболее выгодным с экономической точки зрения является использование оральных эстрогенов, что ведет к полному устранению патологических симптомов. Из трансдермальных форм наиболее дешевым и удобным оказался эстрадиоловый гель, что нельзя сказать о трансдермальном пластыре [12].

В большинстве фармакоэкономических оценок допускается, что симптомы менопаузы только опосредованно влияют на стоимость лечения в силу их влияния на качество жизни. Однако было показано, что использование ЗГТ позволяет избежать более четверти всех врачебных назначений, сделанных женщинам в пре- и постменопаузальном периоде [13, 14].

ГОТОВНОСТЬ ЖЕНЩИН ПОЛУЧАТЬ ЗГТ

Для достижения полного положительного эффекта ЗГТ, включая профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, необходимо продолжительное лечение (порядка 10 лет). Однако 5-50% женщин прекращают прием препаратов ЗГТ в течение первого года лечения, при этом основной причина отказа женщин от терапии является нежелание возвращаться к ежемесячным кровотечениям [15], при этом решающее значение имеет отношение врача к ЗГТ. Для получения максимального эффекта от ЗГТ необходимо добиваться согласия пациенток на проведение данного вида терапии. Получению ЗГТ должен предшествовать тщательный подбор препаратов, учитывающий индивидуальные требования женщин.

При нежелании возвращаться к ежемесячному менструальному циклу, женщины могут выбрать ЗГТ, при котором кровотечения наблюдаются один раз в три месяца. Трансдермальная терапия также может обеспечить приемлемую частоту кровотечений [1, 4].

ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Конъюгированные эквин-эстрогены получают из мочи жеребых кобыл. В их состав входит смесь: эстрон-сульфат - 25% и специфические эквин-эстрогены: эквин-сульфат - 25% и дигидроэквилин - 15%.

К препаратам, содержащим конъюгированные эстрогены, относияся [2, 4]:

Премарин (США) - по 0,625 мг по 20, 40, 60 штук в упаковке. Обычная доза для циклического применения составляет 0,625-1,25 мг в сутки. Чередуют прием в течение 3-х недель с перерывом в 1 неделю. При наличии менструальноподобных кровотечений прием начинают с 5-го дня менструального цикла, а с 15 по 25 день дополнительно назначают какой-либо гестагенный препарат.

Гормоплекс (Югославия) - драже по 1,25 мг, 20 шт в коробке. Представляет смесь конъюгированных эстрогенов (в основном, эстрона и эквилина сульфатов). Рекомендуемая суточная доза 1,25 мг, 20 или 29 дней с перерывами 7 дней.

Эстрофеминал (Германия) - капсулы, содержащие по 0,3, 0,6 или 1,25 мг конъюгированных эстрогенов. Предназначены для циклического лечения в дозе 0,6-1,25 мг 21 день с перерывом 7 дней.

Натуральные эстрогены в зависимости от пути введения делятся на 2 группы: для перорального применения и парентерального. Широкое распространение в мире получили препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и прогестин. К ним относятся препараты монофазного, двухфазного и трехфазного типов.

К препаратам двухфазного типа для ЗГТ, поставляемым на российский фармацевтический рынок, относятся [2, 3, 5]:

Дивина (Финляндия) - календарная упаковка с 21 таблеткой: 11 таблеток белого цвета содержат 2 мг эcтpaдиoл валерата и 10 таблеток голубого цвета, состоящих из 2 мг эстрадиол валерата и 10 мг медроксипрогестерон ацетата. Режим дозирования этого препарата, как и других препаратов двухфазного типа, следующий: по 1 драже ежедневно, начиная с 5-го дня цикла и далее по календарной шкале, затем делается перерыв 7 дней.

Климонорм (Германия) - календарная упаковка с 21 драже: 9 драже желтого цвета, содержащие 2 мг эстрадиол валерата и 12 драже бирюзового цвета, в состав которых входят 2 мг эстрадиол валерата и 0,15 мг левоноргестрела.

Климен (Германия) - календарная упаковка с 21 драже, из которых 11 драже белого цвета содержат по 2 мг эстрадиол валерата, а 10 драже розового цвета - 2 мг эстрадиол валерага и 1 мг ципротерон ацетата.

Цикло-прогинова (Германия) - календарная упаковка с 21 драже, из которых 11 драже белого цвета содержат по 2 мг эстрадиол валерата, а 10 драже светло-коричневого цвета содержат по 2 мг эстрадиол валерата и 0,5 мг норгестрела.

Фемостон (Германия) - календарная упаковка с 28 таблетками, из которых 14 таблеток оранжевого цвета содержат по 2 мг эстрадиола, а 14 таблеток желтого цвета содержат по 2 мг эстрадиола и 10 мг дигидогестерона. Препарат восполняет дефицит половых гормонов в организме женщины, купирует климактерические симптомы при естественной менопаузе, после хирургического удаления яичников. Также препарат используется для лечения и профилактики остеопороза в постменопаузе.

Препарат влияет на липидный обмен в значительно большей степени, чем другие препараты для ЗГТ, нормализует липидный обмен, значительно снижает риск развития атеросклероза и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Фемостон не влияет на углеводный обмен. Даже при длительной терапии препарат не вызывает тромбоза или тромбоэмболических нарушений. Вызывает адекватную секреторную фазу эндометрия. Повышает качество жизни пациентов, уменьшая число жалоб и объективно выявляемых климактерических симптомов. Фемостон является базовым препаратом для ЗГТ при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Дивитрен (Финляндия) - модифицированный препарат, календарная упаковка с 91 драже: 70 драже белого цвета содержит по 2 мг эстрадиола валерата, 14 драже голубого цвета - 2 мг эстрадиола валерата и 20 мг прогестерона ацетата и 7 таблеток желтого цвета без активного вещества (плацебо). Препарат принимается в непрерывном режиме, менструальнонодобное кровотечение бывает лишь 1 раз в три месяца.

Трехфазные препараты для ЗГТ на фармакологическом рынке РФ представлены Трисеквенсом и Трисеквенс-форте (Novo Nordisk, Дания), содержащими эстрадиол и норэтистерон ацетат, которые обеспечивают поступление в организм эстрадиола на протяжении всех 28 дней цикла. Благодаря этому женщина не испытывает возобновления климактерических симптомов, таких как приливы и ночная потливость во время менструальной фазы цикла [4, 5].

Трисеквенс - таблетки по 28 штук в упаковке в виде диска календаря: 12 таблеток голубого цвета, содержащих 2 мг эстрадиола, 10 белых таблеток - 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата и 6 красных таблеток - эстрадиол 1 мг.

Трисеквенс форте - таблетки ретард по 28 штук в упаковке: 12 таблеток желтого цвета - 4 мг эстрадиола, 10 таблеток белого цвета - 4 мг эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата и 6 таблеток красного цвета - 1 мг эстрадиола.

Монофазные препараты чаще используются в постменопаузе, причем рекомендуется начинать лечение не ранее чем через год после менопаузы, в непрерывном режиме, т.к. они не вызывают пролиферации эндометрия. Отсутствие менструальноподобных кровотечений при применении этих препаратов, делает их более приемлемыми для пациенток в постменопаузе. Это такие препараты как 3:

Клиогест (Novo Nordisk, Дания) - в упаковке 28 таблеток. 1 таблетка содержит 1 мг эстрадиола и 2 мг норэтистерон ацетата. Этот препарат также благоприятно действует на липидный спектр крови: снижает уровень общего холестерина и ХС ЛПНП приблизительно на 20%, не оказывая существенного влияния на концентрацию ХС ЛПВП и в то же время высокоэффективен для профилактики остеопороза.

Ливиал (Нидерланды) - в упаковке 28 белых таблеток, состоящих из 2,5 мг тиболона. Этот препарат обладает эстрогенной, гестагенной и слабой андрогенной активностью, облегчает менопаузальные симптомы и способствует сохранению целостности костной ткани.

К монокомпонентным препаратам для перорального применения относят [3]:

Прогинова (Германия) - календарная упаковка с 21 белым драже, каждое из которых содержит 2 мг эстрадиол валерата.

Эстрофем (Novo Nordisk, Дания) - таблетки голубого цвета по 2 мг, 28 штук в упаковке.

Эстрофем форте - таблетки желтого цвета по 4 мг, 28 штук в упаковке.

При парентеральном введении препаратов исключается первичный метаболизм эстрогенов в печени, поэтому требуются меньшие дозы препарата для достижения терапевтического эффекта по сравнению с препаратами для орального применения. При парентеральном применении натуральных эстрогенов используются различные способы введения: внутримышечный, накожный, чрезкожный и подкожный. Использование мазей, свечей, таблеток с эстриолом позволяет достигнуть местного эффекта при урогепитальных расстройствах [1, 5, 6].

Комбинированный препарат ЗГТ для внутримышечного введения разработан и поставляется в РФ из Германии - это Гинодиан-Депо, 1 мл которого содержит 200 мг прастерон энантата и 4 мг эстрадиол валерата в масляном растворе. Препарат вводят внутримышечно по 1 мл каждые 4 недели.

Чрезкожный и накожный пути введения эстрадиола в организм возможны при применении следующих препаратов [1, 4]:

Эстрадерм ТТС (Швейцария) - активное вещество: 17-b эстрадиол. Трансдермальная терапевтическая система представляя собой пластырь с контактной поверхностью 5, 10 и 20 см 2 и номинальным количеством высвобождаемого эстрадиола 25, 50 и 100 мкг/сут соответственно. Пластырь по 6 штук в упаковке. Пластырь накладывают на чистый и сухой участок спины, живота, ягодиц или бедер, места аппликаций чередуют. Лечение начинают с дозы 50 мкг, дозу в дальнейшем корректируют в зависимости от степени выраженности клинического эффекта. Для поддерживающей терапии обычно используют пластырь, содержащий 25 мкг активного вещества. Препарат применяют циклично, лечение дополняется гестагенами. В случае гистерэктомии препарат назначают непрерывно.

Климара (Германия) - представляет собой трансдермальную терапевтическую систему в виде пластыря, состоящего из 3 слоев: полупрозрачная полиэтиленовая пленка, акриловый участок с адгезивной поверхностью, содержащей эстриол, защитная лента из полиэстера. Пластырь площадью 12,5 см 2 содержит 3,9 мг эстрадиола. В упаковке - 4 и 12 штук.

Климара-форте (Германия) - аналогичный пластырь площадью 25 см 2 содержит 7,8 мг эстрадиола, в упаковке по 4 и 12 штук.

Менорест (США-Германия) - трансдермальный пластырь, содержащий 17-b -эстрадиол. Форма выпуска: менорест-25, менорест-50, менорест-75, менорест-100. Высвобождение за сутки соответственно 25, 50, 75, 100 мкг. Режим дозирования аналогичен при применении Эстрадерм ТТС.

Эстрогель (Финляндия) - накожный гель, содержащий 0,6-1 мг эстрадиола, по 80 мг в тубах с мерным шпателем. Гель наносят на любой участок кожи (за исключением половых органов и молочных желез), на как можно большей площади. Применяют в непрерывном или цикличном режиме, дозу устанавливают индивидуально, лечение дополняют гестагенными препаратами.

Дивигель (Финляндия)- накожный гель, содержащий 500 мкг эстрадиола гемигидрата в 1 пакетике, в упаковке 25 пакетиков. Режим дозирования аналогичен эстрогелю.

Для лечения местных урогенитальных расстройств применяется препарат Овестин (Нидерланды), который представляет собой пероральные таблетки по 30 штук в упаковке, содержащие по 1 или 2 мг эстриола; крем вагинальный в тубах по 15 г; свечи вагинальные по 0,5 мг эстриола.

Данные препараты показаны при атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, обусловленного эстрогенной недостаточностью, для пред- и послеоперационного лечения в постменопаузальном периоде при влагалищных операциях, а также с диагностической целью при неясных результатах мазка из влагалища [4].

Противопоказаниями для ЗГТ являются: тромбоэмболические осложнения в анамнезе и в настоящее время, злокачественная опухоли эндометрия, матки, молочной железы, тяжелые формы нарушения функции печени и тяжелая форма сахарного диабета, влагалищное кровотечение неясной этиологии [5, 6].

Следует учитывать, что в первые месяцы лечения может наблюдаться болезненность молочных желез, в редких случаях тошнота, головная боль, отеки и некоторые другие побочные эффекты. Данные симптомы, как правило, носят преходящий характер и не требуют отмены препарата. Однако при появлении необычно сильных, мигренеподобных или часто возникающих головных болей, при нарушениях зрения или слуха, первых признаках тромбоза, появлении желтухи или эпилептических приступов, наступлении беременности препараты ЗГТ следует отменить и провести соответствующее обследование.

THE MODERN PHARMACOLOGICAL MARKET DRUGS of SUBSTITUTIVE HORMONAL THERAPY (SHT)

Syzov D.J., Gurevich K.G., Popkov S.A.
Moscow State University of Medicine and Dentistry

The wide choice of drugs for SHT in the Russian pharmaceutical market enables of rational application and selection of a necessary drug in each concrete case. Before assignment SHT and during treatment the masses of a body, research of the system of a hemostasis and lipide spectrum of a blood, contents of saccharum in a blood, bulk analysis of urine are necessary gunecology survey, research of lactic Ferri lactases, oncocutology, Paypel-biopsy of endometrium, measurement a HELL, body height.

Читайте также: