Связь между дофамином и шизофренией. Механизмы развития шизофрении

Обновлено: 05.05.2024

Расстройство может иметь различные виды и проявления. Часто его симптомы могут быть схожи с другими психическими заболеваниями. Тяжесть, а также ход течения болезни - сугубо индивидуальны, но обусловлены наследственными и приобретенными факторами.

Происхождение заболевания

Шизофрения является полифакторным расстройством. Это означает, что развиться оно может как вследствие одной причины, так и их совокупности. Наибольшую группу риска представляет наследственная предрасположенность. Если кто-либо из родственников, даже не очень близких, страдал данным психическим заболеванием, то шанс его возникновения у потомков возрастает в разы.

Триггерами для старта болезни являются некоторые факторы внешнего воздействия. Спровоцировать развитие заболевания могут:

сильный стресс, чаще всего вызванный потерей близкого человека;
переживание, причем как отрицательное, так и положительное;
особенности воспитательного процесса (буллинг, экспрессивность, физическое или психологическое насилие, жестокость);
низкий социальный статус, угнетение, дискриминация;
инфекционные и вирусные заболевания, перенесенные будущей матерью во время беременности;
заниженная самооценка, врожденная неуверенность в себе;
травма головного мозга;
употребление алкоголя, наркотических препаратов.

Это достаточно распространенное заболевание, от него страдает более 24 миллионов человек по всему миру (только официально выявленные случаи). Оно может начать прогрессировать в любом возрасте, но чем раньше это произойдет, тем больше вероятность, что последствия будут необратимы.

Симптоматика

Проявления шизофрении условно можно разделить на две категории: положительные и отрицательные. При этом и положительные симптомы ничего хорошего не подразумевают. В данном случае речь идет о приобретенных продуктивных показателях:

галлюцинаций;
бредовых представлений;
повышенной возбужденности, нервного напряжения;
расстройства мышления;
нарушения личностного восприятия.

Негативные симптомы говорят о деградации личности, потере некогда имевшихся качеств. Они выражаются бедностью эмоциональных реакций, потерей каких-либо способностей, например, невозможность испытывать радость, жалость, сочувствие.

Часто имеют место тяжелые депрессивные настроения в сочетании с угнетенностью, утратой мужества, надежды. Выражается это следующим образом:

внутренняя опустошенность;
повышенная усталость без видимой причины;
апатия;
подавленность;
сокращение контактов;
нарушение концентрации;
заторможенность речи, мимики, жестов;
заметное снижение внимания, памяти.

Очень часто встречаются нарушения мотивации, социального поведения. Человек становится безучастными, теряет энергию, уходит в свой мир, результатом чего может стать социальная изоляция. Вместе с этим может развиваться чрезмерная мнительность и подозрительность, неадекватные реакции на ситуации, трудности в формулировке мыслей.

Прогрессирование шизофрении приводит к эмоционально-волевому дефекту. Он характеризуется отсутствием волевых проявлений и безразличие к окружающему миру. Обычные повседневные дела, такие как поход в магазин, приготовление обеда, мытье головы или чистка зубов, для больного практически подвиг.

Это - один из основных симптомов шизофрении. В зависимости от вида и формы заболевания, психиатры выделяют бред следующих направлений:

преследования - уверенность больного, что за ним кто-то ведет наблюдение;
отношений - стойкое убеждение в том, что все происходящие события не случайны и имеют самое непосредственное отношение к шизофренику;
воздействия - человеку кажется, что мысли в его голове на самом деле ему не принадлежат, а навязаны кем-то извне, а он не может их самостоятельно контролировать;
ущерба - больной подозревает близких родственников, соседей и других людей в порче имущества или воровстве личных вещей;
ипохондрический - приписывание себе несуществующей тяжелой болезни, неустанный поиск симптомов, подтверждающих эту версию;
особого значения - убежденность в собственных уникальных способностях, уверенность в своей незаурядности, величии или уникальной миссии для всего человечества.

На начальных этапах развития шизофрении бредовые идеи и фабулы еще не проявляются в полной мере, но страдающий расстройством уже ощущает какое-то гнетущее напряжение вокруг себя. Он испытывает тревожность, беспокойство, непонимание происходящих событий, часто сопровождающееся бессонницей.

Далее следует этап кристаллизации бреда. Больной успокаивается, тревожность исчезает, ей на смену приходит понимание происходящего. Но все события теперь трактуются по фабуле бреда. Шизофреник находит объяснение мельчайшим деталям и подробностям, подозревает во всем происходящем угрозу для себя.

Со временем бредовые идеи стают систематизированными: человек связывает события из прошлого и настоящего, находит в этом знаки. Он выстраивает такие логические цепочки, подозревая всех и каждого в отдельности, в преступлениях, известных ему одному, что позавидует самый успешный следователь.

Развитие бредообразования может иметь два сценария:

Острая фаза. При таком ходе расстройства поведение больного привлекает внимание окружающих. В некоторых случаях он даже опасен для общества. В какой-то степени это положительный признак - не заметить таких изменений в поведении просто невозможно. Значит, последует обращение к врачу и будет начато продуктивное лечение.
Регулярно возникающие проявления. Болезнь развивается по этому типу у людей с более устойчивой психикой. Они находят какие-то логичные объяснения собственным бредовым идеям и ведут себя относительно адекватно, нежели в первом случае. Этот факт позволяет долгое время скрывать заболевание и выявить шизофрению на поздних стадиях, когда дефект личности практически сформирован и необратим.

Люди, страдающие шизофренией, по-разному относятся к собственному бреду. Одни всеми силами противостоят навязчивым мыслям, демонстрируя неадекватное поведение. Другие используют метод «уступки» и стараются переключить внимание, как только бредовые идеи начинают их одолевать.

Погруженные в собственную реальность больные постепенно теряют связь с внешним миром. На фоне аутистической отгороженности наблюдается угасание эмоций. Прежние интересы становятся неактуальными, утрачивается чувство привязанности к близким людям, стирается эмоциональная острота восприятия. Шизофреники безразлично относятся к своим естественным потребностям, внешнему виду.

Галлюцинации

Галлюцинация - это ложное восприятие действительности, чувственное впечатление, возникшее без соответствующего внешнего раздражителя. Больной может видеть, слышать, ощущать или чувствовать запах вещей, которых нет в реальности. Чаще всего люди, страдающие шизофренией, подвержены слуховым галлюцинациям.

Классический пример слуховых галлюцинаций - голос в голове. Он присутствует у всех, и это нормальное явление - так рассуждает человек. Но у больного шизофренией этот голос носит инородный характер, он не в состоянии его контролировать.

Голоса в голове (их может быть несколько) комментируют, дают советы. Часто шизофреник может слышать, как они обсуждают его в третьем лице, он пытается оправдываться или противостоять им, делая это вслух или в присутствие других людей. Самыми опасными, по мнению психиатров, считаются императивные - приказывающие голоса. Под их воздействием больной может совершать неверные поступки, преступления или суицидальные действия.

Галлюцинации могут быть зрительными и тактильными, но они встречаются не так часто, как слуховые. Такие проявления иногда настолько реальны и связаны с настоящими событиями, что человек даже не подозревает, что находится во власти иллюзии.

Сопутствующие синдромы

Для больных шизофренией помимо присутствия типичных симптомов заболевания, характерны проявления различных синдромов и навязчивых психических состояний. Можно наблюдать следующие отклонения:

Синдром Капгра. Больной убежден, что он сам либо кто-то из его родных или близких периодически заменяется двойником. Соответственно, все плохие поступки совершает этот самый двойник.
Синдром Экбома. Пациент уверен, что у него под кожей или во внутренних органах живут какие-то насекомые-паразиты. Об этом он не устает всем и каждому рассказывать и показывать, при этом утверждения могут не соответствовать элементарному строению человеческого организма.
Ликантропия. Индивиду время от времени кажется, что он волк. Пока больной чувствует себя человеком, он может быть абсолютно адекватным и вполне вменяемым. Однако стоит ему «стать зверем», как все кардинально меняется - его поведение несет опасность для окружающих. Пациенты с данным видом расстройства часто воют, лают, ползают на четвереньках, нападают на окружающих.
Синдром Кандинского-Клерамбо. Для него характерен бред воздействия и преследования в сочетании с псевдогаллюцинациями. Страдающие этим синдромом считают себя жертвой колдовства, радиоактивного излучения или уверены, что их мысли - достояние общественности.
Синдром Котара. Это противоположная форма мании величия. Проявляется неадекватным формированием реальности, восприятием себя, как ничтожества, самобичеванием и взятием ответственности за все мировые катаклизмы и преступления. Больной думает, что давно умер или у него отсутствуют внутренние органы.Клинические формы и виды шизофрении

Шизофрения, в зависимости от вида и формы течения заболевания, может иметь следующие клинические проявления, которые являются основными:

непрерывная. Непрерывной или вялотекущей шизофренией именуют психическое расстройство, симптомы которого выражены слабо, но дают о себе знать постоянно. Человек с данной формой болезни при правильно подобранной терапии может прожить довольно продолжительную жизнь, не потеряв ее качество (семья, работа и т. д.);
приступообразная шизофрения, ее также называют шубообразной. С верхней одеждой она никак не связана, а происходит от немецкого слова schub - «приступ». Прогноз заболевания не несет ничего хорошего, поскольку с каждым обострением (даже при получении терапии) болезнь захватывает всё большие участки мозга. С очередным приступом от личности больного остаётся всё меньше и меньше, бред полностью захватывает человека, и он скатывается к деменции. Эта форма шизофрении с эпизодическим типом течения с нарастающим дефектом известна в медицинской литературе как приступообразно-прогредиентная;
периодическая или рекуррентная шизофрения. Острые приступы случаются эпизодически. Они обычно сопровождаются бредом, галлюцинациями и расстройством сознания. Затем наступает улучшение, сколько оно продлится - неизвестно. Заболевание может не давать о себе знать годами и даже десятилетиями;
злокачественная (она же тяжелая и непрерывно текущая или непрерывно-прогредиентная). Этот вид течения заболевания не предполагает никаких светлых промежутков, только один сплошной приступ без просветов и улучшений;
малопрогредиентная. Болезнь протекает медленно, периодически, со слабовыраженными проявлениями. Люди с этим видом шизофрении могут достаточно долгое время скрывать свое расстройство психики. Этот факт представляет наибольшую опасность, поскольку без соответствующего лечения оно может быстро перейти в тяжёлую форму.

Простая

Эта форма шизофрении берет свое начало в подростковом, а иногда и детском возрасте. Продуктивные симптомы либо отсутствуют, либо выражены незначительно. У больного очень быстро развиваются когнитивные нарушения, которые сводят на нет учебную, трудовую и какую-либо полезную деятельность. Круг интересов распространяется лишь на удовлетворение собственных потребностей.

Для простой формы характерны следующие личностные нарушения:

прогрессирующее оскудение эмоций;
интеллектуальная непродуктивность;
утрату интересов;
нарастающая вялость, замкнутость;
рудиментарность позитивных психотических факторов.

У больного теряется связь с близкими людьми, проявляется склонность к бродяжничеству, асоциальному поведению. Такие индивиды не проявляют интереса к окружающим, и собственной судьбе. Постепенно они теряют приобретенные ранее навыки, опускаясь на дно социальной жизни.

Параноидальная

Наиболее распространенная разновидность заболевания, характеризующаяся нелепым фантастическим бредом преследования. Именно с ним связаны выраженные экспансивные переживания: от экстатического восторга до смертельного ужаса. Больной не устает придумывать разнообразные бредовые идеи, верит в них сам, рассказывает о них окружающим и всеми силами старается внедрить в жизнь.

Галлюцинации настолько ярко выражены, что целиком поглощают сознание человека - у него не остается сомнений, что совершающиеся события реальны. На больного обрушивается всплеск различных эмоций, но может преобладать маниакальный или депрессивный фактор. Мышление и логическое восприятие очень быстро поддаются деформации. Преобладает грубо неадекватное поведение, мотивируемое агрессивностью или императивными галлюцинациями. Принудительная госпитализация становится неизбежной.

Параноидная шизофрения начинает прогрессировать в более-менее зрелом возрасте. Обычно это случается после 20 лет и не зависит от половой принадлежности.

Кататония

Тяжелая форма шизофрении, к счастью, в настоящее время встречающаяся не так часто, как, например, в середине прошлого века. Для этого вида психического расстройства являются типичными:

Гебефрения

Основной признак гебефренической шизофрении - неадекватное, вызывающее поведение. Человек ведет себя, как плохой актер, играющий капризного ребенка. Ему присущи следующие проявления:

нелепая дурашливость;
грубое кривляние;
употребление нецензурной лексики;
применение непристойных шуток;
утрированные гримасы;
подчеркнутая гиперсексуальность.

Такое необъяснимое веселье пугает и тяготит других. Разговор ведется неестественным голосом — патетическим тоном или сюсюканьем, при этом изощренно коверкая слова. Бредовые идеи и галлюцинации проявляются отрывочно и эпизодически.

Расстройство гебефренического типа дает о себе знать с 15-17 лет. Прогноз, чаще всего, неблагоприятный. Болезнь развивается очень стремительно - дефект эмоционально-волевых качеств происходит в течение 1-2 лет.

Выявление заболевания

Любой тип шизофрении, независимо от вида и формы, требует правильного, квалифицированного, а главное, своевременного подхода.

Данное заболевание не развивается за один день, как грипп или простуда, первые признаки расстройства становятся заметны еще в детстве. Обычно это очень «удобные дети», родители не могут ими нарадоваться. Они:

часами могут самостоятельно играть, не привлекая внимания;
самостоятельно придумывают игры, не нуждаются в компании;
холодно относятся к сверстникам;
не устраивают беспорядок в квартире;
не пристают к взрослым с миллионом вопросов в минуту.

В переходном возрасте организм подростка переживает гормональный всплеск. Проблемы возникают одна за другой: конфликты с родителями, трудности с учебой, сложные отношения со сверстниками, мысли о суициде, побеги из дома и т.п. Родственники списывают все особенности поведения на трудный возраст, ранимую психику своего чада или ищут причину в себе, приписывая какие-то ошибки воспитания.

Общая картина психического расстройства формируется к 20-25 годам, иногда даже раньше. В этом возрасте продуктивные симптомы (бред, галлюцинации) уже невозможно скрыть от окружающих. Человек попадает в психиатрическое отделение, где подтверждается очевидный диагноз.

Причина шизофрении и ее лечение ( дофаминовая гипотеза)

Дофаминовая гипотеза шизофрении связана с ранними исследованиями этого психического расстройства , проведенными в 1960-х и 1970-х годах. Эти исследования включали использование амфетамина, который повышал уровни дофамина, что усиливало выраженность психотических симптомов, в то время как резерпин, который "истощал" ( снижал ) уровни дофамина, уменьшал интенсивность симптомов психоза. Первоначально дофаминовая гипотеза была выдвинута Ван Россумом ( Van Rossum) в 1967 году, который говорил о гиперактивности передачи дофамина, приводящей к симптомам шизофрении и эффективности при лечении этого психического расстройства лекарств, которые блокировали дофамин, тем самым , уменьшая выраженность симптомов психоза.

Напомним читателю, что дофамин синтезируется из аминокислоты тирозина, которая превращается в DOPA ферментами тирозингидроксилазы. В свою очередь , DOPA превращается в дофамин (DA) ферментом DOPA-декарбоксилазой (DOPADC). В дальнейшем дофамин "упаковывается" и "хранится" в синаптических везикулах с помощью везикулярного транспортера моноаминов (VMAT2) до его высвобождения в синапс. Избыточный в синапсе дофамин также «вымывается» из синапса транспортером дофамина (DAT) и хранится в везикулах посредством VMAT2. Дофамин разрушается моноаминоксидазой A (MAO-A), MAO-B и катехол-о-метилтрансферазой (COMT).

Тирозингидроксилаза является ферментом , ограничивающем скорость "производства" дофамина. Его экспрессия значительно возрастает у черной субстанции у пациентов с шизофренией по сравнению с нормальными здоровыми субъектами.

Карбидопа является периферическим ингибитором ДОФА-декарбоксилазы, совместно с леводопой. Карбидопа предотвращает превращение леводопы в дофамин на периферии, что позволяет большему количеству леводопы проходить через гематоэнцефалический барьер, чтобы превратиться в дофамин для получения его терапевтического эффекта.

Метамфетамин увеличивает внеклеточный дофамин, взаимодействуя в везикулярном транспортере-моноамине-2 (VMAT2), чтобы ингибировать поглощение дофамина и стимулировать высвобождение дофамина из синаптических везикул, увеличивая цитозольный допамин, доступный для обратного переноса переносчиком дофамина (DAT).

Valbenazine - высокоселективный ингибитор VMAT2 был одобрен FDA для лечения поздней дискинезии.

В литературе имеются убедительные доказательства того, что пресинаптическая дофаминовая дисфункция приводит к увеличению доступности и высвобождению дофамина, которое связано с продромальными симптомами шизофрении. Кроме того, было показано, что способность к синтезу дофамина неуклонно возрастает с началом появления тяжелых психотических симптомов.

Дофаминергическая передача в префронтальной коре в основном опосредуется D1-рецепторами , а дисфункция D1 рецепторов связана с когнитивными нарушениями и негативными симптомами шизофрении.

Выделяют несколько дофаминергических трактов:

. Мезолимбический тракт

- протекает от вентральной тегментальной области (VTA) до ядра, находящегося в лимбической системе.

- гиперактивность дофамина в мезолимбическом тракте опосредует продуктивные психотические симптомы ( может также опосредовать агрессию).

- является местом пути вознаграждения и обеспечивает удовольствие и вознаграждение; антипсихотики могут блокировать D2-рецепторы в этом пути, уменьшая "эффект удовольствия". Это факт может служить объяснением того, почему люди с шизофренией имеют более высокий уровень зависимости от никотина ( курение) , поскольку никотин усиливает эффект дофамина в "пути вознаграждения" ("гипотеза о самолечении")

- антагонизм рецепторов D2 в мезолимбическом пути объясняет позитивные психотические симптомы.

- существует потребность в "заполнении" ( блокаде) рецепторов с минимальным порогом на уровне 65% . который необходим для эффективного лечения. Наблюдения поддерживают эту взаимосвязь между блокадой D2-рецептора и клиническим ответом, однако , 80% респондентов имеют уровень D2-рецептора выше этого порога после лечения.

Мезокортикальный тракт

- проекции от VTA до префронтальной коры.

- проекции к дорсолатеральной префронтальной коре регулируют когнитивные процессы и исполнительное функционирование.

- проекции в вентромедиальную префронтальную кору регулируют эмоции

- уровень дофамина от мезокортикальной проекции на дорсолатеральную префронтальную кору считается ответственным за негативные и депрессивные симптомы шизофрении.

- никотин высвобождает дофамин в мезокортикальных путях, облегчая выраженность негативных симптомов (гипотеза о самолечении)

Нигростриальный тракт

- проектции от дофаминергических нейронов черной субстанции к базальным ганглиям , в частности, к стриатуму.

- нигростриальный путь опосредует двигательные нарушения.

- блокада дофаминовых D2-рецепторов в этом пути может привести к дистонии, симптомам паркинсонизма и акатизии.

- гиперактивность дофамина в нигростриальном пути является постулированным механизмом при гиперкинетических нарушениях движения, таких как хорея, тики и дискинезии.

- длительная блокада D2 в нигростриальном пути может привести к поздней дискинезии.

Тубероинфундибулярный тракт

- проекции от гипоталамуса до переднего гипофиза.

- тубероинфундибулярный тракт ингибирует высвобождение пролактина.

- блокада рецепторов D2 в этом пути может привести к гиперпролактинемии, которая клинически проявляется как аменорея, галакторея и сексуальная дисфункция.

- долгосрочная гиперпролактинемия может быть связана с остеопорозом.

В клинической практике может внимание врачей непропорционально сосредоточено на позитивных психотических симптомах. Однако, важно признать, что аффективные (например, депрессивные), негативные и когнитивные симптомы являются основной частью шизофрении и их следует всегда уделять большое внимание при лечении.

Баланс терапии достигается путем оптимальной блокады дофамина в мезолимбическом тракте, сохраняя (или усиливая) передачу дофамина в других путях.

Дофаминовая гипотеза шизофрении претерпела определенную эволюцию от гипотезы патологии рецептора дофамина (увеличенная передача дофамина на постсинаптических рецепторах), к гипотезе, которая сосредоточилась на пресинаптической гипердофаминергической активности стриатума. Эта гипотеза объясняет множество факторов экологического и генетического риска для шизофрении и констатирует, что они взаимодействуют для того , чтобы пройти через один окончательный общий путь пресинаптической гипердофаминергии полосатого тела.

Гипотеза о том, что окончательный общий путь - пресинаптическая дофаминовая дисрегуляция, имеет некоторые важные клинические последствия. Во-первых, это означает, что современные антипсихотические препараты не лечат первичные аномалии а действуют, как бы " вниз по течению". Хотя антипсихотические препараты блокируют эффект несоответствующего высвобождения дофамина, они могут парадоксальным образом ухудшать первичную аномалию, блокируя пресинаптические ауторецепторы D2, что приводит к компенсаторному увеличению синтеза дофамина. Это может объяснить тот факт , почему пациенты быстро возвращаются к рецидиву после прекращения лечения , ведь , если препараты могут даже ухудшить первичную аномалию, этообъясняет более выраженный рецидив после прекращения лечения. Это говорит о том, что синтез лекарств необходимо сосредоточить на модуляции пресинаптической полосатой дофаминовой функции либо непосредственно, либо через восходящие эффекты.

Одна из функций дофамина заключается в том, чтобы опосредовать "мотивационную значимость" и тем самым предоставить человеку возможность определить, какой стимул должен привлечь его внимания и затем управлять последующим поведением. Шизофрения связана с аберрантным атрибутом значимости из-за дисрегуляции дофаминовой передачи в полосатом теле. Нарушение регуляции системы дофамина в конечном счете приводит к тому, что неактуальные стимулы становятся все более заметными и значимыми, что создает основу для психотических явлений, таких как бредовые идеи отношения , при которых повседневные события могут быть слишком "многослойными" с повышенной склонностью к причудливым значением. Кроме того, это неправильное распределение внимания может привести к параноидальному поведению и бреду преследования.

Исследования показывают, что треть больных шизофренией не реагируют на классические антипсихотики, несмотря на высокий уровень блокады D2-рецепторов. Кроме того, тетрабеназин, используемый как средство, которое истощает пресинаптический дофамин не показало своей эффективности при шизофрении. Таким образом, для значительного числа пациентов с шизофренией основа симптомов либо не связана с дофаминергической дисфункцией, либо связана с чем-то большим, чем просто избытком дофамина. Это также может означать, что для некоторых пациентов с шизофренией может существовать не дофаминергический подтип шизофрении.

Современная дофаминовая гипотеза шизофрении не дает адекватного объяснения когнитивных и негативных симптомов, а методы лечения, только модулируют передачу дофамина, оказывая лишь незначительное влияние на динамику этих симптомов. Для гипотезы дофамина потребовалось два десятилетия, чтобы эволюционировать и достичь своего настоящего понимания. Более поздние данные свидетельствуют о том, что другой нейротрансмиттер - глутамат играет важную роль в патогенезе шизофрении.

Дофамин, психоз и шизофрения

Концепции таких сложных психических расстройств, как шизофрения, требуют постоянного обновления, которое невозможно при проведении фундаментальных исследований отдельно от клинических. Наших знаний о патогенезе шизофрении все еще недостаточно, хотя в последнее время отмечается некоторый прорыв. Использование животных моделей является хорошим вариантом для инвазивного изучения роли нейромедиаторных систем и сетей головного мозга при психических расстройствах, что невозможно сделать в исследованиях на людях. Однако недостаточное взаимодействие между клиницистами и учеными приводит к тому, что полученные клинические данные редко используются для моделирования симптомов шизофрении на животных. Авторы данной статьи обсуждают проблемы в понимании механизмов развития позитивных симптомов при шизофрении,с которыми сталкиваются как ученые, так и врачи.

Нейробиология психоза: центральная роль дофамина

Дофаминовые системы: анатомия и функция

При использовании животных моделей необходимо помнить об анатомических особенностях дофаминовой системы у грызунов и приматов. Например, у приматов по сравнению с грызунами более выражен объем черного вещества, но меньше - зона вентральной покрышки. Однако в контексте данной статьи наиболее уместно рассматривать подотделы стриатума, которые были изучены как у грызунов, так и у приматов.

лимбическая часть - вовлечена в систему вознаграждения и мотивации (образует связи с гиппокампом, амигдалой и средней орбитофронтальной корой);
ассоциативная часть - отвечает за целенаправленную деятельность и поведенческую гибкость (образует связи с лобной и затылочной ассоциативной корой);
сенсомоторная часть - участвует в формирование привычек (соединена с чувствительной и моторной корой).

Рис.1 Функциональные подотделы дофаминовой системы

Особенности дофаминовых систем при психозе

Использование стимуляторов дофамина (таких как амфетамин) у здоровых людей может спровоцировать развитие психотических симптомов. Однако люди с шизофренией более чувствительны к подобным веществам. Так, изучение дофаминовых систем с использованием позитронно-эмиссионной терапии (ПЭТ) выявило следующие отличия у больных с шизофренией по сравнению со здоровыми людьми:

увеличенный синтез дофамина;
увеличенное содержание дофамина в синапсах;
увеличенный объем высвобождаемого дофамина в ответ на воздействие амфетамина.

По мере увеличения разрешения изображений, получаемых при ПЭТ, также была выявлена еще одна особенность: изменения дофаминовой системы наиболее выражены в ассоциативном стриатуме, а не в лимбическом, как считалось раньше.

Наличие позитивной симптоматики часто связывают с увлечением объема синтеза и высвобождения дофамина. Проводимые клинические исследования продемонстрировали наличие аномалий дофаминовой системы ещё до развития психоза. Например, у лиц с крайне высоким риском развития психоза были выявлены такие же аномалии, что и при шизофрении. Кроме того, степень увеличения синтеза дофамина напрямую коррелирует с вероятностью развития психоза. Таким образом, дофаминовые аномалии не могут являться следствием психозов или приема антипсихотиков.

Было предложено несколько гипотез, которые могут объяснить такие изменения функции дофаминовой системы:

нарушение контролирующих влияний гиппокампа на дофаминовые пути;
нарушения корковых влияний на дофаминовые системы;
структурные изменения самих дофаминовых нейронов;
влияния других нейромедиаторных систем.

При проведении исследований предлагается использование следующей парадигмы: важным фактором развития психотической симптоматики при шизофрении является нарушение взаимодействия структур головного мозга - стриатума, префронтальной коры (ПФК) и таламуса. Но при этом не стоит исключать влияние и других структур на данную сеть.

Психоз, как следствие нарушения работы сетей головного мозга

На данный момент у ученых мало информации о механизмах, лежащих в основе развития психоза. Но изучение очаговых повреждений головного мозга позволяет лучше понять работу его систем:

визуальные галлюцинации - поражения затылочной доли, стриатума или таламуса;
слуховые галлюцинации - поражения височной доли, гиппокампа, амигдалы или таламуса;
утрата критики к собственному состоянию (которая может проявляться формированием бредовых убеждений) - нарушения в корково-стриарных путях.

Также было выявлено, что поражение базальных ганглиев или хвостатого ядра может проявляться как галлюцинациями, так и формированием бредовой симптоматики.

При изучении же тематического религиозного бреда у пациента с височной эпилепсией была выявлена гиперактивность ПФК. Дисфункция связи ПФК с ассоциативным стриатумом может быть ключевым фактором для формирования бредовой симптоматики при шизофрении.

Таламус является центральной частью систем, участвующих в патогенезе психоза и шизофрении. Исследования с применением методов нейровизуализации показали значительное уменьшение объема таламуса и хвостатого ядра у пациентов с шизофренией, не получавших медикаментозного лечения. Такие же изменения таламуса были обнаружены у субъектов с крайне высоким риском развития психоза.

Рис 2. Сети, которые вовлечены в развитие психотических симптомов и шизофрении. Главная сеть, вовлеченная в развитие психоза, включает в себя таламус и ПФК (выделено желтым), которые стимулируют ассоциативный стриатум. Повреждения этих структур способствует развитию галлюцинаций и бредовых расстройств. Выраженность психотических симптомов во многих случаях зависит от степени усиления активности ассоциативного стриатума, и, особенно, избыточной стимуляции D2-рецепторов (выделено красным). Остальные регионы лимбической системы, такие как гиппокамп и амигдала (выделено зеленым), могут оказывать воздействие на эту сеть, способствуя изменению чувствительного восприятия и эмоциональной окраски.

Таламус имеет большое количество связей с ассоциативным стриатумом и ПФК, и нарушения в любой из этих структур могут повлиять на работу всей сети целиком. Кроме того, гиппокамп и амигдала также могут опосредованно влиять на эту сеть.

Несмотря на значительное упрощение данной схемы, она указывает на то, что психотические симптомы могут возникать из различных очагов патологии головного мозга или аномальной связности.

Почему антипсихотики работают?

Избыточная стимуляция D2-рецепторов в ассоциативном стриатуме способствует развитию психотической симптоматики. Антипсихотики могут ослаблять возникновение психотических симптомов, нормализуя избыточную стимуляцию и восстанавливая баланс между D1 и D2 рецепторными путями.

Нарушение поступления информации в стриатум через таламус, ПФК или другие регионы может как отдельно спровоцировать дисфункцию ассоциативного стриатума, так и дополнить её. В таком случае для восстановления нормальной функции блокада D2-рецепторов может оказаться недостаточной, что обусловливает резистентность некоторых больных к действию антипсихотиков.

У пациентов, получающих лечение, у которых остается позитивная симптоматика, обнаружено увеличение активности таламуса, стриатума и гиппокампа. У пациентов, положительно реагирующих на прием клозапина, наблюдаются изменения кровотока во фронто-стрио-таламическом пути. Данное наблюдение может указывать на то, что прием клозапина способен устранить дисбаланс в указанных системах.

Рис 3. Психоз, как следствие нарушения работы сетей головного мозга

В некоторых случаях психоз может представлять собой сумму обширных нарушений головного мозга, включая дисфункцию различных нейронных сетей (Рис 3). Однако выраженность позитивной симптоматики различается в каждом клиническом случае и определяется преимущественно опросом. Невозможность провести опрос у животных приводит к тому, что наилучшим способом изучить позитивную симптоматику на животных моделях является использование тестов, чувствительных к воздействию на механизмы, которые лежат в основе развития психоза. Учитывая действие антипсихотических препаратов, областью, представляющей наибольший интерес, является ассоциативный стриатум.

Моделирование психоза: использование животных моделей

Использование животных моделей шизофрении может помочь определить механизмы её развития. Для этого происходит изучение дофаминовых систем животных путем воздействия на те факторы, которые теоретически способствуют развитию шизофрении. Наиболее часто используются такие поведенческие методы оценки позитивной симптоматики, как амфетамин-индуцированная локомоция и оценка дефицита преимпульсного ингибирования. Такие тесты относительно просты в исполнении, но в свете текущих знаний о патогенезе шизофрении предполагается, что они изжили свою полезность.

Амфетамин-индуцированная локомоция

Так как амфетамин способствует высвобождению дофамина в стриатуме, усиление двигательной активности после его приема (или других стимуляторов) считается наиболее простым тестом для отражения роли избыточной дофаминовой стимуляции в развитии психотических симптомов.

Считается, что амфетамин-индуцированная локомоция в значительной мере обусловлена высвобождением дофамина в лимбическом стриатуме. Локальное введение амфетамина или дофамина в прилежащее ядро у грызунов провоцирует усиление локомоции, а блокирование D-рецепторов прилежащего ядра приводит к ее ослаблению. Также специфическая активация (хематогеным способом) лимбических дофаминовых путей способствовала усилению локомоции, в то время как активация ассоциативных дофаминовых путей - нет.

Однако было выявлено несоответствие между поведенческим проявлениям у животных и результатами клинических исследований у людей: усиление локомоции у животных было вызвано высвобождением «лимбического» дофамина, а у людей обнаружена гиперактивность ассоциативного стриатума. Кроме того, такая активность оказалась более специфичной для биполярного-аффективного расстройства, чем для шизофрении.

Данное несоответствие показывает необходимость смены парадигмы для исследования позитивной симптоматики при шизофрении.

Дефицит преимпульсного ингибирования

Преимпульсное ингибирование — снижение моторной реакции организма на сильный резкий стимул, обычно звуковой, при наличии слабого предварительного стимула. Преимпульсное ингибирование является индикатором сенсомоторной фильтрации, отражающим способность центральной нервной системы фильтровать сенсорную информацию.

В силу того, что имеется возможность оценить дефицит преимпульсного ингибирования как у людей, так и у грызунов, он является наиболее изученным явлением при шизофрении. Он отражает нарушение возможности исключать стимулы меньшей значимости (неуместные) из обработки, но при этом не является специфичным симптомом шизофрении. Было выяснено, что в процессах преимпульсного ингибирования участвует как лимбический, так и ассоциативный стриатум. Таким образом, дефицит преимпульсного ингибирования не имеет специфики по отношению к избыточной дофаминовой стимуляции, которая наблюдается при шизофрении.

Возможно ли объективно оценить позитивную симптоматику у грызунов?

В свете недавних исследований с использованием ПЭТ появилась необходимость для пересмотра значимости моделей животных для оценки позитивной симптоматики при шизофрении.

Для улучшения эффективности лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении необходимо использовать более надежные поведенческие тесты. Важно, чтобы данные тесты можно было выполнять как у людей, так и грызунов.

Также нужно понимать, что ни один из данных тестов отдельно не может оценить позитивную симптоматику, но в комбинации они способны изолированно изучить функцию ассоциативного стриатума.

Рис 4. Сравнение когнитивных тестов для людей и для грызунов. И люди, и грызуны способны решать когнитивные задачи, требующие выполнения определенных действий для получения наград (а). Важное отличие в тестировании заключается в том, что люди получают денежные вознаграждения в то время как грызунам дается награда в виде еды; и грызунам требуется лучшая начальная подготовка для выполнения действия (нажатие на рычаг или тыкание носом). Для проведения тестирования целенаправленной деятельности (b) люди и грызуны обучаются ассоциациям двух действий с двумя отдельными наградами. Одна из наград затем обесценивается: демонстрацией видео с тараканами на одной из наград (для людей) и кормление до полного насыщения (для грызунов). Серийное реверсивное обучение (c) требует от субъекта способности различать два варианта действий, один из которых будет связан с наградой. Как только определенные критерии выбора будут выполняться, они меняются на противоположные. То действие, что раньше не приносило награду, будет вознаграждаться, а другое действие, наоборот, не будет вознаграждаться. Такое переключение повторяется до завершения теста.

Оценка целенаправленности действий: чувствительность к обесцениванию награды

Изучение целенаправленного поведения важно для понимания того, как происходит формирование связи между совершенными действиями и результатами этих действий. Кроме того, установлено, что функция ассоциативного стриатума задействована в реализации целенаправленного поведения. Оценить ее можно как у людей, так и у грызунов, используя идентичные тесты (рис 4b).

Обесценивание награды - эффективный способ оценить правильность формирования поведенческих связей типа «действие-результат». После формирования нескольких пар ассоциаций определенного действия с полученной наградой происходит обесценивание одной из наград. Здоровые люди довольно быстро выявляют ухудшение награды, и отдают предпочтение другому варианту действия. Это демонстрирует способность адаптировать свою деятельность, основываясь на полученной информацию.

Чувствительность к обесцениванию награды, зависит от функции ПФК и ассоциативного стриатума. (рис. 5a). Что важно, отсутствие чувствительности к обесцениванию награды, наблюдаемая у людей с шизофренией, представляла скорее неспособность использования полученной информации, чем нарушение механизмов вознаграждения.

Рис 5. Структуры головного мозга, задействованные в поведенческих тестах.

Оценка поведенческой гибкости: серийное реверсивное обучение

При проведении тестов с обесцениванием наград имеется недостаток: невозможно разграничить функциональный дефицит ПФК и функциональный дефицит ассоциативного стриатума. Это значит, что необходимо дополнить данный тест другим, который позволит выявить дисфункцию именно ассоциативного стриатума.

Базальные ганглии также задействованы в процессах принятия решений и, что важно, в реверсивном обучении - способности адаптировать свои решения при возникновении случайно изменяемых результатов. Обширные исследования у людей, приматов и у грызунов показали зависимость реверсивного обучения от функции орбитофронтальной коры и ассоциативного стриатума (рис 5b).
Подход к изучению позитивной симптоматики на животных моделях на уровне нейросетей.

Текущие успехи поведенческой нейронауки позволили определить структуры и системы головного мозга, участвующие в формировании сложного поведения. Используя такие техники, как оптогенетика или хемогенетика, стало возможным изучение конкретно интересующихзон головного мозга, например, ассоциативного стриатума.

Таким образом, было выявлено, что:

нарушения функции ассоциативного стриатума могут спрогнозировать снижение чувствительности к обесцениванию награды и нарушение реверсивного обучения;
нарушения функции ПФК прогнозирует снижение чувствительности к обесцениванию награды, но не затрагивает способность к реверсивному обучению;
дисфункция же ОФК наоборот связана с сохраненной чувствительностью к обесцениванию наград, но снижает способность к реверсивному обучению.

Однако, как и психоз, данные нарушения могут возникать не только при шизофрении, но и при многих других психических расстройствах. В таком случае необходимо также проводить тесты, оценивающие когнитивные и другие функции. Это позволит создавать более эффективные животные модели, исследование которых позволит более подробно изучить этиологию шизофрении.

Заключение

Клозапин, разработанный в 1960-е, в настоящее время остается наиболее эффективным антипсихотическим препаратом, однако его использование ограничено побочными эффектами. Подобный застой в разработке препаратов для лечения больных с шизофренией подчеркивает главную слабость текущих исследований - недостаток эффективного сотрудничества между учеными и клиницистами.

Клинические исследования необходимы для разъяснения всех особенностей формирования и развития психоза и непосредственно шизофрении. Полученные результаты помогут в создании животных моделей, которые будут основаны на более актуальных данных, чем сейчас.

Использование таких моделей позволит разработать более совершенные и объективные методы оценки поведенческих особенностей, возникающих при шизофрении. Также на животных моделях возможно проведение инвазивных манипуляций, которые помогут подробнее изучить нейробиологические процессы, лежащие в основе развития психоза при шизофрении.

Подготовил : Долгов В.В.

Дофамин и биоактивные липиды при шизофрении

Один из промежуточных фенотипов ( патогенетических звеньев ) шизофрении может включать нарушения передачи сигналов фосфолипидов, особенно в отношении арахидоновой кислоты (АА). Данные ряда исследований показывают взаимосвязь между уровнями арахидоновой кислоты и результатами тестов когнитивной функции у пациентов с шизофренией, с дефектами передачи сигналов АА, связанными с дефицитом когнитивных функций. Более того, оказалось, что дофамин может смягчать эти отношения между АА и состоянием когнитивной сферы.

Дофамин и шизофрения

Гипотеза о роли дофамине (DA) в патогенезе шизофрении , в частности, является одной из наиболее заметных в психиатрии , но в последнее время она подверглась пересмотру и возобновлению интереса (например, повышение активности дофамина полосатого тела как «окончательного общего пути» к психозу. Предполагается, что дофамин опосредует интерпретацию человеком значимости информации. Одна из важных гипотез заключается в том, что дерегуляция дофамина, в частности повышение активности стриатного дофамина, представляет собой «последний общий путь», который вызывает аберрантную обработку значения и значимости стимула, что, в свою очередь, приводит к развитию психотических симптомов.

Значение дофамина для познавательной активности была продемонстрирована исследованиями, в которых уровни и активность дофамина модулировались с использованием различных типов фармакологических соединений. Например, после приема амфетамина когнитивные функции улучшились и были связаны с величиной изменения регионального мозгового кровотока (rCBF) у больных шизофренией, получающих антипсихотические препараты.

Амфетамин также улучшал точность и уменьшал латентность ответа у здоровых пациентов контрольной группы и больных шизофренией во время решения ими задач, которые захватывают рабочую память, внимание и процессы речевой продукции. Введение предшественника дофамина L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-DOPA) здоровым добровольцам приводило к более целенаправленной активации семантической памяти, что отражалось в уменьшении непрямой инициации и повышало скорость обучения и длительное удержание в памяти слов ( "искусственный словарь"). Сравнение относительного влияния перголида - агониста рецептора допамина D 1 / D 2 и бромокриптина агониста рецептора D 2 показало, что только перголид снижал непрямое праймирование у здоровых добровольцев (, что свидетельствует о важности D 1 активности рецептора для этой функции семантической памяти. Улучшение передачи дофамина также было определенно в популяциях , которые имеют истощение дофамина, в том числе у пациентов с болезнью Паркинсона.

Известно, что избыточная экспрессия D 2 -рецепторов в полосатом теле во время развития вызывает постоянные нарушения исполнительной функции, включая рабочую память и условно-ассоциативное обучение.

Фосфолипиды и шизофрения

Липиды составляют примерно 50% сухой массы человеческого мозга, и большинство липидов (46-70%) составляют фосфолипиды. Основные фосфолипиды в нейронных мембранах состоят из фосфатидилэтаноламина, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола и сфингомиелина. Изменения в этих основных фосфолипидах достоверно наблюдаются у пациентов с шизофренией.

Фосфолипидные гипотезы этиологии шизофрении привлекательны тем, что потенциально могут объяснить многие несопоставимые изменения, сопровождающие это заболевание. Модели фосфолипидов могут расширить два класса теорий, интегрируя эффекты обоих. Например, гипотеза n-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) / - дофамина предполагает, что влияние полиненасыщенных жирных кислот на поведение опосредовано нейротрансмиссией моноаминов. Хронический дефицит n-3 ПНЖК влияет на связанные с дофамином структуры и функции в лобной коре и вентральном . Важно отметить, что дофаминовые D 2 -рецепторы могут быть связаны с активацией фосфолипазы A 2.(PLA2) и высвобождением арахидоновой кислоты n-6 PUFA из фосфолипидов клеточной мембраны стриатума.

Гипотеза о роли фосфолипидов в патогенезе шизофрении включает в себя несколько механизмов, которые могут привести к усилению распада фосфолипидов. и высвобождение арахидоновой кислоты , такое как уменьшенное включение AA и повышенная активность фосфолипазы (PLA 2 и PLC), возможно, обусловленные повышенным окислительным стрессом и выделением цитокинов. Полученные в результате изменения уровня АА могут затем влиять на более «нисходящие» процессы, включая развитие нервной системы через GAP-43, гомеостаз нейротрансмиттеров, передачу сигналов фосфатидилинозитола и нейромодулирующее действие эндоканнабиноидов.

Полиненасыщенные жирные кислоты и шизофрения

В то время как насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты могут быть синтезированы de novo у млекопитающих, предшественники для ряда n-3 и n-6 полиненасыщенных жирных кислот (PUFA) должны быть получены из пищевых источников. Между рядами n-3 и n-6 существует взаимозависимая связь; дефицит n-3 жирных кислот в рационе приводит к снижению уровня n-3-докозагексаеновой кислоты в мозге и других органах, а также к взаимному увеличению уровня n-6-докозапентановой кислоты.

Исследования влияния полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на когнитивные функции проходили по двум основным направлениям: (i) исследования на животных, в которых манипулировали потреблением жирных кислот с пищей, либо вызывая дефицит рациона, либо повышая их содержание в диете, а когнитивные способности оценивали как функция концентрации жирных кислот в тканях мозга; (ii) оценка когнитивных способностей человека как функции пищевых жирных кислот и фосфолипидов в эритроцитах (RBC) и плазме.

Данные, полученные за несколько десятилетий работы с животными, показывают взаимосвязь между уровнями n-3 жирных кислот в рационе , уровнями жирных кислот в ткани головного мозга и эффективностью во многих, хотя и не во всех, задачах обучения и памяти. Дефицит n-3 жирных кислот в рационе может повысить уязвимость к стрессу, что, в свою очередь, может повлиять на когнитивные способности. Совместное введение DHA и UMP повышало уровень фосфатидов и фосфолипидов в мозге.Обогащенная среда выращивания также увеличила уровень фосфатидов и фосфолипидов в мозге.

В своем исследовании лиц с очень высоким риском развития психоза Amminger et al. ( 2010) . наблюдали, что 12 недель лечения n-3 PUFA (700 мг / день EPA + 480 мг / день DHA) приводили к более медленному развитию психоза в течение года. Berger et al. (2007) определили, что пациенты с психозом первого эпизода, которые получали 12-недельное увеличение этил эйкозапентановой кислоты (2 г / день E-EPA), имели более быстрый первый клинический ответ, требовали более низких доз антипсихотических препаратов и проявляли меньше экстрапирамидных побочных эффектов.

Данные клинических исследований на животных и людях показывают, что кортикальные уровни n-6 жирных кислот могут быть более тесно связаны с когнитивными функциями, чем корковые уровни n-3 жирных кислот, по крайней мере, для некоторых когнитивных функций. Картина взаимосвязи между арахидоновой кислотой (AA) и когнитивными показателями аналогична результатам, сообщенным для пациентов с шизофренией, лиц с дислексией и детей, чьи матери получали добавку n-3 PUFA во время беременности. Помимо повышения уровня АА в сыворотке, один месяц приема пищевых добавок с АА (240 мг / день) приводил к улучшению электрофизиологического ответа (увеличение амплитуды и снижение латентности P300) для здоровых пожилых мужчин .

Нарушения в длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот вызывают изменения в моноаминергической передаче, что наводит на мысль о дисбалансе между корковой и подкорковой активностью дофамина. Результаты исследований на животных показывают, что нарушения полиненасыщенных жирных кислот , вызванные хроническим дефицитом в пище n-3 жирных кислот, оказывают дифференциальное влияние на передачу моноаминов в мезокортикальном и мезолимбическом путях дофамина. Некоторые из этих изменений включают более низкую концентрацию эндогенного дофамина и пониженную плотность рецепторов D 2 в лобной коре. Диапазон восстановления до эндогенного дофамина в лобной коре был здесь значительным, в частности, на 40-75% меньше у крыс, получающих диету с дефицитом α-линоленовой кислоты, предшественника длинноцепочечных n-3 PUFA.

Дефицит α-линоленовой кислоты в рационе также приводил к снижению высвобождения дофамина во фронтальной коре после стимуляции тирамином, что свидетельствует о снижении высвобождения дофамина из пула везикулярного хранилища. Более того, количество везикул в досинаптических терминалах дофамина было уменьшено в лобной коре крыс, получавших диету с дефицитом α-линоленовой кислоты. В совокупности эти данные подтверждают связь между изменениями концентрации n-3 ПНЖК и нарушениями структуры и функции в системе дофамина.

Важно отметить, что у крыс с недостаточным уровнем DHA в головном мозге также наблюдалось снижение уровня дофамина в вентральном полосатом теле на 50% и повышение уровня метаболита дофамина DOPAC (3,4-дигидроксифенилуксусная кислота) в лобной коре. Вероятно, на семантическую память при шизофрении влияют изменения в дофаминергической нейротрансмиссии и нарушения в фосфолипидах клеточной мембраны.

Эйкозаноиды

В дополнение к образованию вторичных мессенджеров, недавно высвобожденный АА из мембранных фосфолипидов может быть превращен во множество биологически активных метаболитов, которые в совокупности называют эйкозаноидами, посредством согласованных реакций циклооксигеназы (ЦОГ), липоксигеназ (ЛОКС) и цитохром P-450 (CYP). Эйкозаноиды могут модулировать функцию нервных клеток и тем самым опосредовать несколько патогенетических процессов. Поскольку арахидоновая кислота является основной полиненасыщенной жирной кислотой С20 в тканях млекопитающих, простагландин-2 (PG 2 ) и тромбоксаны-2 (TX 2 ) являются преобладающими классами эйкозаноидов. Исследования, включающие ингибирование ЦОГ нестероидными противовоспалительными препаратами, выявили значение PG 2 в регуляции нервной проводимости, высвобождения нейротрансмиттеров, воспалении, боли, лихорадке, иммунных реакциях, апоптозе и психозе . При шизофрении, существуют более низкие уровни арахидоновой кислоты в мембранных фосфолипидов , что , вероятно , может привести к снижению синтеза эйкозаноидов. Дефицит простагландинов также ранее был связан с шизофренией. Следовательно, вероятно, что снижение доступности АА может частично объяснить различные клинические наблюдения, которые обычно игнорируются этиологическими гипотезами на основе рецепторов. Так , например, при шизофрении выявляется более низкий риск развития артрита и других воспалительных заболеваний , а также большая устойчивость к боли. Также наблюдается ремиссия психоза во время лихорадки. Этот паттерн эффектов может быть вторичным по отношению к аномальной эйкозаноидной передаче сигналов.

Простагландины и шизофрения

Как избыток дофамина, так и нарушения церебральной перфузии, связанные с шизофренией, могут объясняться дефицитом высвобождения или реакцией на простагландины. PGD 2 и других простагландидом, которые стимулируют выработку циклического АМФ (цАМФ) и тем самым проявляет функциональный антагонизм по отношению к дофаминовым-D 2 рецепторов, которые, в свою очередь, модулируют ингибирование синтеза цАМФ. Следовательно, PGD 2 противодействует биохимическим и поведенческим эффектам дофамина in vitro и in vivo . Кроме того, введение PGD 2 блокирует поведенческие эффекты дофаминергических агентов, таких как апоморфин, L-DOPA и амфетамин, и индуцирует каталепсию способом, идентичным антагонистам рецептора дофамина-D 2, таким как галоперидол. Следовательно, ожидается, что недостаточная передача сигналов PGD 2 в головном мозге будет влиять на передачу дофамина.

Неблагоприятное влияние дофаминергических агентов на движение также может быть смягчено вызванным нейролептиками окислительным стрессом. Роль PG в качестве эндогенных антидофаминергических агентов подтверждается данными о том, что ингибиторы синтеза PG могут вызывать психотические симптомы у некоторых людей и усиливать психотические симптомы у пациентов с шизофренией.

Читайте также: