Синдром Уокера-Варбурга у ребенка. Диагностика и прогноз при синдроме Уокера-Варбурга

Обновлено: 10.05.2024

Синдром Уокера - Варбург (WWS, Walker-Warburg syndrome, Chemke syndrome, HARD syndrome (Hydrocephalus, Agyria and Retinal Dysplasia), Pagon syndrome, cerebroocular dysgenesis (COD) or cerebroocular dysplasia-muscular dystrophy syndrome (COD-MD),OMIM 236670) - наследственное заболевание, впервые описанное Уокером (1942) и затем ставшее широко известным благодаря работам Варбург (1971, 1976, 1978). Основными признаками заболевания являются гидроцефалия, агирия, ретинальная дисплазия, иногда в сочетании с энцефалоцеле. Часто пороки развития мозга при этом синдроме наблюдаются совместно с врождённой мышечной дистрофией. Болезнь приводит к летальному исходу в течение первых нескольких месяцев жизни. Критериями для постановки диагноза синдрома Уокера - Варбург являются: лиссэнцефалия 2-го типа, порок развития мозжечка, порок развития сетчатки, врождённая мышечная дистрофия.

FKRP (FUKUTIN-RELATED PROTEIN) - фукутин-связывающий белок. Ген расположен на хромосоме 19 в области 19q13.32. Содержит 3 некодирующих экзона и один большой кодирующий экзон.

Мутации в данном гене приводят также к развитию таких заболеваний как поясноконечностная мышечная дистрофия тип 2I и мышечная дистрофия - дистрогликанопатия тип В5 (с или без умственной отсталости).

В редких случаях синдром может быть обусловлен мутациями в генах POMT2, POMT1, LARGE. У большинства больных не удается выявить причину синдрома Уокера-Варбург.

Основными признаками заболевания являются гидроцефалия, агирия, ретинальная дисплазия, иногда в сочетании с энцефалоцеле. Часто пороки развития мозга при этом синдроме наблюдаются совместно с врожденной мышечной дистрофией. Болезнь приводит к летальному исходу в течение первых нескольких месяцев жизни.

Во всех случаях отмечается лиссэнцефалия типа II , т. е. послойное строение коры полностью отсутствует. Практически всегда лиссэнцефалия сопровождается гидроцефалией. Примерно в 50% случаев обнаруживается порок Дэнди-Уокера. В 40% наблюдений отмечено затылочное энцефалоцеле, обычно небольшое по размеру. Часты также аринэнцефалия, гипоплазия медиальных структур (прозрачная перегородка, мозолистое тело), стеноз сильвиева водопровода, гипоплазия мозжечка, гипо- или аплазия его червя, недоразвитие ствола мозга, т. е. системная патология головного мозга. Микроцефалия отмечается в случаях без гидроцефалии, частота микроцефалии около 20%.

Вторая большая группа пороков - это нарушения развития глаза. Самый частый из этих пороков - отслойка сетчатки., хотя есть отдельные наблюдения синдрома без дисплазий сетчатки. В то же время иногда отмечают необычные типы дисплазий сетчатки, в частности дисплазию типа «леопардовой шкуры». Другие нарушения развития глаз включают микрофтальм (частота около 50%), аномалии передней камеры, ведущие к вторичной глаукоме (около 20-25%). Почти у половины больных отмечают помутнение роговицы, сращение роговицы с радужкой, катаракты, ретролентальные синехии, колобомы хориоидеи.

Патология головного мозга ведет к врожденной гипотонии, при направленных исследованиях отмечают явления мышечной дистрофии. Дети вялы, гипотоничны, глубоко отстают в психомоторном развитии. Физическое развитие страдает умеренно, хотя большинство детей рождаются с легкой пренатальной гипоплазией. Большинство больных погибают на первом году жизни.

Из других пороков развития следует указать расщелины неба и/или губы (отмеченные у 5 больных). Остальные нарушения: микрогнатия, микростомия, косолапость отмечены у 3-4 больных каждое, в единичных случаях обнаружены атрезии ануса, гидронефроз, кистозные изменения в почках.

Синдром Уокера-Варбург, ген FKRP м.

Синдром Денди-Уокера

Синдром Денди-Уокера - это врожденная патология нервной системы, для которой характерна триада признаков: гидроцефалия, гипоплазия или аплазия мозжечка, кисты задней черепной ямки. Болезнь имеет полиэтиологическую природу, среди провоцирующих факторов выделяют генетические аномалии, тератогенные влияния. Клиническая симптоматика включает классические признаки гидроцефалии, многообразные неврологические нарушения. Диагностика порока требует проведения нейросонографии, МРТ, эхокардиографии, также возможна пренатальная постановка диагноза при УЗИ-скрининге. Лечение заключается в консервативных и хирургических методах коррекции гидроцефалии.

МКБ-10

Общие сведения

Пороки ЦНС занимают второе место в группе врожденных болезней, уступая только сердечно-сосудистым аномалиям. До 80% всех патологий сопровождаются гидроцефалией, как при синдроме Денди-Уокера. Данное заболевание было описано американским нейрохирургом В. Денди в 1914 году, спустя 28 лет канадско-американский нейрохирург А. Уокер с коллегами предложил оперативный способ лечения порока. Патология встречается с частотой 1:25000-1:35000, девочки болеют чаще. Среди младенцев с врожденной гидроцефалией патология регистрируется в 3,5-12% случаев.

Причины

Этиологические факторы синдрома Денди-Уокера до сих пор точно не выяснены. По современным данным, патология имеет мультифакториальную природу, ее развитию способствуют как внутренние причины (хромосомные и генные мутации), так и воздействие экзогенных тератогенов. Провоцирующими факторами заболевания могут выступать:

вирусные инфекции (цитомегаловирус, краснуха);
гестационный диабет;
употребление алкоголя матерью во время беременности.

Новейшие исследования показывают четкую связь изолированной формы аномалии Денди-Уокера с мутациями генов ZIC1 и ZIC4. Риск развития заболевания повышается у младенцев с врожденными нарушениями обмена веществ. Чаще всего синдром ассоциирован с одной из форм 3-метилглутаконовой ацидурии, которая проявляется ретинопатией, почечной дисфункцией, метаболическим ацидозом и повышением активности печеночных ферментов.

Патогенез

Выделяют три основные гипотезы структурных поражений головного мозга при болезни Денди-Уокера. Согласно первой из них, пороки ЦНС вызваны замедлением эмбрионального развития на раннем этапе при закладке ромбовидного мозга. Такая ситуация наблюдается под действием тератогенных факторов либо на фоне генетических мутаций. Вторая гипотеза указывает на заращение выходного отверстия 4 желудочка мозга и позднее открытие апертуры Мажанди.

Новые экспериментальные данные подтверждают вероятность третьей гипотезы: типичные анатомические изменения развиваются при возникновении сосудистого сплетения на тонкой крыше ромбовидного мозга. Патология сопровождается внутриутробной гидроцефалией, вызывает серьезные неврологические нарушения. На фоне этого развивается большая киста в задних отделах черепа, которая препятствует формированию мозолистого тела и червя мозжечка.

Классификация

Специалисты выделяют открытую и закрытую формы синдрома. В первом случае наблюдается окклюзия отверстий Люшка и Мажанди, что сопровождается серьезными нарушениями ликвородинамики. Второй вариант не имеет таких патологий, поэтому протекает в более благоприятной форме. В нейрохирургии важное значение имеет анатомическая классификация порока, согласно которой выделяют 2 формы синдрома Денди-Уокера:

Полная. Характеризуется отсутствием червя мозжечка, наличием связи между полостью четвертого желудочка и мозжечково-мозговой цистерной.
Неполная. Проявляется частичным недоразвитием мозжечкового червя в его нижней части, за счет чего коммуникация с большой цистерной реализуется не на всем протяжении.

В 1989 г. американским педиатром и нейрорадиологом Джеймсом Барковичем была предложена альтернативная классификация, базирующаяся на результатах МР-диагностики. Выделена группа заболеваний, названная «комплексом Денди-Уокера», который включает 4 клинических формы: классическую аномалию (полная форма), вариант Денди-Уокера (менее грубые нарушения), кисту кармана Блейка и mega cisterna magna.

Симптомы

Основное проявление синдрома Денди-Уокера - гидроцефалия, возникающая в первые месяцы жизни ребенка. Степень выраженности симптоматики зависит от варианта синдрома, скорости прогрессирования нарушений, общего состояния новорожденного. К ранним признакам относят беспокойное поведение, монотонный крик, нарушение питания и частые срыгивания. Внешне обнаруживается выбухание родничков, расширение черепных швов, быстрое увеличение окружности головы.

Характерный признак гидроцефалии при синдроме Денди-Уокера - симптом заходящего солнца: при взгляде вниз радужка частично скрывается нижним веком, над ней появляется белая полоска склеры. Неврологические симптомы также представлены нистагмом, экзофтальмом, косоглазием. Нередко у новорожденных отмечается судорожный синдром, парезы и параличи конечностей. При прогрессировании болезни характерно отставание в психомоторном развитии.

Осложнения

В 65-68% случаев синдром Денди-Уокера сопровождается другими структурными неврологическими аномалиями. Чаще всего диагностируется агенезия мозолистого тела, стеноз Сильвиева водопровода, гетеротопия извилин коры мозжечка. При тяжелых формах заболевания определяется недоразвитие ствола головного мозга, что сопряжено с глубоким угнетением витальных функций и высоким риском младенческой летальности.

До 55% детей имеют сопутствующие врожденные синдромы: Уокера-Варбурга, PHACE, Ritscher-Schinzel. Характерны различные формы хромосомных аберраций: делеции, дупликации, трисомии и триплоидии. Поражение кардиоваскулярной системы проявляется септальными дефектами и нарушениями постнатальной гемодинамики. Реже определяются офтальмологические пороки: ретинальная дисплазия, микрофтальмия.

Диагностика

Первичное обследование ребенка с неврологическими нарушениями проводится врачом-педиатром или неонатологом. При гидроцефалии и подозрении на синдром Денди-Уокера к диагностике подключается детский невролог, нейрохирург. Физикальный осмотр выявляет неспецифические признаки внутричерепной гипертензии, нарушения моторного развития, сопутствующие аномалии. Для постановки окончательного диагноза проводится:

Нейросонография. При ультразвуковом сканировании головного мозга определяется крупное кистозное образование в задней части черепной коробки. На УЗИ мозжечковый червь не визуализируется, недоразвитые полушария мозжечка раздвинуты, желудочковая система мозга расширена и деформирована.
МРТ головного мозга. Магнитно-резонансная томография в сагиттальной и аксиллярной проекции демонстрирует расширение четвертого желудочка, грубые нарушения развития мозжечка, другие структурные аномалии.
Эхокардиография. УЗИ сердца рекомендовано всем детям с синдромом Денди-Уокера, поскольку он нередко ассоциирован с врожденной кардиальной патологией. По результатам ЭхоКГ можно определить аномалии развития клапанного аппарата, дефекты внутрисердечной перегородки, патологии расположения крупных сосудов.
Кариотипирование. При комбинированных врожденных пороках развития необходима консультация генетика и тщательное изучение генетического материала ребенка. Углубленное исследование направлено на диагностику хромосомных аберраций.
Пренатальная диагностика. При проведении УЗИ плода удается предположить аномалию на сроке 15-16 недель, более четкая визуализация структур IV желудочка возможна после 22 недели гестации. При сочетании патологии с расщелинами лица эхосонография может быть недостаточно информативна.

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза необходимо дифференцировать синдром с гипоплазией мозжечка другой этиологии, ретроцеребральными кистами и расширениями большой мозговой цистерны. Патогномоничным признаком синдрома Денди-Уокера считается дефект червя мозжечка, который не возникает при других вариантах пороков ЦНС. Проводится дифференциальная диагностика с арахноидальными кистами, которая требует дополнительных инструментальных методов исследования.

Лечение синдрома Денди-Уокера

Консервативная терапия

Наибольшую опасность для жизни и здоровья младенца представляет гидроцефалия, для коррекции которой показано лечение в отделении интенсивной терапии. Назначается массивная дегидратационная терапия, которая включает разные типы диуретиков, гипертонические инфузионные растворы. Усилия врачей направлены на уменьшение ликворопродукции и нормализацию внутричерепного давления, чтобы предупредить отек мозга и компрессию церебральных структур.

Хирургическое лечение

При неэффективности консервативных методов и неуклонном прогрессировании гидроцефалии требуется помощь детских нейрохирургов. Основным методом коррекции при синдроме Денди-Уокера являются шунтирующие операции с имплантацией дренажных трубок или клапанных регулируемых систем. Существует несколько типов шунтирования: вентрикуло-перитонеальное, вентрикуло-атриальное, вентрикулоцистерностомия.

Для коррекции окклюзии ликворных путей применяются методы эндоскопической вентрикулостомии, которые восстанавливают нормальный отток цереброспинальной жидкости, устраняют острую неврологическую симптоматику. При гипертензионно-гидроцефальном кризе показана вентрикулярная разгрузочная пункция, которая относится к вариантам экстренного временного дренирования.

Прогноз и профилактика

Исход заболевания зависит от глубины поражения ЦНС, скорости нарастания гидроцефалии, наличия сочетанной патологии. Нарастающая гипертензия и грубые неврологические пороки в 90% случаев становятся причиной смерти пациента в первые годы жизни, для выживших детей с неполным вариантом аномалии прогноз более благоприятный. Вследствие недостаточной изученности этиопатогенеза болезни эффективные меры профилактика пока не разработаны.

1. Случая мальформации Денди-Уокера с доношенной беременностью и родами / Е.В. Беляева, Л.В. Лапшина, Е.В. Шапошникова, А.А. Молгачев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2018. - №2.

2. Аномалия Денди-Уокера - редкая причина сирингомиелии у взрослых /Г.Ю. Евзиков// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - №9.

3. Синдром Денди-Уокера у новорожденных/ Л.А. Петрова, А.В. Розанов, Ю.И. Барашнев, В.О. Панов// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2010. - №1.

Уокера-Варбург синдром

Синдром Уокера-Варбург - наследственное заболевание, впервые описанное Уокером (1942) и затем ставшее широко известным благодаря работам Варбург (1971, 1976, 1978). Основными признаками заболевания являются гидроцефалия, агирия, ретинальная дисплазия, иногда в сочетании с энцефалоцеле. Часто пороки развития мозга при этом синдроме наблюдаются совместно с врожденной мышечной дистрофией. Болезнь приводит к летальному исходу в течение первых нескольких месяцев жизни.

Критериями для постановки диагноза «синдром Уокера-Варбург» являются: лиссэнцефалия 2 типа, порок развития мозжечка, порок развития сетчатки, врожденная мышечная дистрофия.

Тип наследования данного заболевания - аутосомно-рецессивный. Наиболее частой причиной синдрома являются мутации гена POMT1 (607423) (обнаруживаются примерно у 20% больных). Ген расположен на хромосоме 9q34.1 и состоит из 20 экзонов и кодирует фермент протеин O-маннозилтрасферазу 1. В редких случаях синдром может быть обуславливлен мутациями в генах POMT2 (607439), FKRP (606596) и LARGE (603590). Однако, у большинства больных не удается выявить причину синдрома Уокера-Варбург.

В Центре Молекулярной Генетики проводится ДНК-диагностика Синдрома Уокера-Варбург методом прямого автоматического секвенирования генов POMT1 и FKRP.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Читайте также: