Синдром Прадера-Вилли: причины, диагностика, лечение

Обновлено: 27.04.2024

Синдром Прадера-Вилли - это редко диагностируемое патологическое состояние, имеющее генетическую природу. С клинической точки зрения данное заболевание характеризуется прогрессирующим набором массы тела, задержкой роста, выраженными психическими и когнитивными нарушениями. При своевременной диагностике и правильно подобранном лечении пациентам с этой болезнью, как правило, удается дожить до преклонного возраста. В том случае, если человек с синдромом Прадера-Вилли не получал должной терапии, существует высокая вероятность летального исхода в результате сердечно-сосудистой недостаточности.

Синдром Прадера-Вилли получил свое название по фамилиям швейцарских ученых, впервые описавших его в 1956 году. По различным сведениям, частота встречаемости данного заболевания составляет примерно 1 случай на 15-25 тысяч новорожденных детей. При этом мальчики и девочки практически одинаково часто сталкиваются с этой болезнью.

Симптомы

Симптомы синдрома Прадера-Вилли могут быть заметны уже на этапе внутриутробного развития. Они проявляются низкой двигательной активностью плода, его неправильным предлежанием. Такие дети нередко рождаются раньше срока, имеют недостаточную массу тела. В 2013 году ученые из Эндокринологического научного центра г. Москвы опубликовали результаты работы, в которой было установлено, что до 30% детей с синдромом Прадера-Вилли рождаются маловесными. Ожирение, особенно тяжелой степени, начинает развиваться позднее (на 2-4 году жизни).

Новорожденные с данным заболеванием имеют низкий мышечный тонус, плохо сосут. Несколько позднее присоединяется наиболее типичный клинический признак - патологическое повышение аппетита. В результате того, что малыш начинает потреблять гораздо большее количество пищи, его вес неуклонно растет. В том случае, если родители своевременно не обращают на это внимание, развивается ожирение (вплоть до четвертой степени). При осмотре можно обнаружить, что жировые отложения преимущественно локализуются в области туловища и проксимальных отделов конечностей.

Такие дети имеют низкий рост. При рождении рост ребенка может соответствовать норме или быть чуть ниже нее. В дальнейшем у большей части пациентов отмечается снижение темпов роста, что становится особенно заметным в препубертатный и пубертатный периоде.

Кроме этого, при данной болезни характерно уменьшение в размерах стоп и кистей. В обязательном порядке присоединяются нервно-психические расстройства, представленные замедлением речи, проблемами с памятью и концентрацией внимания. Интеллект ребенка с синдромом Прадера-Вилли чаще всего снижен.

У значительной части детей обнаруживается гипопигментация кожных покровов, радужки и волос. Клиническая картина дополняется симптомами, указывающими на снижение выработки половых гормонов у ребенка. У мальчиков это представлено недоразвитием полового члена и мошонки, задержкой опущения яичек, а у девочек - гипоплазией наружных половых органов, нарушением становления менструальной функции.

У части пациентов наблюдаются проблемы с координацией движений, периодические судорожные приступы, косоглазие.

Причины

В основе развития синдрома Прадера-Вилли лежит хромосомная мутация. Данное патологическое состояние возникает из-за дефекта пятнадцатой хромосомы (в сегменте q11.2-q13), возникающего в момент слияния половых клеток родителей, не имеющего прямой наследственной передачи.

При этом могут реализовываться два механизма. Наиболее часто мутация возникает из-за передачи от отца дефектной пятнадцатой хромосомы. Несколько реже она развивается при наследовании обеих пятнадцатых хромосом от матери. Ученые до сих пор не могут однозначно сказать о том, какие именно факторы провоцируют возникновение хромосомной мутации, а соответственно и синдрома Прадера-Вилли.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Прадера-Вилли начинается со сбора жалоб, объективного осмотра. При внешнем осмотре ребенка можно заметить избыточную массу тела, низкий рост, снижение мышечного тонуса.

Следующий этап - это лабораторные исследования. Наибольшая роль отводится:

Могут выявляться повышенный уровень глюкозы, повышенное содержание аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.

Характерно снижение уровней гонадотропных и половых гормонов, соматотропина. Кроме этого, может обнаруживаться повышение «гормона голода» - грелина. В 2014 году ученые из Эндокринологического научного центра г. Москвы опубликовали результаты работы, в которой был сделан вывод о том, что при синдроме Прадера-Вилли имеет место значимая гипергрелинемия, прогрессирующая с возрастом и возможно являющаяся одним из механизмов развития патологически повышенного аппетита и ожирения.

Пациенты с данным диагнозом имеют предрасположенность к развитию синдрома сонных апноэ. В связи с этим план обследования в обязательном порядке дополняется полисомнографией, позволяющей оценить функционирование организма во время сна и выявить патологические отклонения.

Еще одно часто проводимое исследование - это денситометрия, при помощи которой обнаруживается снижение плотности костной ткани.

Окончательное подтверждение диагноза проводится с помощью генетического исследования, по результатам которого выявляется специфическая хромосомная мутация.

Лечение

Лечение синдрома Прадера-Вилли может быть как консервативным, так и хирургическим. Специфические лечебные мероприятия не разработаны, вся терапия имеет симптоматическую направленность.

Прежде всего, при синдроме Прадера-Вилли необходимо назначить специальную диету, подразумевающую под собой ограничение потребления углеводистой и чрезмерно жирной пищи. Кроме этого, рекомендуется снизить суточное количество поступающих в организм калорий.

Пациентам с данным заболеванием проводится заместительная терапия соматотропным гормоном. В 2015 году ученые из Саратовского государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского опубликовали результаты работы, в которой было установлено, что применение гормона роста у пациента с синдромом Прадера-Вилли позволяет улучшить прогноз роста, способствует улучшению метаболических процессов, замедляет прогрессирование ожирения.

Для того чтобы восстановить репродуктивную функцию, показан прием аналогов гонадотропин-рилизинг гормона. При снижении плотности костной ткани используются препараты кальция, витамин D, бисфосфонаты.

Развитие синдрома сонных апноэ является показанием к проведению СРАР-терапии, при которой проходимость дыхательных путей во время сна поддерживается при помощи постоянного положительного давления.

В некоторых случаях может решаться вопрос о хирургическом вмешательстве. Оно показано в том случае, если пациенту не удается снизить массу тела при помощи консервативных методов, и заключается в наложении на верхний отдел желудка регулируемой силиконовой манжеты, желудочном шунтировании.

В том случае, если яички не опустились в мошонку мальчика к концу первого года жизни, рекомендуется осуществить их хирургическое низведение.

Осложнения

Осложнения синдрома Прадера-Вилли могут быть следующие:

Синдром сонных апноэ;
Инсулиннезависимый сахарный диабет;
Неалкогольный стеатоз;
Патологические переломы;
Бесплодие;
Частые инфекции дыхательных путей;
Сердечно-сосудистая недостаточность и другие.

Профилактика

Профилактика синдрома Прадера-Вилли сводится к пренатальной диагностике. В том случае, если у плода было выявлено данное заболевание, будущие родители могут принять решение об искусственном прерывании беременности.

Какие вопросы следует задать врачу

Что такое синдром Прадера-Вилли?

Какие симптомы позволяют заподозрить синдром Прадера-Вилли?

Из-за чего развивается данная болезнь?

Какие методы диагностики используются для обнаружения синдрома Прадера-Вилли?

Можно ли вылечить синдром Прадера-Вилли?

Существуют ли методы его профилактики?

Советы пациенту

В том случае, если у ребенка был обнаружен синдром Прадера-Вилли, не стоит впадать в отчаяние. Правильно подобранное лечение и строгое соблюдение всех рекомендаций врача позволяют таким пациентам вести практически нормальный образ жизни, осуществлять трудовую деятельность, дожить до старости.

Синдром Прадера-Вилли: как распознать патологию развития?

Синдром Прадера-Вилли — генетическая патология, диагностируемая с частотой от 1:10 000 до 1:25 000 случаев. Причем количество людей с данным нарушением различается не только в зависимости от распространенности заболевания в различных регионах, но и напрямую коррелирует с развитостью медицинского обслуживания. При отсутствии генетика в клинике, стертых симптомах родители и окружающие нередко считают, что ребёнок просто «хорошо кушает», не любит активные игры и немного запаздывает в развитии, возможно, ему нужно больше внимания и дополнительных занятий. А к моменту поступления в школу выясняется, что к лишнему весу и отставанию в умственном развитии привели не социальные факторы, а генетическая патология, коррекцией которой надо было начинать заниматься с самого рождения.

Синдром Прадера-Вилли

Заболевание названо по именам исследователей, впервые описавших симптомокомплекс. Швейцарские педиатры Андреа Прадер и Генрих Вилли выделили из массы маленьких пациентов группу детей со схожими нарушениями в развитии и описали ее в середине прошлого века как отдельное заболевание.

Позднее было выявлено, что к возникновению данного синдрома приводит отсутствие или нарушение работы 7 генов (сегмент 11.2-q13) на хромосоме №15, причем из-за различия в симптомах при отсутствии или частичном нарушении выраженность заболевания может значительно варьироваться — от тяжелых случаев, диагностируемых при рождении, до стертых форм.

Изначальная причина нарушений в геноме не ясна, а вот наследуется эта патология всегда по мужской линии при наличии соответствующей генетической идеосомии у материи, и передается от отца к детям, хотя здоровые копии генов могут приводить к скрытому наследованию, и малыши с таким заболеванием рождаются и у людей без наличия синдрома.

Генетическая предрасположенность — дополнительный фактор, повышающий возраст постановки диагноза у малышей до предшкольного (и даже более позднего) обследования: внешние проявления синдрома Прадера-Вилли, достаточно нехарактерные для любой другой семьи, при явном генетическом наследовании выглядят очень логично: ребёнок просто похож на папу, и внешностью, и аппетитом, и характером.

Синдром Прадера-Вилли — достаточно редкая патология развития, однако опасна она не только своими проявлениями, но и неизвестностью. Характерная внешность детей, поведенческие нарушения, отставания в развитии могут сопутствовать не только множеству иных заболеваний, но и наследоваться от родителей. При такой картине понятно, что обращение к специалистам может затянуться на весь предшкольный период, а порой дети остаются без правильного диагноза и необходимого лечения, просто потому, что очень похожи на папу, а это считается нормой.

В моей практике был мальчик Володя, которого привели в развивающий центр в 8 лет с установкой «подготовить к школе». Предшкольное тестирование весной ребёнок не прошел из-за несоответствия уровня развития (память, внимание, мыслительные процессы) требованиям общеобразовательного учреждения, но родители считали, что всему виной то, что Вова не посещал детский садик, а проводил время в основном со старенькой бабушкой в деревне. Она же его и «раскормила» на козьем молоке, лишнего веса у мальчика было достаточно.

Володя действительно «проваливал» тесты на развитие по возрасту, отличался хорошим аппетитом, отличной зрительной памятью и склонностью к играм в лего-конструкторы, иногда упрямился и «взрывался». В целом он соответствовал уровню пятилетнего ребёнка. Довольно долго, месяца три после начала занятий, наши специалисты также считали причиной проблем мальчика социально-педагогическую запущенность. Но время шло, буквы не запоминались, а потом забирать Володю пришел папа с еще более выраженной внешней симптоматикой: невысокий рост, полнота, выраженная переносица, миндалевидные глаза, акромикрия и т. п. Вот с этого момента картина начала проясняться.

После длительных переговоров с мамой и уговоров папы Вова получил наконец консультацию у генетика и направление в школу специального вида. Стало ясно, что общеобразовательная школа пока не готова к обучению ребёнка, отсутствует класс коррекции, и выбрасывать деньги на изучение букваря в частном центре в данный момент смысла не имеет, нужны логопеды-дефектологи, эндокринолог, специальная диета и много работы, чтобы наверстать упущенное время и предупредить сопутствующие заболевания.

Интеллект, страдающий у больных синдромом Прадера-Вилли, в случае семейного наследования заболевания осложняет коррекцию. Нередко отец не хочет принять, что и сам он болен, и ребёнок нуждается в лечении. Частая смена настроения, повышенная ригидность, агрессивность, которые также являются симптомами болезни, приводят к необходимости длительной предварительной работы с членами семьи перед началом непосредственных занятий с детьми. Парам также необходима консультация генетика перед зачатием следующих детей.

Проявления генетической патологии у детей

Вероятность развития патологии можно заподозрить еще в процессе вынашивания. На необходимость консультации и обследования у генетика могут указывать пониженная активность плода, его неправильное положение в полости матки, многоводие, а также несоответствующий срокам уровень хорионического гонадотропина человека у беременной женщины.

Дети появляются на свет в срок, с симптомами незначительной внутриутробной асфиксии, в среднем каждый третий ребёнок рождается с ягодичным предлежанием. У мальчиков часто отмечают недоразвитие полового члена, мошонки, явления крипторхизма. У девочек — недоразвитие внешних половых органов или всей репродуктивной системы.

Первые годы жизни характеризуются отставанием в психомоторном развитии. Мышечная дистония различной степени тяжести приводит как к запаздыванию появления навыков держать головку, сидеть, ползать, так и может быть выражена нарушениями сосательного, глотательного рефлексов, в тяжелых случаях детей приходится кормить через зонд и подключать к аппарату искусственной вентиляции легких.

Явления дистонии проходят в среднем к 7-8 годам. Но высокой двигательной активностью дети не отличаются, чему способствует еще один фактор: ожирение.

В период 2-4 лет у малышей развивается постоянное чувство голода и отсутствует сигнал о насыщении, что приводит к быстрому образованию лишнего веса, откладывающемуся в основном на туловище и проксимальных областях конечностей. Ожирение может доходить до тяжелых стадий и грозить остановкой дыхания во сне (ночным апноэ).

К частым внешним проявлениям относят также низкий рост, долихоцефалию (удлиненную форму черепа), миндалевидную форму глаз, близорукость, миопию, низкое расположение ушей по сравнению с нормой, выраженную переносицу, тонкую верхнюю губу, акромикрию (непропорциональное развитие ступней и кистей рук, выглядящих слишком маленькими по сравнению с туловищем).

Ранее считалось, что синдром Прадера-Вилли обязательно вызывает значительную умственную отсталость и коэффициент интеллекта у взрослых составляет от 20 до 85, сопровождаясь идиотией.

В соответствии с исследованиями специалистов, установлено, что, в зависимости от выраженности симптоматики и коррекционной работы, только 40% больных отличаются интеллектом ниже среднего.

Ученые, работавшие с подростками, выявили еще более утешительные цифры: IQ может быть выше 85 баллов (нормой считается 90-115) у 5% больных, у 27% контрольной группы IQ составляет от 70 до 85 баллов, что соответствует невыраженной умственной отсталости, 39% детей отличались коэффициентом в 50-70 баллов (незначительная умственная отсталость), 27% — выраженная форма, и только 1% соответствовал критериям глубокой умственной отсталости.

Дети с данным синдромом характеризуются нестандартным развитием когнитивных способностей: имея развитые навыки визуального восприятия, чтения, они редко могут полностью выразить мысли или пересказать смысл прочитанного из-за неразвитости речи, то есть понимание превышает экспрессию.

Страдает восприятие информации на слух, логическое мышление, мелкая и крупная моторика, зрительная память. Однако специалисты утверждают, что, используя сильные стороны и корректируя слабые, можно добиться значительного улучшения всех мыслительных процессов.

Лечение, коррекция и осложнения заболевания

Специфической терапии, позволяющей изменить геном или устранить последствия хромосомных нарушений, не существует. Поэтому при работе с маленькими пациентами специалисты выбирают симптоматическое, коррекционное направление и профилактику осложнений.

Для снижения выраженности эндокринных нарушений необходима строгая диета (для детей-дошкольников менее ограниченная, но хорошо сбалансированная, для детей старше с калорийностью не более 1000 ккал в день), режим питания, контроль вплоть до запирания продуктов в отдельных шкафах. По назначению проводят гормонотерапию, инъекции рекомбинантного гормона роста и стимуляцию полового развития в случае нарушений полового развития.

Эндокринолог необходим детям с симптомом Прадера-Вилли и по причине вероятности развития сахарного диабета из-за снижения толерантности к глюкозе.

К подростковому периоду может возникнуть необходимость в наблюдении у психиатра: дети с синдромом Прадера-Вилли нередко страдают обсессивно-компульсивным расстройством, могут проявлять самоагрессию, отличаться высокой тревожностью.

Узкие специалисты, о которых нельзя забывать:

стоматолог, из-за вязкости слюны наблюдается раннее возникновение кариеса;
окулист, часто синдром сопровождается миопией и косоглазием;
ортопед: гипотония мышц вызывает ортопедические нарушения, сколиоз;
андролог и гинеколог: синдром Прадера-Вилли может сопровождаться нарушениями развития органов половой сферы.

Необходимо помнить, что из-за своих особенностей и дети, и взрослые с синдромом Прадера-Вилли могут испытывать затруднения в определении своего самочувствия, не уметь выразить вербально свои мысли, чувства, не обращаться вовремя к родителям или за медицинской помощью, из-за чего процент хронических соматический заболеваний в данной группе катастрофически высок.

Следить за здоровьем ребёнка с данным диагнозом надо с раннего младенчества, при этом обучая обращать внимание на признаки заболеваний, сообщать о них, понимать, когда и какая помощь требуется. При неполном нарушении работы генов и курсе коррекции дети с синдромом Прадера-Вилли вырастают во взрослых, способных к самостоятельной жизни, работе, образованию семьи и воспитанию собственных здоровых детей при условии своевременной консультации у генетика.

Синдром Ретта: маленькая ошибка с большими последствиями

Синдром Ретта — относительно новое для медицины и науки заболевание. Всего лишь 50 с небольшим лет назад о нем еще никто не знал. Сегодня ученым известно, что является его причиной, как развивается болезнь, но до сих пор нет средств лечения.

История наблюдательного педиатра

В феврале 1965 года педиатр из Австрии Андреас Ретт открыл болезнь, которая позднее получила его имя. Сам он так описывает этот эпизод: «В приемной врача сидели двое матерей, которые держали своих дочерей на коленях. Девочки раскачивались из стороны в сторону, а женщины держали их за руки. Вдруг девочкам удалось освободить руки и они, словно по команде, стали совершать идентичные характерные «моющие» движения. На их лицах застыло одинаковое выражение, их руки двигались по одним и тем же траекториям, взгляд одинаково был направлен вперед. Я попросил матерей не останавливать их, и меня озарила идея. »

В следующем году Ретт объездил Европу в поисках аналогичных случаев «синдрома атрофии мозга», как он назвал обнаруженную им патологию. Долгое время болезнь считали то разновидностью аутизма, то ранней злокачественной шизофренией. Только в 1983 году болезнь была признана как «отдельная нозологическая единица» и получила свое нынешнее название. А в 1984 году уже появилась Международная ассоциация синдрома Ретта.

Данная патология — не из самых редких заболеваний. Оно развивается у одной из 10 тысяч или даже из 15 тысяч девочек, в отдельных регионах мира этот показатель составляет даже 1:3000. Сегодня болезнь Ретта считается одной из самых частых причин умственной отсталости у девочек.

Как проявляется синдром Ретта?

Синдром Ретта — жестокое заболевание. В начале своей жизни ребёнок развивается в пределах нормы и радует своих родителей. Но примерно с 6-20 месяцев все ранее приобретенные навыки — речь, моторика, предметно-ролевые действия — начинают исчезать. На смену им приходят характерные однообразные стереотипные действия: «моющие» движения рук, их заламывание, потирание и т. п. Пропадает речь (мутизм), а то речевое поведение, что остается, приобретает черты эхолалии (многократное повторение услышанного — фраз, слов или их частей). Развивается умственная отсталость.

У таких пациенток часто наблюдаются апноэ и другие нарушения дыхания, сколиоз и другие деформации костных тканей, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, а также нарушения работы сердца. Лицо ребёнка становится «неживым», взгляд не фокусируется, возможны приступы непредсказуемого поведения, взрывы неестественного смеха, судороги. Внешне проявления схожи с симптомами раннего детского аутизма, поэтому синдром Ретта относят к расстройствам аутистического спектра (РАС). Известны случаи атипичного течения болезни, при которых пациенты сохраняют речь, и болезнь в целом проявляется не так тяжело.

На начальных этапах диагностики чаще всего ставится диагноз аутизм. Позднее к нему присоединяется еще один диагноз — эпилепсия. Когда ребёнку делают МРТ головного мозга — врач выявляет участки атрофии, то есть гибели нейронов. Ребёнок может перестать самостоятельно есть, двигаться, полностью теряет интерес к происходящему вокруг. Окончательный диагноз ставится по результатам генетического анализа.

Почему от болезни страдают только девочки?

Причина болезни — мутация в гене МЕСР2, расположенном на половой Х-хромосоме. Сегодня ученым известно о 800 мелких мутациях, каждая из которых может приводить к развитию синдрома Ретта. У женщин Х-хромосом две, а у мужчин — одна. Ген МЕСР2 кодирует белок МеСР2, который в норме в определенный момент развития головного мозга еще во внутриутробном периоде отключает ряд генов. Если отключения не происходит, то развивается синдром Ретта. В зависимости от того, какая именно мутация произошла, возможно проявление болезни разной степени тяжести.

Ген МЕСР2 сами ученые называют «микрокосмом генетики человека». Он стал своего рода моделью для изучения таких ключевых понятий генетики, как метилирование ДНК, геномный импринтинг и инактивация генов Х-хромосомы. На примере синдрома Ретта, который является вариантом РАС, также изучается связь поведения и молекулярной механики.

Синдром Ретта проявляется только у представительниц женского пола, потому что при мутации в одной хромосоме у них есть еще одна, которая позволяет им выжить, несмотря на поражение мозга. Мальчики не болеют по единственной причине: они просто не выживают с аналогичным заболеванием, так как после рождения у них развивается неонатальная энцефалопатия, убивающая их. Впрочем, есть исключения: мальчики с полисомией по дополнительной Х-хромосоме, например, с синдромом Клайнфельтера, при котором у мужчины есть одна Y-хромосома (как положено) и аж две X-хромосомы, одна из которых несет мутантный ген.

Поиск лекарства для управления генами

Лекарства или метода, позволяющего вылечить девочек с синдромом Ретта, пока нет. Поэтому все лечение сводится к борьбе с проявлениями болезни: антиконвульсанты против судорог, препараты для лечения нарушений сна, которые часто развиваются у таких больных, ЛФК для коррекции двигательных расстройств, программы сохранения и развития оставшейся речи и двигательных навыков, программы адаптации, а также музыкотерапия. Сколиоз лечится хирургическим путем.

Ранее также сообщалось, что некоторые препараты для лечения болезни Паркинсона уменьшают проявления синдрома Ретта — но тоже пока только у мышей.

Итак, сегодня проводятся активные исследования в области поиска методов лечения синдрома Ретта. Ученые надеются, что если им удастся научиться управлять «микрокосмом генетики человека», то это станет огромным шагом вперед в терапии тяжелых генетических заболеваний, разрушающих нервные ткани человека.

Пройдите этот тест и узнайте, во сколько баллов - по десятибалльной шкале - можно оценить состояние вашего здоровья.

Читайте далее

Мозг ребенка и жиры пищи: зачем нужны омега-3 кислоты?

Питание многих детей к школьному возрасту существенно отличается от здорового, сбалансированного рациона.

Синдром Прадера-Вилли ( Синдром гипотонии-ожирения )

Синдром Прадера-Вилли - это редкое генетическое заболевание, характеризующееся грубыми конституциональными нарушениями, когнитивными и психическими расстройствами. Клиническая картина разнообразна, основные симптомы включают ожирение, задержку роста и умственную отсталость. Часто встречается снижение мышечного тонуса, репродуктивная дисфункция. Окончательный диагноз устанавливается на основании молекулярно-генетического исследования. Специфическое лечение не разработано. Осуществляется симптоматическая терапия по основным компонентам синдрома: назначение гипокалорийной диеты и гормональных средств, индивидуальные занятия с дефектологом и т. д.

МКБ-10

Общие сведения

Синдром Прадера-Вилли (синдром гипотонии-ожирения) является одной из наиболее выраженных форм генетически обусловленного ожирения. Заболевание впервые было описано в 1956 году швейцарскими педиатрами А. Прадером и Х. Вилли. Несмотря на генетическую природу, болезнь носит спорадический характер. По разным статистическим данным, распространенность синдрома составляет 1:15 000 - 1:25 000 новорожденных. Какие-либо значимые гендерные различия отсутствуют.

Причины

Патология развивается в результате мутации 15 хромосомы (сегмента q11.2-q13). Прямой передачи заболевания по наследству не происходит. Хромосомная аномалия возникает в момент оплодотворения яйцеклетки, т. е. обмена родительских генетических материалов. В 65-75% случаев мутация обусловлена дефектом отцовской 15 хромосомы, а в 25-35% - наследованием обеих 15 хромосом от матери. Факторы риска, провоцирующие клинические проявления хромосомной мутации, неизвестны.

Патогенез

Патологические механизмы остаются малоисследованными. Известно, что при этой болезни наблюдается выраженный дисбаланс между процессами липолиза и синтеза жиров в подкожно-жировой клетчатке со сдвигом в сторону последнего. Предполагается, что ведущую роль в ожирении и задержке роста у детей с синдромом Прадера-Вилли играет эндокринная дисрегуляция.

Дисфункция ядер гипоталамуса приводит к снижению выработки многих гормонов, таких как соматотропный гормон, гонадотропины, тиреотропный гормон и пр. Падение концентрации гормона роста и половых гормонов, особенно в детском возрасте, способствует накоплению жировых депо. Характерно повышение уровня пептидного гормона грелина, который является эндогенным стимулятором аппетита.

В генезе нейропсихических расстройств рассматривается роль низкого уровня нейротрофического фактора головного мозга, участвующего в развитии и дифференцировке клеток центральной нервной системы и их функциональной активности. Гипопигментация кожи и волос объясняется подавленной функцией тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах.

Клинические проявления начинают манифестировать уже в период внутриутробного развития. Отмечается малая подвижность плода, неправильное предлежание, недоношенность при рождении. Возникает выраженная мышечная гипотония. Значительно ослаблены сосательный и глотательный рефлексы. Это затрудняет кормление ребенка и ведет к недостаточному возрастному набору массы тела. В некоторых случаях необходимо питание через зонд.

Несколько позже присоединяется наиболее характерный симптом - полифагия (патологически повышенный аппетит), вследствие которой ребенок довольно быстро начинает прибавлять в весе, достигая ожирения, вплоть до морбидного. Отложение жира преимущественно происходит в области туловища и проксимальных отделах конечностей.

Выражены нейропсихические нарушения. Речь замедлена, интеллектуальные способности (память, концентрация внимания, последовательная обработка информации) значительно отстают от возрастной нормы. В подростковом периоде нередко наблюдаются обсессивно-компульсивные расстройства, резкие перепады настроения, агрессивное поведение. Из-за недостаточной продукции слюны зубы быстро поражаются кариесом.

Гипогонадизм у мальчиков проявляется гипоплазией мошонки, микропенисом, крипторхизмом, у девочек - недоразвитием половых губ, поздним наступлением менструаций или их полным отсутствием. Возможны нарушения координации, мышечные судороги, косоглазие. Из других конституциональных изменений можно отметить низкий рост, акромикрию (уменьшенный размер кистей и стоп). Типичны гипопигментация кожи, светлые волосы.

Осложнения

Преобладающее число осложнений синдрома Прадера-Вилли связано с морбидным ожирением. Избыток жировой массы способствует раннему развитию инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа. Нередко встречается неалкогольная жировая болезнь печени (жировой гепатоз). Значительное скопление жира в области шеи обуславливает сужение просвета дыхательных путей.

Вследствие этого более чем у половины пациентов (55-60%) наблюдается синдром обструктивного апноэ сна, который в свою очередь, резко увеличивает риск артериальной гипертензии, инсульта, жизнеугрожающих аритмий. Ожирение также вызывает альвеолярную гиповентиляцию и чрезмерную нагрузку на правые отделы сердца, в результате чего возникает правожелудочковая сердечная недостаточность.

Из-за сниженной минеральной плотности костной ткани любая травма может привести к переломам. Практически все больные страдают первичным бесплодием. Отмечаются частые вирусные инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты и пневмонии. Существуют данные о том, что при синдроме ПВ повышается вероятность развития лейкемии и других онкологических заболеваний.

Диагностика

Больных, страдающих синдромом Прадера-Вилли, курируют врачи-педиатры и генетики. При общем осмотре обращают внимание на ослабление мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, конституциональные изменения - ожирение, низкий рост. Дополнительное обследование включает следующие исследования:

Анализы крови. В биохимическом анализе нередко обнаруживается повышение концентрации глюкозы и печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). Отмечается снижение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), половых гормонов (тестостерона, эстрогенов), соматотропного гормона.
Денситометрия. При проведении двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии определяются признаки остеопении или остеопороза - показатели плотности костей ниже среднего значения пиковой костной массы более чем на 2,5 SD.
Определение наличия СОАС. Поскольку обструктивное апноэ представляет угрозу для здоровья и жизни, все пациенты с подозрением на синдром Прадера-Вилли проходят кардиореспираторный мониторинг и полисомнографическое исследование, при которых обнаруживаются высокий индекс дыхательных расстройств и индекс десатурации.
Генетическое исследование. Выявление микроделеции 15q11-13 с помощью полимеразной цепной реакции, кариотипирования или флуоресцентной гибридизации - основной верифицирующий тест, позволяющий достоверно поставить диагноз.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, которые сопровождаются выраженной мышечной гипотонией и задержкой нейропсихического развития - синдромом Опица-Фриаса, миопатиями, спинальной амиотрофией. Кроме того, синдром ПВ дифференцируется с другими наследственно обусловленными формами ожирения (адипозогенитальная дистрофия, синдром Лоуренса-Муна).

Лечение синдрома Прадера-Вилли

Консервативная терапия

Пациенты подлежат госпитализации в педиатрическое отделение. Эффективные методы этиотропной терапии не разработаны, все лечебные мероприятия носят симптоматический характер. Для борьбы с гипотонией назначаются сеансы массажа и физиотерапевтические методы воздействия. Рекомендуются занятия с логопедом, дефектологом, психотерапевтом. Другие виды лечения синдрома Прадера-Вилли:

Диета. Основное внимание уделяется изменениям в питании. Необходимо ограничить продукты с высоким содержанием насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов. Общий суточный калораж должен составлять 1000-1200 ккал. Лекарственные препараты, подавляющие аппетит, не используются, так как показали низкую эффективность у больных синдромом ПВ.
Заместительная гормональная терапия. Рекомендуется подкожное введение рекомбинантного соматотропного гормона даже в раннем детском возрасте еще до наступления ожирения. Для восстановления репродуктивной функции применяются аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин).
СИПАП-терапия. Для лечения синдрома обструктивного апноэ наиболее успешным методом является использование специального устройства для автоматической интраназальной вентиляции легких, создающего постоянное положительное давление в верхних дыхательных путях.
Антиостеопоротическое лечение. При низких показателях плотности костей во избежание патологических переломов назначаются витамин Д (холекальциферол), препараты кальция, бисфосфонаты (золедроновая кислота).

Хирургическое лечение

При наличии определенных показаний (удлиненное мягкое небо, гипертрофия миндалин) для устранения СОАС выполняется хирургическая коррекция - увулопалатофарингопластика, которая заключается в иссечении части мягкого неба, тонзиллэктомии, формировании швов, подтягивающих заднюю стенку глотки. Вероятность рецидива после операции составляет около 50%.

Если не удается добиться снижения массы тела консервативными методами, прибегают к бариатрической хирургии - бандажированию желудка, желудочному шунтированию. Сохранение крипторхизма к концу 1-го года жизни служит показанием к оперативному устранению патологии. Проводится орхипексия - прикрепление яичка к мошонке с помощью швов.

Экспериментальное лечение

Ведутся разработки новых лекарственных средств для терапии синдрома ПВ. Имеются обнадеживающие результаты клинических исследований применения агониста рецепторов окситоцина - карбетоцина. Предлагается воздействовать на кишечную микробиоту больных детей пробиотическими препаратами. В экспериментальных работах на лабораторных животных продемонстрировало лечебный эффект вещество UNC0642, активирующее гены на необходимом участке 15 хромосомы.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни пациентов, страдающих синдромом ПВ, при своевременной диагностике и адекватном лечении достигает 60-70 лет. В отсутствие превентивных мер смерть может наступить в возрасте 4-5 лет от сердечно-легочной недостаточности. В 50% случаев причиной летального исхода становится обструктивное апноэ сна и вызванные им сердечно-сосудистые катастрофы.

Реже больные погибают от тяжелой респираторной инфекции. Единственным способом предотвращения возникновения заболевания является пренатальная диагностика и прерывание беременности. Основная роль отводится вторичной профилактике - предупреждению осложнений болезни, например вакцинации от гриппа и пневмококковой инфекции.

1. Синдром Прадера-Вилли у детей: новое в этиологии, патогенезе и лечении/ Казанцева Л.З., Новиков П.В., Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Курбатов М.Б., Добрыкина Э.В.// Российский вестник перинатологии и педиатрии - 1999 - №4.

2. Синдром Прадера-Вилли в Беларуси: генетическая структура и фенотипическая характеристика/ Хурс О.И., Политыко А.Д., Румянцева Н.В. и др.//Известия Национальной Академии наук Беларуси - 2010 - № 1.

3. Clinical report-health supervision for Children with Prader-Willi Syndrome, the Committee on Genetics/ McCandless S.E.// Pediatrics - 2011 - №1.

4. Prader-Willi syndrome: clinical and genetic fi ndings/ Butler M.G., Thompson T.// Endocrinologist - 2000 - №10.

Синдром Корнелии де Ланге ( Амстердамская карликовость , Амстердамский нанизм , Синдром Брахмана де Ланге )

Синдром Корнелии де Ланге - это генетически опосредованное мультисистемное заболевание, включающее множественные аномалии развития и олигофрению. Фенотипические признаки синдрома представлены микробрахицефалией, заниженной линией роста волос, тонкими сросшимися бровями, широкой запавшей переносицей, микрогенией и др. Характерна низкорослость, возможны врожденные пороки (ВПС, мочеполовые аномалии, пилоростеноз, диафрагмальная грыжа). При диагностике учитываются клинические критерии и результаты генетического тестирования. Дети с данной патологией нуждаются в симптоматической терапии, дефектологической помощи.

Синдром, характеризующийся комплексом стигм дизэмбриогенеза, пороками развития и умственной неполноценностью, был описан в 1916 г. доктором медицины В. Брахманом. Однако свое официальное название заболевание получило в честь педиатра из Амстердама Корнелии де Ланге, которая подробно описала сразу два клинических наблюдения в 1933 г. В литературе наряду с общепринятым - синдром Корнелии де Ланге - встречаются названия «синдром Брахмана де Ланге», «амстердамская карликовость/нанизм». Патология регистрируется с частотой 1:10000-1:30000, распространенность не имеет географических, расовых и гендерных различий.

Синдрому свойственна генетическая неоднородность, на данный момент известно три гена, ответственных за данную патологию. Около 50% описанных случаев связано с дефектами в гене NIPBL, кодирующем белок делангин (5p13.2), около 5% - с мутациями гена когезинового комплекса SMC1A (Xp11.22). Один известный случай ассоциирован с нарушением другой субъединицы когезина, кодируемой SMC3 (10q25). Примерно в 40% наблюдений синдром Корнелии де Ланге вызывается неизвестными мутациями, которые еще только предстоит вычислить.

Большая часть мутаций NIPBL являются вновь возникшими, поэтому чаще больные дети рождаются от генетически здоровых родителей. Однако известны наблюдения семейных случаев с аутосомно-доминантным наследованием. Ген SMC1A расположен на половой Х-хромосоме - при его дефектах наследование сцеплено с полом (болеют мужчины, женщины выступают гетерозиготными носительницами).

Факторы риска

Спонтанные патологические изменения генетического материала могут быть обусловлены следующими факторами:

интоксикациями и инфекциями беременной, перенесенными в первом триместре;
эндокринопатиями беременной;
лекарственным (в т. ч. цитостатическим), радиационным воздействием на плод;
близкородственным браком;
поздними родами (у женщин старше 35 лет).

При отсутствии генных мутаций у родителей риск повторного рождения ребенка с синдромом Брахмана де Ланге в одной семье равен 2-5%.

Молекулярную основу патологии составляет нарушение функционирования белков когезинового комплекса. Когезины играют важнейшую роль в процессе клеточного деления. Они располагаются внутри хромосомы, сцепляя и удерживая между собой две сестринские хроматиды. Другие, не менее важные функции когезина - это репарация ДНК и регуляция экспрессии генов.

По всей видимости, воздействие различных мутагенных факторов в критические периоды приводит к неправильному делению клеток и закладке органов. Патологоанатомическое исследование выявляет значительные изменения головного мозга: аплазию оперкулярной коры, недоразвитие роландовой борозды, запаздывающую миелинизацию и и миелодегенерацию. Также обнаруживаются пороки развития почек, надпочечников, гонад, сердца, гипоплазия тимуса.

Классификация

По степени выраженности фенотипических проявлений выделяют 2 варианта синдрома Корнелии де Ланге. Они различаются как проявленностью внешней симптоматики, так и витальным прогнозом:

классический: значительная задержка развития плода, грубые пороки развития и выраженная умственная неполноценность;
доброкачественный: лицевые и скелетные аномалии без грубых пороков внутренних органов, пограничная ЗПР. Дефекты генов SMC3 и SMC1A коррелируют с доброкачественным течением синдрома.

Физическое развитие

Младенцы с синдромом Корнелии де Ланге рождаются с низкими росто-весовыми показателями: средняя масса составляет 2100-2300 г. Они малоактвны, редко выражают свои потребности криком. С первых дней отмечается вялое сосание груди, частые срыгивания, диспепсические расстройства. Такие проблемы нередко вынуждают кормить ребенка через назогастральный зонд или гастростому. Дети часто страдают рецидивирующими респираторными инфекциями. Физическое и психомоторное развитие отстает от возрастной нормы.

Фенотипические признаки

Внешний вид ребенка очень своеобразный. Перечисленные черепно-лицевые дисморфии входят в число основных критериев при диагностике патологии:

аномалии черепа и лицевого скелета: микро- и брахицефалия, готическое небо, небные расщелины, микрогнатия;
черты лица: тонкие сросшиеся брови, длинные ресницы, широкая переносица с седловидной деформацией и широкими ноздрями, низко посаженные уши, тонкие губы с опущенными вниз уголками;
аномалии кожи и ее придатков: на голове ‒ густые волосы с низкой линией роста, на теле - гипертрихоз, мраморная кожа.

Скелетные аномалии

Пациенты имеют воронкообразную грудную клетку, короткую шею. В области позвоночного столба могут обнаруживаться такие дефекты, как Spina bifida, люмбализация или сакрализация позвонков. Присутствует гипоплазия кистей и стоп, дефекты развития пальцев (клинодактилия, синдактилия, олигодактилия), суставные контрактуры, дисплазия и врожденный вывих бедра. Отставание в росте сохраняется и во взрослом возрасте: мужчины с амстердамским нанизмом имеют рост около 156 см, женщины ‒ 131 см.

Неврологические и психопатологические проблемы

Больные с классической формой синдрома Корнелии де Ланге имеют интеллектуальные нарушения в степени имбецильности или глубокой дебильности. При мягкой форме интеллектуальный дефект выражен нерезко - больные имеют диагноз ЗПР. У четверти пациентов эпизодически отмечается судорожный синдром.

Поведенческие особенности представлены синдромом гиперактивности, тревожностью, признаками ОКР. Отмечается агрессивность по отношению к окружающим, аутоагрессия и самоповреждающее поведение, стереотипные действия. Речевые расстройства носят системный характер, страдает вербальная коммуникация, при небных расщелинах возникает ринолалия.

Зрительные нарушения

Распространенными проблемами со стороны зрительной системы выступают миопия, птоз века, блефарит. Реже диагностируется косоглазие, микрокорнеа, в единичных наблюдениях выявлены катаракта и глаукома. При тяжелом варианте синдрома Корнелии де Ланге высок риск отслойки сетчатки и атрофии зрительного нерва.

Пороки внутренних органов

Почти в половине случаев синдрому сопутствуют врожденные кардиальные пороки: дефекты перегородок сердца (аортолегочной, межжелудочковой, межпредсердной), коарктация аорты, тетрада Фалло. Аномалии развития ЖКТ чаще всего представлены гастроэзофагеальным рефлюксом (90%), может выявляться диафрагмальная грыжа (2%), пилоростеноз (4%), незавершенный поворот кишечника (10%). Частыми патологиями мочеполовой системы выступают поликистозная или подковообразная почка, гидронефроз, двурогая матка, неопущение яичек, гипоспадия. Характерна задержка полового развития.

Тяжелые варианты синдрома ассоциированы с пороками развития, несовместимыми с жизнью, и гибелью новорожденных вскоре после рождения. При более мягком течении тормозить развитие ребенка могут рецидивирующие синуситы, отиты с последующим развитием кондуктивной тугоухости. На фоне гастроэзофагеального рефлюкса нередко возникает анемия, аспирационная пневмония, стеноз пищевода, иногда − пищевод Барретта, аденокарцинома. В бытовом плане пациенты с синдромом Корнелии де Ланге нуждаются в уходе, всесторонней помощи. Им требуется специальное обучение и дефектологическое сопровождение.

При рождении диагностическая гипотеза о наличии у ребенка синдрома Корнелии де Ланге может быть выдвинута на основании визуально определяемых дефектов. Новорожденный должен быть осмотрен неонатологом, детским кардиологом, хирургом, неврологом. В плановом порядке проводятся консультации челюстно-лицевого хирурга, эндокринолога, ортопеда, логопеда. Диагностическая тактика включает:

Антропометрию. При рождении и на протяжении всего раннего детства проводится регулярное измерение длины (роста), массы тела, окружности головы. Все антропометрические показатели находятся ниже возрастных норм (
Обследование сердечно-сосудистой системы. Выявить наличие сердечных пороков позволяет ЭхоКС, ЭКГ. При необходимости могут потребоваться инвазивные исследования: катетеризация сердца, вентрикулография и др.
Обследование ЖКТ. Для обнаружения ГЭРБ и морфологических изменений пищевода показана ЭГДС под наркозом. С целью исключения возможных аномалий кишечника необходима рентгенография с барием.
Психоневрологическую диагностику. При первичном осмотре определяются рефлексы, тонус мышц, уровень психомоторного развития. В дальнейшем исследуется НСГ, ЭЭГ, выполняется рентгенография костей черепа, МРТ головного мозга.
Прочие обследования. В целях выявления аномалий органов осуществляется УЗИ брюшной полости, почек, гениталий. Обязательна проверка функции зрения (рефрактометрия, офтальмоскопия, биомикроскопия), слуха (отоскопия, аудиограмма, слуховые ВП). С помощью рентгена костей и позвоночника выявляются скелетные аномалии.
Молекулярное тестирование. Генодиагностика синдрома предполагает консультирование семьи генетиком с проведением кариотипирования больного ребенка, поиском мутаций в генах NIPBL, SMC1A.

Выявление синдрома возможно на дородовом этапе в рамках пренатального УЗИ-скрининга и фетометрии плода. Эхографическими маркерами патологии служат ЗВУР, особенности черепа, аномалии конечностей. С помощью УЗИ могут быть обнаружены ВПС, диафрагмальная грыжа и другие аномалии органов плода.

Дифференциальная диагностика

При проведении обследования необходимо исключить другие заболевания, имеющие сходные фенотипические черты:

алкогольный синдром плода;
трисомию 3q;
синдром Фринса;
синдром Нунан;
синдром Прадера-Вилли;
синдром Рубинштейна-Тейби.

Лечение синдрома Корнелии де Ланге

Тактика зависит от комплекса выявленных пороков, степени их влияния на качество жизни ребенка, его социализацию. В первую очередь осуществляется лечение тех патологий, которые могут привести к дестабилизации состояния:

Желудочно-пищевой рефлюкс: разработка диеты, прием антацидов и H2-гистаминоблокаторов, по показаниям - фундопликация.
Пороки сердца: ушивание/пластика дефектов перегородок, дилатация или резекция коарктации аорты, коррекция тетрады Фалло.
Неврологические нарушения: прием противосудорожных препаратов, анксиолитиков, СИОЗС, лечение средой.
Аномалии мочеполовой системы: орхипексия, коррекция гипоспадии, пластика гидронефроза, коррекция пузырно-мочеточникового рефлюкса.
Расщелины неба: уранопластика, велофарингопластика.
Скелетные аномалии: лечебная физкультура, массаж, физиотерапия с целью предотвращения суставных контрактур.

Коррекция тугоухости проводится с помощью слуховых аппаратов, аномалий зрения - с использованием очков, аппаратных методик. В программу педагогического сопровождения ребенка обязательно включаются занятия с дефектологом, психологом, логопедом. Терапия гормоном роста неэффективна.

Ввиду большого количества аномалий развития средняя продолжительность жизни лиц с синдромом Корнелии де Ланге ниже, чем в популяции. Однако при благоприятном варианте пациенты могут дожить до 50-60 лет. Больным необходима социально-психологическая поддержка, трудовая реабилитация, помощь в самообслуживании. Вследствие имеющегося иммунодефцита критически важным является предупреждение инфекций.

Профилактика генетического синдрома требует исключения кровнородственных браков и ответственного планирования беременности. Беременным обязательно прохождение лабораторного и ультразвукового скрининга, а при необходимости - инвазивной пренатальной диагностики.

2. Синдром Корнелии де Ланге: клиника, диагностика, лечение (случай из практики)/ Бугаенко О.А., Сиротченко Т.А., Бондаренко Г.Г., Вельковская М.М.// Медицинский вестник Юга России. - 2018.

Читайте также: