Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, признаки, фенотип

Обновлено: 16.05.2024

Это заболевание впервые было описано J. Martin, J. Bell в 1943 г. В 1969 г. H. Lubs обнаружил хромосомный маркер — хромосому X с пробелом в субтеломерном участке длинного плеча Xq27.3. Отсюда основное название синдрома — синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы. В 1991 г. удалось показать, что при этом синдроме множественные повторы последовательности CGG в Xq27.3 являются причиной локального гиперметилирования и повреждения синтеза белка [Verk ег К. et al., 1991]. В общей популяции здоровые индивидуумы имеют от 5 до 50 таких тринуклеотидных повторов, носители же мутантного гена FMR1 — от 50 до 200 повторов. Если же число повторов превышает 200, то появляется полный фенотип синдрома ломкой хромосомы X, и метилированный FMR1 ген не продуцирует белок [Devys D. e t al., 1993]. Функции белка FMRP неизвестны. Предполагается, что его отсутствие сказывается на процессах развития ЦНС. В мозге этот белок присутствует во всех нейронах и более представлен в сером веществе. В период эмбрионального развития концентрация FMRP особенно велика в базальном гигантоклеточном ядре, которое является поставщиком холинергических нейронов для лимбической системы.

Существует широкий спектр нарушений у больных с синдромом ломкой Х-хромосомы. Лица женского пола с полной мутацией более сохранны, чем лица мужского пола. У них в 30 % случаев не отмечается умственной отсталости.

Частота встречаемости 1:2000 у лиц мужского пола и от 2,5 до 6 случаев на 100 детей с УМО [Herbst D. S., Miller J. R., 1980; Hagerman R. et al., 1988].

Патогенез заболевания остается невыясненным.

Больным с Х-ФРА свойствен специфический физический фенотип, определяемый следующими стигмами дизонтогенеза. Дети имеют череп долихоцефалической формы, удлиненное лицо с выступающим лбом и прогенией. Ушные раковины оттопырены и увеличены. Нос с широким основанием, кончик его клювовидный, опущены углы рта, нередко встречаются высокое небо, подслизистые расщелины неба и язычка. Средняя часть лица уплощена. Пальцы рук удлинены, стопы плоские. Наблюдаются макроорхизм (после пубертатного периода), гипотония.

Повышена эластичность кожных покровов, аорты, сердечных клапанов. Отмечается слабость связочного аппарата коленных и голеностопных суставов [Козлова С. И. и др., 1987; Маринчева Г. С. и др., 1988; Денисова Л. В., 1988; Gillberg Ch. , 1995].

Наблюдается отставание в умственном и речевом развитии. Когнитивные функции недостаточны; IQ варьирует от 70 до 35, в большинстве случаев ниже 50 [Hagerman R. J., Suverman A., 1991]. Речь с небольшим запасом слов. Часты и более высокие достижения в вербальных задачах. Большинство девочек имеют IQ от нормального уровня и ниже нормы — 80—90. Отмечаются дизлексия, дискалькулия.

У ряда больных выявляются аутистические расстройства. В первые месяцы жизни дети развиваются нормально, в редких случаях отстает становление крупных моторных актов, наблюдается мышечная гипотония с тенденцией к прогрессированию. Иногда отмечаются беспокойство и плач с первого месяца жизни. После года — полутора лет становится заметным отставание в умственном развитии, замедляются формирование речи, пополнение словарного запаса, длительно сохраняется одно- или двусложная фраза. Дети на этом этапе привязаны к матери, мало стремятся к общению со сверстниками. Ограниченность в общении постепенно сочетается с появлением отторжения тактильного контакта с матерью, робостью с избеганием взгляда, задержкой формирования глазной реакции, слежения. Со времени становления ходьбы обнаруживается двигательная расторможенность. К 3—4 годам идет становление мелкой моторики рук, при этом заметно отстает формирование навыков самообслуживания, моторные акты примитивны, обеднены. Тогда же, иногда с начала 2-го года, появляются манерные движения в пальцах рук, отдаленно напоминающие «ручные манеризмы в пальцах и кистях рук» у детей с синдромом Каннера. Игра сохраняет примитивный, повторяющийся характер, протекает в одиночестве.

Бедность словарного запаса с годами становится очевидной, появляются неравномерность темпа речи, однообразность тембра, неуправляемая громкость. Речевой поток с ускоренным выпаливанием отдельных слов сменяется затуханием громкости речи с возникновением нечеткости в произношении звуков, что создает похожесть ее на эгоцентрическую речь у детей с детским аутизмом. При этом само общение нарушается и начинает походить на аутистическое с отказом от социальных контактов со сверстниками и родными.

К особенностям отрешенного поведения у этих детей следует отнести неровный осциллирующий характер отрешенности (на протяжении коротких отрезков времени), периодическую замену ее активным стремлением ребенка к более полноценному общению. В периоды подъема активности уменьшается робость, появляется тенденция к глазной реакции, тактильному и речевому контакту, исчезает дефицит внимания, на недлительный срок как бы смягчается аутизм. В последующем вновь возвращаются аутистические черты в поведении. Их неустойчивость и неполная выраженность (в сравнении с классическим аутизмом) постоянно сохраняются. В периоды спадов активности, свойственных этим детям, наблюдается переход от более высоких форм реагирования к более упрощенным, выявляются черты более раннего примитивного поведения, стереотипии в моторной и речевой сферах, вплоть до полного угнетения активности. Исчезает глазная реакция, возникает «взгляд в никуда». Пропадают ответы на обращенную речь. Появляются речь с самим собой, однообразные вращательные движения кистями рук, повороты вокруг собственной оси.

Наличие в клинической картине больных с Х-ФРА таких переходов в активности и реагировании только отдаленно напоминает симптом переслаивания функций у больных с синдромом аутизма Каннера, но не идентично ему. У больных с Х-ФРА нет истинного смешения ранних и более поздних функций, а наблюдается более целостное реагирование, как бы соответствующее то более раннему, то более зрелому возрасту. Дезинтеграции в разных функциональных системах не возникает. Следует отметить, что имеются единичные случаи с Х-ФРА, неотличимые от синдрома раннего детского аутизма.

На последующих возрастных этапах в личностной структуре больных с Х-ФРА сохраняются черты сенситивности, повышенной чувствительности, смущаемости с быстрым отказом от любого общения, с избеганием глазного контакта. Возрастает количество привычных моторных стереотипии в виде потирания ладоней рук, потряхивания кистями рук. В речи отмечаются стереотипные повторы слов, эхолалии слов, фраз. На фоне появляющегося интереса к окружающим детям контакты с ними практически не формируются, общение затруднено, но не достигает глубины классического аутизма.

С годами деятельность становится монотоннее, все более упрощаются интересы, побуждения становятся резко недостаточными. Больные обращаются к одним и тем же игровым сюжетам, игровые фантазии отличаются крайней обедненностью сюжетов, из года в год поведение повторяется, как клише. Углубляются трудности перехода к новым формам деятельности. Поведение становится примитивным, в нем нет парадоксальности и вычурности.

Эмоциональное развитие, привязанность к родным соответствуют уровню психического развития.

Наличие примитивных моторных стереотипии и бедность побудительных мотивов являются помехой в усложнении и формировании моторных навыков, необходимых в самообслуживании. Особое внимание обращает на себя нарастающая торпидность в мышлении, действиях, поведении. При этом легко возникают реакции раздражительности, протеста, а также невротические реакции в ответ на психогенные воздействия.

С увеличением возраста больных все грубее становятся когнитивные проблемы. Уровень IQ не возрастает, умственная отсталость (без диссоциированности) не смягчается, а достигает устойчивой стабилизации. Структура интеллектуального дефекта носит равномерный характер.

По данным R. Hodapp и соавт. (1990), в пубертате возможна остановка в развитии, с регрессом и значительным снижением IQ, с сохранением робости, избегания взгляда.

Свойственные этим детям спады и подъемы активности смягчаются. Аутизм проявляется в сужении круга общения, стереотипной, обедненной деятельности, в недостаточности речевого общения. Уровень социализации соответствует тяжести умственного недоразвития, в большинстве своем эти дети нуждаются в уходе и надзоре в течение всего периода жизни, многие дети заканчивают свою жизнь в учреждениях собеса.

При проведении дифференциального диагноза с аутизмом шизофренического спектра следует опираться на отсутствие диссоциации в умственном развитии, особых манеризмов в моторике, смягчение аутизма с возрастом ребенка, частично на фоне лечения и реабилитации.

Дифференциальный диагноз помогает проводить цитогенетический анализ, показывающий Х-ломкую хромосому в 2—70 % случаев. Аутизм при Х-ФРА в ряде случаев носит нерезко выраженный характер и не ведет к дезинтеграции в деятельности.

Терапия. Считается, что специфического лечения при Х-ФРА нет [Hagerman R., Silverman A., 1991]. Многие авторы предлагают пользоваться стимуляторами [Hagemian R. J., M urphy M. A., Wittenberger M. D., 1988].

Для уточнения диагноза необходимо проводить исследование на молекулярном уровне.

Таким образом, аутистический круг расстройств при Х-ФРА возникает позже, после 1—2 лет жизни ребенка; глубина его меньше, чем при классическом аутизме, моторные стереотипии проще и охватывают более зрелые моторные формулы, эмоциональная сфера никогда не бывает такой скудной, глазная реакция более сформирована или вовсе не повреждена, нет синдрома переслаивания зрелых и менее зрелых невытесненных функций. Все перечисленные особенности аутистическиподобных расстройств при Х-ФРА и послужили основанием к тому, чтобы их определять аутистическиподобными, а не аутистическими симптомами.

Однако и аутистическиподобный комплекс симптомов при Х-ФРА несет в себе основные признаки аутизма: отрешенность, стереотипность в деятельности и движениях, диссоциацию в развитии. Возможно, что аутистическиподобные синдромы при Х-ФРА связаны с поражением не вполне идентичных с синдромом Каннера структур мозга, но, по-видимому, все же очень близких и определенным образом взаимосвязанных, что подлежит дальнейшему изучению.

Приводим клиническое наблюдение больного с Х-ФРА

Ребенок М., 9 лет, от 1-й беременности, первых родов. Раннее психомоторное развитие близко к возрастной норме. После полугода стал отставать в становлении речи, крупных моторных актов. С годами нарастали возбудимость, раздражительность, моторное беспокойство. С детьми не играл. В обособленной игре (в одиночку) игрушки обнюхивал, вертел, лизал. Тактильный контакт с матерью отвергал. Настроение было снижено, часто без внешних на то причин кричал, бил себя, появлялась тенденция к разрушительству. С годами возрастала неуправляемость.

Психический статус при поступлении. Общение отвергает. Негативен. Осмотру подчиняется с трудом. На вопросы отвечает невнятно. Речь — одно-, двусловная, с аграмматизмами. Речевая тональность, тембр изменены. Словарный запас обеднен. Речь легко становится невнятной, затухшей, близкой к эгоцентрической. Периодами истощается и уходит от общения, в беспокойстве перемещается по кабинету, оставляя без внимания все попытки общения с ним. Через несколько минут вновь удается на короткий срок привлечь его внимание. Энергетический потенциал флюктуирующий и очень низкий, любая деятельность вначале отвергается ребенком, после активного многократного побуждения к ней удается получить один-два ответа в плане вопросов, а затем вновь наступают отторжение контакта, моторное беспокойство с раздражительностью. В кистях рук сохраняются примитивные атетозоподобные стереотипии. В целом поведение полевое, с временами наступающим возбуждением, самоагрессией и разрушительными тенденциями.

В психическом статусе на первый план выступает тяжелое умственное недоразвитие с аутистическими тенденциями, которые позволили диагностировать детский аутизм. Структура аутизма была столь глубока и очевидна, что на этом этапе состояние приближалось к детскому аутизму Каннера.

Логопедическое обследование. Задержка психоречевого развития, аутистический синдром.

Неврологический статус. ЧМН — без видимой патологии. Ходит самостоятельно. Тонкая моторика кистей рук не сформирована. Сухожильные рефлексы не изменены. Координация не нарушена. Патологических знаков нет. Болевая чувствительность сохранена. Тазовые функции не нарушены.

Соматический статус. Долихоцефальный череп, удлиненное лицо, массивный подбородок. Большие оттопыренные уши, прогнатизм, высокое небо, нос с широким основанием и клювовидным кончиком. Кисти и стопы увеличены. Кожа гиперэластичная, растяжима. Суставы с повышенной разгибаемостью. Пролапс митрального клапана. Другой патологии со стороны внутренних органов не отмечено.

Катамнез: 9 лет 10 мес. После проведения 1-го курса лечения церебролизином по методу Осипенко — Скворцова смягчились моторная расторможенность и аутистическая отрешенность. Улучшились ориентация в окружающем, память, увеличился словарный запас, стал усваивать новые знания. В связи с заболеванием сестры проведено цитогенетическое обследование и кариотипирование детей и матери. Обнаружены 46 XY, Х-ФРА. У пробанда и сибса при цитогенетическом исследовании обнаружена ломкая Х-хромосома.

Катамнез: 10 лет 9 мес. После трех курсов терапии по методу Осипенко — Скворцова в НТЦ состояние резко улучшилось. Расширилось общение с окружающими, смягчилась аутизация. Появилось стремление к игровой деятельности, способен к наблюдению и подражанию в ней. Начал обучаться в школе. Выучил буквы. Сидит на уроках самостоятельно, без матери.

Полностью исчезли моторное возбуждение, беспричинный страх, бесцельное беспокойство кататоноподобного характера. В кистях рук не стало манеризмов. Осознает временные события. Стал пользоваться личными местоимениями, восстановилось осознание себя, использует личные местоимения по отношению к себе. Исчезло симбиотическое отношение к матери. Помогает ей в уходе за сестрой. Оживились эмоции.

Логопедическое обследование. Улучшилась связанная речь, стал употреблять более сложные по звуковому составу слова.

Заключение. В настоящее время в статусе на первый план выступает умственное недоразвитие со значительным нивелированием аутистической симптоматики, снятием кататоноподобного возбуждения и страхов. При первом осмотре ребенка в возрасте 9 лет статус определяли проявления аутизма, стереотипии в пальцах рук, симптомы тождества, особые речевые расстройства в форме контаминации, незавершенности фраз, их разорванности, негативизм, фобии, моторное возбуждение с агрессией, которые служили основанием для диагностики аутизма.

Периодами состояние утяжелялось, сопровождаясь регрессом приобретенных навыков, присоединением фобического синдрома, оживлением моторного возбуждения с агрессивными тенденциями. Наличие этих симптомов, казалось бы, только подтверждало диагностику классического аутизма.

Положительная динамика состояния с почти полным купированием аутистических расстройств, обнаружение при цитогенетическом обследовании ломкой Х-хромосомы послужили основанием к постановке диагноза: УМО, Х-ФРА, аутистическиподобный синдром.

Настоящий случай представляет несомненный интерес в отношении как динамики состояния при лечении новым методом по Осипенко — Скворцову, так и нивелирования собственно аутистических симптомов при Х-ФРА, а также уменьшения проявлений умственного недоразвития. Следующее наблюдение.

Ребенок М., 5 лет 1 мес, от 2-й беременности, протекавшей без патологии. Роды в срок, нормальные .

Психомоторное развитие. Голову держит с 1 мес, сидит с 6 мес, ходит с 13 мес. Первые слова с 1,5 года; фразовой речи нет.

К 3 годам в поведении стали обращать на себя внимание задержка в становлении речи, отказ от общения, однообразная стереотипная, примитивная игра, особые постукивания пальцами рук по предметам, сосание пальцев рук, периодические двигательные возбуждения с негативностью.

В 4,5 года поступила в НТЦ профилактики и лечения детской неврологической инвалидности.

Психический статус при поступлении. Отрешена. Глазной реакции нет, на звук, зов реакция отставленная. Обследованию сопротивляется. Речь эгоцентрическая, понимание элементарной фразы присутствует, ответы иногда носят противоположный характер. Настроение индифферентно-раздражительное. На показ игровых предметов, сладостей положительно не реагирует, напротив, следует отказная, протестная реакция, стремление к уходу от источника раздражения. В целом поведение однообразное, бездеятельное. В пальцах рук стереотипные манеризмы. Сон не расстроен, аппетит вялый, избирательный выбор пищи.

Неврологический статус. ЧМН без патологии. Двигательная сфера: ходит самостоятельно, расторможена. Сухожильные рефлексы живые, равномерные. Патологических знаков нет. Координация не нарушена. Болевая чувствительность сохранена. Дисфазия.

ЭЭГ: -ритм 7 кол/с, регулярный, 1000 мкВ. Эпикомплексы отсутствуют; -ритм незначительный, -волны — множественные.

Изменения на ЭЭГ резидуально-органического генеза свидетельствуют о дисфункции диэнцефально-стволовых структур.

Диагноз: атипичный РДА, сдвиг в развитии между 1 — 1,5—3 годами. Отставание в умственном развитии на 2— 3,5 возрастных порядка.

После двух курсов терапии в НТЦ состояние ребенка улучшилось. Увеличился словарный запас, стала иногда пользоваться двусловными предложениями. Речь не использует в качестве средства коммуникации. По инструкции не работает. Аутохтонная деятельность расширилась: реагирует на детские передачи, показанные по телевизору, иногда наблюдает за игрою детей. Стала периодами выполнять просьбы матери. Можно сказать, что отрешение стало менее выраженным, больше осознает ситуацию.

Катамнез: 5 лет 5 мес. После курсов терапии в НТЦ отмечена положительная динамика в состоянии ребенка. Улучшилось в целом самочувствие, нивелировалась депрессия, смягчилась астения. Настроение стало ровнее. Появилась ориентировочная реакция на зов, звук. Восстановилась глазная реакция с возможностью зрительной фиксации на предметах. Ребенок стал пользоваться лепетными формами речи, особенно в случаях аффективного напряжения. Дольше может смотреть телевизор. Стала подчиняться матери, появилась возможность вывести ее на прогулку. Увеличилась протяженность действий по заданию извне. При поступлении направленная деятельность отсутствовала. В моторике кистей рук сохраняются стереотипные манеризмы, присутствует ходьба на цыпочках наряду с обычной опорой во время ходьбы на всю стопу. Реакция «глаза в глаза» стала продолжительнее во времени. Негативистические, отказные реакции остаются, однако они наблюдаются реже.

ЭЭГ-изменения резидуально-органического генеза; в сравнении с предыдущей ЭЭГ установлено некоторое улучшение параметров корковой активности; -ритм — 8 кол/с.

Логопедическое обследование. Активизировался лепет, легче идет на занятия к логопеду.

Цитогенетическое исследование. При цитогенетическом исследовании и детей, и матери: обнаружена ломкость участка Xq27.3, позволившая подтвердить диагноз Х-ФРА.

Таким образом, на основании обследования и наблюдения можно подтвердить диагноз: синдром Мартина — Белл, или Х-сцепленная умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой (Х-ФРА), аутистическиподобный синдром.

Интерес в данном случае представляет поздняя диагностика Х-ФРА, коморбидность с аутистическиподобным синдромом, большое сходство болезненного состояния с процессуальным аутизмом, значительное улучшение состояния после терапии.

Трисомия по X-хромосоме ( Синдром трипло-Х )

Трисомия по Х-хромосоме (синдром трипло-Х) — это распространенный вариант анеуплоидии у женщин, при котором в кариотипе присутствует дополнительная женская половая хромосома. Состояние может проявляться ранним наступлением менархе, задержкой нервно-психического развития, эмоциональной лабильностью. При этом у большинства женщин синдром протекает бессимптомно, зачастую патология вовсе не диагностируется. Обследование включает кариотипирование, осмотр невропатолога. Лечение трисомии Х-хромосомы не требуется, для предупреждения и коррекции осложнений показано регулярное расширенное диспансерное наблюдение.

МКБ-10

Общие сведения

Такой вариант хромосомной аномалии встречается довольно часто — в среднем у 1 из 1000 женщин. Генетическое нарушение диагностируется приблизительно в 10% случаев, поскольку большинство пациенток не имеют никаких отклонений в состоянии здоровья, не обращаются за медицинской помощью. Однако иногда при трисомии Х-хромосомы наблюдаются неврологические нарушения, проблемы с репродуктивной системой, что обуславливает большую актуальность проблемы в современной генетике, необходимость выявления женщин из групп риска и их диспансеризации.

Причины

Развитие синдрома трисомии связано с нерасхождением Х-хромосомы на этапе образования половых клеток. Чаще девочки получают дополнительную хроматиду от матери, если при оплодотворении используется яйцеклетка, содержащая сразу 2 женские половые хромосомы. При слиянии генетических материалов матери и отца в момент зачатия формируется зигота, которая имеет 3 Х-хромосомы и в последующем дает начало всем клеткам организма будущего ребенка. Предрасполагающие факторы аномалии пока не установлены.

В большинстве случаев наблюдается полная форма трисомии с наличием дополнительной хромосомы во всех клетках тела женщины. Реже встречаются мозаичные варианты, когда в организме одновременно существуют 2 типа клеток — нормальные с диплоидным набором хромосом 46, ХХ и анеуплоидные с формулой 47, ХХХ. Признаки трисомии также присутствуют при мозаичной форме синдрома Шерешевского-Тернера, когда присутствуют клетки с 45, Х и 47, ХХХ.

Патогенез

Наличие в кариотипе одной дополнительной Х-хромосомы обычно не представляет особой опасности, что объясняется особенностями функционирования генетического материала у женщин. В норме при наборе 46, ХХ одна из половых хромосом имеет гетерохроматиновую структуру, образует тельце Барра и является неактивной. При трисомии по женской половой хромосоме формируется 2 тельца Барра, которые не участвуют в функционировании клетки, практически не влияют на молекулярные процессы.

Симптомы

Девочки с генетическим синдромом трисомии Х рождаются доношенными со средним весом около 3000 г, уменьшенным обхватом головы. Изредка у новорожденных отмечаются снижение мышечного тонуса, незначительная задержка становления психомоторных функций. В возрасте 1-5 лет могут беспокоить гипермобильность суставов, мышечная гипотония, что мешает нормальному становлению крупной и мелкой моторики.

Изредка наблюдаются психологические нарушения в виде перепадов настроения, вспышек гнева, эмоциональной лабильности. Для клинически выраженной трисомии Х-хромосомы также характерны более ранние сроки полового созревания, преждевременное наступление менструаций. Эти изменения не сказываются на фертильности женщин, риск бесплодия и патологий беременности у них соответствует таковому в популяции.

Осложнения

Самым опасным последствием утроенной Х-хромосомы является задержка умственного развития. Часть девочек с такой генетической аномалией позже начинают говорить, испытывают трудности с чтением, отстают от сверстников по уровню знаний по школьным предметам. Также у пациенток возможны проблемы при общении с ровесниками, плохие коммуникативные навыки, однако зачастую по мере взросления эти проблемы исчезают.

Большое значение в возникновении осложнений имеет своевременность диагностики и проведения реабилитационных мероприятий. Согласно информации ВОЗ, из девочек, у которых хромосомная аномалия диагностирована вскоре после рождения, только 14% сталкивались с проблемами при обучении, тогда как при более поздней диагностике доля таких детей составляет 30-50%. В среднем около 25-30% девочек по итогам школьного обучения имеют оценки ниже среднестатистических.

Диагностика

При стандартном педиатрическом или терапевтическом осмотре не определяются никакие специфические признаки трисомии Х-хромосомы. Чтобы заподозрить диагноз, необходимо тщательно собрать информацию о течении беременности и родов, темпах физического и психического развития девочки в первые годы жизни. В рамках комплексной диагностики трисомии применяются следующие методы исследования:

Кариотипирование. Изучение хромосомного набора — единственно возможный метод подтверждения диагноза. Такое исследование обнаруживает признаки трисомии, позволяет разграничить полные и мозаичные формы анеуплоидии.
Неврологический осмотр. Для раннего выявления нарушений когнитивной сферы проводится проверка речи, коммуникативных навыков, комплексное исследование уровня моторного развития, тест на социальные функции. По показаниям назначается консультация психолога, психиатра.
Пренатальная диагностика. Во время беременности женщины с подтвержденным утроением Х-хромосомы целесообразно изучить кариотип плода, чтобы подтвердить или исключить наличие дополнительной хромосомы у ребенка. Это выполняется методом амниоцентеза, кордоцентеза.

Лечение трисомии по Х-хромосоме

При отсутствии у пациентки каких-либо проявлений синдрома нет необходимости в назначении терапии. Вопрос о целесообразности медицинского наблюдения таких женщин остается дискутабельным, хотя большинство специалистов советуют им регулярно проходить расширенные медицинские осмотры для исключения осложнений синдрома трисомии. Голландский ученый Мартен Оттер и американский педиатр Николь Тарталья предложили следующую программу диспансерного наблюдения:

В грудном возрасте — стандартные профилактические осмотры у педиатра и других специалистов согласно графику.
В дошкольном периоде — УЗИ почек, ЭЭГ, проверка уровня интеллектуального развития, при необходимости — логопедическая коррекция.
В младшем и среднем школьном возрасте — исследование функций органов чувств, расширенные тесты на уровень социально-психологических навыков, рекомендации по дополнительным занятиям с репетиторами, коррекционными педагогами (при наличии показаний).
В старшем школьном возрасте — помимо стандартных медосмотров, обеспечивается профессиональная ориентация с учетом возможных особенностей умственного развития.
Во взрослом возрасте — при отсутствии отклонений специальные осмотры не требуются.

Прогноз и профилактика

Большинство женщин с диагнозом трисомии половой хромосомы ведут полноценную жизнь, реализуют свою репродуктивную функцию и могут не знать о существовании генетической проблемы. Прогноз в целом благоприятный. Синдром не вызывает жизнеугрожающих осложнений, не сокращает продолжительность жизни. Учитывая отсутствие значимых провоцирующих факторов, первичная профилактика заболевания невозможна.

2. Инактивация Х-хромосомы и патология человека/ Е.Н. Толмачева, А.А. Кашеварова, И.Н. Лебедев// Медицинская генетика. — 2009. — №8.

3. Случай пренатальной диагностики трисомии по Х-хромосоме/ О.Л. Галкина / Пренатальная диагностика. — 2008. — №7 (4).

Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера - хромосомная патология, обусловленная наличием в мужском кариотипе одной или нескольких дополнительных женских половых хромосом. Синдром Клайнфельтера характеризуется первичным гипогонадизмом, маленькими размерами тестикул, бесплодием, гинекомастией, неглубоким снижением интеллекта. Решающая роль в диагностике синдрома Клайнфельтера принадлежит кариотипированию; также проводится анализ фенотипических признаков, определение полового хроматина, экскреции фолликулостимулирующего гормона с мочой, спермограмма и пр. Лечение при синдроме Клайнфельтера включает гормональную терапию, возможно - оперативную коррекцию гинекомастии, однако полное излечение синдрома невозможно.

Синдром Клайнфельтера - дисомия или полисомия по женской половой хромосоме, при которой у лиц мужского пола имеется не менее двух Х-хромосом и одна Y-хромосома. Синдром Клайнфельтера встречается с частотой 1 случай на 850-1000 новорожденных мальчиков. Среди детей, страдающих олигофренией, распространенность синдрома Клайнфельтера составляет 1-2%. Синдром получил название по фамилии американского врача Гарри Клайнфельтера, впервые описавшего его в 1942 г. Кариотип таких больных с дополнительной Х-хромосомой был определен в 1959 г. Поскольку ведущим клиническим проявлением синдрома Клайнфельтера является первичный гипогонадизм, ведением таких пациентов занимаются специалисты в области эндокринологии и андрологии.

Причины синдрома Клайнфельтера

Как и в случае синдрома Дауна, хромосомная аберрация при синдроме Клайнфельтера связана с нерасхождением хромосом (в последнем случае - половых) в процессе мейоза либо нарушением деления зиготы. При этом значительно чаще (в 60%) мальчики с синдром Клайнфельтера получают лишнюю материнскую Х-хромосому, чем отцовскую.

Среди возможных причин подобного рода хромосомных аномалий называются вирусные инфекции, поздняя беременность, неполноценность регуляторных механизмов материнской и отцовской иммунной системы.

При наличии лишней X-хромосомы развивается аплазия эпителия яичек, их последующая гиалинизация и атрофия, что во взрослом возрасте сопровождается азооспермией и эндокринным бесплодием. Среди причин мужского бесплодия синдром Клайнфельтера составляет 10%, о чем всегда должны помнить специалисты в области репродуктивной медицины.

Наиболее частым цитогенетическим типом является полный вариант синдрома Клайнфельтера с кариотипом 47,ХХY. Реже встречается мозаицизм (46XY/47XXY; 46XX/47XXY), еще реже - полисомия 48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY и т. д. При мозаичном варианте (около 10% случаев) часть клеток имеет нормальный кариотип, поэтому мужчины с синдром Клайнфельтера могут иметь нормально развитые и функционирующие половые железы и сохранные репродуктивные способности.

Симптомы синдрома Клайнфельтера

Ребенок с синдромом Клайнфельтера рождается с нормальными росто-весовыми показателями, правильной дифференцировкой наружных гениталий, обычными размерами тестикул. В раннем возрасте у мальчиков с синдромом Клайнфельтера может отмечаться частая заболеваемость ОРВИ, бронхитом, пневмониями. Такие дети обычно отстают в моторном развитии (позднее начинают держать головку, сидеть, стоять, ходить), имеют задержку речевого развития. Уже в возрасте 5-8 лет мальчики с синдромом Клайнфельтера отличаются высоким ростом, диспропорциональным телосложением (длинными конечностями, высокой талией). В допубертатном возрасте может обнаруживаться одно или двусторонний крипторхизм.

Умственная отсталость умеренной степени, трудности установления контакта со сверстниками, нарушения поведения отмечаются у половины больных синдромом Клайнфельтера.

Отчетливые внешние признаки, свидетельствующие о наличии у ребенка синдрома Клайнфельтера, проявляются в препубертатном и пубертатном периодах развития. К ним относятся евнухоидный тип телосложения, позднее появление вторичных половых признаков, гипоплазия яичек, малый половой член, гинекомастия. В постпубертатном периоде онтогенеза наблюдается инволюция тестикул, сопровождающаяся потерей фертильности. При осмотре подростка с синдромом Клайнфельтера выявляется отсутствие или скудный рост волос на лице и в подмышечных впадинах, оволосение на лобке по женскому типу. У большинства больных присутствуют редкие поллюции, эрекция, сохранно половое влечение, однако из-за выраженного андрогенного дефицита в среднем к 30 годам происходит снижение либидо и развивается импотенция.

Синдрому Клайнфельтера часто сопутствуют аномалии скелета (деформации грудной клетки, остеопороз), нарушения прикуса, врожденные пороки сердца и др. Характерно преобладание ваготонических реакций: брадикардии, акроцианоза, потливости ладоней и стоп. Со стороны органа зрения нередко отмечается нистагм, астигматизм, птоз века.

Больные с синдромом Клайнфельтера предрасположены к развитию сопутствующих заболеваний: эпилепсии, рака молочной железы, сахарного диабета, ХОБЛ, желчнокаменной болезни, варикозного расширения вен, ожирения, гипертонической болезни, ИБС, ревматоидного артрита, острого миелоидного лейкоза. Могут отмечаться психические заболевания - маниакально-депрессивный психоз, шизофрения и др. Есть данные, подтверждающие склонность больных с синдромом Клайнфельтера к алкоголизму, наркомании и гомосексуализму.

Диагностика синдрома Клайнфельтера

Как и другие хромосомные аномалии, синдром Клайнфельтера у плода может быть обнаружен еще на этапе беременности при проведении инвазивной пренатальной диагностики (амниоцетеза, биопсии хориона или кордоцентеза с последующим анализом кариотипа или КФ-ПЦР).

Постнатальная диагностика синдрома Клайнфельтера проводится эндокринологами, андрологами и генетиками. При исследовании полового хроматина в клетках слизистой оболочки полости рта присутствуют тельца Бара, что является маркером синдрома Клайнфельтера. Другими характерными признаками служат особые изменения кожного рисунка на пальцах. Тем не менее, окончательный диагноз хромосомной аномалии может быть установлен только после исследования кариотипа.

УЗИ мошонки выявляет уменьшение объема яичек. При исследовании андрогенного профиля уровень тестостерона в крови больных синдромом Клайнфельтера понижен, однако при этом отмечается повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. При анализе спермограммы выявляется олиго- или азооспермия. Морфологическое исследование материала, полученного путем биопсии яичек, выявляет гиалиноз семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение числа клеток Сертоли, отсутствие сперматогенеза.

В течение жизни мужчины с синдромом Клайнфельтера могут обращаться к андрологу, сексологу, эндокринологу с проблемами бесплодия, импотенции, гинекомастии, остеопороза и др., однако нередко основное заболевание так и остается нераспознанным.

Лечение синдрома Клайнфельтера

Полностью излечиться от синдрома Клайнфельтера не представляется возможным. Тем не мене, все больные нуждаются в проведении симптоматической и патогенетической терапии. В детском возрасте необходима профилактика инфекционных заболеваний, закаливание, занятия ЛФК, коррекция нарушений речи с помощью логопеда.

С подросткового возраста пациентам с синдромом Клайнфельтера назначается пожизненная заместительная терапия половыми гормонами (внутримышечные инъекции тестостерон-пропионата, сустанона-250; сублингвальный прием метилтестостерона и др.). Ранняя и адекватная гормонотерапия препятствует атрофии яичек, способствует повышению полового влечения, развитию вторичных половых признаков. При резко выраженном увеличении молочных желез проводится операция по коррекции гинекомастии.

С целью повышения трудоспособности и социальной адаптации, предупреждения психопатизации личности и ее асоциальной направленности показана психотерапия.

Прогноз и профилактика синдрома Клайнфельтера

Пациенты с синдромом Клайнфельтера имеют нормальную продолжительность жизни, однако склонность к развитию хронических заболеваний может стать риск-фактором ранней смертности. Большинство больных с синдромом Клайнфельтера бесплодны; единственно возможным вариантом рождения детей в семьях, где партнер болен, является использование донорской спермы. Тем не менее, при мозаичной форме синдрома Клайнфельтера мужчины могут стать отцами самостоятельно или воспользовавшись вспомогательными репродуктивными технологиями (ЭКО).

Для оценки вероятности рождения ребенка с синдромом Клайнфельтера в процессе ведения беременности женщинам предлагается прохождение пренатального скрининга. Однако даже в случае получения положительных данных за наличие синдрома Клайнфельтера у плода настаивание на прерывании беременности со стороны акушера-гинеколога является недопустимым. Решение вопроса о целесообразности пролонгирования беременности должно приниматься родителями. При нормальном кариотипе родителей риск повторного появления ребенка с такой же хромосомной аномалией составляет не более 1%.

Диспансерное наблюдение больных с синдромом Клайнфельтера осуществляется эндокринологом.

Синдром Мартина-Белл ( Синдром ломкой X-хромосомы )

Синдром Мартина-Белл - это наследственная болезнь, которая характеризуется стойким интеллектуальным снижением, расстройствами аутистического спектра и специфическими фенотипическими особенностями. Ключевой симптом - недостаточность познавательных функций. Отмечается гиперактивность, дефицит коммуникативных способностей, замкнутость. Лицо удлиненное, ушные раковины большие, лоб выступающий, кончик носа загнутый. Диагностика основывается на клинико-анамнестических данных и результатах биогенетического анализа. Лечение симптоматическое, включает использование медикаментов и психолого-педагогическую коррекцию.

Синдром Мартина-Белл является результатом дефекта гена FMR1, расположенного в X-хромосоме. Наследование происходит по доминантному сцепленному с полом типу с неполной пенетрантностью. У мужчин присутствует одна X-хромосома, поэтому мутантный аллель всегда провоцирует болезнь. У женщин есть две половые хромосомы типа X: одна активная, другая - резервная, инактивированная. Таким образом, при наличии мутации в одном из двух генов FMR1 заболевание проявляется или нет в зависимости от активности измененной хромосомы. Мужчины с ломкой хромосомой X не могут передать ее сыновьям, но передают всем дочерям, которые либо болеют, либо остаются здоровыми носителями мутации. Женщины с дефектной хромосомой передают ее детям обоих полов с вероятностью 50%. Наследование синдрома учащается от поколения к поколению, этот феномен называется парадоксом Шермана.

При секвенировании FMR1-гена было выявлено, что основой симптоматики и цитогенетически определяемой ломкости хромосомы X является многократное увеличение количества единичных тринуклеотидов ЦГГ. Это приводит к подавлению транскрипции и последующему недостаточному производству белка FMR1, ответственного за развитие центральной нервной системы, а именно - за формирование аксонов и синапсов, появление и усложнение нейронных связей, успешность процессов обучения и запоминания.

Участок хромосом, подверженный структурным изменениям при наследственном синдроме Мартина-Белл, может находиться в четырех состояниях, характеризующихся различным удлинением повторяющихся последовательностей тринуклеотидов. При отсутствии болезни и носительства определяется нормальное количество повторов - от 6 до 39. В промежуточном состоянии диагностируется 40-60 повторов, в состоянии премутации - 55-200. В обоих случаях заболевание отсутствует. Поскольку экспансия тринуклеотидов возможна лишь в период гаметогенеза, премутация способна превратиться в полную мутацию. Это происходит при передаче измененного материнского гена, аллель «утяжеляется» во время овогенеза. При полной мутации выявляется больше 200 повторов ЦГГ, чаще всего - от 230 до 4 000.

Дети рождаются с увеличенной массой тела, в среднем - 3,5-4 кг. Первыми обращают на себя внимание фенотипические особенности младенцев. Характерен макроорхизм - увеличение яичек без эндокринного заболевания. Окружность головы больше нормы или соответствует ее верхним границам. Лоб высокий и широкий, лицо вытянутое с уплощенной средней частью. Нос имеет слегка клювовидный загиб, ушные раковины крупные, располагаются низко. Суставы отличаются хорошей подвижностью, кости кистей и стоп широкие. Кожа зачастую гиперэластичная, волосы и радужные оболочки глаз светлого оттенка. Фенотипические признаки могут быть выражены по-разному, от одного-двух едва определяемых до полного комплекса.

Ключевое клиническое проявление заболевания - умственная отсталость. Стойкое интеллектуальное снижение проявляется слабым развитием сложных форм мышления и памяти. Пациентам недоступно понимание абстрактно-логических высказываний и явлений, использование категорий, установление аналогий. Сравнение, анализ и обобщение могут осуществляться на простом уровне, например, в конкретных бытовых ситуациях. Словарный запас обеднен. У многих мальчиков IQ равен 40-50 баллам, реже достигает 70-79. Относительно сохранна номинативная речь и зрительное восприятие. У девочек когнитивное снижение менее выраженное, соответствует легкой степени олигофрении или пограничному уровню интеллектуального развития.

Другой типичный симптом заболевания - своеобразие речи. Она ускоренная, сбивчивая, изобилует повторами, эхолалиями и персеверациями. Аутистические расстройства представлены трудностями коммуникации и поведенческими нарушениями. Дети часто проявляют агрессивность и замкнутость при попытке установления контакта. В тяжелых случаях развивается мутизм - полное отсутствие речи как средства общения. В поведении преобладает двигательная расторможенность, гиперактивность, стереотипии, самопровреждения. Пациенты избегают смотреть в глаза, не допускают прикосновений, но по сравнению с больными аутизмом интерес к общению присутствует. Стереотипные движения включают хлопки руками, прыжки, вращения вокруг своей оси, встряхивания руками, бег по кругу, гримасничанье и однообразное хныканье. Имеются трудности планирования и контроля поведения, переключения внимания и пространственной координации.

Неврологические симптомы неспецифичны. Определяется легкое снижение мышечного тонуса, двигательная дискоординация. Недостаточное развитие мелкой моторики затрудняет освоение письма, некоторых игровых и бытовых навыков (сборки конструктора, рисования, шитья и др.). У части больных имеются глазодвигательные нарушения, усиление сухожильных рефлексов, экстрапирамидные паракинезы, например, зажмуривание глаз, нахмуривание бровей, гримасничанье. При тяжелых формах синдрома возникают эпилептические припадки. У 25% пациенток с премутационным состоянием развивается первичная недостаточность яичников.

При выраженных фенотипических изменениях заболевание может быть обнаружено с первых месяцев жизни ребенка - неонатологи и врачи-педиатры обращают внимание на увеличенные размеры яичек и характерные особенности лица. В иных случаях подозрение на умственную отсталость возникает в возрасте от полугода до 2-3 лет. В этот период прослеживается отставание умственного развития, поведенческие и речевые нарушения. Дифференциальная диагностика нацелена на исключение РАС, в частности раннего детского аутизма, а также умственной отсталости другого происхождения (не связанной с ломкостью хромосомы Х). Обследование проводится психиатрами, неврологами и врачами-генетиками, включает:

Клинический опрос, осмотр. В беседе с ребенком на первый план выходит снижение интеллекта, гиперактивность и расторможенность поведения, нарушение коммуникативных навыков. Уровень психического развития не соответствует возрасту, методики исследования интеллекта выявляют олигофрению (IQ - 40-79 баллов). Внешне наблюдаются характерные фенотипические признаки, при неврологическом осмотре выявляется мышечный гипотонус, усиленные сухожильные рефлексы, паракинезы.
Генеалогический анализ. В отличие от других форм олигофрении при синдроме Мартина-Белл прослеживается наследственная передача болезни. Как правило, у пациента имеются родственники с данным заболеванием, чаще - мужчины (дед, дядя, брат). Иногда признаки легкого интеллектуального снижения обнаруживаются у матери, но диагноз у нее часто не установлен (не подтвержден).
Генетическое исследование. В лабораторных условиях исследуется строение ДНК: определяется количество ЦГГ-повторов и статус метилирования. Применяется ПЦР и цитогенетический метод. Диагноз подтверждается, если количество триплетных повторов составляет более 200. При результате 60-199 возможны легкие фенотипические проявления болезни, риск развития патологии в следующем поколении (если показатель диагностирован у женщины).

Лечение синдрома Мартина-Белл

Методы специфической терапии синдрома в настоящее время отсутствуют. Проводится симптоматическое медикаментозное лечение и психолого-педагогическая коррекция. Усилия врачей и специальных психологов направлены на минимизацию эмоционально-поведенческих отклонений, овладение навыками ходьбы, речи и общения, чтения и письма. Медикаментозная терапия включает прием психостимуляторов, антидепрессантов, ноотропов, противоэпилептических средств и гормональных препаратов (при первичной недостаточности яичников). Обучение пациентов проводится по специальным коррекционно-развивающим программам. Для улучшения социальных навыков используются методы когнитивно-поведенческой терапии, групповые тренинги.

Синдром Мартина-Белла не имеет осложнений и не сокращает продолжительность жизни больных, поэтому при своевременной и адекватной медико-психолого-педагогической помощи прогноз достаточно благоприятный: пациенты осваивают навыки общения и самообслуживания, обучаются в специальных школах, иногда овладевают рабочими профессиями. Профилактика основана на медико-генетическом консультировании пар из групп риска и пренатальной диагностике синдрома. Эти меры необходимы женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников, семьям, в которых диагностированы премутационные состояния FMR1 или выявлены случаи интеллектуальной недостаточности у мальчиков и мужчин.

Х-сцепленное наследование и за что мы его так не любим

Когда я рассказываю про типы наследования неспецифической аудитории, обычно ограничиваюсь аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным, а дальше упоминаю, что существуют еще много всяких, в том числе сцепленных с полом, и там все сложно. И на этом малодушно останавливаюсь.

Но вот решила, пока у меня отпуск и свободное время, рассказать об Х-сцепленном рецессивном наследовании.

Итак, Х-сцепленный означает, что ген находится на половой Х-хромосоме, передается вместе с ней. Мужчины всегда передают свою единственную Х-хромосому дочерям, сыновьям же достается от них Y-хромосома. У женщин Х-хромосом две — от мамы и от папы, и передают они случайным образом любую из них сыновьям и дочерям. Поскольку это случайный процесс, можно представить себе и такую семью, где обоим сыновьям от мамы досталась одна и та же хромосома, и такую, где сыну и дочери одна, а еще одной дочери — другая.

Эта случайность иногда выглядит так: «У этого донора яйцеклеток трое своих здоровых детей, из них двое мальчиков. Ну как от нее мог родиться сын с Х-сцепленным нарушением интеллекта?»

Рецессивный означает, что, если генов два — отцовская и материнская копия, а поврежден из них только один, человек здоров. Для того чтобы заболеть, нужно либо «сочетание мутаций» — присутствие патогенного генетического варианта и в отцовской, и в материнской копии генов, либо полное отсутствие второй здоровой копии. Генетический вариант — это то, что раньше называли мутацией.

Я расскажу только о самом простом, классическом механизме Х-сцепленного рецессивного наследования.

При нем женщина с мутацией является «носительницей», сама не болеет. Ее дочери в половине случаев тоже здоровые носительницы. А среди ее сыновей та половина, что не унаследовала хромосому с этим патогенным генетическим вариантом, здоровы и не носители, а вторая половина — унаследовавшая — больны.

Простые и логично вытекающие следствия того, что работает именно такой механизм наследования: женщина здорова, у нее может быть любое количество здоровых дочерей и какое-то количество здоровых сыновей, но однажды у нее может родиться мальчик с заболеванием.

Самый распространенный способ снижения риска повторного рождения ребенка с генетической болезнью — развод и новая семья. Несмотря на то, что давно есть и пренатальная, и преимплантационная диагностика, и донорские половые клетки, даже в богатых странах люди чаще всего выбирают развод с партнером, в браке с которым родился больной ребенок. Не то чтобы это было всегда рациональное решение, информированный выбор. Однако иногда семья знает об альтернативе, но все равно выбирает этот вариант, и имеет на это полное право.

В обсуждаемом случае это поможет мужчине, но ничего не изменит для женщины. Ее Х-хромосома всегда при ней, и в новом браке риск ровно такой же, что и в прошлом.

Дальше начинаются тонкости.

Иногда бывает так, что у носительниц не полное отсутствие симптомов, а стертая форма или отдельные мягкие проявления заболевания. Носительница гемофилии может иметь несколько сниженную свертываемость крови, которая почти не имеет клинического значения. Носительница синдрома Мартина — Белл (синдром ломкой Х-хромосомы) обычно не имеет нарушений интеллекта и аутизма, но часто имеет преждевременное истощение яичников (ранняя менопауза) и иногда в старшем возрасте — атаксию, нарушение координации.

Есть отдельная, мало упоминаемая в профессиональном сообществе, сложность консультирования при Х-сцепленных доминантных синдромах. На Х-хромосоме много генов вообще и отдельно много генов, связанных с когнитивной функцией. Если у ребенка диагноз Х-сцепленного нарушения интеллекта, то он может быть тяжелым инвалидом, не понимающим речь, не говорящим и т. п. А его мама может быть вполне обычной, социально состоявшейся, нормально владеющей речью женщиной, у которой при этом уровень интеллекта несколько ниже, чем в среднем по популяции или в референтной группе. Мутация, которая привела к тяжелой болезни сына, ей практически не помешала. Но именно ей может быть сложнее, чем прочим, разбираться в таких сложных материях, как механизмы наследования… И пока не было больного ребенка, она не сталкивалась с проблемами из-за того, что ее психика незначительно отличается от психики других. А в ситуации сложных выборов ей может быть нужно больше помощи, чем другим, и, например, не одна консультация, а серия.

Но это не то, за что я не люблю Х-сцепленное рецессивное наследование. В конце концов, это редкость. Не все генетические болезни сопровождаются когнитивным дефицитом, и из тех, что сопровождаются, лишь немногие имеют слабые проявления у носительниц.

Нелюбовь моя имеет отношение к определению патогенности генетического варианта. Потому что сложности с определением, насколько генетический вариант вредный, встречаются часто! Настолько часто, что мы уже приучились, проводя исследование ДНК ребенка, сразу брать кровь родителей, на случай «проверки на деновость» (статус de novo).

Что же это за деновость?

В геноме человека много тысяч таких вариантов, которые могут потенциально быть вредными, но на практике обычно нейтральны, а формально выражаясь, они непатогенные или вероятно непатогенные.

Это отдельный и интересный спор в профессиональной среде, как по умолчанию должна классифицироваться мутация до того, как кто-то о ней что-то смог выяснить. Моя позиция в этом споре такова: поскольку большая часть генетических вариантов безвредны, и одновременно большая часть из них не были описаны в научной литературе, то статус генетического варианта по умолчанию — «вероятно безвредный».

Из этих тысяч вариантов, которые есть в любом геноме, несколько наверняка попадают в такие гены, которые связаны с болезнями, похожими на ту, что у пациента. Особенно если симптомы не очень специфические, а такие, которые бывают при разных болезнях: эпилепсия, аутизм, снижение зрения, мышечная слабость и т. п. Для сравнения, специфические симптомы — это, например, черная ушная сера вместо желтой, соединение ягодиц в верхней части не вдоль прямой линии, а загогулинкой, темный волосатый невус большого размера (на полруки, например).

Если генов эпилепсии сотни, а в каждом из них десятки генетических вариантов, то у любого пациента они по определению будут. Просто тем, кто пришел с жалобой на снижение слуха, о них в заключении по генетическому исследованию сообщать не станут. А тем, кто именно с эпилепсией и пришел, сообщат и, скорее всего, их будет несколько. Из них один, крайне редко — два, реально являются причиной эпилепсии у этого ребенка, а остальные — случайные находки.

Для того, чтобы понять, насколько находка случайна, ее проверяют на статус «де ново». De novo — новый вариант — отсутствует в ДНК родителей. Таких новых вариантов у ребенка, по сравнению с родителями, мало, почти все генетические варианты наследуются, переходят из поколения в поколение, только комбинируются по-новому. Но если так совпало, что вариант де ново, и при этом в подозрительном гене, можно применить чисто статистический критерий, чтобы признать вариант вероятно патогенным. И наоборот, если вариант унаследован от здорового родителя, он вероятно безвредный.

… если это не Х-сцепленное рецессивное наследование. Тогда фокус не работает. Вариант, пришедший мальчику от мамы, может быть как безвредным, так и вредным — мама же защищена от его эффекта присутствием второй копии на второй Х-хромосоме. Иногда помогает посмотреть бабушек и дедушек — но, если вариант пришел от бабушки, ясности не прибавляется.

А еще при скрининге на носительство генетических болезней, который сейчас делают и клиники донорам ооцитов, и просто многие пары, осознанно готовящиеся к беременности, варианты на Х-хромосоме сложнее интерпретировать. У женщины, конечно. Здесь не может нормально использоваться критерий популяционной частоты. Обычно, если мы видим, что генетический вариант не уникальный и, например, в базе данных здоровых людей встречается у десятерых, то решаем, что он точно не может вызвать доминантное заболевание, только рецессивное. Нас не беспокоит, что при аутосомно-рецессивных болезнях один из партнеров имеет такой «подозрительный» вариант: если у второго партнера все чисто, риск все равно низкий. Иначе при Х-сцепленном заболевании. То, что у второго партнера нет мутации в этом гене, нас не особо успокаивает. Эта мутация может быть по-настоящему вредной, а те 10 человек в базе здоровых, у кого ее видели, просто все были женщинами. И тогда есть риск для сыновей такой женщины. Консультирование по риску, связанному с неописанными в литературе вариантами на Х-хромосоме, всегда сложное и не всегда удается сделать определенный прогноз.

Читайте также: