Язва желудка. Лечим ее современными методами

Обновлено: 17.05.2024

Язвенная болезнь (ЯБ) - хроническое заболевание, основным морфологическим проявлением которого служит рецидивирующая язва желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК), как правило, возникающее на фоне гастрита [1]. В патогенезе ЯБ лежит дисбаланс между

В патогенезе ЯБ лежит дисбаланс между факторами агрессии (кислотно-пептический фактор и Helicobacter pylori (НР)) и защиты (слизь желудка и ДПК со всеми входящими в нее компонентами - гликопротеиды, бикарбонаты, иммуноглобулины и др.; высокая репаративная активность слизистой оболочки и адекватное ее кровоснабжение).

Патогенетические механизмы образования язвы могут быть представлены следующим образом [2].

Резидуально-органический фон и/или психотравмирующие ситуации и/или депрессия->повышенный тонус парасимпатической нервной системы->желудочная гиперсекреция -> формирование язвенного дефекта. Длительное течение ЯБ->депрессия.
G-клеточная гиперплазия как врожденная особенность пациента->желудочная гиперсекреция-> формирование язвенного дефекта в ДК.
Колонизация НР в антральном отделе желудка у чувствительного к нему пациента -> развитие G-клеточной гиперплазии -> желудочная гиперсекреция -> желудочная метаплазия в ДПК -> колонизация НР в ДПК > формирование язвенного дефекта в ДПК.
Колонизация НР в антральном отделе желудка у чувствительного к нему пациента -> желудочная гиперсекреция без G-клеточной гиперплазии -> желудочная метаплазия в ДПК -> колонизация НР в ДПК -> формирование язвенного дефекта в ДПК.
Показана также возможность язвообразования при нормальной желудочной кислотности. Механизм изучен недостаточно и, видимо, связан со снижением защитных механизмов, например нарушением микроциркуляции кишечной стенки у пациентов с симпатикотонией.

Этиологические факторы ЯБ много раз пересматривались и уточнялись. Так, высказанная в 1910 г. Карлом Шварцом мысль: «Нет кислоты - нет язвы» в 1989 г. модифицировалась в следующую формулировку: «Нет C. pylori - нет язвы» (D.Y. Graham).

Второй по степени распространенности причиной ЯБ могут служить прием НПВП и стероидная терапия. Встречаются и другие факторы, провоцирующие развитие ЯБ - синдром Золингера-Эллисона, цирроз печени, болезнь Крона и т. д.

Клиническая картина ЯБ зависит от локализации (желудок или ДПК), а также возраста ребенка. Так, по данным С. В. Гольбиц (1997), в возрастной группе от 3 до 14 лет атипичное течение наблюдается в 51,1% случаев, «немое» - в 19,5%, а манифестация заболевания осложнениями - у 3,3% детей [4].

Основная жалоба при ЯБ - боль. Ее интенсивность зависит от многих факторов: возраста, состояния нервной и эндокринной систем, локализации язвенного дефекта, индивидуальной чувствительности больного к боли. Для ЯБ желудка чаще характерны боли, которые возникают непосредственно после еды (ранние боли). Язвы кардиального отдела желудка и пищевода могут сопровождаться псевдокардиальными болями, усиливающимися в положении лежа, дисфагией, болями при прохождении пищи по пищеводу, изжогой. При ЯБ ДПК боль принимает ночной и «голодный» характер, уменьшается при приеме пищи. Появляется так называемый мойнигановский ритм боли (голод-боль-прием пищи-светлый промежуток-голод-боль).

Диспептические расстройства (изжога, отрыжка, рвота, тошнота) у детей встречаются реже, чем у взрослых. С увеличением продолжительности заболевания частота диспептических симптомов возрастает. У части больных снижен аппетит. У больных с ЯБ ДПК нередко отмечается склонность к запорам или неустойчивому стулу.

При длительном, рецидивирующем течении ЯБ, особенно у детей, развиваются астения, эмоциональная лабильность.

Основным диагностическим методом ЯБ является гастродуоденоскопия. При этом определяются локализация язвы (при типичном варианте ЯБ ДПК у детей одиночная язва локализуется на передней или задней стенке ДПК), размер язвенного дефекта, его форма. Дополнительными методами исследования являются рН-метрия, определение вегетативного статуса больного, определение HP. рН-метрия позволяет определить кислотность в желудке и антральном отделе. При проведении суточной рН-метрии можно определить суточный ритм кислотообразования, что позволит назначить кислотоподавляющий препарат в период, когда кислотность наиболее высока.

Для диагностики хеликобактерной инфекции используются инвазивные и неинвазивные методы. К первым относятся:

эндоскопическое исследование с визуальной оценкой состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
морфологический метод - определение микроорганизмов в препарате слизистой оболочки при специальных окрасках (по Гимзе, толлуидиновым синим, по Генте, Вартину-Старри);
бактериологический метод - определение штамма микроорганизма, выявление его чувствительности к применяемым препаратам;
выявление HP в слизистой оболочке желудка и ДПК методом полимеразной цепной реакции.

обнаружение специфических антихеликобактерных антител классов А и G в крови больного (иммуноферментный анализ, экспресс-тесты на основе реакции преципитации или иммуноцитохимиии с использованием капиллярной крови больных) и других биологических средах (кал);
дыхательные тесты с регистрацией продуктов жизнедеятельности HP (углекислый газ, аммиак) в выдыхаемом воздухе;
выявление HP в анализах кала, слюны, зубном налете методом полимеразной цепной реакции.

У больных с гастроэнтерологическими жалобами, диспепсией, болями в животе должны проводиться минимум два неинвазивных диагностических теста для определения HP [5].

Терапия ЯБ направлена на устранение факторов агрессии и основывается на следующих принципах:

подавление желудочной секреции и/или нейтрализация ее в просвете желудка;
антихеликобактерная терапия;
коррекция психоневрологического статуса больного;
стимуляция репаративных процессов в слизистой оболочке желудка и ДПК.

Применять при лечении ЯБ препараты, снижающие кислотность желудка, начали очень давно. Одними из первых для этой цели стали использовать М-холинолитики. Атропин блокировал мускариновые рецепторы, купируя действие ваготонии. Однако атропин является неселективным М-холинолитиком, вызывающим серьезные побочные эффекты. Для решения этой проблемы был разработан препарат пиренцепин (гастроцепин), являющийся селективным антагонистом М₁-холинорецепторов. Он избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва, подавляя у человека желудочную секрецию. В отличие от атропина пиренцепин не вызывает гипергастринемию, снижает концентрацию гастрина в крови во время гастральной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна желудка или пептоном [6].

Следующей группой препаратов, купирующих гиперацидность, являются Н₂-блокаторы. Первые антигистаминные средства появились в 1950-х гг., однако долгое время они не оказывали влияния на желудочную секрецию. В 1966 г. A. S. F. Ash и H. O. Schild из Лондонского университетского колледжа заявили, что «в настоящее время не обнаружено специфических антагонистов стимулирующего действия гистамина на желудочную секрецию». Этими же учеными введен термин «Н₁», принятый для обозначения рецепторов, в отношении которых эффективны антигистаминные препараты того времени, чтобы отличить от рецепторов, через которые осуществляется действие гистамина на желудочную секрецию. Лишь в 1972 г. James Black, фармаколог, работавший в фирме Smith Kline and French в Welwyn Garden City (Англия), протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка, не влияя на Н₁-рецепторы. Эти рецепторы, позже обнаруженные не только в желудке, были названы Н₂-рецепторами. Буримамид ингибировал как пентагастрин, так и гистаминстимулированную желудочную секрецию, что позволило определить гистамин в качестве конечного звена в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н₂-рецепторов и дальнейшую разработку лекарственных средств их блокирующих James Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии [7].

Первые Н₂-блокаторы (циметидин) обладали выраженными побочными эффектами: диарея, головная боль, транзиторные артралгии и миалгии, кроме того - нейтропения и нарушение полового развития у мальчиков. В связи с этим в настоящее время препараты 1-го поколения Н₂-блокаторов в детской практике не применяются.

Препараты последующих поколений (ранитидин, фамотидин) указанными побочными эффектами не обладают. В целом частота побочных воздействий при их применении не превышает 1%. При этом активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз - активность ранитидина. По сравнению с ранитидином, фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого [8]. Следует отметить, что применение Н₂-блокаторов у пациентов с язвенной болезнью ДПК при исходном нормальном уровне гастрина может приводить к гипергастринемии. При отмене Н₂-блокаторов возникает эффект рикошета, вследствие чего отмена производится постепенно, желательно под контролем суточной рН-метрии. Несмотря на выраженный антисекреторный эффект, Н₂-блокаторы не полностью блокируют синтез соляной кислоты, так как воздействуют только на часть механизма, участвующего в синтезе кислоты. При этом снижается секреция, вызванная гистамином, и отсутствует влияние на такие стимуляторы секреции, как гастрин и ацетилхолин.

Проводимые далее работы позволили разработать препарат, влияющий непосредственно на ключевой механизм секреции соляной кислоты - Н + /К + -АТФазу [9, 10]. В настоящее время в гастроэнтерологической практике широко применяются ингибиторы протонной помпы, которые эффективнее Н₂-блокаторов в 2-10 раз. Первым препаратом, ингибирующем протонный насос, был омепразол. В настоящее время широко применяются такие препараты, как омепразол (лосек, омез), ланзопразол, пантопразол, рабепразол (париет) и эзомепразол (нексиум).

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП) в канальцах париетальных клеток превращаются в тетрациклический сульфенамид, связываются с цистеиновыми группами протоновой помпы, что приводит к ингибированию фермента и угнетению секреции кислоты. Восстановление секреции после применения всех ингибиторов протонового насоса происходит за счет синтеза нового фермента и восстановления дисульфидных связей, при применении пантопразола - только за счет синтеза нового белка фермента. Для тогo чтобы париетальная клетка синтезировала новый белок фермента, требуется около 18 ч. При пероральном введении ингибиторы протонного насоса должны быть защищены от воздействия кислоты желудка, так как они неустойчивы в кислой среде. Поэтому капсулы, содержащие ИПП, покрыты оболочкой, растворяющейся в щелочной среде. Минуя желудок, они быстро всасываются в кишечнике в щелочной среде и перераспределяются между органами и тканями. Производные сульфенамида взаимодействуют с Н + /К + -АТФазой с различной скоростью, которая коррелирует со скоростью их превращения в сульфенамид и зависит от рН: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. При рН равной 5,0 пантопразол наиболее химически стабилен и слабее всего активируется, тогда как рабепразол наименее стабилен и обладает наибольшей эффективностью [11]. При рН равной 4,0 все ингибиторы протоновой помпы активны, однако рабепразол будет наиболее эффективным. При рН=3,0 ингибирование обеспечивается всеми лекарствами, хотя пантопразол будет менее эффективным, чем четыре остальных. Метаболизм ИПП происходит главным образом в печени при участии CYP 2C19 и CYP 3A4, изоферментов цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2C19 и CYP 3A4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола и повышение его терапевтической эффективности [12]. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ингибиторов протонного насоса у пациентов [13]. Подбор препарата рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии. Назначаются ИПП 2 раза в день непосредственно перед приемом пищи.

Эрадикацию HP проводят всем больным ЯБ. Под эрадикацией понимается полное уничтожение микроорганизмов, определяемое через 6 нед после проведенного лечения.

В настоящее время используются схемы по национальным и региональным рекомендациям, созданным на основе Маастрихтского консенсуса.

Существует несколько схем, рекомендуемых для применения на территории России:

3-компонентная схема лечения инфекции НР с включением в нее коллоидного субцитрата висмута (де-нол) в комбинации с двумя антибиотиками (кларитромицином и амоксициллином) либо с одним антибиотиком и нифурателем (макмирор) или фуразолидоном;
3-компонентная схема лечения инфекции НР с использованием антисекреторных препаратов (блокаторы протонного насоса или Н₂-гистаминоблокаторы) в сочетании с двумя антибиотиками (кларитромицином и амоксициллином) либо с одним антибиотиком и нифурателем (макмирор) или фуразолидоном;
Квадротерапия включает в себя субцитрат висмута, ИПП (или Н₂-блокатор) и два антибиотика (кларитромицин и амоксициллин) либо один антибиотик и нифуратель (макмирор) или фуразолидон. Квадротерапия рекомендуется при неэффективности тройной схемы, при резистентных к антибиотикам штаммам хеликобактера.

Лечение назначается на 7 дней. Ввиду возможности возникновения побочных эффектов, связанных с развитием дисбиотических изменений в кишечнике, в схему терапии включают пробиотики. Препаратами выбора являются комплексные пробиотические средства, такие как бифиформ, линекс. Последний содержит антибиотикоустойчивые штаммы трех видов микроорганизмов (Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilius, Streptococcus faecium), что позволяет заселять кишечник на разных уровнях.

После окончания лечения по эрадикационной схеме решают вопрос о выборе поддерживающей терапии. При множественных, повторных язвах или выраженном снижении защитных сил (например, при длительном приеме стероидов) продолжают прием де-нола до 21 дня. Также показана более длительная терапия ИПП. При сопутствующей гастроэзофагальной рефлюксной болезни, при ЯБ на фоне приема НПВП, стероидных препаратов длительность антисекреторной терапии составляет 6-8 нед и более.

Антацидные препараты при ЯБ мало влияют на уровень рН в желудке и назначаются как обволакивающие средства. В связи с этим выбирают средства, имеющие гелевую основу, - фосфалюгель, альмагель нео. Принимают препараты 3 раза в день через 1 ч после еды и 1 раз на ночь.

Вместо антацидов можно применять препарат смекта. Диоктаэдрический смектит обладает обволакивающей и высокой сорбирующей способностью (сорбирует бактерии, HP желчные кислоты), улучшает реологические свойства слизи, повышая ее вязкость, увеличивая резистентность слизистой оболочки к воздействию пепсина, соляной кислоты. Кроме того, диоктаэдрический смектит обладает цитомукопротективным эффектом. Смекта проникает в слизистый (муциновый) слой кишечника, взаимодействует с гликокаликсом, увеличивает образование защитного желеобразного слоя и улучшает его качество. Длительность терапии может варьировать от 4 нед (при неотягощенной впервые выявленной одиночной хеликобактерассоциированной язве) до необходимости постоянного приема (при проведении стероидной терапии).

При нарушении моторики верхних отделов ЖКТ, при неадекватной работе сфинктеров назначают прокинетики. Домперидон (мотилиум) и метоклопрамид (церукал) вызывают блокаду центральных и периферических допаминовых рецепторов, что предотвращает расслабление гладкой мускулатуры желудка и верхних отделов кишечника, в норме вызываемое допамином, и тем самым повышает тонус сфинктеров пищевода желудка и верхних отделов кишечника, ускоряя их опорожнение за счет усиления холинергических влияний. Применение метоклопрамида в педиатрической практике крайне нежелательно, так как этот препарат обладает серьезными побочными эффектами. Единственной ситуацией, когда метоклопрамид оказывается незаменимым, является экстренное купирование рвоты, в связи с тем что другие прокинетики не выпускаются в инъекционных формах. Согласно результатам исследований, цизаприд, являясь холиномиметиком, может обусловить развитие синдрома удлиненного интервала Q-T и, как следствие, развитие аритмии. При этом вторичный синдром удлиненного интервала Q-T развивается вследствие дефекта изофермента 3А4 системы цитохрома Р 450. Поэтому больным, страдающим выраженным гастроэзофагеальным рефлюксом, имеющим в семейном анамнезе случаи сердечной аритмии, а также принимающим другие препараты, метаболизирующиеся через систему цитохрома Р 450, препарат назначать не рекомендуется или его прием должен осуществляться под контролем электрокардиограммы.

Препараты назначаются за 30-60 мин до еды, как показали исследования, длительность курса должна составлять минимум 1 мес [14].

Коррекция психоневрологического статуса является обязательным компонентом терапии ЯБ. Для этого проводят кардиоинтервалографию с определением вегетативного статуса, обязательна консультация психоневролога с определением психоэмоционального статуса и последующим назначением соответствующих препаратов.

Контроль терапии осуществляется через 2-3 нед. Далее назначается поддерживающее лечение. Применяемая ранее сезонная терапия в настоящее время используется редко. Однако стандарты проведения поддерживающей терапии не разработаны. Больным рекомендуется вести дневник наблюдения, в котором отмечать обострения и провоцирующие их факторы (например, экзамены в учебном заведении), а также выполнение назначений врача.

А. И. Хавкин, доктор медицинских наук, профессор Н. С. Жихарева
Н. С. Рачкова
НИИ педиатрии и детской хирургии, Москва

Язва желудка. Лечим ее современными методами

Для цитирования: Лечение язвенной болезни: новый век - новые достижения - новые вопросы. РМЖ. 2002;1:20.

Последние десятилетия прошлого века внесли радикальные изменения в концепцию патогенеза язвенной болезни и в ее лечение благодаря внедрению мощных антисекреторных препаратов и эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (H.pylori). Начало нового века находится под мощным влиянием этих событий и, скорее всего, ближайшее будущее даст нам лишь дальнейшее развитие наиболее успешных терапевтических методов, предложенных в XX веке.

Терапия выбора язвенной болезни - это эрадикация инфекции H.pylori, которая позволяет добиться успешного заживления язвы, предотвратить рецидивы заболевания, избежать развития осложнений. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе конференции, которая проходила в г. Маастрихт 21-22 сентября 2000 г. Положения этого документа являются основным руководством по проблеме H.pylori в странах Европейского Союза.
Второе Маастрихтское соглашение устанавливает на первое место среди показаний к антигеликобактерной терапии язвенную болезнь, причем особо отмечено, что эрадикационная терапия при язвенной болезни является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованность ее использования при этом заболевании базируется на очевидных научных фактах.
Итоговый документ Маастрихтской конференции (2000 г.) впервые предлагает планировать лечение инфекции H. pylori, предусматривая возможность его неудачи. Поэтому предлагается рассматривать его, как единый блок, включающий не только эрадикационную терапию первой линии, но и в случае сохранения H.pylori - второй линии.
Важно отметить, что число возможных схем антигеликобактерной терапии сокращено. Для тройной терапии предлагается всего две пары антибиотиков, для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусмотрены только тетрациклин и метронидазол.
Терапия первой линии: ингибитор протонной помпы (или ранитидин, висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин (К) 500 мг 2 раза в день + амоксициллин (А) 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Тройная терапия назначается, как минимум, на 7 дней.
Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронидазолом, так как может способствовать достижению лучшего результата при назначении лечения второй линии - квадротерапии.
В случае отсутствия успеха лечения назначается терапия второй линии: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат (Де-нол) 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Квадротерапия назначается, как минимум, на 7 дней.
Если препараты висмута не могут быть использованы, в качестве второго лечебного курса предлагаются тройные схемы лечения на основе ингибиторов протонной помпы. В случае отсутствия успеха второго курса лечения дальнейшая тактика определяется индивидуально в каждом конкретном случае.
Наступивший век открыл для нас новый препарат из группы ингибиторов протонной помпы - эзомепразол (Нексиум). Это продукт современной технологии, которая позволяет осуществлять избирательный синтез лишь одного изомера из пары оптических изомеров. Все существующие на сегодняшний день ингибиторы протонного насоса являются смесью изомеров в пропорции 50% на 50%. Эзомепразол - это моноизомер, который предсталвяет собой S-изомер омепразола. Благодаря своим особым стереохимическим свойствам он имеет существенные отличия в метаболизме по сравнению с омепразолом, что на практике реализуется улучшением клинической эффективности. Эзомепразол прошел серьезные клинические испытания в составе тройной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2000). Семидневную тройную терапию на основе эзомепразола сравнивали с тройной терапией на основе омепразола (антибиотики в обоих случаях - кларитромицин 1000 мг в сутки и амоксициллин 2000 мг в сутки). Был достигнут одинаково высокий показатель эрадикации H.pylori в сравниваемых группах (рис. 1).
Второе Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии. Ряд клинических исследований показал, что после удачного эрадикационного курса заживление язвы действительно не требует дальнейшего назначения медикаментов. С этой точки зрения особенно интересен эзомепразол. Эзомепразол (Нексиум) в составе тройной терапии (вместе с кларитромицином и амоксициллином) - это первый ингибитор протонной помпы, который уже при регистрации одобрен для использования при язвенной болезни в течение семи дней. Проведенное клиническое исследование (Z. Tulassay и соавт., 2000) показало, что семидневная тройная терапия на основе эзомепразола без последующего курса ингибитора протонной помпы и семидневная тройная терапия на основе омепразола и дальнейшая трехнедельная монотерапия омепразолом при обострении язвенной болезни одинаково эффективны. Процент больных с зажившими язвами в конце исследования был одинаковый (рис. 2), скорость и полнота купирования болевого синдрома также не отличалась в группах сравнения.
Идеальной целью для эрадикационной терапии считается показатель 90%-ной элиминации инфекции, рассчитанный по отношению к числу больных, правильно выполнивших требования клинического исследования («выполнивших протокол» - per protocol). Однако в повседневной медицинской практике процент эрадикации H.pylori оказывается ниже. Реальные результаты антигеликобактерной терапии с более низким процентом эрадикации инфекции в практическом здравоохранении по сравнению с хорошо контролируемыми клиническими испытаниями и стали основанием для предложенной в Маастрихте двухступенчатой тактики с учетом возможной неудачи первого курса лечения.
Почему комбинация трех лекарственных препаратов может не привести к уничтожению H.pylori? Обычно называют 2 объективные причины: это несоблюдение больным предписанной схемы лечения и резистентность штаммов H.pylori к используемым антибиотикам.
Некоторые исследователи называют в качестве прогностического фактора персистенции H.pylori после лечения несоблюдение больным схемы, назначенной врачом, в том числе пропуски в приеме лекарственных препаратов. Отрицательно влияет на соблюдение режима лечения побочное действие лекарств. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы, рекомендованная Вторым Маастрихтским соглашением, является лечением, которое относительно легко переносят больные (серьезные побочные эффекты, которые требуют отмены препаратов, встречаются достаточно редко); кроме того, тройная терапия рассчитана на двукратный прием лекарств в течение дня, что облегчает ее «выполняемость».
Серьезное отрицательное влияние на результаты эрадикации H.pylori оказывает резистентность штаммов микроорганизма к антибиотикам. Для России характерно большое число штаммов, резистентных к производным нитроимидазола, причем этот показатель значительно превосходит аналогичный в большинстве стран Европы. Ситуация осложняется тем, что отмечается рост числа метронидазол-резистентных штаммов. Рост штаммов, резистентных к кларитромицину, и полирезистентных штаммов происходит не так скоро, как в Европе, однако имеет тенденцию к увеличению (табл. 1). Антибиотикорезистентность может сделать тактику выбора терапии второй линии в нашей стране очень острой проблемой.
Так, если выбор схем терапии первой линии при язвенной болезни практически однозначен - это схемы тройной терапии, перечисленные в Маастрихтском соглашении, то вопрос о том, какую схему выбрать у больного после неудачной попытки эрадикации H.pylori, может быть решен по-разному. К сожалению, в нашей стране опубликованы практически единичные работы, посвященные проблеме повторного антигеликобактерного курса, хотя в Европейских странах сейчас они составляют большинство среди подобных исследований. Проблема терапии второй линии в том, что после неудачной попытки первого эрадикационного курса, скорее всего, сформировалась вторичная резистентность микроорганизма или к метронидазолу, или к кларитромицину в зависимости от применявшегося антибактериального агента.
Квадротерапия - это комбинация ингибитора протонной помпы и исторически первой тройной терапии - «классической» - препарата висмута (Де-нол), метронидазола и тетрациклина. Особенность квадротерапии - использование препаратов, к которым не развивается резистентность - ингибитора протонной помпы, препарата висмута, тетрациклина. Метронидазол в соответствии с Маастрихтскими рекомендациями 2000 года назначается в высокой дозе - 1500 мг в сутки, что с точки зрения некоторых авторов позволяет в такой комбинации преодолеть резистентность к нитроимидазолам. Для того, чтобы дать врачу возможность в качестве резервного курса использовать препараты, не применявшиеся при первой попытке, предпочтительнее начинать лечение с тройной терапии без метронидазола - ингибитор протонной помпы в сочетании с амоксициллином и кларитромицином. Тогда наиболее выигрышная тактика лечения на сегодняшний день выглядит следующим образом: терапия первой линии - ингибитор протонной помпы в сочетании с амоксициллином и кларитромицином, терапия второй линии - ингибитор протонной помпы, препарат висмута, тетрациклин и метронидазол. Таким представляется логическое построение последних Маастрихтских рекомендаций.
Одно из последних исследований (О.Ю. Бондаренко, 2002), выполненное в клинике пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА имени И.М. Сеченова, показало эффективность схем первой линии, рекомендованных в Маастрихте. Действительно, наиболее действенными были тройные схемы лечения, содержащие в своем составе макролидный антибиотик, амоксициллин и ингибитор протонной помпы. При использовании кларитромицина процент эрадикации составил 89,5% в схеме, содержащей лансопразол, и 81% в схеме с омепразолом. Статистические различия в этих группах не достоверны. Выбор ингибитора протонной помпы при идентичном наборе антибиотиков в нашем исследовании не оказал существенного влияния на процент эрадикации инфекции H.pylori, как это показано и в некоторых литературных источниках. При использовании в качестве компонента схемы азитромицина уровень эрадикации составил 75%, в соответствии с рассчитанным доверительным интервалом был достигнут 80%-й рубеж, являющийся необходимым критерием эффективности лечения.
Использование висмута (Де-нол) в схемах эрадикации H. pylori представляется весьма обоснованным. Недавно опубликовано отечественное исследование, которое заслуживает того, чтобы на нем остановиться специально. Сравнивали эффективность двух схем на основе субцитрата коллоидного висмута не после предшествующей неудачной терапии, но у больных с доказанной резистентностью штамма H.pylori к метронидазолу (В.А. Исаков и соавт., 2001). Одной схемой была квадротерапия - висмута субцитрат 240 мг 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 2 раза в день, омепразол 20 мг 2 раза в день. Вторая схема - три препарата со включением фуразолидона, к которому не описана резистентность H.pylori: висмута субцитрат 240 мг 2 раза в день, тетрациклин 750 мг 2 раза в день, фуразолидон 200 мг 2 раза в день. Процент эрадикации H.pylori на фоне квадротерапии составил 74,2% (доверительный интервал 56,7-84,5%), на фоне тройной терапии 85,7% (69,7-95,1%). Таким образом, статистически по эффективности использованные схемы не отличаются, однако тройная терапия на основе субцитрата коллоидного висмута в сочетании с фуразолидоном и уменьшенной дозой тетрациклина проще для больного и легче переносится (прекращение терапии из-за побочных эффектов - 2 случая из 35, по сравнению с 6 случаями из 35 на фоне квадротерапии). Оптимизация антигеликобактерных схем возможна, и отечественный опыт имеет для нас принципиальное значение.
В последние годы мы стали свидетелями дискуссии о возможности существования язвенной болезни без участия инфекции H.pylori. Не вызывает сомнения, что язвенная болезнь (не НПВП-гастропатия и не симтоматические язвы, например, при эндокринных расстройствах, а именно язвенная болезнь!) без H.pylori возможна, вероятно, за счет реализации генетических особенностей, которые приводят к геперсекреции и ослаблению защитных свойств гастродуоденальной слизистой оболочки. Главный вопрос этой дискуссии - как часто встречается «негеликобактерная» язвенная болезнь. Ряд авторов приводят низкие цифры выявления H.pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и особенно при язвенной болезни желудка. Однако представляется, что, скорее всего, речь идет о проблемах диагностики микроорганизма, которая часто может быть затруднена. Использование нескольких методов выявления H.pylori, тщательное их выполнение (например, исследование 4-6 биоптатов из разных отделов желудка, а не одного-двух) повышают надежность определения инфекции. Скорее всего, не более 5-10% больных язвенной болезнью имеют особенности, которые определяют рецидивирование язвы без H.pylori. Необходимо помнить о том, что в нашей стране инфекция H.pylori распространена очень широко и более 80% взрослого населения H.pylori-позитивны. Таким образом, эрадикационная терапия инфекции H.pylori является терапией выбора при язвенной болезни и показана всем больным. В редких случаях, возможно, именно успешная эрадикационная терапия позволит выделить формы язвенной болезни, не зависимые от H.pylori. Тогда терапевтическая тактика будет определяться спектром препаратов, снижающих кислотность желудочного сока - антацидами, блокаторами Н2-рецепторов гистамина, ингибиторами протонной помпы.
Рекомендуется также проводить диагностику инфекции H.pylori у больных язвенной болезнью, получающих поддерживающую или курсовую терапию антисекреторными средствами, с назначением антибактериального лечения. Проведение эрадикации у этих больных дает существенный экономический эффект в связи с прекращением длительного приема антисекреторных препаратов.
Предпринимаются попытки разработать какие-то новые лекарственные препараты, которые бы позволили облегчить и модифицировать антигеликобактерную терапию. Наибольшего внимания из этих новаторских исследований заслуживают разработки вакцин, некоторые из которых уже прошли исследования на людях. В таблице 2 представлены некоторые работы, которые представляют новые направления в области лечения инфекции H.pylori. Так, например, тройная терапия с рифабутином в качестве терапии второй линии оказалась успешной у больных со штаммами H.pylori, резистентными и к макролидам, и к нитроимидазолам. Следует отметить, что приведенные данные, хотя и могут оказаться перспективными, в настоящее время не отвечают требованиям медицины, основанной на доказательствах.
Есть ли какие-то новые тенденции в лечении язвенной болезни, помимо антигеликобактерной терапии? Сейчас в гастроэнтерологии очень активно развивается цитокиновая терапия, попытки использовать цитокины предприняты и при модели язвенной болезни. Интересны лабораторные исследования (быстрое заживление язвенного дефекта у крыс) с трансформирующим фактором роста и трефоилевыми пептидами.
Таким образом, эрадикационная терапия инфекции H.pylori на ближайшие годы определяет терапию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Литература
Malfertheiner P., Megraud F., C.O`Morain et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2-2000 Consensus Report. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - V. 16. - p. 167-180.

Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки традиционно относится к числу наиболее распространенных и широко обсуждаемых заболеваний желудочно-кишечного тракта. В последние годы появилось большое количество информации, позволившей кардинально пересмотреть проблемы этиологии, патогенеза, стандартов диагностики и лечения этой патологии. С современных позиций любая гастродуоденальная язва рассматривается как своеобразный дисбаланс между факторами агрессии, действующими на слизистую оболочку верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, и факторами ее защиты. К факторам агрессии относится гиперсекреция соляной кислоты, о чем было известно достаточно давно. Связанная с ней гиперпродукция и гиперактивация пепсиногена, нарушение гастродуоденальной моторики, курение, прием целого ряда лекарственных препаратов, в первую очередь, нестероидных, противовоспалительных и глюкокортикостероидов и, безусловно, инфекция пилорического геликобактера, которая в настоящее время рассматривается как важнейший этиологический фактор язвенной болезни. Все эти факторы способны привести к развитию гастродуоденальной язвы в том случае, если их воздействие на слизистую оказывается сильнее факторов защиты. К важнейшим защитным факторам относятся: секреция желудочной слизи, которая располагается на поверхности слизистой оболочки; продукция гидрокарбонат-ионов и их обратная диффузия в слизистой оболочке, приводящая к нейтрализации свободных протонов, являющихся результатом диссоциации молекул соляной кислоты; регенераторный потенциал эпителиальных клеток; кровоток в слизистой оболочке желудка или двенадцатиперстной кишки и синтез цитопротекторных простагландинов.

Несколько более подробно об инфекции Helicobacter pylori. Это грамотрицательные, неспорообразующие аэрофильные бактерии своеобразной спиралевидной формы, с наличием жгутиков на одном из полюсов, для которых характерны чрезвычайно жесткие условия, обеспечивающие их оптимальный рост. Температура около 37 градусов, высокая влажность, уровень pH-среды от 4 до 6, что практически делает возможным активное размножение данного микроорганизма исключительно в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. И, несмотря на то, что пути передачи - это фекально-оральный, орально-оральный - по сути, возможны только в очень узких социальных группах при тесном бытовом контакте, источником этой инфекции, безусловно, является больной человек. После открытия и описания Helicobacter pylori произошло несколько важных, может быть, даже радикальных изменений наших представлений об этиологии и патогенезе язвенной болезни. В 1983 году впервые была достаточно убедительно показана роль этого инфекта в развитии хронического гастрита. В 1994 году в Соединенных Штатах уже вышли первые национальные рекомендации по лечению язвенной болезни, направленному на подавление данной инфекции. В 1996 году появилось первое Маастрихтское соглашение с рекомендациями по диагностике и лечению инфекции Helicobacter Pylori, через 5 лет - второе и, наконец, третье Маастрихтское соглашение, которые по существу и описали современные стандарты диагностики и лечения язвенной болезни. Проводилось большое количество исследований, в ходе которых уничтожение Helicobacter Pylori сочеталось со столь выраженным снижением частоты рецидивов язвенной болезни, желудка и двенадцатиперстной кишки, которое невозможно было обеспечить поддерживающей терапии антисекреторными препаратами, проводившейся в так называемый дохеликобактерный период. Важным является и то, что в последние годы накапливаются чрезвычайно интересные данные о генетических особенностях язвенной болезни, связанных как с геномом хозяина, так и с геномом Helicobacter Pylori. В частности, описан достаточно вариабельный риск развития язвенной болезни у инфицированных в зависимости от тех или иных этнических групп. Скажем, для Японии характерна значительно более высокая частота заболевания. Описан ген, который ассоциируется с достаточно высокой частотой развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Кроме этого, описан ген, который ассоциируется с высоким риском развития атрофии слизистой желудка и кишечной метаплазией, морфологическими признаками хронического гастрита, развивающегося в ответ на инфекцию Helicobacter Pylori. Доказана связь данных генетических изменений с определенным генетическим полиморфизмом самого инфекта Helicobacter Pylori, при сочетании которых риск развития язвенной болезни, в частности дуоденальной язвы, чрезвычайно возрастает.

Всё это необходимо учитывать для диагностики и лечения язвенной болезни. Тем не менее, цели терапии язвенной болезни хорошо очерчены уже давно. Это, конечно же, устранение болевого и диспепсического синдромов, заживление в контрольные сроки язвенных дефектов, максимально возможное удлинение периода ремиссии и профилактика обострений. С современных позиций этих целей невозможно достигнуть без реализации основного принципа медикаментозной терапии язвенной болезни, принципа эрадикации, предполагающего полное уничтожение всех вегетативных и кокковых форм этой бактерии в слизистой оболочке. При этом порог эрадикации, который на сегодня рекомендуется международными стандартами, должен быть не менее 80. Что это значит? Это не значит, что схема лечения, которая используется у конкретного пациента, должна обеспечить 80% или больше эрадикации бактерии Helicobacter Pylori, это значит, что в популяции, в которой используется та или иная схема или метод лечения, пациентов с полной эрадикацией должно быть не менее 80%. Достижение эрадикации существенно снижая частоту развития рецидивов язвенной болезни, не только улучшает качество жизни пациентов, но и значимо снижает затраты, связанные с лечением язвенной болезни.

Для проведения антихеликобактерной терапии необходимо учитывать целый ряд весьма важных особенностей. Прежде всего, должна быть правильная диагностика. Далее, необходимо преодолевать резистентность Helicobacter Pylori к антибактериальным препаратам, бороться с неэффективностью схем эрадикационной терапии, которая постепенно появляется, с побочными эффектами. И, разумеется, необходимо учитывать стоимость и экономичность лечения.

Для решения этих вопросов и были разработаны международные рекомендации, регламентирующие действия клиницистов при лечении язвенной болезни. Мы уже говорили об эффективности эрадикационных схем. Безусловно, эти схемы должны быть хорошо переносимыми, достаточно простыми в использовании и экономически оправданными. Еще на совещании Маастрихт-2 в 2000 году был определен спектр показаний, при которых необходимо проводить эрадикацию (в скобках указан уровень доказательности):

Язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострении или ремиссии, включая осложненную язвенную болезнь (1);
Хронический антральный гастрит (2);
MALT-лимфома (2);
Атрофический гастрит (2);
Состояние после резекции желудка по поводу рака (3);
Эрадикация H.pylori показана лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка (3).

Какие особенности лечения язвенной болезни мы можем определить сегодня? Они исходят в значительной степени из рекомендаций последнего совещания, которое состоялось в марте 2005 года. В ходе третьего Маастрихтского соглашения были определены необходимые условия использования терапии первой линии. К первой линии относится так называемая тройная терапия, на основе ингибитора протонной помпы, кларитрамицина и амоксициллина. Было постулировано, что данную схему целесообразно использовать лишь в тех популяциях, где штаммы Helicobacter Pylori имеют устойчивость к кларитрамицину не более 15-20%, и к метронидазолу, если он применяется вместо амоксициллина, не более 40%, иначе данная схема оказывается неэффективной. Отдельно было сказано о терапии, которая ранее относилась к терапии второй линии, или квадротерапии. Ингибитор протонной помпы, тетрациклин, препарат висмута и метронидазол. Если ранее эта схема применялась, исключительно, как альтернативная - при неэффективности терапии первой линии, то на Маастрихт-3 было отмечено, что квадротерапия также может применяться в качестве терапии первой линии. Это связано, прежде всего, с ростом резистентности Helicobacter Pylori к антибактериальным компонентам тройной схемы терапии. Были также предложены так называемые резервные схемы, включающие такие препараты, как левофлоксацин, фурозолидон, рифампицин. Все эти схемы основаны на двойном приеме ингибитора протонной помпы с двумя антибактериальными препаратами. Часто это сочетание амоксициллина с тетрациклином, амоксициллина с фурозолидоном, левофлоксацина с фурозолидоном или рифампицином. На сегодняшний день эти схемы активно изучаются. Пока мы не располагаем достаточно убедительными данными о пороге их эффективности, но, тем не менее, эти схемы могут оказаться весьма перспективными.

Длительность лечения. То, о чем уже давно на основе своего опыта и размышления говорили клиницисты, нашло отражение в рекомендациях Маастрихт-3. Отмечено, что 14-дневная эрадикационная терапия оказывается примерно на 12% более эффективной, чем 7-дневные схемы лечения. Поэтому сегодня мы можем рекомендовать пролонгацию эрадикационной терапии хотя бы до 12-14 дней. Обращает на себя внимание, что во всех схемах в качестве краеугольного камня лечения используются ингибиторы протонной помпы. Это связано с определенными фармакодинамическими особенностями данной группы препаратов. В частности, in vitro доказана определенная, хотя и не очень выраженная собственная активность ингибиторов протонной помпы, бактерицидной в отношении Helicobacter Pylori. Она разнится среди препаратов данной группы. Значительно более важно то, что все ингибиторы протонной помпы, поднимая интрагастральный pH, создают лучшие условия для действия антибактериальных компонентов эрадикационных схем: амоксициллина, кларитрамицина, которые оказываются значительно более устойчивыми в среде с такими значениями pH и более длительно действуют. Увеличение pH от 2 до 7 единиц увеличивает период полураспада амоксициллина в 11 раз, кларитрамицина - в 200 раз. Конечно же, это повышает эффективность такой комбинации. Важно и другое, при таких значениях pH начинается активное размножение Helicobacter Pylori, а именно на делящиеся бактерии действуют антибактериальные компоненты эрадикационной схемы. И поэтому в сочетании с антибактериальными компонентами ингибиторы протонной помпы оказываются необходимыми для проведения эрадикационной терапии. Необходимы они и в последующем, поскольку они нивелируют действие другого важнейшего фактора агрессии в отношении гастродуоденальной слизистой, соляной кислоты. Снижая уровень желудочной кислотности, ингибиторы протонной помпы способствуют уменьшению действия этого повреждающего фактора на гастродуоденальную слизистую. Именно поэтому необходимо продолжать монотерапию ингибиторами протонной помпы после завершения курса эрадикационной терапии, чтобы обеспечить адекватную эпителизацию слизистой оболочки.

Возникает вопрос: какой ингибитор протонной помпы выбрать из имеющегося на сегодняшний день широкого спектра препаратов этой группы? Мне хотелось бы обратить ваше внимание на то, что по данным большинства крупных независимых международных исследований, у нас имеется несколько ингибиторов протонной помпы, которые по сравнению с другими обладают значительно более выраженным и более длительным антисекреторным эффектом. Препаратом с максимальной выраженностью антисекреторного эффекта в тех дозировках, в которых он применяется, считается эзомепразол (нексиум), представляющий собой оптический изомер омепразола. При сравнении с другими ингибиторами протонной помпы данный препарат демонстрирует значительно более длительный и выраженный антисекреторный эффект. Важным является и то, что эзомепразол характеризуется максимальной площадью под кривой «концентрация-время», которая количественно характеризует степень выраженности этого антисекреторного эффекта. Имеет ли это какое-то значение? Да, безусловно, в целом ряде случаев это имеет значение. В частности, при проведении исследования на пациентах, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, где сравнивались эзомепразол и омепразол, было показано, что 1-недельная тройная терапия с эзомепразолом обеспечивает столь высокий уровень подавления желудочной секреции, что оказывается возможным достигнуть всех целей лечения язвенной болезни без последующего 3-недельного приема ингибитора протонной помпы в виде монотерапии. Подобные результаты, являющиеся прямым следствием выраженного антисекреторного эффекта эзомепразола, были получены в большом количестве различных клинических исследований. В частности, в исследованиях PAIR PROTOCOL и ITT сравнивали эзомепразол с пантопразолом. По результатам этих исследований, в группе эзомепразола отмечался значительно более выраженный процент эрадикации, чем в группе пантопразола. По данным мета-анализа, в котором сравнивалась эффективность тройной схемы терапии на основе эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы, однократный прием эзомепразола в дозе 40 мг оказался не менее эффективным, чем двукратный по 20 мг. Несмотря на то, что при двукратном приеме отмечалось тенденция к более выраженным конечным результатам, эти данные были недостоверны, и можно говорить о том, что однократный прием 40 мг эзомепразола оказывается вполне достаточным. И что наиболее важно, побочные эффекты при приеме данной схемы встречались значительно реже, чем при приеме схем с другими ингибиторами протонной помпы.

Каковы же правила применения противоязвенной антибактериальной терапии? Если по окончании терапии не проходит полного излечения, не возникает эрадикации Helicobacter Pylori, не рекомендуется повторять эту схему, так как, скорее всего, мы имеем дело с антибиотикорезистентным штаммом Helicobacter Pylori, и требуется сразу переводить пациента на другую схему. Если применение одной, а затем и другой схемы лечения не приводит к эрадикации, следует определить чувствительность штамма Helicobacter Pylori к антибиотикам, включенным в данные схемы, для того, чтобы выбрать одну из резервных схем. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения расценивается как рецидив инфекции, а не реинфекция, и требует назначения более эффективной резервной эрадикационной схемы.

ММА имени И.М. Сеченова

П оследние десятилетия характеризуются значительным изменением эпидемиологии некоторых распространенных гастроэнтерологических заболеваний. Наряду с увеличением частоты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни отмечается заметное снижение заболеваемости язвенной болезнью. Так, если еще в 70-80-е годы прошлого столетия считалось общепризнанным, что каждый десятый человек в своей жизни может заболеть язвенной болезнью [2], то сейчас распространенность язвенной болезни снизилась в несколько раз и составляет, например, в настоящее время в США 2,5% [7]. В то же время при сохранении на прежнем уровне частоты перфорации язв существенно возросла частота язвенных кровотечений (причем за счет язв желудочной локализации), что обусловливается растущим приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8]. По-прежнему значительными остаются расходы, связанные с лечением больных язвенной болезнью, которые в США, например, составляют 3,1 млрд. $, занимая 4-е место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчнокаменной болезни, колоректального рака [7].

Такая положительная динамика во многом связана с изменением наших представлений о патогенезе язвенной болезни (в первую очередь, с открытием роли Helicobacter pylori (НР) в развитии язвенной болезни и ее рецидивов) и пересмотром подходов к ее лечению. Если раньше для лечения этого заболевания могли рекомендоваться самые разные, в т.ч. «экзотические» средства (например, перепелиные яйца, «живая» и «мертвая» вода и т.д.), послужившие В.Х. Василенко [1] основанием для формулировки своего знаменитого афоризма («гастродуоденальные язвы заживают при лечении, без лечения и даже вопреки лечению»), то уже в 90-годы прошлого века был создан протокол лечения язвенной болезни, основанный на современных подходах и принципах фармакотерапии данного заболевания.

Принципы фармакотерапии язвенной болезни:

одинаковый подход к лечению язв желудка и двенадцатиперстной кишки;
обязательное проведение базисной антисекреторной терапии;
выбор антисекреторного препарата, поддерживающего внутрижелудочную рН>3 около 18 часов в сутки;
назначение антисекреторного препарата в строго определенной дозе;
эндоскопический контроль с 2-х недельным интервалом;
длительность антисекреторной терапии в зависимости от сроков заживления язвы;
эрадикационная антихеликобактерная терапия у НР-положительных больных;
обязательный контроль эффективности антихеликобактериной терапии через 4-6 недель;
повторные курсы антихеликобактерной терапии при ее неэффективности;
поддерживающая противорецидивная терапия антисекреторным препаратом у НР-негативных больных;
влияние на факторы риска плохого ответа на терапию (замена НПВП парацетамолом, селективными ингибиторами ЦОГ-2, сочетание НПВП с мизопростолом, обеспечение комплаентности больных и др.).

Протокол лечения язвенной болезни предполагает прежде всего проведение базисной антисекреторной терапии, целью которой является купирование болевого синдрома и диспепсических расстройств, а также достижение рубцевания язвенного дефекта в максимально короткие сроки.

В 1990 г. W. Burget и соавт. [6] опубликовали данные мета-анализа 300 работ, на основании которого пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются почти во всех случаях, если в течение суток удается поддержать уровень внутрижелудочного рН > 3 около 18 часов. Ни Н₂-блокаторы, ни селективные холинолитики, ни тем более антациды выполнить это условие не могут. Лишь блокаторы протонного насоса удовлетворяют данному требованию, что и объясняет, почему препараты последней группы оказываются в настоящее время при лечении язвенной болезни наиболее эффективными.

Протокол фармакотерапии предусматривает назначение базисного антисекреторного препарата в строго определенной дозе. Продолжительность лечения зависит от результатов эндоскопического контроля, который проводится с двухнедельным интервалом (т.е. через 4, 6, 8 недель). Для оценки эффективности того или иного противоязвенного препарата используется подсчет не средних сроков рубцевания, а частоты зарубцевавшихся язв за 4, 6, 8 и т.д. недель лечения.

Хотя механизм действия различных блокаторов протонного насоса один и тот же (блокирование активности Н+, К+-АТФазы париетальной клетки), их эффективность может быть неодинаковой. Время начала действия данных препаратов зависит от того, насколько быстро они превращаются из своей неактивной формы в активную (сульфенамидную). Так, например, рабепразол превращается в свою активную форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, что обусловливает более быстрое начало его ингибирующего действия по сравнению с другими блокаторами протонного насоса [5]. Это делает назначение рабепразола при проведении базисной антисекреторной терапии более предпочтительным. Кроме того, рабепразол в меньшей степени, чем другие блокаторы протонного насоса (в частности, омепразол), взаимодействует с системой ферментов цитохрома Р450 в печени, в результате чего, во-первых, его антисекреторный эффект оказывается более стабильным, а во-вторых, метаболизм других лекарственных препаратов при его приеме не нарушается.

Важным принципом современной фармакотерапии язвенной болезни является отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки. Длительное время считалось, что язвы двенадцатиперстной кишки требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка - препаратов, стимулирующих процессы регенерации. Сейчас уже считается общепризнанным, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка лечение таких больных проводится точно так же, как и лечение больных с дуоденальными язвами (но только более длительное время, учитывая несколько более медленное рубцевание язв желудка).

«Ахиллесовой пятой» консервативного лечения язвенной болезни является, как известно, высокая частота рецидивов язв после прекращения курсового лечения обострения заболевания, которая в течение первого года достигает 70%. Это послужило основанием для назначения после окончания курсового лечения поддерживающей фармакотерапии. Чаще всего с этой целью практикуется ежедневный прием половинных доз блокаторов протонного насоса, который снижает частоту возникновения рецидивов язв в течение года до 15%. Эффективность других способов поддерживающей антисекреторной терапии - «поддерживающего самолечения» (yourself treatment) или терапии «по требованию» (on demand), когда больные сами определяют необходимость применения препаратов, исходя из своего самочувствия, оказывается менее высокой: частота обострений язвенной болезни в течение года составляет при таком лечении 30-35%. В настоящее время, когда основную роль в противорецидивном лечении стала занимать антигеликобактерная терапия, показания к поддерживающей терапии антисекреторными препаратами значительно сузились. Она считается необходимой у HР-отрицательных больных язвенной болезнью (15-20% больных с язвами желудка и около 5% пациентов с дуоденальными язвами), а также у больных, у которых несколько попыток антигеликобактерного лечения с применением разных эрадикационных схем оказались безуспешными.

У каждого больного язвенной болезнью, у которого в слизистой оболочке желудка обнаруживается НР, тем или иным методом (быстрым уреазным тестом, морфологическим методом, с помощью определения ДНК НР методом полимеразной цепной реакции и т.д.), проводится эрадикационная терапия.

Эта терапия включает в себя комбинацию нескольких антибактериальных средств. В большинство схем антигеликобактерной терапии входят блокаторы протонного насоса, которые, повышая рН содержимого желудка, создают неблагоприятные условия для жизнедеятельности НР и, кроме того, повышают эффективность действия антибиотиков. При этом применение рабепразола в схемах эрадикационной терапии следует считать более предпочтительным по сравнению с другими блокаторами протонного насоса, учитывая более быстрое наступление его антисекреторного действия и более выраженную прямую антигеликобактерную активность (в условиях in vitro), что благоприятствует и потенцирует эффект антибиотиков. Это позволяет избежать предварительного назначения антисекреторных препаратов (как, например, в случаях применения омепразола) перед проведением эрадикации.

Решением Маастрихтской согласительной конференции Европейской группы по изучению пилорического геликобактера (1996) для эрадикационной терапии было рекомендовано применение 3 возможных схем 1-й линии, каждая из которых обязательно включала в себя назначение одного из блокаторов протонного насоса в стандартных дозах 2 раза в день и два антибактериальных препарата в различных сочетаниях и дозах.

Частота эрадикации НР при применении этих схем превышала 90%.

При неэффективности применения схем 1-й линии рекомендовалась схема эрадикационной терапии 2-й линии, т.н. курс квадротерапии.

Эрадикационная терапия 2 линии

Блокаторы протонного насоса 2 раза в день

Коллоидный субцитрат висмута 120 мг х 4 раза

Тетрациклин 500 мг х 4 раза

Метронидазол 250 мг х 4 раза

Длительность лечения 7 дней

В качестве альтернативной схемы предлагалась комбинация пилорида (ранитидин висмут цитрата) в дозе 400 мг 2 раза в день с одним из антибиотиков - кларитромицином (по 250 мг 4 раза или 500 мг 2 раза в день) или амоксициллином (в дозе 500 мг 4 раза в день).

В последние годы при проведении эрадикационной терапии выявились серьезные проблемы, связанные с растущей устойчивостью штаммов НР к антибактериальным препаратам, в первую очередь, метронидазолу (более чем в 30% случаев) и кларитромицину (более чем в 10% случаев). В практическом плане это означало существенное снижение частоты эрадикации при применении схем, в состав которых входили указанные антибактериальные препараты. Так, например, в случаях резистентности НР к метронидазолу и кларитромицину эффективность схем, содержащих данные препараты, снижалась с 91-93% до 44-69%. Среди способов преодоления резистентности штаммов НР к антибактериальным препаратам рекомендуется:

увеличение продолжительности эрадикационной терапии до 10-14 дней (данные мета-анализа подтверждают более высокую эффективность такой схемы по сравнению с 7-дневной);
увеличение суточной дозы кларитромицина (в комбинации с метронидазолом и блокаторами протонного насоса) с 500 до 1000 мг;
возможность замены метронидазола фуразолидоном.

Наиболее действенным способом повышения эффективности эрадикационной терапии был признан правильный подход к выбору той или иной ее схемы, который был отражен в рекомендациях конференции, проводившейся в Маастрихте в 2000 г. по инициативе Европейской группы по изучению Helicobacter pylori [4]. В итоговом документе этой конференции впервые содержалось предложение планировать результаты эрадикационной терапии, предусматривая возможность ее неудачи. Кроме того, было сокращено число возможных схем антигеликобактерной терапии.

В настоящее время сохранена тройная схема 1-й линии, содержащая ингибиторы протонного насоса (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день в сочетании с антибактериальными препаратами (рис. 1). При этом сочетание кларитромицина с метронидазолом признано более предпочтительным, поскольку это может способствовать достижению лучшего результата при необходимости последующего назначения квадротерапии.

Рис. 1. Алгоритм ведения больных язвенной болезнью

Протокол эрадикационной терапии предполагает обязательный контроль ее эффективности, который проводится через 4-6 недель после ее окончания (в этот период больной не принимает антибактериальных препаратов) с использованием дыхательного теста или полимеразной цепной реакции для определения ДНК НР в кале. При сохранении НР в слизистой оболочке желудка проводится повторный курс эрадикационной терапии с применением терапии 2-й линии с последующем контролем ее эффективности также через 4-6 недель (рис.1), что дает возможность провести полноценную санацию слизистой оболочки желудка и предотвратить риск возникновения рецидивов язвенной болезни [3].

В качестве терапии 2-й линии сохранила свое значение схема квадротерапии (рис. 1). В случае отсутствия эффекта при проведении второго курса последующая тактика лечения решается индивидуально в каждом конкретном случае.

Неэффективность консервативного лечения больных язвенной болезнью может проявляться в двух вариантах: часторецидивирующем течении язвенной болезни (т.е. с частотой обострения 2 раза в год и выше) и формировании рефрактерных гастродуоденальных язв (язв, не рубцующихся в течение 12 недель непрерывного лечения).

Факторами, определяющими часторецидивирующее течение язвенной болезни, являются:

обсемененность слизистой оболочки желудка НР;
прием НПВП;
наличие в анамнезе язвенных кровотечений и перфорации язвы;
низкий «комплайенс» (compliance), т.е. отсутствие готовности больного к сотрудничеству с врачом, проявляющееся в отказе больных прекратить курение и употребление алкоголя, нерегулярном приеме лекарственных препаратов [8].

К мероприятиям, повышающим эффективность лечения больных с часторецидивирующим течением язвенной болезни можно отнести следующие:

эрадикация НР, снижающая при ее успешном завершении частоту рецидивов язв в течение года с 70% до 4-5% и уменьшающая также риск повторных кровотечений,
назначение длительной поддерживающей терапии антисекреторными препаратами больным с НР-отрицательной язвенной болезнью,
замена НПВП парацетамолом или селективными ингибиторами циклооксигеназы-2,
назначение при необходимости продолжения приема НПВП соответствующего «прикрытия» (блокаторов протонного насоса или мизопростола),
повышение комплайенса больных.

Факторами, способствующими формированию рефрактерных гастродуоденальных язв, могут выступать инфекция НР, прием НПВП, низкий «комплайенс» больных, большие и гигантские размеры язв, скрыто протекающий синдром Золлингера-Эллисона [8]. Проведение вышеперечисленных мепроприятий, а также увеличение дозы блокаторов протонного насоса в 2-3 раза, тщательное обследование больных с целью исключения гастриномы (в первую очередь определение уровня сывороточного гастрина) позволяют во многих случаях успешно решать и проблему лечения рефрактерных язв.

Таким образом, улучшение результатов консервативной терапии язвенной болезни привело к кардинальному изменению подходов к лечению больных, что выразилось в существенном ограничении показаний к проведению операций при язвенной болезни (в том числе и при язвенных кровотечениях) и впервые поставило на повестку дня вопрос о принципиальной излечимости данного заболевания.

1. Василенко В.Х. Чего мы не знаем о язвенной болезни // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. - М., 1970. вып.3. - С.3-17

2. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. - М., 1987.

3. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1998. - №1. - С.105-107.

4. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori, современные представления (Доклад второй конференции по принятию консенсуса в Маастрихте 21-22 сентября 2000 г.) // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колпроктол. - 2000. - №6. - С.7-9.

6. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid supression // Gastroenterology. - 1990. - Vol.99. - P.345-351.

7. Laine L. Peptic ulcer disease: where are we and where do we go from here? AGA Postgraduate Course. May 18-19, 2002. Course syllabus. - San Francisco, 2000. - P.20-25.

8. Soll A.H. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. - Philadelphia-Londodn-Toronto-Monytreal-Sydney-Tokyo. - 1998. - Vol.1. - P.620-678.

Читайте также: