Статьи по отравлениям противоопухолевыми препаратами (цитостатиками)
Обновлено: 04.05.2024
Цитостатики с греческого «делающие клетку неподвижной», в онкологии используются с 1947 года. Эти лекарственные препараты нарушают жизнедеятельность клетки, вынуждая идти на самоубийство — апоптоз. Цитостатики используются не только для лечения злокачественных процессов, но также ревматических и аутоиммунных болезней.
Что такое цитостатики?
Химиотерапия — это исключительно использование цитостатиков. Помимо химиотерапии противоопухолевое лечение включает эндокринное воздействие с помощью гормональных препаратов, «выключающую» определённую биохимическую реакцию таргетную терапию и применение биологических — иммуно-онкологических средств, которые сами не действуют на злокачественную клетку, но активируют иммунных защитников.
Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.
Классификация цитостатиков
Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:
- алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
- антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
- противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
- цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.
Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.
Как действуют цитостатики?
В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:
- формирование биохимического сигнала запуска смерти, своеобразное клеточное осознание необходимости умирания;
- выработка внутриклеточных ферментов, сжигающих клеточные «внутренности»;
- поглощение остова умершей клетками-соседями и макрофагами;
- разложение внутриклеточными лизосомами съеденного на микроэлементы для дальнейшего использования.
Процесс протекает по принципу «была и нет», потому-то при химиотерапии на месте опухоли не остается ни воспаления, ни рубцов, а практически нормальная ткань, как будто и не было болезни.
Область применения цитостатиков
Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.
У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.
Показания и противопоказания к применению цитостатиков
Противоопухолевые препараты применяются только при морфологическом подтверждении диагноза. Не признаются злокачественными процессы, если в морфологическом (гистологическом) заключении указано «подозрительно на. », должен быть точный и 100% ответ. При подозрении необходимы дополнительные исследования — повторная биопсия, ИГХ и даже генетическое исследование.
Глобальное противопоказание — прогнозируемая непереносимость химиотерапии при тяжёлых сопутствующих заболеваниях или тяжелом состоянии, обусловленном злокачественным заболеванием. Когда «игра не стоит свеч» и медикаментозное вмешательство угрожает тяжкими осложнениями и смертью.
Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.
Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.
Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.
Побочные эффекты цитостатиков
Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:
- клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
- костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
- слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
- половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
- придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.
У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.
Механизм действия цитостатиков
Два ведущих механизма:
- изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
- разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.
Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.
Какие цитостатики назначают чаще всего?
Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.
Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.
Статьи по отравлениям противоопухолевыми препаратами (цитостатиками)
2. Противоопухолевая химиотерапия: руководство / под ред. Роланда Т. Скила; пер. с мангл. В.С. Покровского; под ред. С.В. Орлова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1032 с.: ил.
3. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ Под ред. Н.И. Переводчиковой. - 3-е изд., доп. и пер. - М.: Практическая медицина, 2011. - 512 с.
Для опухолевых клеток характерны быстрый рост и относительно быстрое деление. Противоопухолевые лекарственные препараты не только блокируют эти процессы, но и вызывают необратимое повреждение и гибель таких клеток. Однако многие нормальные клетки также быстро растут и делятся. К их числу относятся: клетки костного мозга, слизистая оболочка полости рта и желудочно-кишечного тракта, репродуктивной системы, волосяных фолликулов. Поэтому противоопухолевые лекарственные препараты вызывают повреждение и этих нормальных клеток, что и является причиной целого ряда осложнений, связанных с побочными действиями химиотерапии. Кроме того, противоопухолевые агенты способны повреждать с разной частотой практически все нормальные структуры.
Термин «химиотерапия опухолей» в широком смысле отражает все виды медикаментозного лечения злокачественных новообразований, связанного с влиянием фармакологических средств непосредственно на опухоль. В настоящее время химиотерапия базируется на применении цитостатических и цитотоксических препаратов. Цитотоксические препараты направлены на уничтожение патологических тканей, а основным недостатком таких препаратов является их невысокая избирательность по отношению к раковым клеткам. Цитостатические препараты являются более щадящими. Их задача - прекратить деление клеток за счет интоксикации, нарушить жизнедеятельность и добиться некроза опухоли. Лечение химиотерапией обычно проводят курсами, чтобы дать возможность организму восстановиться.
В последние годы в клинической практике онкологи стали использовать препараты принципиально новой группы - таргетные препараты, имеющие отличный от цитотоксической терапии профиль безопасности. В целом эти препараты относительно хорошо переносятся, в меньшей степени угнетают кроветворение, однако вызывают специфические побочные явления, такие как кожные поражения, повышение артериального давления и сосудистые изменения, кардиотоксическое действие.
Необходимо помнить, что пациенты часто по-разному реагируют на одно и то же лечение. Двум пациентам одного возраста, со сходным уровнем физического состояния могут назначить одинаковую химиотерапию для лечения одного и того же типа злокачественной опухоли, но один может не испытывать практически никаких проблем, в то время как другой будет страдать от множества побочных эффектов, при этом их лечение может быть довольно успешным.
Широко распространенные побочные эффекты цитостатической терапии.
Цитотоксические препараты вмешиваются в процесс митоза. Они не отличают нормальную клетку от опухолевой. Применение химиотерапии построено на принципе избирательности действия - повреждение злокачественной опухоли без серьезных нарушений нормальных тканей и органов. К сожалению, баланс между противоопухолевым эффектом и слабой токсичностью в онкологической практике - исключение, часто регистрируются побочные эффекты и даже летальный исход от лекарственных осложнений. Некоторые побочные эффекты встречаются чаще, другие - реже. К наиболее распространенным побочным эффектам относят подавление функций костного мозга, тошноту и рвоту, усталость, алопецию (выпадение волос), мукозиты, снижение фертильности и риск развития вторичных злокачественных новообразований. Возможны и другие токсические проявления, характерные для конкретных препаратов.
Миелосупрессия (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) - уменьшение количества образующихся в костном мозге клеток крови. В норме влияние дозы химиопрепарата на клетки костного мозга носит временный характер. Изменения появляются через несколько дней после лечения, достигая пика к 10-14-му дню, затем в течение следующей недели наблюдается возвращение к исходному состоянию. Скажем, анемия обычно довольно быстро контролируется переливанием крови или использовать препараты, влияющие на эритропоэз.
Экстравазация - попадание противоопухолевого препарата в подкожную клетчатку. При попадании в ткани препаратов, обладающих нарывным действием, возможен некроз. Препараты раздражающего действия вызывают в месте экстравазии воспаление и боль. Факторы возникновения экстравазии: тонкие ломкие вены, нарушение техники проведя венепункции, неправильный выбор места венепункции, особый метод введения препарата синдром верхней полой вены, периферическая нейропатия, ограниченный выбор вен из-за лимфодиссекции. По данным литературы, при введении препаратов в периферический катетер вероятность экстравазации составляет 1-6 %.
Тошнота и рвота могут вызвать выраженный физиологический и психологический дискомфорт, иногда приводящий к отказу от лечения. В последние 20 лет появились новые более эффективные режимы противорвотной терапии, позволяющие облегчать эти симптомы и улучшить качество жизни пациентов, получающих химиотерапию. Цель лечения состоит в предотвращении тошноты и рвоты на трех этапах химиотерапии: до лечения (преждевременная), в течении 24 ч (острая) и через 24 ч после начала лечения (отсроченная). Применение многих химиопрепаратов приводит к тошноте и рвоте. Ощущение тошноты появляется через несколько часов после введения лекарственного средства. Обычно больные чувствуют себя хуже всего в первые 2 дня после химиотерапии, затем через 1-2 дня самочувствие довольно быстро приходит в норму. Чтобы контролировать эметогенность, вызванную применением цитостатиков, необходимо предупредить ее появление, а не ждать ее симптомов, поэтому для профилактики обычно назначают противорвотные препараты.
Стоматит и другие признаки поражения полости рта (мукозиты). Из-за интенсивности роста и небольшой продолжительности жизни клетки слизистой оболочки полости рта особенно чувствительны к химиотерапии и облучению. Вероятность развития лекарственного стоматита зависит от дозы и режима введения препаратов. Обычно стоматит возникает через несколько дней после приема препаратов и проходит примерно в течение недели.
Алопеция (выпадение волос). Многие больные полагают, что химиотерапия всегда приводит к облысению. Обусловленная химиотерапией потеря волос не опасна для жизни больного, но в психологическом аспекте является одним из самых важных и неприятных побочных эффектов. Обычно волосы начинают выпадать через 2-3 недели после химиотерапии, как правило, алопеция бывает временной: рост волос возобновляется приблизительно через 2-3 недели после окончания лечения, но прежде чем пациент сможет снять парик, иногда проходит 4-5 месяцев. Новые волосы могут отличаться от выпавших по толщине и цвету. Также могут выпадать волосы на других участках тела (брови, ресницы, подмышечные впадины, лобок и др.). Средством временного сохранения волос является охлаждение волосистой части головы.
Диарея, запор, нарушения питания. Причинами диареи у больных раком может быть различными: химиотерапия, лучевая терапия, особенности локализации опухоли, лекарственные препараты, пищевые добавки и неврологические расстройства. Химиотерапия вызывает осмотическую диарею, при которой разрушается активно делящиеся эпителиальные клетки ЖКТ. А основными причинами запора являются истощение или неподвижность, а также применение наркотических анальгетиков. Часто у некоторых больных пропадает аппетит и иногда наступает тяжелое истощение.
Усталость или утомляемость. Сильная усталость или утомляемость возникают при химиотерапии очень часто. Считается, что 4 из 5 больных будут чувствовать себя утомленными в течение нескольких дней на протяжении лечения, примерно каждый третий будет ее испытывать постоянно. Усталость может проявляться не только полным отсутствием энергии, но и нарушать такие процессы, как память, сон, сексуальная жизнь. Она также может привести к одышке и потере аппетита. Усталость обычно проявляется в течение первой или второй недели лечения и становится более выраженной по мере продолжения циклов лечения. После окончания химиотерапии чувство усталости понемногу ослабляется, иногда нужно несколько месяцев для ее полного исчезновения. Проводится сравнительно мало научных работ, выясняющих причины усталости, вызванной химиотерапией. Химиотерапия, несомненно, служит причиной утомляемости. Но зачастую бывают и другие факторы, приводящие к этому состоянию. Среди них: анемия, сопутствующая инфекция, депрессия или болевой синдром. Эти проявляя устранимы.
Снижение фертильности. Риск любого воздействия на фертильность связан с тем, какие препараты применяются, в каких дозах и с какой продолжительностью. При приеме некоторых цитотоксических препаратов риск развития бесплодия очень высок, тогда как у других его практически нет. Алкилирующие агенты чаще других препаратов вызывают бесплодие.
Лечение побочных эффектов противоопухолевой терапии
Снижение концентрации в крови эритроцитов, лейкоцитов, особенно гранулоцитов, и тромбоцитов является результатом различных системных методов лечения рака, особенно применения обычных химиотерапевтических препаратов и лучевой терапии.
Анемия
Снижение уровня эритроцитов часто встречается у пациентов с раком. Снижение количества эритроцитов является результатом прямого влияния рака (особенно злокачественных заболеваний крови и костного мозга, таких как лейкемии, лимфомы и миеломной болезни), а также эффектом терапии рака, особенно стандартных онкологических (химиотерапевтических) препаратов. Часто анемия не требует лечения. Некоторые пациенты, особенно с сопутствующими заболеваниями, такими как атеросклероз сердца и сосудов, могут извлечь пользу от переливания эритроцитов. Другие пациенты могут получить пользу от приема рекомбинантного эритропоэтина, который может заменить переливание эритроцитов. Некоторые данные свидетельствуют о том, что прием эритропоэтина может негативно влиять на прогноз у пациентов с раком и увеличивать риск тромбоза. Существуют руководства по трансфузии эритроцитов и использованию эритропоэтина, но рекомендации, представленные в них могут быть спорными.
Тромбоцитопения
Снижение концентрации тромбоцитов часто встречается у пациентов с раком. Снижение уровня тромбоцитов обусловлено прямым воздействием рака (особенно злокачественных опухолей крови и костного мозга, таких как лейкозы, лимфомы и миеломная болезнь), а также воздействием противораковой терапии, особенно стандартных химиотерапевтических препаратов. Концентрации тромбоцитов 10 000/мкл (10 × 10 9 /L) опасны и требуют переливания тромбоцитов. Недавно были использованы молекулярно клонированные гормоны, такие как элтромбопаг и аватромбопаг, которые стимулируют мегакариоциты, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Другие препараты, такие как фостаматиниб, используются для лечения тромбоцитопении при других заболеваниях, но не при раке.
Удаление лейкоцитов из трансфузируемых компонентов крови предотвращает аллоиммунизацию к тромбоцитам и должно применяться при подготовке компонентов крови для больных, которым могут понадобиться трансфузии тромбоцитов на фоне длительно проводимой химиотерапии или трансплантация гемопоэтических клеток. Удаление лейкоцитов также снижает вероятность заражения больного цитомегаловирусом.
Нейтропения
Концентрация гранулоцитов часто снижается у пациентов с раком. Снижение уровня гранулоцитов обусловлено прямым воздействием рака (особенно злокачественных опухолей крови и костного мозга, таких как лейкемии, лимфомы и миеломная болезнь), а также воздействием противораковой терапии, особенно стандартных химиотерапевтических препаратов. Концентрация гранулоцитов 500/мкл (0,5 × 10 9 /л) заметно увеличивает риск инфекции. Важны меры по защите от инфекции, в том числе мытье рук и защитная изоляция. Иногда используются кабинеты с ламинарным потоком воздуха (LAF), однако их эффективность не доказана. Пероральные неабсорбируемые антибиотики иногда назначаются с профилактической целью. Если прогнозируется длительный интервал при котором уровень гранулоцитов будет низким, иногда для профилактики назначаются противогрибковые и противовирусные препараты, в том числе средства для профилактики Pneumocystis jirovecii.
Больные с отсутствием фебрильной лихорадки при нейтропении требуют пристального наблюдения и должны быть проинструктированы в отношении избегания контактов с больными людьми или посещения мест скопления большого числа людей (например, торговых центров, аэропортов и др.). Хотя большинство пациентов не нуждаются в антибиотикотерапии, больным с выраженной иммуносупрессией иногда для профилактики инфицирования Pneumocystis jirovecii назначается триметоприм/сульфаметоксазол (одна таблетка-форте/день). У больных после трансплантации или получивших высокодозную химиотерапию при наличии позитивных сывороточных тестов на вирус простого герпеса необходимо назначение профилактической противовирусной терапии (ацикловир 800 мг перорально 2 раза в день или 400 мг внутривенно каждые 12 часов).
Лихорадка > 38,5 ° C в двух и более случаях у пациента с нейтропенией требует неотложной медицинской помощи. Необходимо провести обширную оценку потенциальных источников инфекции и сделать посевы крови. Как правило, системные антибиотики широкого спектра действия назначаются до получения результатов посева и, при необходимости, терапия модифицируется. Пациентам с персистирующей лихорадкой, не реагирующей на антибиотики, часто назначают системные противогрибковые, а иногда и противовирусные препараты. Обследование должно включать немедленную рентгенографию органов грудной клетки, микробиологическое исследование крови, мокроты, мочи, стула и любых подозрительных кожных поражений. Обследование также включает осмотр мест возможного абсцедирования (например, кожа, уши, пазухи, периректальная область), исследование кожи и слизистых оболочек на наличие герпетического поражения, сетчатой оболочки глаз на наличие ифицированных эмболов и мест стояния катетеров. Следует избегать ректального обследования и использования ректального термометра. При других обследованиях следует руководствоваться клиническими данными.
Больные с фебрильной нейтропенией должны получать антибиотики широкого спектра действия, исходя из наиболее вероятного возбудителя инфекции. Чаще всего назначаются цефепим или цефтазидим 2 г внутривенно каждые 8 часов, сразу после взятия материала на микробиологическое исследование. При наличии диффузных легочных инфильтратов следует выполнить анализ мокроты на наличие на P. jirovecii. Положительный результат требует начала соответствующей терапии. Если лихорадка проходит в течение 72 часов после начала эмпирической антибиотикотерапии, лечение должно быть продолжено до подъема абсолютного числа нейтрофилов > 500/мкл. Если лихорадка сохраняется, необходимо добавление противогрибковых средств. Проводится повторное обследование на наличие инфекции, часто включая КТ грудной клетки и брюшной полости.
Концентрация гранулоцитов может быть увеличена путем введения молекулярно клонированных миелоидных факторов роста, таких как гранулоцитарные (Г) или гранулоцитарно-макрофагальные (ГМ) колониестимулирующие факторы (КСФ), такие как филграстим, сарграмостим и пег-филграстим. Доступны руководства по правильному применению этих препаратов. Больным, у которых нейтропения обусловлена химиотерапией, особенно после высокодозной химиотерапии, чтобы сократить продолжительность нейтропении могут быть назначены гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ). Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг подкожно 1 раз/день, до 14 дней, и их пролонгированные формы (например, пегфилграстим 6 мг подкожно 1 раз за цикл химиотерапии) могут применяться для ускорения восстановления лейкоцитов. Эти препараты не должны вводиться в первые 24 часа после химиотерапии, а при применении пегфилграстима химиотерапия не должна возобновляться ранее чем через 14 дней после его применения. Эти препараты незамедлительно назначаются при развитии фебрильной нейтропении, сепсиса или у афебрильных больных из группы высокого риска при уровне нейтрофилов 500/мкл (microL).
Во многих центрах отдельные больные низкого риска с лихорадкой и нейтропенией амбулаторно получают гранулоцитарный стимулирующий фактор роста (Г-СФР). Такие больные не должны иметь гипотензии, нарушения ментального статуса, респираторного дистресс-синдрома, неконтролируемого болевого синдрома или тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания или гиперкальциемия. В таких случаях необходимы ежедневный контроль врача, визиты медицинской сестры и введение антибиотиков в домашних условиях. В некоторых ситуациях есть возможность применения пероральных антибиотиков, таких как ципрофлоксацин 750 мг перорально 2 раза в день плюс амоксициллин с клавулановой кислотой 875 мг перорально 2 раза в день или 500 мг перорально 3 раза в день. Если отсутствуют принятые в лечебном учреждении программы по ведению и лечению фебрильной нейтропении в амбулаторных условиях, то необходима госпитализация.
Желудочно-кишечные осложнения
У пациентов с раком распространены побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие эффекты могут быть вызваны как самой опухолью, так и противоопухолевой терапией, или тем и другим.
Анорексия
Анорексия часто встречается у пациентов с онкологическими заболеваниями и может быть вызвана непосредственно самим заболеванием или последствиями его лечения. Потеря более 10% от идеальной массы тела считается неблагоприятным прогнозом. Должны быть предприняты меры для поддержания оптимального питания. Иногда требуется частичное или полное парентеральное питание (ППП). Пациентам с хирургически прерванным желудочно-кишечным трактом может потребоваться гастростома для питания. Препараты, которые могут увеличить аппетит, включают кортикостероиды, мегестрола ацетат, андрогенные стероиды и дронабинол. Пока не ясно, действительно ли данные препараты уменьшают анорексию, восстанавливают потерянный вес, улучшают качество жизни или увеличивают продолжительность жизни. Некоторые стероиды, такие как тестостерон, противопоказаны пациентам с раком простаты или печени.
Запор
Запор часто встречается у пациентов с онкологическими заболеваниями и часто усугубляется опиоидами, применяемыми для лечения боли. При предполагаемом неоднократном использовании опиоидов следует начать терапию стимулирующими слабительными, такими как сенна, от 2 до 6 таблеток перорально перед сном, или бисакодил, 10 мг перорально перед сном. При стойком запоре могут применяться различные препараты (например, бисакодил 5-10 мг перорально каждые 12-24 часа, магниевое молоко 15-30 мл перорально на ночь, лактулоза 15-30 мл каждые 12-24 часа, цитрат магния 250-500 мл перорально однократно). У больных с нейтропенией и тромбоцитопенией необходимо избегать применения клизм и суппозиториев.
Диарея
Диарея часто возникает после химиотерапии, таргетной и лучевой терапии, особенно если в поле облучения включены живот и/или таз. Ее обычно лечат дифеноксилатом/атропином или лоперамидом по 2-4 мг перорально после каждого жидкого стула; или дифеноксилатом/атропином по 1-2 таблетки перорально каждые 6 часов. Однако дозы могут варьировать в зависимости от различных факторов. Пациенты с раком, принимающие антибиотики широкого спектра действия, могут заразиться Clostridioides (ранее Clostridium) difficile Clostridioide (ранее, Clostridium) difficile - индуцированная диарея Токсины, продуцируемые штаммами Clostridioides difficile в желудочно-кишечном тракте, вызывают псевдомембранозный колит, как правило, после использования антибиотиков. Симптомы включают. Прочитайте дополнительные сведения , в связи с которой они должны быть протестированы и пролечены ванкомицином. Пациенты с колоректальным раком дистальных отделов кишечника могут иметь отводящую колостому, что осложняет лечение диареи.
Mouth lesions
Очаговые поражения рта, например, воспаление и язвы, часто встречаются у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты и/или лучевую терапию. Иногда эти поражения осложняются инфекцией, часто Candida albicans. Кандидоз обычно лечат нистатином.
Для лечения орального кандидоза применяется оральная суспензия нистатина 5-10 мл 4 раза/день, клотримазол 10 мг 4 раза/день или флуконазол 100 мг перорально 1 раз/день.
Мукозит, вызванный лучевой терапией, может вызывать боль, мешать необходимому приему пероральных препаратов, приводить к нарушению питания и потере веса. Полоскание рта анальгетиками и местными анестетиками (2% раствор вязкого лидокаина 5-10 мл каждые 2 часа или другие коммерчески доступные микстуры) до еды, мягкая диета без употребления цитрусовых и соков и без резких перепадов температуры блюд могут позволить больному принимать пищу и поддерживать вес. При неэффективности этих мер и сохранении функции тонкой кишки может помочь зондовое питание. При остром мукозите и диарее или нарушении функции тонкой кишки необходимо назначение парентерального питания.
Тошнота и рвота
Тошнота и рвота распространены у пациентов с диагнозом рак, независимо от того, получают они противоопухолевую терапию или нет, и снижают качество их жизни. К факторам, определяющим вероятность развития тошноты и рвоты на фоне приема противоопухолевых препаратов, относятся
Противоопухолевые препараты
Противоопухолевые препараты пугают онкологических пациентов непредсказуемостью позитивного и частого негативного действия. Большинство пациентов предпочло бы остановиться на хирургическом лечении или облучении, но эти строго локальные методы не всегда технически возможны. На все опухолевые очаги системно удается воздействовать только лекарственными препаратами, поскольку они проникают всюду, где есть кровь вне зависимости от способа введения.
Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?
Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия. Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль. У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза — смерти.
Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели. Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу — самые чувствительные к химиопрепаратам. Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.
Классификация и виды противоопухолевых средств
Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.
Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:
- алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения — алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;
- антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;
- противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;
- препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия — нарушение клеточного деления, общее у них одно — их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;
- различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.
Алкилирующие средства
Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы — циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.
Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны — в определенном месте и с конкретным нуклеотидом. В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки. Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.
Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.
Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.
Редкая особенность препарата ифосфамида — наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.
Первое производное платины — цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века. Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов. Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.
Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.
Противоопухолевые препараты растительного происхождения
Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами:
- винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия — нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;
- таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;
- камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;
- эпиподофиллотоксины — полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы — этопозид оказался эффективнее природного аналога.
Противораковые препараты нового поколения
Противоопухолевое действие цитостатиков обнаруживали почти случайно, таргетные препараты синтезируют на основе научных исследований. Таргетные препараты работают «точечно», блокируя важный внутриклеточный элемент, понуждая к клеточной гибели. Эту группу также называют ингибиторами за подавление ими клеточных процессов. Особенность лекарственных средств в невозможности полного уничтожения опухоли, как правило, они приостанавливают размножение популяции, поэтому используются вместе с цитостатиками.
Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью. Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины — интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки. Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.
Препараты на гормональной основе
Эндокринная терапия призвана снизить выработку половых гормонов или не допустить их внутрь опухолевой клетки, дабы исключить стимуляцию роста чувствительного к уровню гормонов злокачественного процесса.
Классификация эндокринных препаратов по механизму действия:
- центральные, подавляющие выработку гормонов гипофиза, регулирующих синтез эндокринных веществ половыми клетками, и главные представители группы — агонисты ЛГРГ;
- периферические — снижают функцию половых желез или нарушают в жировой ткани работу фермента ароматазы, отвечающего за трансформацию тестостерона в эстроген — группа ингибиторов ароматазы;
- клеточные — связывающиеся на мембране с рецептором и не пропускающие гормоны внутрь клетки и по своей сути антигормоны, как антиэстроген тамоксифен.
Применяются гормональные противоопухолевые лекарства при карциномах молочной и предстательной железы, а также некоторых вариантах рака тела матки, несущие на своей клеточной поверхности специальные рецепторы гормонов. Как правило, лечение рассчитано на несколько лет, поскольку реализация противоопухолевого эффекта очень медленная.
Побочные явления
Точка приложения противоопухолевых препаратов — клетка, причём не только опухолевая, но и нормальная, поэтому при противоопухолевой терапии закономерны осложнения. Спектр побочных эффектов каждого препарата изучен, но токсические проявления у отдельного пациента строго индивидуальны и непредсказуемы по интенсивности.
Даже препараты одной подгруппы при общем механизме действия имеют разные точки приложения, к примеру, очень небольшие отличия в строении алкалоидов барвинка винкристин и винбластин обернулись существенными различиями в спектре активности и токсичности, их применяют при разных болезнях. Скопированный с натурального растительного винбластина синтетический аналог виндезин, по биологическому действию и осложнениям больше походит на винкристин. Структурно схожий с природными винкаалкалоидами и полностью синтетический винорелбин по спектру действия и токсичности совсем не походит на натуральные аналоги.
Противоопухолевые лекарства не гарантируют 100% результата, раковые клетки уникальны в способности самовосстановления и скорости воспроизводства популяции.
Искусство химиотерапии — это не только умелый подбор оптимальной комбинации, обещающей максимально возможный результат, но и минимизация программных осложнений лекарственного лечения. В нашей Клинике не только помогают каждому пациенту легче перенести химиотерапию, но заблаговременно по индивидуальной программе, учитывающей все особенности организма, готовят к курсу лечения.
Осложнения противоопухолевого лекарственного лечения: кожная токсичность
Кожная токсичность - результат токсического воздействия лекарственных средств на быстро делящиеся клетки, к которым, помимо опухолевых клеток, относятся также клетки кожи и ее придатков. Это частое явление на фоне лекарственной терапии, особенно на фоне таргетной терапии EGFR-препаратами. В 70 % случаев она проявляется на фоне химиотерапии, в 35 % - иммунотерапии, в 90 % - таргетной терапии.
Важно! Кожная токсичность - это не аллергическая реакция, а побочный эффект от проводимой терапии!
Кожная токсичность тяжело воспринимается пациентами, вызывая дискомфорт, психологическую тревожность, что значимо ухудшает качество жизни.
Кожная токсичность на фоне химиотерапевтического лечения (цитостатиков)
Преимущественно развивается при приеме таблетированных лекарственных средств.
Какие препараты могут вызывать кожную токсичность
Какие препараты могут вызывать кожную токсичность
Эти побочные эффекты возникают примерно через 2-3 недели от начала химиотерапии.
Что такое ладонно-подошвенный синдром?
Это сухость, шелушение и трещины верхнего слоя кожи на ладонях и стопах.
Данное осложнение чаще возникает у пациентов с факторами риска, к ним относятся:
- возраст старше 65 лет;
- ожирение;
- частое переохлаждение рук и ног.
Классификация осложнений, вызванных кожной токсичностью
Осложнения бывают трёх степеней, в зависимости от изменений кожи:
- I степень - безболезненные изменения кожи. Это покраснения, небольшие трещины.
- II степень - болезненные изменения кожи, но не ограничивающие жизнедеятельность пациента. Это небольшие волдыри и изъязвления.
- III степень - тяжёлые осложнения, достаточно большие волдыри и изъязвления, отёки.
Осложнение мешает нормальной жизнедеятельности пациента. Часто невозможно нормально носить обувь, выполнять повседневные действия руками.
Профилактика ладонно-подошвенного синдрома
- Ежедневный самостоятельный осмотр кожи ладоней и стоп.
- Нанесение смягчающего, увлажняющего крема на кисти и стопы примерно 4-5 раз в сутки, можно и чаще - в зависимости от типа кожи.
- Необходимо избегать веществ, которые раздражают кожу. Это духи, спиртосодержащие средства - их нанесение ухудшает течение осложнения.
- Мыть посуду, убирать квартиру следует в плотных хозяйственных резиновых перчатках, чтобы избежать контакта с агрессивной бытовой химией.
- Удалить мозоли, другие загрубевшие участки кожи аппаратным методом до начала противоопухолевого лекарственного лечения.
- Использовать для ухода за кожей рук и ног только мягкие пилинги, ванночки с морской солью и не использовать агрессивные абразивные мочалки, пемзы и др. Это приводит к ухудшению течения осложнения. То, что кожа начала отшелушиваться, не значит, что нужно усиленно её тереть. С кожей нужно обращаться бережно.
- Ежедневно утром и вечером необходимо мыть ноги тёплой водой. Во время водных процедур использовать мягкое мыло, промокать (не растирать) кожу полотенцем.
- Носить хлопчатобумажное бельё (толстые носки, перчатки) и комфортную обувь, которая не сжимает стопы и не натирает мозоли.
- Новую обувь желательно не носить. Использовать ту, которая уже разношена и комфортна для ног.
- Не использовать пластыри.
- Избегать длительно повторяющихся движений, вызывающих трение кожи.
- Несколько раз в день давать отдых ногам - лежать ногами вверх, таким образом, чтобы они были выше головы.
Что делать, если кожные осложнения все-таки возникли?
В первую очередь рассказать о симптомах кожной токсичности своему лечащему врачу, который проводит лекарственную терапию. Если у пациента появились симптомы 3 степени (особенно во время приема капецитабина): волдыри, изъязвления, отёки на руках и/или на ногах, необходимо приостановить приём препарата и обратиться к врачу, он назначит терапию для купирования осложнения.
Особенности кожной токсичности, возникшей на фоне приема таргетных препаратов
Таргеты - самая частая причина кожной токсичности у онкопациентов. Нередко возникает осложнение 2-3 степени, что приносит достаточно длительный дискомфорт пациенту.
Какие таргетные препараты вызывают кожную токсичность
Какие таргетные препараты вызывают кожную токсичность
Акнеподобная сыпь
Это очень частое осложнение на фоне терапии EGFR-ингибиторами. Обычно сыпь возникает на коже лица, центральных участках груди и спины, волосистой части головы (что наиболее неприятно), в подмышечных областях и в промежности.
В зависимости от степени поражения сыпь может быть как мало распространенной, так и обильной - осложнение третьей степени.
Профилактика возникновения акнеподобной сыпи
- Не умываться горячей или слишком холодной водой.
- Использовать душ вместо ванны.
- Свести к минимуму водные процедуры (и по частоте, и по длительности). Кожу не распаривать долго.
- Использовать мягкое мыло, шампуни для ежедневного применения с увлажняющим, противомикробным действием.
- Не использовать агрессивные моющие и спиртосодержащие средства.
- Не использовать хозяйственное мыло или мыло, которое применяется только для мытья рук, потому что в них содержится много агрессивных поверхностно-активных веществ, раздражающих кожу.
Очень важный аспект - это защита кожи от солнца.
Защита кожи от солнца
Как защищать кожу от солнца с целью профилактики возникновения акнеподобной сыпи
- Ограничить время пребывания на солнце.
- Обязательно использовать головной убор.
- После нанесения увлажняющих средств обязательно использовать солнцезащитные средства с SPF>30.
Как правильно наносить солнцезащитный крем
Солнцезащитный крем необходимо наносить на открытые участки тела утром, сразу после сна, и за 30 минут до выхода на улицу. Делать это необходимо регулярно, даже если есть облака. Ведь УФ-излучение проникает и через них, попадает на кожу и вызывает дополнительное раздражение.
Во время пребывания вне помещения нанесение крема необходимо возобновлять каждые 2-3 часа.
Можно использовать солнцезащитные средства в любой форме - спреи, аэрозоли, молочко или стики.
Увлажнение и смягчение кожи
Обязательно использовать увлажняющие средства для лица, шеи, груди, спины, кистей рук, везде, где может потенциально появиться угреподобная сыпь.
Увлажнение и смягчение кожи
Алгоритм профилактического ухода за кожей следующий:
- 1 этап - очищение кожи;
- 2 этап - увлажнение кожи;
- 3 этап - SPF-защита.
Нельзя пренебрегать ни одним из этапов ухода, вне зависимости от типа кожи. В том числе нельзя забывать об этапе увлажнения пациентам с жирной кожей. То, что жирная кожа не нуждается в дополнительном увлажнении - это миф.
Часто очищающие средства достаточно агрессивны и после этого коже требуется дополнительное увлажнение.
Что делать, если акнеподобная сыпь возникла
Сыпь может появиться через 2-3 недели после начала таргетной терапии. Если это произошло, то необходимо обязательно обратиться к лечащему врачу.
Врач осмотрит кожные покровы, определит степень распространения сыпи. В зависимости от этого будет назначено лечение. Оно может включать различные средства: от местных глюкокортикостероидов до антибактериальной терапии (в форме мазей или кремов, а также таблеток для приема внутрь). То есть лечение бывает абсолютно разным, и подобрать его должен лечащий врач.
Как ухаживать за кожей в период высыпаний
- Не использовать жирные мази при возникновении акнеподобной сыпи.
- В период появления острых высыпаний в области лица минимизировать или исключить использование макияжа.
- Не выдавливать и не тереть воспаления.
- Не использовать пилинги и высокоагрессивные очищающие средства.
- Увлажнять кожу.
Кожная токсичность на фоне приема иммуноонкологических препаратов
Какие иммуноонкологические препараты вызывают кожную токсичность
Препараты, которые вызывают кожную токсичность
Одним из частых осложнений при проведении иммунотерапией является сыпь.
Сыпь может быть различной степени распространения и вида. Например, сыпь бывает похожей на пятна (пятнистая сыпь), может быть акнеподобной. Часто сопровождается зудом или жжением.
Что делать, если возникла сыпь
Необходимо обратиться к лечащему врачу, сообщить о степени распространения и сопутствующих симптомах, таких как зуд и жжение.
Лечение назначается в зависимости от клинической картины. Чаще всего это глюкокортикостероиды в виде мази.
При 3 степени осложнения применяются системные глюкокортикостероиды, доза которых рассчитывается в зависимости от массы тела. Самостоятельно использовать какие-либо средства, особенно глюкокортикостероидосодержащие, не следует.
Синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла
Это тяжелые осложнения, которые встречаются редко. Они отличаются быстрым распространением сыпи, иногда с отслойкой кожи.
В этом случае необходимо срочно обратиться к лечащему врачу-онкологу или вызвать скорую медицинскую помощь, так как эти осложнения - жизнеугрожающие.
Они требуют срочной госпитализации и системной лекарственной терапии. Не следует затягивать, ждать записи к врачу.
Достаточно редкими, но всё же возникающими на фоне системного противоопухолевого лечения осложнениями, являются паронихия и онихолизис.
Синдром Лайелла, Синдром Стивена-Джонсона
Паронихия
Это воспаление околоногтевого валика. Проявляется обычно как припухлость или покраснение.
При этом осложнении нужно обратиться к лечащему врачу, потому что лечение данной патологии может быть различным: от местных манипуляций до хирургического вмешательства.
Онихолизис
Достаточно часто возникает у пациентов, которые получают длительную терапию таксанами. Сопровождается воспалением ногтевого ложа, которое в итоге приводит к отслойке ногтя.
Что делать с пораженным ногтем? В настоящий момент единственная рекомендация - это аккуратно его обработать. Ноготь постепенно сам отрастает, то есть дополнительное какое-то лечение околоногтевого валика и ложа ногтя желательно не проводить. Если ноготь сам не отрастает, то его аккуратно срезают и после завершения противоопопухолевого лечения он вырастает уже абсолютно нормальным и никаких дополнительных манипуляций с ним проводить не нужно.
Профилактика паронихии и онихолиза
- Бережный маникюр и педикюр без срезания кутикулы.
- Не распаривать кисти и стопы.
- Воздержаться от наращивания ногтей, покрытия ногтей гель-лаком, так как эти процедуры маскируют осложнение.
- Просторная обувь, исключающая трение, образование мозолей.
До начала лекарственной терапии желательно посетить маникюрный/педикюрный салон с обработкой стопы и ногтей на руках и ногах, следить за состоянием рук и ног. Тогда лечение будет достаточно комфортным для вас и пройдёт без неприятных осложнений.
Что делать, если возникли паронихия и онихолиз
В первую очередь необходимо обратиться к своему лечащему врачу.
Если наблюдается сильный паронихий, то ногти и руки не надо мыть, только обрабатывать любым антисептическим раствором (например, 0,05 % раствором хлоргексидина биглюконата).
При тяжелой степени осложнения паронихий удаляется хирургическим путем.
Сухость и трещины кожи
Одним из самых частых осложнений на фоне как химиотерапии, так и таргетной терапии являются сухость и трещины кожи.
Сухость и трещины кожи
Сухость (или ксероз) кожи - это гетерогенное состояние кожи, проявляющееся её истончением, шелушением, мелким трещинами, ощущениями стягивания и покалывания.
Профилактика ксероза
- Комплексный уход за кожей: бережное очищение с использованием синдетов или специализированных масел, увлажнение.
- Ограничение контакта с водой, моющими средствами и агрессивными жидкостями.
- После каждого мытья кожи необходимо обязательно использовать увлажняющий крем.
Кожная токсичность может возникнуть во время системной противоопухолевой терапии с использованием различных лекарственных препаратов.
К общим принципам профилактики кожной токсичности относится:
- Ношение удобной одежды и обуви. Необходимо воздержаться от использования синтетической одежды, которая раздражает кожу, некомфортной обуви, которая давит, натирает ноги.
- Защита кожи рук от агрессивных веществ.
- Использование дополнительных средств для увлажнения кожи.
- Выполнение до начала лекарственного лечения аккуратного маникюра без покрытия гель-лаком и наращивания ногтей.
- Работа с агрессивными моющими средствами и иными веществами только в хозяйственных резиновых перчатках.
Список литературы:
Автор:
Валентина Андреевна Загоруйко,
врач-онколог, химиотерапевт НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова
Читайте также: