Механизм действия оксимов - пралидоксима
Обновлено: 01.05.2024
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (таблица 1).
Н естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов ( таблица 1 ).
Таблица 1. Классификация НПВП
I. Производные кислот
1. Арилкарбоновые кислоты
2. Арилалкановые кислоты
Гетероарилуксусная кислота
• толметин
• зомепирак
• клоперак
• кеторолак триметамин
Индол/инден уксусные кислоты
• индометацин
• сулиндак
• этодолак
• ацеметацин
3. Эноликовая кислота
II. Некислотные производные
III. Комбинированные препараты
НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов.
Механизм действия
За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия.
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях проявляют свое противовоспалительное анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВП in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А2 , липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВП, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВП объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НВП
•Синтез ПГ
•Синтез ЛТ
•Образование супероксидных радиаклов
•Высвобождение лизосомальных ферментов
•Активация клеточных мембран :
-ферменты
-NAPDH окисление
-фосфолипазы
-трансмембранный транспорт анионов
-захват предшественников ПГ
•Агрегация и адгезия нейтрофилов
•Функция лимфоцитов
•Синтез РФ
•Синтез цитокинов
•Метаболизм хряща
Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10 - 30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Эти результаты хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют объяснить особенности фармакологической активности НПВП и причины развития некоторых побочных эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ2 и ПГI2 оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что желудочно-кишечные осложнения НПВП связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным продуктом является тромбоксан А 2 , ингибиция синтеза которого НПВП нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией. Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВП, отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных, получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта. Известно, что ЛТВ4 вызывает активацию и гиперсекрецию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВП изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВП-индуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВП, ингибировать синтез ЛТВ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы НПВП при ревматических заболеваниях
Диапазон доз (мг/день)
Кратность приема в течение дня
Время полужизни, ч
В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются терапевтические эффекты только низких доз НПВП, но она не может полностью объяснить механизмы действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ. Например, "противовоспалительная" доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВП, являющихся сильными ингибиторами синтеза ПГ (Multicencer salicilateaspirin comparison study group, 1989). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину. Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах, депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-зависимыми механизмами действия НПВП.
К эффектам НПВП, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой активностью, относятся следующие:
1) подавление синтеза простеогликана клетками суставного хряща;
2) подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
3) усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
4) подавление активации нейтрофилов;
5) нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD 18.
В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления. По данным K.K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных эспериментальных условиях, некоторые НПВП обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что сочетается с повышением уровня внутриклеточного кальция, а также подавляют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами, подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами. При этом стабильный аналог ПГЕ1 мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВП на активацию нейтрофилов.
Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВП, до конца не ясны. Предполагается, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВП могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран. Это в свою очередь приводит у нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может реализовываться за счет прерывания передачи активационных сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-белок). Известно, что G-белок играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и хемотаксического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации. Конформационная перестройка передается через мембрану G-белку, в результате чего он приобретает способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-белка, которые индуцируют активацию фосфолипазы А2 и С и генерацию вторичных мессенджеров (диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной активности лейкоцитов. В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВП способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических эффектов С5а и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, то есть дает эффект, противоположный действию НПВП.
Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный эффект НПВП опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВП, взаимодействуя с комплексом арахидонат - ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в высокие (противовоспалительные) концентрации - блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком и, таким образом, подавляют клеточную активацию.
Совсем недавно E. Kopp и S. Ghosh (1994) обнаружили новый молекулярный механизм действия НПВП, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулярует транскрипцию нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунных реакциях; цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-a) и молекулы клеточной адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии-1, сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК и ЦсА, что позволяет по-новому оценить терапевтические возможности использования НПВП.
Практически все НПВП обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления воспаления. Ранее полагали , что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВП. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ.
НПВП эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ИЛ-1 a/b, ФНО- a / b , ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ- a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-g могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов. Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВП обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью.
Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени - других НПВП ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А2 , который обладает сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на синтез тромбоксана А 2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser 529) и подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана А 2 . Полагают, что, кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах. Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана А 2) на 98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГI2), обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у тромбоксана А 2 . Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.
Клиническое применение
В ревматологии НПВП наиболее часто используются по следующим показаниям:
| РА Артрит и серозит при СКВ Артрит при ССД Артрит при синдроме Шегрена Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани Остеоартрит Анкилозирующий спондилит Синдром Рейтера Псориатический артрит Микрокристаллический артрит Бурсит, тендинит теносиновит Артрит при васкулитах Ювенильный хронический артрит |
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Пралидоксим - Pralidoxime - Wikipedia
Пралидоксим (2-пиридин альдоксимметилхлорид) или 2-ПАМ, обычно в виде хлорида или йодид соли, принадлежит к семейству соединений, называемых оксимы это привязано к органофосфат -инактивирован ацетилхолинэстераза. [1] Используется для лечения отравление фосфорорганическими соединениями [2] в сочетании с атропин и либо диазепам или же мидазолам. Это белое твердое вещество.
Содержание
Химический синтез
Пралидоксим, метилхлорид 2-пиридинальдоксима, получают путем обработки пиридин-2-карбоксальдегид с гидроксиламин. Полученный пиридин-2-альдоксим алкилируют метилиодид давая пралидоксим в виде йодидной соли. [3] [4] [5] [6]
Механизм действия
Пралидоксим обычно используется в случае отравления фосфорорганическими соединениями. Органофосфаты, такие как зарин связываются с гидрокси-компонентом (сложноэфирным сайтом) активного сайта ацетилхолинэстераза фермент, тем самым блокируя его активность. Пралидоксим связывается с другой половиной (незаблокированным анионным сайтом) активного сайта, а затем вытесняет фосфат из остатка серина. Объединенный яд / антидот затем отсоединяется от участка и, таким образом, регенерирует полностью функциональный фермент.
Некоторые конъюгаты фосфат-ацетилхолинэстеразы продолжают реагировать после того, как фосфат присоединяется к эфирному сайту, переходя в более устойчивое состояние. Этот процесс известен как старение. Выдержанный конъюгат фосфат-ацетилхолинэстераза устойчив к антидотам, таким как пралидоксим. Пралидоксим часто используется с атропином (мускариновым антагонистом), чтобы помочь уменьшить парасимпатические эффекты отравления фосфорорганическими соединениями. Пралидоксим эффективен только при отравлении фосфорорганическими соединениями. Если фермент ацетилхолинэстераза карбамилирован, он не оказывает положительного воздействия, как это происходит с неостигмин, пиридостигмин, или инсектициды, такие как карбарил.
Пралидоксим играет важную роль в обращении паралича респираторных мышц, но из-за плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер он мало влияет на центрально-опосредованное угнетение дыхания. Атропин, который является препаратом выбора для противодействия мускариновым эффектам органофосфатов, вводится даже перед пралидоксимом во время лечения отравления органофосфатами. Хотя эффективность атропина хорошо известна, клинический опыт применения пралидоксима привел к широко распространенным сомнениям в его эффективности при лечении отравлений фосфорорганическими соединениями. [7]
Дозировка
- Взрослые: 30 мг / кг (обычно 1-2 г), вводимые внутривенная терапия через 15–30 минут, повторить через 60 минут. Его также можно вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии 500 мг / ч.
- Дети: 20–50 мг / кг с последующей поддерживающей инфузией 5–10 мг / кг / ч.
Слишком быстрое внутривенное вливание может привести к остановке дыхания или сердца. [8]
Взаимодействия
При совместном применении атропина и пралидоксима признаки атропинизации (промывание, мидриаз, тахикардия, сухость во рту и носу) может возникнуть раньше, чем можно было бы ожидать, если использовать только атропин. Это особенно верно, если общая доза атропина была большой, а введение пралидоксима было отложено.
При лечении отравления антихолинэстеразой следует помнить о следующих мерах предосторожности, хотя они не имеют прямого отношения к применению пралидоксима: барбитураты потенцируются антихолинэстеразами, их следует с осторожностью применять при лечении судорог; морфий, теофиллин, аминофиллин, сукцинилхолин, Резерпин, и фенотиазин -тип транквилизаторы следует избегать у пациентов с отравлением фосфорорганическими соединениями.
Противопоказания
Абсолютных противопоказаний к применению пралидоксима нет. Относительные противопоказания включают известную гиперчувствительность к препарату и другие ситуации, в которых риск его применения явно превышает возможную пользу.
Механизм действия оксимов - пралидоксима
Токсикокинетика оксимов - пралидоксима и обидоксима (токсогонина)
а) Всасывание оксимов при пероральном применении:
- Пралидоксим. Пероральные дозы P2S (6—8 г) обеспечивают достижение плазменного уровня 4 мкг/мл примерно через 20 мин и могут поддерживать его до 5 ч.
Пероральная доза 2 г 2-РАМ-С1 приводит к такому уровню примерно за 1 ч, а сохраняется он около 4 ч. Пероральный прием 3 г 2-РАМ-С1 дает плазменную концентрацию оксима выше 5 мкг/мл примерно через 2 ч и поддерживает ее в течение около 2 ч.
Доза 6 г обеих этих форм пралидоксима приводит к превышению плазменного уровня 6 мкг/мл за 0,5 ч и сохранению его на протяжении 4 ч.
Пероральный прием оксимов, по-видимому, дает слишком медленный эффект в экстремальных ситуациях как на войне, так и в мирных условиях.
- Обидоксим. Через 1—2 ч после перорального приема 1 г обидоксима достигается его плазменная концентрация около 1 мкг/мл. Доза 3 г может вызвать онемение губ и "сухость во рту". Плазменные уровни не ниже 4 мкг/мл обеспечиваются дозами 7 г и выше, при использовании которых часто отмечаются ригидность щек, онемение лица, привкус ментола и холод в глотке.
б) Всасывание оксимов при внутримышечном введении:
- Пралидоксима хлорид. После внутримышечной инъекции 2-РАМ-С1 в дозе 30 мг/кг его плазменная концентрация 14—15 мкг/мл достигается за 20—30 мин. Дозы 7,5—10 мг/кг дают уровень 4 мкг/мл в плазме через 5—10 мин. Концентрации выше 4 мкг/мл могут сохраняться от 4 до 8 ч.
- Пралидоксима мезилат (P2S). Внутримышечное введение мужчине дозы 30 мг на 1 кг массы тела через 20 мин приводит к пиковой плазменной концентрации в среднем 15 мкг/мл. Через 90 мин она падает до 9 мкг/мл.
Терапевтический уровень в плазме достигается за 5— 10 мин. Если эти результаты верны для среднего мужчины, внутримышечная инъекция 20—30 мг P2S на 1 кг массы тела должна давать терапевтическую плазменную концентрацию именно за такой срок. У подопытных животных P2S хорошо снимает нервно-мышечную блокаду, вызванную зарином (метилизопропоксифторфосфатом), но гораздо менее эффективен при поражении табуном (диметиламидоэтоксицианфосфатом).
в) Всасывание оксимов при внутривенном введении:
- Пралидоксима хлорид. Внутривенное введение 2-РАМ-Cl в дозе 35 мг/кг дает плазменный уровень 17,6 мкг/мл за 30 мин; уровни такого порядка сохраняются в течение 6—8 ч. Внутривенная доза 45 мг/кг в случае применения P2S через 30 мин приводит к концентрации оксима в плазме 18,7 мкг/мл; уровень около 4 мкг/мл поддерживается в течение 4—5 ч.
Непрерывное внутривенное вливание. Перед тем как удовлетворительные концентрации РАМ будут достигнуты путем вливания, может потребоваться 2 ударные дозы 30 мг/кг с интервалом в 4 ч.
Непрерывное введение — расчет дозы. Непрерывное внутривенное введение 2-РАМ-Cl бывает эффективным у пациентов с рецидивированием никотиновых симптомов (мышечных фасцикуляций) в результате отравления фосфорорганическими соединениями (ФОС) после получения ударных доз антидотов. Ранее здоровый мужчина в возрасте 23 лет поступил в отделение неотложной медпомощи после того, как проглотил несколько унций неизвестного фосфорорганического инсектицида.
У него был выражен синдром SLUD (слюнотечение, слезотечение, недержание мочи, диарея), диаметр зрачков составлял 2 мм, пульс был равен 135 уд. в 1 мин, артериальное давление 150/110 мм рт.ст. Пациент жаловался на крайнюю слабость, неспособность ходить и спутанность сознания. Ему ввели 2,0 мг атропина и 1 г 2-РАМ-Cl внутривенно, после чего начали процедуры по очистке пищеварительного тракта.
Никотиновые симптомы внешне ослабли, но мышечные фасцикуляций возобновились примерно через 2,5 ч после введения антидотов. Медперсонал решил провести непрерывное вливание пралидоксима, но не знал, какую дозу и в течение какого времени использовать. Пациент весил 175 фунтов (около 79,5 кг). Был предложен следующий расчет.
А. Концентрация: рассчитывается минимальная эффективная концентрация (МЭК) пралидоксима по формуле: (ударная доза (мг)/масса пациента(кг)) x (1/временной интервал (до рецидивирования симптомов)) x 0,8 (объем распределения, VD) = МЭК.
Например: (1000 мг/79,5 кг) х (1/2,5 ч) х 0,8 = 4,03 мкг/мл.
Б. Скорость вливания (10 % выше МЭК) рассчитывают по формуле: (1,1(10% выбранный "запас" хМЭК х клиренс(мл/мин) х 60 мин)/1000, где МЭК х 754 х 0,06 = МЭК х 50 = R (скорость вливания пралидоксима, мг/ч); 4,03 х 50 = 200 мг/ч.
Готовим внутривенный раствор, добавляя 4 г пралидоксима к 500 мл изотонического солевого раствора; 200 мг/ч получим при скорости введения 25 мл/ч.
Меры предосторожности:
1. Применять при лечении всех симптоматических пациентов после экспозиции к нервно-паралитическому газу.
2. При тяжелой одышке внутривенно ввести 4—6 г атропина и 1 г 2-РАМ-Cl. Следить за частотой сердечных сокращений и артериальным давлением.
3. При умеренной экспозиции к парам (респираторный дистресс-синдром, желудочно-кишечные симптомы, мышечные подергивания) ввести 6 мг атропина, 2-РАМ-Cl и обязательно диазепам (10 мг внутримышечно).
4. Припадки часто купируются атропином и 2-PAM-Cl. В противном случае внутривенно ввести диазепам: 5— 10 мг за 3—5 мин взрослому; 0,24—0,4 мг/кг (до 10 мг) за 2—3 мин ребенку.
Следить за дальнейшим угнетением дыхания (после применения диазепама), вызванным нервно-паралитическим веществом.
Наблюдать за рецидивированием никотиновых симптомов. Если они не появляются вновь в ближайшие 24 ч, прекратить терапию. Если появляются, отметить время рецидива и оценить уровень пралидоксима в организме пациента в данный момент (МЭК). Немедленно ввести 1 г пралидоксима. Начать его непрерывное внутривенное вливание для поддержания уровня примерно на 10 % рассчитанной МЭК. Ступенчато снижать дозу, например на 25 % каждые 8 ч.
Следить за пациентом в течение как минимум 1 ч после каждого снижения. Эти правила не всегда применимы в случае жирорастворимых фосфорорганических пестицидов, которые могут проявлять такие свойства ФОС, как "старение", перераспределение и позднее всасывание; у пациента бывает нарушена токси-кокинетика пралидоксима (в зависимости от почечной функции, сывороточного рН); необходимо учитывать взаимодействие с атропином.
Дозы при отравлении фосфорорганическими инсектицидами — другие методы. Обычная взрослая доза пралидоксима соответствует 1—2 г при массе тела 70 кг (14—28 мг/кг) внутривенно в 100— 150 мл солевого раствора в течение 15—30 мин. Рекомендуемая начальная доза для детей — от 15 до 25 мг/кг. Sidell предлагает начальную дозу для младенцев 15 мг/кг.
Детская доза. Семи детям с отравлением фосфорорганическими инсектицидами в течение 30 мин внутривенно ввели ударную дозу 2-РАМ-Cl: 15—50 мг/кг в 0,9 % солевом растворе для достижения концентрации антидота в крови 10—20 мг/мл. Затем было проведено поддерживающее вливание со скоростью 9—19 мг/кг в ч. Исходя из токсикокинетики 2-РАМ-С1 (Т1/2 1,14 ч; VD 0,73 л/кг), непрерывное вливание со скоростью 18 мг/кг в час должно дать равновесную сывороточную концентрацию 2-РАМ-Cl, примерно равную (в зависимости от VD) 40 мкг/мл. Другими словами, непрерывное вливание со скоростью 10—20 мг/кг в час обеспечивает стандартный уровень выше 4 мкг/мл.
Эти данные предполагают, что надо начинать лечение с дозы 2-РАМ-Cl 25 мг/кг внутривенно за 15—30 мин, а затем переходить на непрерывное вливание со скоростью 10—20 мг/кг в час. Его продолжают не менее 18 ч в зависимости от клинического состояния пациента и особенностей предполагаемого токсина.
г) Всасывание обидоксима (Toxogonin). Еще в 50-е годы сообщалось, что некоторые нуклеофиль-ные соединения (например, гидроксиламин, гидроксамовые кислоты, оксимы) способны реактивировать ингибированную холинэстеразу.
Плазменная концентрация 2-РАМ-Cl у добровольцев с отравлением ФОС поднимается выше, чем в контрольных группах. Максимальный уровень 2-РАМ-Cl после однократного внутримышечного введения дозы 1000 мг/3 мл составлял 9,9 мкг/мл у пациентов и 7,5 мкг/мл в контрольной группе, причем достигался в обеих группах за 33—34 мин. Период полувыведения был соответственно 174,4 и 148,9 мин, общий клиренс — 5,5 мл/мин на 1 кг и 9,1 мл/мин на 1 кг, а в неизмененном виде с мочой выводилось 62,6 и 80,2 % антидота.
Кажущийся объем распределения в обеих группах был практически одинаков (2,8 и 2,7 л/кг). Для сведения к минимуму риска передозировки у пациентов рекомендуется мониторинг плазменного уровня оксимов, особенно повышенной токсичности (например, тримедоксима и обидоксима).
д) Терапевтические дозы РАМ. Внутривенное или внутримышечное введение 2-РАМ-С1 или P2S в дозах 30 мг/кг или 8 мг/кг в час (550 мг/ч) обеспечивает считающиеся приемлемыми концентрации оксимов, однако обе схемы требуют внутривенного введения ударной дозы РАМ 30 мг/кг через 4 ч для достижения плазменного уровня выше 4 мкг/мл.
е) P2S. После внутривенной инъекции P2S в дозе 20 мг на 1 кг массы тела человеку может быть достигнут плазменный уровень 50 мкг/мл. При такой концентрации отмечаются головокружение, затуманенность зрения и диплопия, однако через несколько минут уровень антидота падает. Плазменный уровень P2S выше 4 мкг/мл (обычно 8— 12 мкг/мл) достаточен для противодействия нервно-мышечной блокаде, брадикардии, гипотензии и дыхательной недостаточности у анестезированной кошки.
ж) Распределение пралидоксима. Пралидоксим легко распределяется в большинстве биологических жидкостей и слабо связывается с плазменными белками. Объемы распределения (л/кг) двух форм этого оксима после внутривенного введения следующие:
з) Распределение обидоксима. Кажущийся объем распределения обидоксима составляет 0,173 л/кг.
з) Выведение пралидоксима. Пралидоксим быстро выводится с мочой. Примерно 90 % 2-РАМ-Cl и 87,1 % P2S после внутривенной дозы 5 мг/кг экскретируется в неизмененном виде. Период полувыведения при пероральном приеме близок у P2S к 94 мин, а у 2-РАМ-Cl — к 160 мин после доз 2—9 г (2,9—128 мг/кг). Период полужизни при внутримышечном введении 2-РАМ-Cl (2,5—10 мг/кг) равен примерно 77 мин. Период полужизни при внутривенном введении у P2S близок к 84 мин, а у 2-РАМ-Cl — к 78 мин.
и) Выведение обидоксима. Примерно 2,2 % пероральной дозы выводится с мочой за 24 ч. При этом период полувыведения обидоксима равен 2,64 ч. После внутривенной инъекции 68 % дозы обнаруживается в моче, а период полувыведения составляет 1,20 ч.
к) Взаимодействие оксимов с лекарствами:
- Бикарбонат натрия — тиамин. Если 2-РАМ-Cl вводят вместе с тиамином, общий клиренс снижается. Тиамина хлорид, по-видимому, не усиливает защитных свойств 2-РАМ-Cl, а ощелачивание бикарбонатом натрия, похоже, повышает эффективность антидота. Пралидоксим активнее выводится с кислой мочой.
л) Оксимы при беременности и лактации. Безопасность РАМ в периоды беременности и лактации не изучалась.
м) Развитие устойчивости к оксимам (старения). Поражение большинством нервно-паралитических веществ (GA-табуном, GB — зарином, VX — ви-газом) эффективно лечится оксимами, например пралидоксимом, в течение нескольких часов после экспозиции (GB 5— 6 ч; VX — 48 ч), однако зоман (GD) становится устойчивым к оксимам за считанные минуты. Другими словами, GD быстро "стареет". Когда произошло такое старение, оксимовая терапия теряет эффективность. Старение связанного с ферментом ФОС может происходить в результате отщепления от последнего алкильной или алкоксильной части. Остающийся модифицированный комплекс фермент-ФОС более стабилен и устойчив к реактивации оксимами и сходными антидотами.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Оксиметазолин (Oxymetazolinum)
Оксиметазолина гидрохлорид легко растворим в воде, спирте. Практически нерастворим в эфире, хлороформе, бензоле. Молекулярная масса 296,84 Да.
Фармакологическое действие
Фармакология
Сосудосуживающее средство, производное имидазолина — симпатомиметический амин.
Фармакодинамика
Оксиметазолин структурно и фармакологически сходен с нафазолином, тетрагидрозолином и ксилометазолином.
Непосредственно стимулирует альфа-адренорецепторы, не оказывает или оказывает незначительное действие на бета-адренорецепторы.
Сужает расширенные артериолы, снижает кровоток носовой полости и заложенность носа, а также открывает закупоренное устье евстахиевой трубы.
После местного применения временно снимает заложенность носа и конъюнктивальную гиперемию.
Фармакокинетика
Биодоступность. В отдельных случаях абсорбция может быть достаточной для возникновения системных эффектов.
После интраназального введения местное сосудосуживающее действие обычно наступает в течение 5–10 мин и сохраняется в течение 5–6 ч с постепенным снижением в течение следующих 6 ч.
После инстилляции в конъюнктивальный мешок местное сосудосуживающее действие обычно наступает в течение нескольких минут и сохраняется до 6 ч.
Применение вещества Оксиметазолин
Заложенность носа, связанная с простудой, поллинозом (сезонный аллергический риноконъюнктивит, сенная лихорадка) или другими аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей, синуситом; конъюнктивальная гиперемия (временное снятие покраснения слизистой оболочки глаз, вызванного незначительным раздражением); баротравматический отит.
Повышенная чувствительность к оксиметазолину; диагностированная чувствительность к фармакологическому действию адренергических ЛС.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Неизвестно, выделяется ли оксиметазолин в грудное молоко. Следует с осторожностью применять у женщин в период грудного вскармливания.
Побочные действия вещества Оксиметазолин
Преходящее жжение, покалывание, чихание, усиление выделений из носа или сухость слизистой оболочки носа.
Способ применения и дозы
Интраназально, в виде спрея или капель, наносить на слизистую оболочку носа взрослым и детям старше 6 лет, до 2 раз в день. Применение оксиметазолина следует отменить, если заложенность носа усиливается или сохраняется в течение более 3 дней.
Инстиляция в конъюнктивальный мешок глаза, в виде офтальмологического раствора. Применение оксиметазолина следует отменить, если возникает боль в глазах или происходит нарушение зрения, или если покраснение или раздражение слизистой оболочки глаз усиливается или сохраняется в течение более 72 ч.
Меры предосторожности
При превышении дозировки и/или длительном или слишком частом интраназальном применении возможно раздражение слизистой оболочки носа и неблагоприятные системные эффекты (особенно у детей). Следует избегать длительного применения.
Случайный прием производных имидазолина (в т.ч. оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин) внутрь у детей приводил к серьезным побочным реакциям, требующим госпитализации (например, кома, брадикардия, снижение частоты дыхательных движений, седативный эффект, сонливость).
Симпатомиметические эффекты. При интраназальном применении возможны головная боль, гипертония, нарушения сердечного ритма (например, ощущение сердцебиения, рефлекторная брадикардия), нервозность, тошнота, головокружение и бессонница.
Применять с осторожностью и под контролем лечащего врача у пациентов с заболеваниями щитовидной железы (например, гипертиреоз), сердечными заболеваниями (включая стенокардию), артериальной гипертензией, прогрессирующими артериосклеротическими заболеваниями или сахарным диабетом, у пациентов, испытывающих затрудненное мочеиспускание вследствие увеличения предстательной железы или принимающих ингибиторы МАО.
Глаукома. Пациентам с узкоугольной глаукомой следует проконсультироваться с врачом перед применением офтальмологического раствора.
Дети. Не рекомендуется применение у детей до 6 лет.
Возможно раздражение слизистой оболочки носа и неблагоприятные системные эффекты (в т.ч. глубокое угнетение ЦНС), связанные с чрезмерной дозировкой, длительным или слишком частым применением или случайным проглатыванием назального раствора.
Случайное проглатывание безрецептурных офтальмологических растворов или назальных спреев, содержащих производные имидазолина (например, оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин) у детей приводило к серьезным побочным реакциям, требующим госпитализации, включая тошноту, рвоту, вялость, тахикардию, снижение частоты дыхательных движений, брадикардию, гипотонию, артериальную гипертензию, седативный эффект, сонливость, мидриаз, ступор, гипотермию, слюнотечение и кому.
Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике
Для цитирования: Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике. РМЖ. 2004;2:112.
ММА имени И.М. Сеченова
К лючевая роль тромбоза артерий сердца в формировании острого коронарного синдрома, вплоть до развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), в настоящее время постулирована. На смену традиционно сложившейся консервативной терапии коронарной патологии, направленной на предотвращение осложнений: опасных нарушений ритма, острой сердечной недостаточности (ОСН), ограничение зоны повреждения миокарда (путем усиления коллатерального кровотока), в клиническую практику внедрены радикальные методы лечения – реканализация ветвей коронарных артерий путем как фармакологического воздействия (тромболитические средства), так и инвазивного вмешательства – чрескожная транслюминальная балонная или лазерная ангиопластика с установкой стента(ов) или без нее.
Накопленный клинический и экспериментальный опыт указывают, что восстановление коронарного кровотока – «обоюдоострый меч», т.е. в 30% и более развивается «синдром реперфузии», манифестирующий дополнительным повреждением миокарда, вследствие неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода. В результате этого увеличивается образование свободно–радикальных, активных форм кислорода (АК), способствующих повреждению липидов мембран – перекисное окисление липидов (ПОЛ), дополнительному повреждению функционально важных белков, в частности, цитохромной дыхательной цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов [1,7,11]. Такова упрощенная модель постперфузионного метаболического круга развития и прогрессирования ишемического повреждения миокарда. В связи с этим в настоящее время разработаны и активно внедряются в клиническую практику фармакологические препараты противоишемической (антигипоксанты) и антиоксидной (антиоксиданты) защиты миокарда [4,8,10,12,13].
Антигипоксанты – препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.
Актовегин – высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu).
Основой фармакологического действия Актовегина является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода:
– повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);
– активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват– и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С–оксидаза);
– повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;
– увеличивается приток ионов К + в клетку, что сопровождается активацией калий–зависимых ферментов (каталаз, сахараз, глюкозидаз);
– ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, b -гидроксибутирата).
Активные компоненты, входящие в состав Актовегина, оказывают инсулиноподобное действие. Олигосахариды Актовегина активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. Одновременно Актовегин модулирует активность внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза. Что чрезвычайно важно – действие Актовегина инсулинонезависимое и сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии и восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов [2,9].
Улучшение микроциркуляции, которое наблюдается под действием Актовегина, видимо, связано с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки.
Таким образом, антигипоксическое действие Актовегина суммируется через улучшение утилизации глюкозы, усвоение кислорода и снижение потребления миокардом кислорода в результате уменьшения периферического сопротивления.
Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием в этом препарате высокой супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно–эмиссионной спектрометрией, наличием препаратов магния и микроэлементов, входящих в простетическую группу супероксиддисмутазы. Магний – обязательный участник синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе в состав глутатионсинтетазы, осуществляющей превращение глутамата в глутамин [9].
Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800–1200 мг до 2–4 г. Внутривенное введение Актовегина целесообразно:
– для профилактики синдрома реперфузии у больных ОИМ, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики;
– больным при лечении различных видов шока;
– больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию;
– больным с тяжелой сердечной недостаточностью;
– больным с метаболическим синдромом Х.
Антиоксиданты – блокируют активацию свободнорадикальных процессов (образование АК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, имеющих место при развитии ОИМ, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Их действие реализуется через восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).
Энергостим – комбинированный препарат содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в соотношении: 0,5, 10 и 80 мг соответственно.
При ОИМ нарушения в системе энергетического обеспечения происходят в результате потери кардиомиоцитом НАД – кофермента дегидрогеназы гликолиза и цикла Кребса, цитохрома С – фермента цепи переноса электронов, с которым в митохондриях (Мх) сопряжен синтез АТФ через окислительное фосфорилирование. В свою очередь, выход цитохрома С из Мх ведет не только к развитию энергодефицита, но и способствует образованию свободных радикалов и прогрессированию оксидативного стресса, заканчивающихся гибелью клеток по механизму апоптоза. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны Мх, ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД–зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ–синтезирующую функцию окислительного фосфорилирования Мх. Однако ликвидация дефицита НАД и цитохрома С не нормализует полностью «конвейер» синтеза АТФ кардиомиоцита, так как не оказывает существенного влияния на содержание отдельных компонентов адениловых нуклеотидов, участвующих в дыхательной цепи клеток. Восстановление общего содержания адениловых нуклеотидов имеет место при введении инозина – метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов. Одновременно инозин усиливает коронарный кровоток, способствует доставке и утилизации кислорода в области микроциркуляции.
Таким образом, целесообразно комбинированное введение НАД, цитохрома С и инозина для эффективного воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах, подвергнутых ишемическому стрессу.
Энергостим по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм имеет комбинированное влияние на органы и ткани: антоксидантное и антигипоксическое. За счет композитного состава Энергостим, по данным различных авторов, по эффективности лечения ИМ в составе традиционного лечения во много раз превосходит действие других признанных в мире антигипоксантов: в 2–2,5 раза оксибутират лития, рибоксин (инозин) и амитазол, в 3–4 раза – карнитин (милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, в 5–6 раз – цитохром С, асписол, убихинон и триметазидин [1,11]. Рекомендуемые дозы Энергостима в комплексной терапии ИМ: 110 мг (1 флакон) в 100 мл 5% глюкозы 2–3 раза в день в течение 4–5 дней. Все изложенное выше позволяет считать Энергостим препаратом выбора в комплексной терапии ИМ, для профилактики осложнений, являющихся следствием метаболических нарушений в кардиомиоцитах [1,3].
Коэнзим Q10 – витаминоподобное вещество, впервые было выделено в 1957 г. из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном. К. Фолкерс в 1958 г. определил его структуру. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон (вездесущий хинон), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения. В 60–х годах была показана роль Q10, как электронного переносчика в дыхательной цепи Мх. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10 как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию [8].
Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови (фосфолипиды – «мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации в результате накопления активных форм кислорода (АК). Коэнзим Q10 синтезируется в организме из аминокислоты – тирозин при участии витаминов группы В и С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход при физических, эмоциональных нагрузках, в патогенезе различных заболеваний и окислительном стрессе возрастает [5].
Более чем 20–летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных убедительно доказывают роль его дефицита в патологии ССС, что не удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Уникальность обсуждаемого препарата – в его регенеративной способности под действием ферментных систем организма. Это отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов, которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения [6].
Первый положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 был получен при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и пролапсом митрального клапана: были получены убедительные данные в улучшении диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцита – энергоемкий процесс и при различных патологических состояниях ССС потребляет до 50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетке, что определяет ее сильную зависимость от уровня коэнзима Q10.
Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики.
Профилактическая доза Q10 для взрослых – 15 мг/сутки, лечебные дозы 30–150 мг/сутки, а в случаях интенсивной терапии – до 300–500 мг/сутки. Следует принять во внимание, что высокие лечебные дозы при оральном приеме коэнзима Q10 связаны с трудностью усвоения жирорастворимых веществ, поэтому в настоящее время для улучшения биодоступности создана водорастворимая форма убихинона.
Экспериментальные исследования показали профилактический и лечебный эффект коэнзима Q10 при реперфузионном синдроме, документируемые сохранением субклеточных структур кардиомиоцитов, подвергнутых ишемическому стрессу, и функции окислительного фосфорилирования Мх [5,6].
Клинический опыт применения коэнзима Q10 пока ограничен лечением детей с хроническими тахиаритмиями, синдромом удлиненного интервала QT, кардиомиопатиями, синдромом слабости синусового узла [14].
Таким образом, четкое представление о патофизиологических механизмах повреждения клеток тканей и органов, подвергнутых ишемическому стрессу, в основе которых лежат метаболические нарушения – перекисное окисление липидов, имеющих место при различных СС заболеваниях, диктуют необходимость включения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексную терапию ургентных состояний.
1. Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О и др. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести,2001,№2, 31–42.
2. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 10–14.
3. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Энергостим в лечении хронических форм ИБС. Росс. Кард. Ж., 1988,№5, 14–19.
4. Закирова А.Н. Корреляционные связи перикисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Тер.архив, 1966,№3, 37–40.
5. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. 8–14.
6. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 15–22.
7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, 5–15.
8. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, 3–7.
9. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 18–24.
10. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения . М.,2002, 3–9.
11. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978, 468–469.
12. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. И реаниматол., 1998, №2, 50–57.
13. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология, 1999, №3, 4–10.
14. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 23.
Читайте также: