Влияние экзогенных антиокислителей. Роль гормональных факторов в интоксикации кислородом

Обновлено: 17.05.2024

Гипероксия - это отравление в результате потребления кислородосодержащей газовой смеси с высоким парциальным давлением кислорода (pO2).

Дабы понять, что такое гипероксия и чем она опасна, следует рассмотреть сам процесс дыхания: как он осуществляется, какие явления происходят.

Если говорить предельно просто, дыхание осуществляется следующим образом: в момент вдыхания через альвиолярнокапиллярный барьер О2 поступает в кровоток, а далее - образует связь с белком гемоглобином в эритроцитах. Эти клетки транспортируют молекулы О2 ко всем тканям организма, гемоглобин восстанавливается, отсоединяет О2, связывая СО2. Далее кровь оказывается в легких, а железосодержащий белок снова окисляется и отсоединяет О2, последний, в свою очередь, удаляется при выдохе.

Как развивается гипероксия и что происходит в организме

Хотя механизмы токсического воздействия кислорода на ткани изучен недостаточно, отмечается, что при гипероксии О2 воздействует на весь организм, и основа этого действия лежит в угнетении важнейших процессов жизнедеятельности - тканевого дыхания.

Процессы, патологические явления, вызываемые кислородным отравлением, и проникающей радиацией требуют средств защиты одинакового действия - антиокислителей.

Нарушение метаболизма кислорода, что включает нарушение процесса транспортировки газов, приводит к повреждению мембран клеток всего организма.

Первый признак отравления кислородом и поражения легких называют снижение максимального объема воздуха, который может вдохнуть человек. Обусловливается это страхом перед усилением боли за грудиной и сильным кашлем.

Также возможны небольшие ателектазы - спадение легких, что происходит по следующим причинам:

отсутствие «опоры» газа;
негативное влияние кислорода на стенку капилляров легких, что способствует увеличению их проницаемости;
вымывается сурфактант - поверхностно-активное вещество, находящееся на альвеолах, что способствует увеличению поверхностного натяжения.

Отеки легких провоцируются спазмами и увеличением проницаемости капилляров при гипероксии. Так, по причине повреждающего действия кислорода для альвеолярнокапиллярной мембраны и патологии вентиляционно-перфузионных процессов ухудшается и способность легких к диффузии.

Описанные функционально-морфологические изменения в легких приводят к кислородному голоданию и вероятному летальному исходу даже в том случае, если во вдыхаемой смеси избыток кислорода, а не дефицит.

Также кислородное отравление токсически воздействует на кровеносную и кардиоваскулярную системы. Наблюдается снижение осмотической сопротивляемости красных кровяных телец, уменьшается активность лимфоцитов и нейтрофилов. Также возникают изменения на кардиограмме: уширение и деформация зубцов P, увеличение амплитуды T.

Резкое возбуждение ЦНС, перенасыщение кислородом мозга, в большей части - стволового отдела, возникают конвульсии.

Утяжеляется степень гипероксии при высокой концентрации углекислоты, ядовитых газов во вдыхаемом воздухе, а также при высокой и пониженной температуре.

Клинические формы

Выделяют 3 вида гипероксии, в зависимости от типа и формы проявлений: легочную, судорожную и сосудистую. В самом начале отмечаются такие симптомы отравления кислородом, как дрожание нижней части лица, сильная рвота, шаткость, головокружение, парестезии. Далее - конвульсии, потеря сознания, тяжелая рвота, развитие туннельного зрения и слепота.

Признаки и их выраженность вариабельны, и зависят от личных особенностей, компенсаторных возможностей и устойчивости организма к кислородной интоксикации.

Усугубляют проявления гипероксии тяжелый физический труд, пониженная температура окружающей среды, СО2 и наркотическая концентрация индифферентных газов во вдыхаемой смеси.

Преимущественно отмечаются негативные влияния на дыхательные пути, что сопровождается жжением, першением в горле, сухостью и отеком слизистой носа, сильным кашлем с болью в груди.

Поднимается температура до субфебрильных значений.

С повышением степени гипероксии возможна геморрагия.

При возвращении к нормальному кислородному дыханию выраженность симптомов гипероксии спадает и ослабевает в течение пары часов, а полностью они пропадают спустя несколько дней.

По большей части поражается ЦНС.

Кожа влажная, бледная, синюшная, либо землистая. Отмечается сонливость, вялое состояние, апатия, либо, наоборот, - эйфория и возбуждение. В некоторых случаях возникает растерянность и смятение, сменяющиеся панической атакой.

По мере повышения степени гипероксии нарушается слух, отмечается возникновение сильной рвоты со спазмами, подергивание мышц лица, обморок и судороги с последующей потерей памяти.

Хотя есть риск получения физической травмы либо утопления (у водолазов, например) судорожная форма гипероксии не дает остаточных симптомов. При переключении на дыхание нормальной газовой смесью судороги проходят спустя пару мин, пострадавший приходит в сознание. Далее он может быстро заснуть и проспать 2-3 ч, как после эпилептического припадка.

Достаточно опасная форма гипероксии.

Отмечается молниеносное расширение кровеносных сосудов с последующим резким снижением артериального давления, угнетением деятельности сердца, что делает вероятной внезапную смерть от остановки сердца.

Во внутренние органы возможны кровоизлияния.

В тяжелых случаях переизбыток кислорода в организме может привести к летальному исходу.

Симптомы

С возрастанием парциального давления кислорода и с увеличением экспозиции развиваются патологические реакции, перетекающие в типичную картину кислородного отравления. По мере увеличения парциального давления и удлинения экспозиции сначала возникают функциональные нарушения, а далее - деструктивные явления в организме.

ЦНС наиболее чувствительна к кислородной интоксикации. Существует 7 групп проявлений гипероксии со стороны нервной системы:

Конвульсии. Это специфический признак отравления ЦНС кислородом, который возникает спонтанно, либо с предшествующими «стертыми» симптомами.
Тошнота. Возможна рвота, сопровождающаяся сильными спазмами.
Зрительные нарушения. Ухудшение периферического зрения, субъективное ощущение помутнения в глазах.
Головокружение. Сопровождается пошатываниями, нарушениями координации, вялостью.
Слуховые симптомы. Субъективное ощущение шума в ушах.
Парестезии и тики. Первые симптомы гипероксии, которых, впрочем, может и не быть.
Ментальные изменения. Раздражительность, растерянность, замешательство, нарастающее чувство паники.

Хотя в большинстве случаев кислородное отравление начинает проявлять себя парестезиями (онемение конечностей), тиками лица и ощущением тревоги, в некоторых случаях таких проявлений может и не быть, либо предсудорожная аура быстро переходит в судороги и обморок. Последние иногда наступают абсолютно внезапно. Причиной тому может стать очень быстрое повышение pO2 газовой смеси.

Как помочь пострадавшему

При развитии гипероксии во время подводных работ следует сразу приостановить деятельность и обеспечить перемещение человека на оптимальную глубину спуска.

При кислородном отравлении, развившимся в барокамере, следует как можно быстрее перевести человека на потребление обычного воздуха либо бедной кислородом газовой смесью. Если возникли судороги, следует держать, защищая от физических травм.

Лечение

Главный принцип лечения гипероксии - восстановление оптимального кислородного режима пострадавшего.

При легочной форме кислородного отравления показаны препараты, уменьшающие гидратацию легких, а также противовоспалительные средства.

При судорожном кислородном отравлении необходим покой в палате с комфортной температурой, а также постоянное наблюдение для контроля возобновления приступов. В наиболее тяжелых случаях показано введение агуахлорала, димедрола, седуксена.

Профилактика

Дабы предупредить развитие гипероксии, следует строго придерживаться следующих правил:

При спусках на нитроксах (газовая смесь для подводных погружений) строго запрещается повышать допустимую глубину.
Не следует превышать оптимальное время работы на глубине при использовании аппаратов с подачей газовой смеси через шланг.
При осуществлении процедур в барокамере не следует превышать установленное время.
Регенеративные аппараты требуют безукоризненного мониторинга технического состояния.

Не следует паниковать. Необходимо обеспечить пострадавшему безопасность, поспособствовать его быстрому восстановлению, придерживаться мер безопасности, дабы предупредить переход физреакций на кислородное отравление в патологию.

Влияние экзогенных антиокислителей. Роль гормональных факторов в интоксикации кислородом

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва

Поликлиника МИД РФ

Кафедра акушерства и гинекологии Российской государственной медицинской академии последипломного образования, Москва

Роль антиоксидантов в профилактике токсического воздействия активных форм кислорода в коже

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2011;9(4): 75‑78

Егоренкова Л.А., Диковицкая И.Г., Багаева М.И., Корсунская И.М. Роль антиоксидантов в профилактике токсического воздействия активных форм кислорода в коже. Клиническая дерматология и венерология. 2011;9(4):75‑78.
Egorenkova LA, Dikovitskaia IG, Bagaeva MI, Korsunskaia IM. The role of antioxidants in the prevention of toxic effects of active oxygen species in the skin. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2011;9(4):75‑78. (In Russ.).

Активные формы кислорода (АФК), вырабатываемые в организме человека, обладают биологическим эффектом, который в зависимости от их количества может быть как регуляторным, так и токсическим.

Между токсическим действием свободных радикалов и их физиологической ролью существует очень тонкая грань. В малых концентрациях свободные радикалы активно участвуют в процессах адаптации: индуцируют стрессорные белки, оказывают противовирусное, антимикробное и противоопухолевое действие, участвуют в синтезе и распаде цитокинов, росте, делении и дифференцировке клеток, клеточном старении и смерти, регулируют репаративные процессы и продукцию коллагена и др.

Несмотря на то что на производство АФК уходит значительная доля потребляемого организмом кислорода, текущие уровни свободных радикалов в клетках и межклеточной среде крайне низки, поскольку в организме активно функционирует так называемая антиоксидантная защита, представленная многочисленными ферментативными и неферментативными механизмами, а вырабатываемые организмом антиоксиданты обеспечивают высокую скорость рекомбинации радикалов и их превращении в устойчивые молекулы. Но при нарушении их производства или утилизации АФК могут представлять серьезную угрозу. При увеличении содержания АФК происходят запуск цепных реакций и повреждение биомолекул. Факторы, приводящие к увеличению количества АФК, могут быть как эндогенными, так и экзогенными. Так, одной из основных причин нарушения нормального механизма выработки и утилизации АФК является недостаток оксигенации тканей, в которых он протекает. Например, в увядающей коже нарастает гипоксия за счет затухания обменных процессов и снижения интенсивности тканевого дыхания и в то же время наблюдается увеличение содержания АФК. При этом возникают цепные радикальные реакции, при которых повреждаются многие биологически важные макромолекулы. В результате возникают атеросклеротические и амилоидные бляшки, старческие пятна, сшитый коллаген и многие другие балластные, токсические субстанции. Сшитый коллаген в отличие от нормального менее эластичен, нерастворим, плохо связывает воду, не разрушается коллагеназами и накапливается в дерме. В итоге кожа теряет свою эластичность, становится дряблой, появляются морщины.

Также при гипоксии меняется спектр образуемых радикалов: увеличивается образование вторичных радикалов, которые наиболее токсичны и обладают сильным разрушающим действием за счет способности необратимо повреждать мембранные липиды, молекулы ДНК, углеводов и белков. В результате выработка АФК в условиях гипоксии не только не способствует устранению дефектных молекул, но и усугубляет патологические процессы в коже.

Увеличение концентрации АФК может происходить также и за счет нарушения процессов утилизации радикалов антиоксидантными системами. С возрастом внутренний пул антиоксидантов истощается в результате общего затухания процессов синтеза, в том числе и компонентов антиоксидантной системы, что и является одной из причин старения.

Важным фактором, способствующим образованию агрессивных АФК в клетках кожи, является и ультрафиолетовое облучение, провоцирующее их выработку в меланоцитах. Наиболее заметны гистологические изменения, связанные с фотостарением в дерме, поскольку в отличие от поверхностных слоев кожи ее антиоксидантная система защиты менее развита [1].

Во многих косметических процедурах, таких как пиллинг, фотоомоложение, отбеливание кожи, используют агенты, провоцирующие образование «физиологических форм и количеств свободных радикалов». При кратковременном воздействии собственных защитных антиоксидантных ресурсов достаточно для предотвращения окислительного стресса. Однако при длительных и частых косметических процедурах и ультрафиолетовом воздействии собственных защитных ресурсов не хватает для того, чтобы удержать радикалообразование на безопасном уровне [2]. Более того, практически все процедуры в эстетической медицине снижают пул неферментативных антиоксидантов в организме. В связи с этим до начала воздействия необходимо создать в коже депо антиоксидантов [3].

Инновационным средством в решении данной задачи стала серия препаратов Имедин, при разработке которых были учтены и возрастные особенности кожи. Антивозрастная линия Имедин содержит Biomarine Complex. Согласно результатам двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, проведенного д-ром Марианн Киффер в Дании, в котором на протяжении года принимали участие 144 женщины 35—50 лет, имевшие признаки фотостарения средней и слабой степени выраженности, — это уникальный комплекс, обладающий антиоксидантными свойствами и способствующий восстановлению эффективной работы клеток дермы (фибробластов), продуцирующих волокна коллагена и эластина, улучшению структуры и текстуры дермы, поддержанию естественной способности кожи удерживать влагу.

Препарат Имедин Сияние Свежести рекомендован для возрастной группы 25—35 лет, эффективен при комбинированной и склонной к воспалению коже, уменьшает сухость и шелушение, восстанавливает упругость и эластичность кожи. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что длительный прием этого препарата помогает улучшить уровень увлажненности кожи на 30%. Результаты исследования in vitro, в котором использовали культуры кожных эквивалентов, подтвердили, что Имедин Сияние Свежести в значительной степени увеличивает количество гликопротеина ламинин-332 и коллагена VII типа в базальной мембране. Ламинин-332 является ключевым компонентом базальной мембраны, играющим решающую роль в формировании прочной связи между эпидермисом и дермой. Коллаген VII типа — основной компонент, удерживающий фибриллы. Он стабилизирует связь между базальной мембраной и дермой. У лиц старше 30 лет связь между клетками эпидермиса и базальной мембраной начинает ослабевать, что вызывает структурные изменения кожи. Компоненты Имедин Сияние Свежести стимулируют рост новых клеток кожи в базальном слое и тем самым ускоряют обновление клеток кожи: через 11 нед использования данного препарата пролиферация кератиноцитов увеличилась в 11 раз [4—6].

В состав препарата Имедин Время Совершенства, предназначенного для применения в возрасте 35-45 лет, входят также комплекс LycoPhence GS и экстракт барбадосской вишни. Комплекс LycoPhence GS оказывает двойное антиоксидантное действие за счет ликопина и экстракта виноградных косточек, которые формируют защитный барьер вокруг волокон коллагена и эластина. Результаты клинических исследований, проведенных в 2002—2003 гг. в США и России, свидетельствуют о том, что, по данным ультразвукового исследования кожи, через 3 мес применения данного препарата (по 2 таблетки в день) плотность дермы значительно увеличилась. При визуальном осмотре отмечалось, что тургор и эластичность кожи улучшились и уменьшились участки гиперпигментации [7—9].

Препарат Имедин Безупречное Обновление, специально разработанный для антивозрастного ухода за зрелой кожей (старше 45 лет), содержит Vitea Protection Complex, включающий ликопин, экстракты белого чая, сои, ромашки и виноградных косточек, витамины С и Е, а также цинк, что обеспечивает многоуровневую антиоксидантную защиту и минимизирует степень повреждения клеток кожи, возникающего под воздействием ультрафиолетовых лучей.

В Далласе (США) в течение 6 мес проводилось двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 81 женщины 45—65 лет, находившейся в менопаузе и постменопаузе, из которых 30% проводилась гормональная заместительная терапия. Участницы исследования получали Имедин Безупречное Обновление (38 женщин) или плацебо (43 женщины). При ежедневном двукратном приеме таблеток Имедин Безупречное Обновление заметно улучшился внешний вид и состояние кожи женщин, находящихся в периоде менопаузы. Увеличилась плотность дермы, улучшилась эластичность кожи, мелкие и крупные морщины стали менее выраженными, а пигментные пятна - менее заметными. Среди опрошенных женщин, получивших положительный эффект, 66% заявили о том, что их знакомые и родственники также отметили улучшение состояния кожи [10].

В исследовании in vitro, проведенном в Лионе (Франция) в Лаборатории по разработке кожных трансплантатов, к питательному раствору, содержавшему эквиваленты кожи, полученные от добровольцев (девушки 19 лет и женщины 49 лет в период постменопаузы), были добавлены активные компоненты Имедин Безупречное Обновление.Установлено, что увеличилась продолжительность жизни кожных эквивалентов и временные изменения в отношении кожного эквивалента 49-летней женщины были более выражены [11, 12].

Таким образом, линия препаратов Имедин позволяет разработать индивидуальную схему лечения не только в зависимости от возраста пациента, но и с учетом интенсивности экзогенного воздействия, провоцирующего выработку свободных радикалов, особенно в летнее время или при планировании косметических манипуляций.

ММА имени И.М. Сеченова

К лючевая роль тромбоза артерий сердца в формировании острого коронарного синдрома, вплоть до развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), в настоящее время постулирована. На смену традиционно сложившейся консервативной терапии коронарной патологии, направленной на предотвращение осложнений: опасных нарушений ритма, острой сердечной недостаточности (ОСН), ограничение зоны повреждения миокарда (путем усиления коллатерального кровотока), в клиническую практику внедрены радикальные методы лечения - реканализация ветвей коронарных артерий путем как фармакологического воздействия (тромболитические средства), так и инвазивного вмешательства - чрескожная транслюминальная балонная или лазерная ангиопластика с установкой стента(ов) или без нее.

Накопленный клинический и экспериментальный опыт указывают, что восстановление коронарного кровотока - «обоюдоострый меч», т.е. в 30% и более развивается «синдром реперфузии», манифестирующий дополнительным повреждением миокарда, вследствие неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода. В результате этого увеличивается образование свободно-радикальных, активных форм кислорода (АК), способствующих повреждению липидов мембран - перекисное окисление липидов (ПОЛ), дополнительному повреждению функционально важных белков, в частности, цитохромной дыхательной цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов [1,7,11]. Такова упрощенная модель постперфузионного метаболического круга развития и прогрессирования ишемического повреждения миокарда. В связи с этим в настоящее время разработаны и активно внедряются в клиническую практику фармакологические препараты противоишемической (антигипоксанты) и антиоксидной (антиоксиданты) защиты миокарда [4,8,10,12,13].

Антигипоксанты - препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.

Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu).

Основой фармакологического действия Актовегина является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода:

- повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);

- активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза);

- повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;

- увеличивается приток ионов К + в клетку, что сопровождается активацией калий-зависимых ферментов (каталаз, сахараз, глюкозидаз);

- ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, b -гидроксибутирата).

Активные компоненты, входящие в состав Актовегина, оказывают инсулиноподобное действие. Олигосахариды Актовегина активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. Одновременно Актовегин модулирует активность внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза. Что чрезвычайно важно - действие Актовегина инсулинонезависимое и сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии и восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов [2,9].

Улучшение микроциркуляции, которое наблюдается под действием Актовегина, видимо, связано с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки.

Таким образом, антигипоксическое действие Актовегина суммируется через улучшение утилизации глюкозы, усвоение кислорода и снижение потребления миокардом кислорода в результате уменьшения периферического сопротивления.

Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием в этом препарате высокой супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией, наличием препаратов магния и микроэлементов, входящих в простетическую группу супероксиддисмутазы. Магний - обязательный участник синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе в состав глутатионсинтетазы, осуществляющей превращение глутамата в глутамин [9].

Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800-1200 мг до 2-4 г. Внутривенное введение Актовегина целесообразно:

- для профилактики синдрома реперфузии у больных ОИМ, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики;

- больным при лечении различных видов шока;

- больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию;

- больным с тяжелой сердечной недостаточностью;

- больным с метаболическим синдромом Х.

Антиоксиданты - блокируют активацию свободнорадикальных процессов (образование АК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, имеющих место при развитии ОИМ, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Их действие реализуется через восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).

Энергостим - комбинированный препарат содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в соотношении: 0,5, 10 и 80 мг соответственно.

При ОИМ нарушения в системе энергетического обеспечения происходят в результате потери кардиомиоцитом НАД - кофермента дегидрогеназы гликолиза и цикла Кребса, цитохрома С - фермента цепи переноса электронов, с которым в митохондриях (Мх) сопряжен синтез АТФ через окислительное фосфорилирование. В свою очередь, выход цитохрома С из Мх ведет не только к развитию энергодефицита, но и способствует образованию свободных радикалов и прогрессированию оксидативного стресса, заканчивающихся гибелью клеток по механизму апоптоза. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны Мх, ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ-синтезирующую функцию окислительного фосфорилирования Мх. Однако ликвидация дефицита НАД и цитохрома С не нормализует полностью «конвейер» синтеза АТФ кардиомиоцита, так как не оказывает существенного влияния на содержание отдельных компонентов адениловых нуклеотидов, участвующих в дыхательной цепи клеток. Восстановление общего содержания адениловых нуклеотидов имеет место при введении инозина - метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов. Одновременно инозин усиливает коронарный кровоток, способствует доставке и утилизации кислорода в области микроциркуляции.

Таким образом, целесообразно комбинированное введение НАД, цитохрома С и инозина для эффективного воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах, подвергнутых ишемическому стрессу.

Энергостим по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм имеет комбинированное влияние на органы и ткани: антоксидантное и антигипоксическое. За счет композитного состава Энергостим, по данным различных авторов, по эффективности лечения ИМ в составе традиционного лечения во много раз превосходит действие других признанных в мире антигипоксантов: в 2-2,5 раза оксибутират лития, рибоксин (инозин) и амитазол, в 3-4 раза - карнитин (милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, в 5-6 раз - цитохром С, асписол, убихинон и триметазидин [1,11]. Рекомендуемые дозы Энергостима в комплексной терапии ИМ: 110 мг (1 флакон) в 100 мл 5% глюкозы 2-3 раза в день в течение 4-5 дней. Все изложенное выше позволяет считать Энергостим препаратом выбора в комплексной терапии ИМ, для профилактики осложнений, являющихся следствием метаболических нарушений в кардиомиоцитах [1,3].

Коэнзим Q10 - витаминоподобное вещество, впервые было выделено в 1957 г. из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном. К. Фолкерс в 1958 г. определил его структуру. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон (вездесущий хинон), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения. В 60-х годах была показана роль Q10, как электронного переносчика в дыхательной цепи Мх. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10 как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию [8].

Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови (фосфолипиды - «мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации в результате накопления активных форм кислорода (АК). Коэнзим Q10 синтезируется в организме из аминокислоты - тирозин при участии витаминов группы В и С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход при физических, эмоциональных нагрузках, в патогенезе различных заболеваний и окислительном стрессе возрастает [5].

Более чем 20-летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных убедительно доказывают роль его дефицита в патологии ССС, что не удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Уникальность обсуждаемого препарата - в его регенеративной способности под действием ферментных систем организма. Это отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов, которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения [6].

Первый положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 был получен при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и пролапсом митрального клапана: были получены убедительные данные в улучшении диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцита - энергоемкий процесс и при различных патологических состояниях ССС потребляет до 50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетке, что определяет ее сильную зависимость от уровня коэнзима Q10.

Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики.

Профилактическая доза Q10 для взрослых - 15 мг/сутки, лечебные дозы 30-150 мг/сутки, а в случаях интенсивной терапии - до 300-500 мг/сутки. Следует принять во внимание, что высокие лечебные дозы при оральном приеме коэнзима Q10 связаны с трудностью усвоения жирорастворимых веществ, поэтому в настоящее время для улучшения биодоступности создана водорастворимая форма убихинона.

Экспериментальные исследования показали профилактический и лечебный эффект коэнзима Q10 при реперфузионном синдроме, документируемые сохранением субклеточных структур кардиомиоцитов, подвергнутых ишемическому стрессу, и функции окислительного фосфорилирования Мх [5,6].

Клинический опыт применения коэнзима Q10 пока ограничен лечением детей с хроническими тахиаритмиями, синдромом удлиненного интервала QT, кардиомиопатиями, синдромом слабости синусового узла [14].

Таким образом, четкое представление о патофизиологических механизмах повреждения клеток тканей и органов, подвергнутых ишемическому стрессу, в основе которых лежат метаболические нарушения - перекисное окисление липидов, имеющих место при различных СС заболеваниях, диктуют необходимость включения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексную терапию ургентных состояний.

1. Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О и др. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести,2001,№2, 31-42.

2. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 10-14.

3. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Энергостим в лечении хронических форм ИБС. Росс. Кард. Ж., 1988,№5, 14-19.

4. Закирова А.Н. Корреляционные связи перикисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Тер.архив, 1966,№3, 37-40.

5. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. 8-14.

6. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 15-22.

7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, 5-15.

8. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, 3-7.

9. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 18-24.

10. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения . М.,2002, 3-9.

11. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978, 468-469.

12. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. И реаниматол., 1998, №2, 50-57.

13. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология, 1999, №3, 4-10.

14. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 23.

Патогенетическая терапия состояний гипоксии органов и тканей на клеточном уровне

Рассмотрены возможности применения препарата патогенетической терапии с целью предотвращения развития необратимых изменений в органах при присутствии гипоксического компонента в патогенезе заболевания. Представлены основные показания к применению и схемы

Possibilities of pathogenic therapy preparation application in order to prevent irreversible changes in the organs in hypoxic, and disease in pathogenesis, were considered. Main indications for application, as well as the schedules of prescription, were presented.

Цитохром С представляет собой митохондриальный белок с молекулярным весом 12 500 Да, содержащий в составе простетической группы атом железа, способного переходить из двухвалентного в трехвалентное и обратно, участвуя в переносе электронов между комплексами кофермента Q — цитохром С — редуктазы и цитохром С — оксидазы, не связывая кислород и участвуя в тканевом дыхании [7, 29]. Молекула свернута в компактную глобулу, в которой большинство гидрофильных групп располагаются снаружи, а гидрофобных — внутри (рис. 1) [3].

Сырье для изготовления препарата цитохром С обычно получают из сердец крупного рогатого скота, однако возможно его получение и из лососевых рыб, например кеты [3]. Описан также химический синтез цитохрома С и его модифицированных аналогов [35].

Основное фармакологическое действие экзогенно вводимого цитохрома С рассматривается как антигипоксическое. Данный препарат, в сущности, выполняет функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов. В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксическом повреждении мембран клеток и митохондрий способен проникать через них и встраиваться в дыхательную цепь, способствуя восстановлению энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования (рис. 2).

Антигипоксический эффект цитохрома С существенно увеличивается при помещении препарата в липосомы, которые обеспечивают лучшее проникновение его через мембраны [11, 25]. Впервые липосомальная форма цитохрома С (в комплексе с фосфатидилэтаноламином) была получена Scaife и Hill в 1963 г. [33].

Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии различных заболеваний, в патогенезе которых важное значение имеет гипоксическое повреждение.

Сердечно-сосудистые заболевания

Достаточно большое количество исследований посвящено изучению эффективности и безопасности цитохрома С при остром коронарном синдроме. Предпосылками для клинической апробации препарата стали доклинические исследования, где на экспериментальных моделях инфаркта миокарда было показано увеличение сократительной и насосной функций миокарда [5].

В исследовании К. Ю. Юлдашева и др., проведенном в 1990 г. на 25 пациентах (36-71 год) с инфарктом миокарда, 11 пациентов получали традиционную терапию, а 14 — дополнительно цитохром С по 5 мг 3 раза в день в течение недели. Отмечено благоприятное влияние препарата на функциональное состояние миокарда и его сократительную функцию, а также системную гемодинамику [31].

М. М. Агаев описывает исследование эффективности цитохрома С в комплексной терапии 42 больных в возрасте от 30 до 70 лет с передним инфарктом миокарда с зубцом Q. Пациенты были разделены на две группы поровну. В 1-й группе (средний возраст 57,8 ± 2,1 года) использовали фозиноприл с пропранололом, во 2-й (средний возраст 56,9 ± 2,3 года) — фозиноприл с цитохромом С. Во 2-й группе наблюдались более быстрая стабилизация артериального давления, уменьшение конечных систолического и диастолического объемов, увеличение фракции выброса левого желудочка. В этой же группе реже развивалась сердечная недостаточность [1].

Влияние цитохрома С на системную гемодинамику изучено в клиническом исследовании Г. А. Бояриновым. Клинические исследования были проведены на 52 пациентах с острым инфекционным эндокардитом и поражением клапанов сердца, нуждающихся в операции в условиях искусственного кровообращения. Больных разделили поровну, причем в первой группе использовали фармакохолодовую кардиоплегию, а во второй — вводили внутривенно болюсно цитохром С в дозе 0,5 мг/кг за 10 минут до открытия аорты в качестве кардиопротектора. Применение цитохрома С обеспечивало быстрое восстановление кардиального кровотока и системной гемодинамики, предотвращало активацию перекисного окисления липидов. На фоне небольшого положительного инотропного действия происходило уменьшение постнагрузки, восстанавление биоэлектрической и насосной функции миокарда, уменьшение послеоперационной госпитальной смертности от острой сердечной недостаточности [5].

Исследование эффективности цитохрома С при сочетании ишемической болезни (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) было проведено в 2010-2013 гг. на базе кардиологического отделения Санкт-Петербургской клинической больницы РАН. В исследование было включено 60 больных (52-87 лет) с ИБС, осложненной аритмиями и/или ХСН. Пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала по 20 мг цитохрома С в сутки внутривенно в течение 10 дней, а вторая — калия хлорид и магния сульфат. Применение исследуемого препарата оказалось эффективным при лечении пациентов с ИБС, осложненной аритмиями и/или ХСН I-II ФК (NYHA) — в этом случае наблюдали улучшение клинической симптоматики, толерантности к физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы), показателей качества жизни. Одновременно снижался уровень proBNP и отмечалась тенденция к уменьшению числа желудочковых экстрасистол и частоты встречаемости ишемических изменений в миокарде [23].

Сравнительное исследование эффективности цитохрома С и этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексном лечении 87 пациентов с ИБС (средний возраст 73,9 года), осложненной ХСН и/или аритмиями, продемонстрировало большее повышение толерантности к физической нагрузке и значимое уменьшение частоты желудочковых экстрасистол в группе, получавшей цитохром С [4, 29].

Полученные данные по эффективности цитохрома С при сочетании ИБС и ХСН не противоречат тенденции к расширению применения антигипоксантов при данной патологии [6, 15].

Нарушения мозгового кровообращения

В хронических экспериментах на кроликах с имплантированными в кору мозга, таламус и гипоталамус микроэлектродами для регистрации локального кровотока, реакций мозговых сосудов, напряжения кислорода и водно-электролитного состояния мозговой ткани И. В. Полевик показал, что при гипоксическом воздействии на мозг профилактическое введение цитохрома С в дозе 0,3 мг/кг оказывает церебропротективный эффект, предотвращая или уменьшая патологические сдвиги, развивающиеся без применения препарата. Эффект препарата характеризовался снижением выраженности гипоксии в коре больших полушарий и предупреждением или ослаблением развития внутриклеточного и внеклеточного отека ткани мозга [20].

Ряд авторов рассматривают возможность использования цитохрома С как вспомогательного препарата при кардиоэмболическом инсульте (4-8 мл 0,25% лиофилизата внутримышечно или на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно) или нейропротекторного средства после перенесенного ишемического инсульта (0,25-0,5 мг/кг в сутки) [12, 28].

Поражения печени

На моделях острой и хронической интоксикации тетрахлорметаном показано, что парентеральное введение цитохрома С повышает концентрацию экзогенного цитохрома С в печени и активирует процессы окислительного фосфорилирования при одновременном повышении содержания АТФ, уменьшении АДФ и АМФ и повышении энергетического заряда системы адениннуклеотидов [24].

Наиболее интересны результаты использования цитохрома С при токсических поражениях печени. Так, внутривенное введение препарата (20 мг в сутки на протяжении 15 дней) в комплексной терапии 18 пациенток в возрасте от 32 до 60 лет с хроническими гепатитами на фоне злоупотребления алкоголем позволило достичь быстрой клинико-лабораторной ремиссии при хорошей переносимости препарата [10]. Также выраженный положительный эффект применения цитохрома С (20 мг/сут внутривенно капельно в течение 15-20 дней) в виде снижения общего билирубина и уменьшения проявлений отечно-асцитического синдрома был выявлен при токсическом алкогольном гепатите и циррозе печени. В исследование было включено 68 больных гепатитами различной этиологии, в том числе в цирротической стадии 47 [18].

Интоксикации

Цитохром С традиционно рассматривается как средство комплексной терапии различных интоксикаций. Впервые в качестве детоксиканта препарат был применен в 1953 г. для лечения пациентки с отравлением циклобарбиталом. После двух инъекций по 30 мг цитохрома С больная, находившаяся в коматозном состоянии 59 часов, пришла в сознание, восстановились рефлексы, исчез цианоз, а после третьей инъекции наступило полное выздоровление [34].

Показана эффективность препарата при травматическом токсикозе и отравлении снотворными и наркотическими средствами, продуктами горения, окисью углерода и другими токсикантами [13].

Ю. А. Ацыбушев провел исследование, в котором группа из 22 пациентов с острой интоксикацией алкоголем и наркотическими средствами в коматозном состоянии получала цитохром С инъекционно. После 1-2 инъекций пациенты выходили из коматозного состояния, а время пребывания в ОРИТ сокращалось на 3-5 суток [14].

Гипоксия плода, гипоксия и асфиксия новорожденных

В 1973 г. А. Я. Поляк опубликовал статью, в которой сообщалось о внутривенном введении цитохрома С в дозе 0,5 мг/кг роженицам для профилактики и терапии внутриутробной гипоксии плода. В исследование было включено 27 женщин, получавших препарат до и во время родов. Улучшение сердечной деятельности плода наступало в течение часа после введения, что автор связал с улучшением функции плаценты, теряющей цитохром С в условиях гипоксии, и прямым действием на сердечно-сосудистую систему плода [21].

Достаточно крупное исследование было проведено на базе ВМА им. С. М. Кирова в клинике акушерства и гинекологии. Оценивалось влияние цитохрома С на состояние сердечной деятельности у 196 новорожденных, среди которых у 18 была тяжелая асфиксия, у 60 — легкая асфиксия и 118 без асфиксии. Препарат вводили в пупочную вену новорожденного на протяжении первых двух минут после рождения в дозе 10 мг. Введение цитохрома С способствовало уменьшению длительности сердечного цикла, особенно при тяжелой асфиксии, сокращению механической и общей систолы и изменению отношения общая систола/диастола. В случае тяжелой асфиксии с внутричерепным кровоизлиянием цитохром С не был эффективен [2]. Кроме того, внутривенное струйное медленное введение препарата в этой дозе уменьшает постгипоксические повреждения головного мозга у новорожденных детей первых дней жизни [30].

В неонатологии для коррекции гемодинамики у новорожденных, перенесших гипоксию, в качестве фармакологического средства внутривенно вводят цитохром С в дозе 1,25-2,5 мг/кг ежедневно в течение первых дней жизни после рождения [22]. При транзиторных нарушениях сердечно-сосудистой системы у новорожденных препарат используют 2,5 мг/кг 1 раз/сут курсом 4 дня [27], а при наличии дисплазии соединительной ткани сердца у детей и подростков цитохром С может вводиться внутримышечно по 15 мг 2-4 курсами по 10 инъекций в год [17].

Помимо этого, цитохром С может применяться для компенсации энергетического дефицита в мышечной ткани в комплексной терапии синдрома мышечной гипотонии у новорожденных и детей раннего возраста [9].

Заболевания глаз

Исследование терапевтической эффективности 0,25% глазных капель цитохрома С на 42 пациентах (18-45 лет) с помутнением роговицы после перенесенных кератитов продемонстрировало повышение остроты зрения вследствие уменьшения помутнения роговицы и улучшение состояния ее эпителия на фоне терапии препаратом при хорошей переносимости и отсутствии нежелательных лекарственных реакций [26].

У больных с различными заболеваниями сетчатки, в т. ч. дистрофическими процессами макулярной области, внутривенное введение цитохрома С в дозе 10 мг/сут в течение 10-14 дней позволяло добиться повышения остроты зрения на 0,2-0,4 единицы и расширить поля зрения [2].

Нарушения фертильности

В 1990 г. М. И. Крамару и врачам харьковского роддома № 5 удалось продемонстрировать повышение фертильности сперматозоидов, увеличить их выживаемость более чем на 30% добавлением к семенной жидкости цитохрома С в дозе 1 мкмоль, что способствовало повышению частоты наступления беременности при экстракорпоральном оплодотворении [8]. Также при идиопатической патозооспермии применение цитохрома С способствовало повышению концентрации, подвижности и содержания нормальных форм сперматозоидов в эякуляте [16].

Основные показания к применению и схемы назначения цитохрома С представлены в табл.

Таким образом, применение цитохрома С имеет достаточно широкие перспективы, поскольку он оказывает влияние на энергетику клетки, определяющую все остальные функции. Его использование в тех случаях, когда в патогенезе заболевания присутствует гипоксический компонент, может предотвращать развитие необратимых изменений в органах. Рациональные схемы терапии с применением цитохрома С должны базироваться на результатах контролируемых клинических исследований и экономической целесообразности.

Литература

Д. Ю. Ивкин, кандидат биологических наук
С. В. Оковитый 1 , доктор медицинских наук, профессор

Окислительный стресс и его коррекция при неврологических болезнях. Обзор литературы

Одним из универсальных механизмов жизнедеятельности клеток и процессов, происходящих в межклеточном пространстве, является образование свободных радикалов (СР). СР составляют особый класс химических веществ, различных по своему атомарному составу, но характеризующихся наличием в молекуле непарного электрона. СР являются непременными спутниками кислорода и обладают высокой химической активностью.

Процессы свободнорадикального окисления нужно рассматривать как необходимое метаболическое звено в окислительном фосфорилировании, биосинтезе простагландинов и нуклеиновых кислот; иммунных реакциях. Оксид азота выполняет роль нейромедиатора и принимает участие в регуляции кровотока. СР образуются при перекисном окислении ненасыщенных жирных кислот с регуляцией физических свойств биологических мембран.

С другой стороны, свободнорадикальное окисление является универсальным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается четырех-электронному восстановлению и превращается в воду. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных, а потому токсичных СР или продуктов, их генерирующих.

Образованию СР способствуют многие процессы, сопровождающие жизнедеятельность организма: стрессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, влияние техногенных загрязнений окружающей среды и ионизирующего излучения. По данным некоторых авторов, СР участвуют в патогенезе более 100 различных заболеваний. Патологическое действие СР связано прежде всего с их влиянием на структурное состояние и функции биологических мембран. Установлено, что гипоксия и ишемия тканей сопровождаются активацией перекисного окисления липидов. Как известно, в состав клеточных мембран входит большое количество фосфолипидов. При появлении в мембране СР вероятность его взаимодействия с жирной кислотой нарастает по мере увеличения числа кратных связей. Поскольку ненасыщенные жирные кислоты обеспечивают мембранам большую подвижность, то их изменения в результате процессов перекисного окисления липидов приводят как к увеличению вязкости мембран, так и к частичной утрате барьерных функций.

Головной мозг особо чувствителен к гиперпродукции СР и к так называемому окислительному стрессу. Окислительный стресс, ведущий к гиперпродукции СР и деструкции мембран, связанной с активацией фосфолипазного гидролиза, играет в патогенетических механизмах ишемии мозга особо значимую роль. В этих случаях основным фактором, повреждающим митохондриальные, плазматические и микросомальные мембраны, является высокоактивный гидроксильный радикал ОН. Повышенная продукция СР, инициируемая при ишемии мозга арахидоновой кислотой, является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва церебральной ауторегуляции, а также прогрессирования постишемического отека и набухания за счет дезинтеграции нейронов и повреждения мембранных насосов. В процессе ишемии вследствие энергодефицита снижается активность ферментов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы. Одновременно уменьшается количество практически всех водо- и жирорастворимых антиоксидантов.

Как показано в исследованиях, выполненных на кафедре неврологии ФДПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, окислительный стресс играет значимую и неблагоприятную роль в патогенезе инфаркта мозга, субарахноидального кровоизлияния, внутримозговой гематомы и хронической ишемии мозга.

В последние годы окислительный стресс также рассматривается как один из наиболее значимых факторов патогенеза таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и другие типы деменций, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия и рассеянный склероз.

В настоящее время продолжается изучение использования производных янтарной кислоты с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений головного мозга. Самым изученным на сегодняшний день препаратом является Мексидол © .

Наряду со свободнорадикальным окислением в процессе функционирования биологических объектов из групп радикалов вырабатываются вещества, обладающие антиоксидантным действием, которые называют стабильными радикалами. Такие радикалы не способны отрывать атомы водорода от большинства молекул, входящих в состав клетки, но могут совершать эту операцию с особыми молекулами, имеющими слабо связанные атомы водорода. Рассматриваемый класс химических соединений получил название антиоксидантов (АО), поскольку механизм их действия основан на торможении свободнорадикальных процессов в тканях. В отличие от нестабильных СР, оказывающих повреждающее действие на клетки, стабильные СР тормозят развитие деструктивных процессов.

Существующая в организме физиологическая антиоксидантная система представляет собой совокупную иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакций организма, в том числе в условиях ишемии и стресса. Сохранение окислительно-антиоксидантного равновесия, являющегося важнейшим механизмом гомеостаза живых систем, реализуется как в жидкостных средах организма (кровь, лимфа, межклеточная и внутриклеточная жидкость), так и в структурных элементах клетки, прежде всего в мембранных структурах (плазматических, эндоплазматических и митохондриальных, клеточных мембранах). К антиокислительным внутриклеточным ферментам относятся супероксиддисмутаза, осуществляющая инактивацию супероксидного радикала, и каталаза, разлагающая пероксид водорода.

Известные к настоящему времени биологические и химически синтезированные АО подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые.

Жирорастворимые АО локализуются там, где расположены субстраты-мишени атаки СР и пероксидов — наиболее уязвимые для процессов перекисного окисления биологические структуры. К числу таких структур относятся прежде всего биологические мембраны и липопротеины крови, а основными мишенями в них являются ненасыщенные жирные кислоты.

Следует отметить, что для того, чтобы набрать физиологически необходимый минимум АО из продуктов растительного происхождения, удельный их вес при ежедневном питании должен существенно превосходить все остальные компоненты пищи.

В рационе современного питания преобладают рафинированные и технологически обработанные продукты, лишенные ценных природных качеств. Если принять во внимание постоянно увеличивающуюся потребность в АО вследствие воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, то становится понятной причина хронического дефицита АО у значительной части населения.

В последние годы изучается действие янтарной кислоты, ее солей и эфиров, представляющих собой универсальные внутриклеточные метаболиты. Янтарная кислота, содержащаяся в органах и тканях, является продуктом 5-й реакции и субстратом 6-й реакции цикла трикарбоновых кислот. Окисление янтарной кислоты в 6-й реакции цикла Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы. Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает в крови концентрацию других интермедиатов данного цикла — лактата, пирувата и цитрата, продуцируемых на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, сопровождающийся АТФ-зависимым восстановлением пула пиримидиновых динуклеотидов, получил название «монополизация дыхательной цепи», биологическое значение которого заключается в быстром ресинтезе АТФ. В нервной ткани функционирует так называемый аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого янтарная кислота образуется из аминомасляной кислоты (ГАМК) через промежуточную стадию янтарного альдегида. В условиях стресса и гипоксии образование янтарной кислоты возможно также в реакции окислительного дезаминирования кетаглутаровой кислоты в печени.

Антигипоксическое действие янтарной кислоты обусловлено ее влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, а также увеличением содержания в мозге ГАМК при функционировании шунта Робертса. Янтарная кислота в организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. Противоишемический эффект янтарной кислоты связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи — цитохромоксидазы.

Мексидол © (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), отечественный оригинальный антиоксидант и антигипоксант, создан в НИИ фармакологии РАМН в середине 80-х годов. За разработку и внедрение Мексидола © в клиническую практику группе специалистов в 2003 году присуждена премия правительства РФ.

Мексидол © состоит из двух связанных и функционально значимых соединений: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты. Наличие 3-гидроксипиридина в структуре Мексидола © обеспечивает комплекс его антиоксидантных и мембранотропных эффектов, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов, что принципиально отличает мексидол от других препаратов, содержащих янтарную кислоту. Наличие сукцината в структуре Мексидола © отличает его от эмоксипина и других производных 3-оксипиридина, поскольку сукцинат функционально значим для многих процессов, протекающих в организме и, в частности, является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке.

Сочетание в структуре Мексидола © двух соединений с необходимыми свойствами обеспечивает его хорошую проходимость через гематоэнцефалический барьер, высокую биодоступность и воздействие на различные мишени, следствием чего является широкий спектр эффектов препарата и высокий терапевтический потенциал.

Эффективность действия антиоксиданта, как и других лекарственных веществ, определяется дозой, сроками и способами их введения. В связи с этим рекомендуется курсовое использование инъекционной и таблетированной форм Мексидола © , начиная с 250-500 мг/сутки в/в или в/м в течение 10-15 дней, с последующим переходом на таблетированную форму (125 мг) по 12 таблетке 2-3 раза в день не менее месяца.

Таким образом, Мексидол © обладает широким мультимодальным спектром эффектов, оказывает наряду с антиоксидантной активностью выраженный противоишемический эффект с повышением энергетического потенциала мозга и нейромодулирующее действие на рецепторный аппарат мозга.

Читайте также: