Влияние изониазида на туберкулезные палочки. Эффективные концентрации изониазида
Обновлено: 04.05.2024
Прозрачная, бесцветная или слабо окрашенная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Изониазид обладает высокой бактериостатической активностью по отношению к микобактериям туберкулеза он задерживает рост микобактерий туберкулеза в концентрации 003 мкг/мл и слабо влияет на возбудителей известных инфекционных заболеваний.
Фармакокинетика:
Выводится в основном почками. По количеству выделенного с мочой активного изониазида по отношению к принятой дозе больные принадлежат к “быстрым” и “медленным инактиваторам”. К первой категории относят больных выделяющих с мочой до 10% изониазида в сутки ко второй - более 10%.
Показания:
Изониазид применяют для лечения всех форм и локализаций активного туберкулеза у взрослых и детей причем препарат наиболее эффективен при “свежих” острых процессах.
Изониазид назначают в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами а при смешанной инфекции - одновременно с антибиотиками широкого спектра действия фторхинолонами сульфаниламидами и т.д.
Противопоказания:
Применение изониазида противопоказано независимо от пути введения при непереносимости препарата эпилепсии и других заболеваниях сопровождающихся склонностью к судорогам в случае ранее перенесенного полиомиелита при нарушениях функции почек и печени выраженном атеросклерозе.
Применение препарата в дозе свыше 10 мг/кг противопоказано при беременности легочно-сердечной недостаточности III степени гипертонической болезни II-III степени ишемической болезни сердца распространенном атеросклерозе заболеваниях нервной системы бронхиальной астме псориазе экземе в фазе обострения циррозах печени микседеме.
Внутривенное введение изониазида недопустимо также при флебитах.
Способ применения и дозы:
Изониазид применяют внутривенно внутримышечно в виде ингаляций возможно интракаверное введение. Суточную и курсовую дозы изониазида устанавливают для каждого больного индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания степени инактивации и переносимости препарата.
Внутривенно изониазид вводят для лечения распространенного туберкулеза легких при массивном бактериовыделении сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта больным уклоняющимся от приема препарата внутрь.
Взрослым и подросткам вводят медленно капельно по 10-15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Курс лечения в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата - 30-50 вливаний.
Для предупреждения побочных явлений при внутривенном введении изониазида применяют витамин В6 (пиридоксин) и кислоту глутаминовую.
Пиридоксин вводят внутримышечно 100-125 мг через 30 минут после введения изониазида или назначают внутрь 60-100 мг через каждые 2 часа после внутривенных введений изониазида.
Глутаминовую кислоту принимают в суточной дозе от 1 до 15 г.
После внутривенного введения препарата необходимо соблюдение постельного режима в течение 1-15 часов.
Внутримышечно взрослым и подросткам вводят в 10% растворе по 5-12 мг/кг в сутки на протяжении 2-5 месяцев.
Для ослабления побочного действия при этом пути введения внутрь одновременно с введением изониазида назначают пиридоксин в дозе 60-100 мг (можно также вводить внутримышечно через 30 минут после изониазида в дозе 100-125 мг/кг).
С целью уменьшения побочного действия кроме указанных выше пиридоксина и кислоты глутаминовой внутримышечно вводят 1 мл тиамина бромида (6% раствор) или тиамина хлорида (5% раствор) назначают натриевую соль АТФ.
Ингаляционно изониазид назначают в 1-2 приема в 10% растворе. Суточная доза - 5-10 мг на 1 кг массы тела. Ингаляции применяют ежедневно в течение 1-6 месяцев.
Преимущественно взрослым при фиброзо-кавернозной и кавернозной формах туберкулеза при бактериовыделении и в предоперационном периоде 10% раствор препарата в суточной дозе 10-15 мг/кг вводят внутрикавернозно.
Побочные эффекты:
При применении изониазида возможны головокружение головные боли раздражительность эйфория нарушение сна парестезии периферические невриты с атрофией мышц и параличом конечностей редко - психозы учащение припадков у больных эпилепсией сердцебиение боли за грудиной нарушения функции печени аллергические реакции (эозинофилия кожный зуд дерматит повышение температуры тела и др.). Весьма редки гинекомастии и меноррагии.
Взаимодействие:
При необходимости изониазид назначают в комбинации с другими противотуберкулёзными препаратами - антибиотиками сульфаниламидами (кроме циклосерина).
При одновременном применении изониазида с препаратами обладающими гепатотоксическими свойствами увеличивается вероятность появления гепатотоксических реакций. При одновременном применении с рифампицином возрастает риск развития этих реакций (особенно у людей имеющих нарушения функции печени и у больных алкоголизмом).
При одновременном применении с парацетамолом увеличивается риск развития гепатотоксического действия.
При одновременном применении изониазида с карбамазепином или фенитоином метаболизм последних подавляется что приводит к повышению их концентраций в плазме крови и усилению токсического действия.
Для предотвращения развития этих явлений назначают пиридоксин и глютаминовую кислоту.
Особые указания:
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
В ампулах по 5 мл.
По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке по 2 контурные упаковки в пачку.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре от 1 до 10° С.
В месте недоступном для детей.
Срок годности:
Условия отпуска
Производитель
ОАО "Биосинтез", 440033, г. Пенза, ул. Дружбы, д. 4, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Изониазид р-р - Биосинтез - цена, наличие в аптеках
Указана цена, по которой можно купить Изониазид р-р - Биосинтез в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:
Эффективность Изониазида для лечения активных форм туберкулеза
Основным методом лечения больных туберкулезом, с поражением различных органов и систем является химиотерапия. Внедрение в клиническую практику этиотропных противотуберкулезных препаратов кардинально изменило прогноз у больных туберкулезом: значительно снизилась смертность от этого заболевания, стало возможным излечивание таких тяжелых форм туберкулеза как милиарный туберкулез и туберкулезный менингит, туберкулез кишечника и гортани. Прекращение бактериовыделения у большинства больных снижает их эпидемиологическую опасность и является, таким образом, важнейшим фактором профилактики новых случаев заражения и заболевания туберкулезом.
Терапевтическая ценность противотуберкулезных препаратов определяется их бактериостатической активностью, способностью проникать через тканевые и клеточные мембраны, действием на возбудителя туберкулеза, который находится внутриклеточно, действием на возбудителей туберкулеза с различной скоростью размножения. Самый эффективный противотуберкулезный препарат Изониазид был синтезирован еще в 1951 году в Великобритании в лаборатории Фокса, но до настоящего времени так и не утратил своей актуальности.
Изониазид является высокоэффективным противотуберкулезным препаратом, он имеет высокую бактериостатическую активность, задерживая размножение микобактерий туберкулеза. Препарат строго специфичен, доказана его эффективность только против микобактерий туберкулеза. Изониазид хорошо проникает через тканевые и клеточные мембраны, через гематоэнцефалический барьер, потому может использоваться для лечения туберкулезного менингита. Препарат хорошо диффундирует через серозные оболочки в плевральную жидкость, в очаги экссудативного воспаления, казеозные фокусы. Изониазид действует на микобактерии туберкулеза, находящиеся не только внеклеточно, но и внутриклеточно.
Изониазид наиболее активен относительно популяции возбудителя, которая быстро размножается и менее активен в отношении микобактерий туберкулеза, которые размножаются медленно. При лечении им преобладают явления рассасывания специфических воспалительных изменений. Развитие резистентности возбудителя к Изониазиду сопровождается снижением его вирулентности.
Механизм действия Изониазида обусловлен блокированием или инактивацией ферментов и коферментов, которые играют важную роль для метаболизма микробной клетки. Вследствие этого нарушается белковый обмен, синтез фосфолипидов, ДНК и РНК. Происходит накопление перекиси водорода до токсической концентрации, которая обуславливает прекращение роста и размножения микобактерий и снижение их вирулентности.
Изониазид быстро всасывается после перорального приема, максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-3 часа. Препарат инактивируется печенью и на протяжении 12 часов выводится из организма с мочой.
Выпускается Изониазид в таблетках по 0,1 г, 0,2 г, 0,3 г, а также в ампулах по 5 мл 10% раствора. Суточную дозу препарата назначают на один или два приема. Вводят Изониазид перорально, внутривенно, внутримышечно, в аэрозолях, эндолюмбально.
Этот препарат относительно малотоксичен, побочные реакции при лечении Изониазидом возникают редко. Это, в основном, нейротоксические явления, связанные с нарушением обмена витаминов группы В. Поражение периферической нервной системы проявляется парестезиями, снижением чувствительности, иногда снижением мышечной силы. Вследствие токсического влияния на центральную нервную систему могут быть головные боли, расстройства сна, снижение памяти. Для предупреждения нейротоксических осложнений больным курсами назначают витамины В1 и В6.
Изониазид-Ферейн (Isoniazid-Ferein)
Связь с белками незначительная — до 10%. Объем распределения — 0,57-0,76 л/кг. Изониазид хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте.
Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансфераза с образованием N‑ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP 2 E 1. Период полувыведения (Т1/2) для «быстрых ацетиляторов» — 0,5-1,6; для «медленных» — 2-5 ч. При почечной недостаточности Т1/2 может возрастать до 6,7 ч. Т1/2 для детей в возрасте от 1,5 ч до 15 лет — 2,3-4,9 ч, а у новорожденных — 7,8-19,8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). При повторных назначениях Т1/2 укорачивается до 2-3 ч. Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у «медленных» — не более 63%. Небольшие количества выводятся кишечником.
При гемодиализе удаляется значительное количество изониазида (в течение 5 ч до 73%); эффективность перитонеального диализа ограничена.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида может изменяться у больных с печеночной недостаточностью.
Фармакодинамика
Противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является пролекарством — микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.
Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).
Фармако-терапевтическая группа
Показания
Лечение и профилактика всех форм туберкулеза, вызванных чувствительной к изониазиду М. tuberculosis, в составе комбинированной терапии.
Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства по правилам применения антибактериальных препаратов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к изониазиду или любому другому компоненту препарата, лекарственный гепатит и/или другие тяжелые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения изониазидом; печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.
С осторожностью: алкоголизм, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; нарушения функции печени в анамнезе или хронические нарушения функции печени в анамнезе или хронические нарушения функции печени, почечная недостаточность, судорожные припадки, возраст старше 35 лет, длительный прием других лекарственных средств, отмена терапии изониазидом в анамнезе, периферическая нейропатия, ВИЧ-инфекция, декомпенсированные заболевания сердечнососудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз, беременность (не назначать в дозе выше 10 мг/кг), сахарный диабет, истощение, психические заболевания в анамнезе, медленные ацетиляторы, женский пол.
Применение при беременности и кормлении грудью
Изониазид проникает через плаценту, поэтому применение препарата в период беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При беременности препарат противопоказан в дозах выше 10 мг/кг.
Изониазид проникает в грудное молоко. На время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Изониазид применяют внутримышечно, внутривенно, в каверну. Суточную и курсовую дозы изониазида устанавливают для каждого больного индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания, скорости ацетилирования и переносимости препарата.
Внутримышечно изониазид вводят в виде 10% раствора в дозе 5-12 мг/кг в сутки. Препарат вводится в 1-2 введения. Продолжительность курса внутримышечного введения изониазида составляет 2-6 месяцев в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата.
С целью профилактики — внутримышечно — до 300 мг 1 раз в сутки в течение 2-х месяцев. Внутримышечное введение изониазида комбинируют с применением пиридоксина (витамин В6). Пиридоксин принимают внутрь 60-100 мг одновременно с инъекцией изониазида или вводят внутримышечно в дозе 100-125 мг через 30 мин после инъекции.
Внутривенно изониазид вводят в виде 10% раствора в дозе 10-15 мг/кг в сутки в течение 30-60 с. Для взрослых: 200-300 мг, для детей — 100-300 мг (10-20 мг/кг массы тела) для новорожденных — 3-5 мг/кг, но не более чем 10 мг/кг массы тела в сутки. Курс лечения состоит из 30-150 вливаний в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата. После введения необходимо соблюдать постельный режим в течение 1-1,5 ч.
Внутривенное введение изониазида комбинируют с применением витамина В6 и глютаминовой кислоты (с целью предупреждения побочных явлений). Витамин В6 принимают внутрь 60 мг через 2 часа после внутривенного введения изониазида или вводят внутримышечно в дозе 100-125 мг через 30 мин после инъекции. Глютаминовую кислоту принимают в суточной дозе от 1 до 1,5 г.
Изониазид внутривенно можно назначать со всеми противотуберкулезными препаратами, кроме циклосерина.
В каверну изониазид вводят путем инстилляции 10% раствора в суточной дозе 10-15 мг/кг. Пункции каверны проводят 2-3 раза в неделю, а при дренировании каверны инстилляцию следует проводить ежедневно. Инстилляции осуществляются в условиях хирургического стационара.
В период беременности, при тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии не следует назначать в дозах больше 10 мг/кг.
Дозы и длительность приема изониазида должны определяться согласно официальным действующим федеральным руководствам по туберкулезу.
Пациентам с почечной недостаточностью: рекомендованные дозы и частота применения изониазида для больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и при гемодиализе — 300 мг однократно ежедневно.
Пациентам с печеночной недостаточностью: изониазид оказывает гепатотоксическое действие, поэтому пациентам с нарушением печени средней и легкой степени тяжести назначается при строгом мониторинге печеночных ферментов и использовании гепатопротекторов. Применение изониазида противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. При беременности препарат противопоказан в дозах выше 10 мг/кг.
Побочные действия
Связанные с изониазидом нежелательные явления, в основном, зависят от возраста и дозы и более выражены у «медленных ацетиляторов». Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении изониазида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (e1/10), часто (e1/100 до
В основном обратимые: гиперфункция надпочечников (синдром Кушинга)
и передней доли гипофиза (с нарушениями менструального цикла у женщин или гонадотропными расстройствами /гинекомастией у мужчин)
(частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Глухота, шум в ушах, вертиго.
О данных эффектах сообщалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Вертиго чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы тела
Взаимодействие
Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами может привести к усилению или ослаблению эффекта.
Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A системы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.
Введение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида.
У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих парааминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и увеличена частота побочных эффектов.
Возможные взаимодействия представлены в таблице ниже.
При необходимости снижение дозы толтеродина при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, такими как изониазид
(1 мг толтеродина 2 раза в день), необходим клинический мониторинг
Изониазид уменьшает биоактивацию путем ингибирования CYP2C19
и тем самым снижает эффект клопидогрела
Увеличение риска периферической нейропатии за счет изониазида и
Мониторинг концентрации глюкозы в крови, возможно снижение или повышение эффективности противодиабетических препаратов,
при необходимости коррекция дозы
Варфарин и другие кумарины
Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.
Во время лечения следует избегать употребление сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминооксидазы ( МАО ) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.
Влияние на лабораторные показатели: изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы крови с использованием медного реактива; на ферментативные тесты определения глюкозы не влияет.
Передозировка
Симптомы проявляются в течение 0,5-3 ч после введения: тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы быстро переходящее из ступора в кому, тяжелые некупируемые судороги, тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия.
Лечение: при выраженной передозировке (80-150 мг/кг) недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный. При бессимптомной передозировке: при применении в дозе более 80 мг/кг в той же дозе в/в вводят пиридоксин, если доза применяемого изониазида неизвестна, то взрослым в/в вводят 5 г пиридоксина, детям — 80 мг/кг в течение 30-60 мин. При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечнососудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого. Если доза принятого изониазида известна, в/в болюсно вводят то же количество пиридоксина в течение 3-5 мин. Если доза применяемого изониазида неизвестна, то взрослым в/в вводят 5 г пиридоксина, детям — 80 мг/кг. Если судороги не прекращаются, дозу можно повторить. Редко приходится назначать дозу более 10 г. Максимальная безопасная доза пиридоксина при передозировке изониазидом неизвестна. При неэффективности пиридоксина назначают диазепам. Необходимо контролировать содержание электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза натрия гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг). Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались пиридоксином, диазепамом и натрия гидрокарбонатом.
Особые указания
Даже через несколько месяцев после окончания применения может возникнуть фатальный лекарственный гепатит. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому у всех пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. При повышении активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансфераза — АЛТ , аспартатаминотрансфераза — ACT) в 4 и более раз или повышение концентрации билирубина в крови лечение изониазидом следует отменить. Кроме употребления этанола дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, парентеральное применение лекарственных средств и послеродовый период, женский пол, медленные ацетиляторы, истощение, ВИЧ-инфекция; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В этих случаях изониазид немедленно отменяют.
Изониазид следует назначать с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами, истощением, сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом и психозами в анамнезе, нарушениями функции печени и почек и пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксические препараты».
Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулезные лекарственные средства. При необходимости возобновления терапии, ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках рецидива изониазид немедленно отменяют. У пациентов с острыми заболеваниями печени профилактический прием изониазида следует отложить.
Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.
В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У "быстрых ацетиляторов" изониазид применяют в более высоких дозах.
При риске развития периферического неврита (пациенты старше 65 лет, сопутствующий сахарный диабет, беременность, ХПН , алкоголизм, гиповитаминоз В6 вследствие неполноценного питания, сопутствующая противосудорожная терапия, ВИЧ‑инфицированные) рекомендуется назначение 10-25 мг/сут пиридоксина.
Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией.
Препарат следует применять с осторожностью при: алкоголизме, печеночной недостаточности, почечной недостаточности, судорожных припадках, возраст старше 35 лет, длительном приеме других ЛС, отмене терапии изониазидом в анамнезе, периферической нейропатии, ВИЧ-инфекции, декомпенсированных заболеваниях сердечнососудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреозе.
Одновременное употребление изониазида с алкоголем может привести к необратимой побочной реакции, вызывающей тяжелейшую форму лекарственного гепатита с быстрым развитием печеночной недостаточности.
Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость в отношении изониазида.
Сведения о возможном влиянии лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В период применения препарата рекомендуется отказаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Раствор для инъекций 100 мг/мл.
По 5 мл в ампулы нейтрального стекла.
По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.
По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги, или материала упаковочного комбинированного на бумажной основе.
1 или 2 контурные ячейковые упаковки с ампулами вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
Упаковка для стационаров.
10, 20, 25, 50, 100, 200 контурных ячейковых упаковок с ампулами вместе с инструкциями по применению помещают в коробку из картона гофрированного или картона для потребительской тары.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре от 0 до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Применение Изониазида для профилактики туберкулеза
Статистика туберкулеза страшна настолько, что по сравнению с ней блекнут даже сводки из горячих точек планеты. Каждый год регистрируется около 10 млн. случаев данного заболевания и около 3 млн. больных умирают. Лечение туберкулеза достаточно длительное, кроме того после окончания терапии больным требуется длительный курс реабилитации, поэтому очень актуально не столько лечение, сколько профилактика туберкулеза. Медикаментозная профилактика туберкулеза является очень важной составляющей противотуберкулезных мероприятий. В основе подобной практики лежат результаты контролируемых исследований, которые доказывают, что применение противотуберкулезных препаратов, и в частности Изониазида снижает вероятность развития активной формы туберкулеза на 90% даже у инфицированных лиц.
Изониазид, являясь производным гидразида изоникотиновой кислоты, относится к противотуберкулёзным препаратам. В основе механизма действия данного препарата находится угнетение процессов синтезирования миколевой кислоты в стенке микобактерии туберкулеза. Изониазид оказывает бактерицидное воздействие на микобактерии туберкулеза непосредственно на стадии размножения, а также оказывает бактериостатическое влияние на микобактерии в состоянии покоящейся фазы.
Благодаря высокой эффективности Изониазид успешно применяется не только с целью лечения туберкулеза, но и для профилактики его развития. Данные клинических испытаний также доказывают, что прием Изониазида с профилактической целью способствует снижению заболеваемости туберкулезом среди лиц, являющихся ВИЧ-инфицированными.
Следует помнить, что только наличие положительной реакции при кожной пробе Манту не может являться основанием для начала профилактического приема Изониазида, либо прочих антитуберкулезных средств. Подобную профилактику требуется производить исключительно в тех случаях, когда пациенты кроме положительной пробы Манту имеют еще факторы риска развития данного заболевания.
Определение показаний для профилактики туберкулеза с помощью Изониазида учитывает два главных фактора: имеющуюся вероятность возможного инфицирования микобактериями туберкулеза, а также вероятность развития активных форм туберкулеза.
В первую очередь применение Изониазида для профилактики туберкулеза показано лицам, имеющим контакты с больными туберкулезом, ВИЧ-инфицированным, пациентам, которые ранее не лечились от туберкулеза, лицам у которых существует подозрение на заживший туберкулезный очаг согласно данным рентгенографии грудной клетки. Ряду лицам, у которых имеется отрицательная проба Манту также показано проведение противотуберкулезной профилактики.
Детям, которые имели контакт с больными туберкулезом, в обязательном порядке требуется назначение Изониазида, с проведением повторной пробы Манту через 2 -3 месяца.ВИЧ-инфицированным пациентам с отрицательной пробой Манту профилактику туберкулеза при помощи Изониазида проводят в случае, когда имеются отрицательные кожные пробы на проведение аллергических реакций замедленного типа с прочими известными антигенами. Последнее время, все больше врачей, на основании проведенных клинических исследований склоняются к тому, что применение Изониазида для профилактики туберкулеза показано всем без исключения ВИЧ-инфицированным, имевшим близкий контакт с больными туберкулезом.
Для профилактики туберкулеза у детей курс приёма Изониазида составляет 2 месяца, у взрослых - 6 - 12 месяцев. На протяжении данных временных периодов препарат Изониазид назначается в дозировке 5 - 10 мг на килограмм массы тела пациента в сутки (при максимальной суточной дозе не более 300 мг).
ВИЧ-инфицированным пациентам, а также и лицам с имеющимися патологическими изменениями по данным рентгенографии грудной клетки назначаются годичные курсы профилактического приёма Изониазида.
Изониазид (Isoniazidum)
Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В6. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.
Фармакология
Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).
Хорошо абсорбируется из ЖКТ (прием во время еды снижает всасывание), может подвергаться значительной биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Cmax достигается через 1-3 ч и при приеме 300 мг составляет 3-7 мкг/мл, эффективная концентрация сохраняется в течение 6-24 ч после перорального приема. Связывание с белками плазмы очень низкое (0-10%). Объем распределения — 0,57-0,76 л/кг. Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях (включая участки казеозного некроза) и биологических жидкостях, в т.ч. плевральной и асцитической, мокроте, слюне. Проходит через ГЭБ , в спинно-мозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени: ацетилируется N-ацетилтрансферазой до фармакологически неактивного N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин (оказывает гепатотоксичное действие). Скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р450: среди пациентов различают «быстрых инактиваторов» (выделение менее 10% активного вещества с мочой в течение суток), у которых Т1/2 составляет 1 ч, и «медленных инактиваторов» (выделение более 10% активного вещества), у которых относительно мало N-ацетилтрансферазы и Т1/2 составляет около 3 ч. «Быстрым инактиваторам» может потребоваться несколько большая доза для поддержания эффективной концентрации в крови. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на эффективность изониазида при ежедневном приеме, но может уменьшать антимикобактериальную активность при его прерывистом (1-2 раза в неделю) введении. У новорожденных Т1/2 удлиняется до 7,8-19,8 ч (вследствие незрелости ферментных систем печени). Выводится почками (75-95%), преимущественно в виде неактивных метаболитов (N-ацетилизониазид, 93 и 63% у «быстрых» и «медленных» инактиваторов соответственно, и изоникотиновая кислота), в небольших количествах — с фекалиями. При Cl креатинина
Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих таковые в сыворотке крови матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребенка. В опытах на животных показано эмбриотоксическое действие. Проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови. Ребенок получает 0,75-2,3% дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов. В исследованиях на животных показана большая частота возникновения опухолей легких на фоне введения изониазида, у человека канцерогенных и онкогенных свойств не выявлено.
У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6% пациентов, в сравнении с 0,3% — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В6, преимущественно у взрослых.
Применение вещества Изониазид
Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, в комбинации с другими ЛС); первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу людей.
Гиперчувствительность, в т.ч. к этионамиду, пиразинамиду, Ниацину (никотиновая кислота) и другим сходными по химической структуре ЛС, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит (в т.ч. в анамнезе), тяжелая печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и периферических нервов, токсический гепатит в анамнезе, связанный с приемом изониазида или его производных (фтивазид, метазид, опиниазид), флебит (в/в введение).
Ограничения к применению
Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС , распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.
При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).
Категория действия на плод по FDA — C.
На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Побочные действия вещества Изониазид
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД , усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.
Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.
Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.
Прочие: мышечные подергивания, атрофия мышц, лихорадка, «кушингоид», гипергликемия, лихорадка, флебит (при в/в введении).
Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС, с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B6 и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС, оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.
Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.
Лечение: ИВЛ , в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В6 (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В6 в виде 5% водного раствора каждые 5-30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.
Внутрь, в/м, в/в, внутрикавернозно, ингаляционно. Режим дозирования и длительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от формы болезни и переносимости лечения. Внутрь, взрослым назначают по 300 мг 2-3 раза в сутки, максимальная разовая доза — 600 мг, суточная — 900 мг. Детям — 5-15 мг/кг/сут, кратность приема — 1-2 раза в сутки, максимальная суточная доза — 500 мг.
В/м вводят по 5-12 мг/кг, кратность применения — 1-2 раза в сутки.
В/в (в течение 30-60 с) по 10-15 мг/кг/сут; курс — 30-150 вливаний. После введения необходимо соблюдать постельный режим в течение 1-1,5 ч.
Внутрикавернозно: 10% раствор в дозе 10-15 мг/кг/сут, преимущественно взрослым, при бактериовыделении и подготовке к операции. Полости и свищи промывают 1-2% водным раствором 1 раз в сутки, в дозе 50-200 мг. Ингаляционно: 10% раствор в дозе 5-10 мг/кг/сут в 1-2 введения, ежедневно в течение 1-6 мес.
Меры предосторожности
Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20-34 года, 12/1000 в возрастной группе 35-49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50-64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10-20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени (в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.
При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).
Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.
Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В6 (внутрь 60-100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100-150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1-1,5 г/сут), витамина В1 (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.
Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.
Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.
Читайте также: