Синдром Германского-Пудлака (Hermansky-Pudlak) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 17.05.2024

Ген HPS1 (HOMOLOG OF PALE EAR MOUSE) расположен на хромосоме 10 в регионе 10q24.2. Содержит 20 экзонов. Синдром характеризуется генетической гетерогенностью и разные типы этого заболевания могут быть обусловлены мутациями в ряде других генов: AP3B1, HPS3, HPS5, HPS6, DTNBP,1 BLOC1S3, PLDN.

Синдром Германски-Пудлака - наследственное заболевание, характеризующееся нарушением агрегации тромбоцитов (тромбоцитопатия с развитием геморрагического диатеза), а также альбинизмом (обесцвечивание кожи, волос и глаз) и отложением пигмента в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Ген HPS1 кодирует трансмембранный белок, который считается компонентом нескольких цитоплазматических органелл (меланосом, тробоцитов и лизосом) и, очевидно, имеет решающее значение для их нормального развития и функционирования.

Цвет кожи и волос больных зависит от расы и степени пигментации кожи и волос родителей. Окраска волос - от белой до рыжевато-коричневой, окраска радужки от светло-серой до желто-зеленой. Часто встречаются пигментные невусы. Отмечаются умеренная светобоязнь, нистагм, снижение остроты зрения и косоглазие (30%). Геморрагический синдром проявляется кровоизлияниями и повторными кровотечениями после экстракции зубов и после родов. Время кровотечения увеличено; прием аспирина может еще больше удлинять его (до 30 мин). При этом отсутствуют выраженные изменения свертываемости и тромбопения. У больных на фоне геморрагического диатеза развивается поражение внутренних органов за счет накопления цероид-подобного материала с развитием легочного фиброза, гранулематозного колита, кардиомиопатии. При рентгенографии грудной клетки отмечаются тяжистость легочного рисунка и уплотнение лимфоузлов. Гистологически выявляют отложение желтой гранулированной субстанции, флуоресцирующей в ультрафиолетовых лучах, в ретикулоэндотелиальных клетках костного мозга, легких, печени, селезенки, почек; циркулирующих макрофагах; мочевом осадке.

Частота встречаемости: широко варьирует в разных популяциях - очень редко встречается в Великобритании, однако им страдает 1 из 2000 человек в Пуэрто-Рико.

Германски-Пудлака синдром

Альбинизм глазо-кожный с геморрагическим диатезом и пигментацией ретикуло-эндотелиальных клеток, синдром Германски-Пудлака (ALBINISM WITH HEMORRHAGIC DIATHESIS AND PIGMENTED RETICULOENDOTHELIAL CELLS, HERMANSKY-PUDLAK SYNDROME 1, HPS1; 203300) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором основные клинические симптомы являются следствием дефектов различных клеточных органелл: меланомсом, тробоцитов и лизосом. У больных синдром Германски-Пудлака на фоне геморрагического диатеза развивается поражение внутренних органов за счет накопления цероид-подобного материала с развитием легочного фиброза, гранулематозного колита, кардиомиопатии. Определенные виды альбинизма могут чаще проявляться в конкретных странах или у конкретных народов. Так, синдром Германски-Пудлака очень редко встречается в Великобритании, однако им страдает 1 из 2000 человек в Пуэрто-Рико.

Клиническая характеристика. Цвет кожи и волос больных зависит от расы и степени пигментации кожи и волос родителей. Окраска волос - от белой до рыжевато-коричневой, окраска радужки от светло-серой до желто-зеленой. Часто встречаются пигментные невусы. Отмечаются умеренная светобоязнь, нистагм, снижение остроты зрения и косоглазие (30%). Геморрагический синдром проявляется кровоизлияниями и повторными кровотечениями после экстракции зубов и после родов. Время кровотечения увеличено; прием аспирина может еще больше удлинять его (до 30 мин). При рентгенографии грудной клетки отмечаются тяжистость легочного рисунка и уплотнение лимфоузлов.

Молекулярно-генетическая причина заболевания - мутации в гене HPS1. Ген HPS1 состоит из 20 экзонов и кодирует трансмембранный белок, который считается компонентом нескольких цитоплазматических органелл и, очевидно, имеет решающее значение для их нормального развития и функционирования.

Синдром Германски-Пудлака характеризуется генетической гетерогенностью и может быть обусловлен мутациями в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии в ряде других генов: HPS2 (608233), характеризующийся также иммунодефицитом, обусловлен мутациями в гене AP3B1 (603401) на хромосоме 5q14.1; HPS3 (614072) обусловлен мутациями в гене на хромосоме 3q24 (606118); HPS4 (614073) обусловлен мутациями в гене на хромосоме 22q11.2-q12 (606682); HPS5 (614074) обусловлен мутациями в гене на хромосоме 11p14 (607521); HPS6 (614075) обусловлен мутациями в гене на хромосоме 10q24 (607522); HPS7 (614076) обусловлен мутациями в гене DTNBP1(607145) на хромосоме 6p22; HPS8 (614077) обусловлен мутациями в гене BLOC1S3 (609762) на хромосоме 19q13.32; HPS9 (614171) обусловлен мутациями в гене PLDN gene (604310) на хромосоме 15q21.1.

В Центре Молекулярной Генетики проводится ДНК-диагностика синдром Германски-Пудлака тип 1 (HPS1) методом прямого автоматического секвенирования экзонов 11, 15-16 гена HPS1, в которых, по литературным данным, находятся две часто встречающиеся мутации при данном типе заболевания: c.972insC и c.1472_1487dup16.

Синдром Германски-Пудлака

Синдром Германски-Пудлака — это наследственное заболевание, обусловленное точечными мутациями генов HPS1, HPS4, AP3B1 и др. Патология характеризуется врожденным клеточным иммунодефицитом, нарушениями агрегации тромбоцитов, депигментацией. Также у страдающих синдромом Германски-Пудлака наблюдаются рецидивирующие инфекции, легочной фиброз, гранулематозный колит. Диагностика болезни предполагает иммунологические и генетические тесты, офтальмологическое обследование, разнообразные методы инструментальной визуализации. Лечение симптоматическое: антибактериальная, антифиброзная, иммунокорригирующая терапия.

МКБ-10

Общие сведения

Заболевание у двух неродственных пациентов было впервые описано в 1959 году в работах чешских терапевтов Ф. Германски и П. Пудлака, в честь которых получило свое название. Данные о распространенности болезни противоречивы: наивысший показатель отмечается в Пуэрто-Рико (1:1800, с учетом носительства у 5% населения), а в среднем по миру синдром встречается с частотой 1 случай на 500 тыс. человек. Несмотря на редкость, патология не теряет своей актуальности, активно изучается генетиками и молекулярными биологами.

Причины

Заболевание возникает при генных мутациях, в основном появляется спорадически во всех этнических группах, однако описаны случаи наследования по аутосомно-рецессивному типу. Благодаря развитию современной генетики ученым удалось выделить 9 разных молекулярных вариантов болезни, вызванных мутациями конкретных генов. Наиболее часто встречаются 1 тип (HPS1), 2 тип (AP3B1), 4 тип (HPS4).

Патогенез

Наиболее изучен синдром Германски-Пудлака 1 типа, связанный с повреждением гена HPS1. Он кодирует образование трансмембранного белка, который содержится во внутриклеточных органеллах (лизосомах, меланосомах, плотных гранулах тромбоцитов), способствует их правильному функционированию. Поскольку при генном дефекте нарушается работа меланосом, у пациентов возникает альбинизм, сопровождающийся снижением зрения, светобоязнью, косоглазием.

При болезни Германски-Пудлака происходит накопление цероид-липофусциновых комплексов в иммунных клетках фагоцитарного звена, в результате чего нарушается их активность. При гистологическом исследовании в паренхиме внутренних органов и костном мозге определяется специфическая желтая гранулированная субстанция. Геморрагические проявления заболевания связаны с патологией жизнедеятельности мегакариоцитов (предшественников тромбоцитов).

Синдром Германски-Пудлака 2 типа характеризуется нарушением структуры трансмембранного протеина адаптина бета-3А, который повсеместно распространен в организме. Он необходим для работы большой субъединицы протеинового комплекса, доставляющей белок в лизосомы, меланосомы, плотные гранулы. При дефиците этого протеина снижается агрегация тромбоцитов, нарастает иммунодефицит.

Симптомы

Типичным признаком заболевания является геморрагический диатез, вызванный нарушением функций тромбоцитов. Он проявляется мелкими точечными кровоизлияниями на коже и слизистых. В большинстве случаев геморрагический синдром представлен в легкой форме, не угрожает здоровью пациентов. При более тяжелом варианте открываются спонтанные кровотечения из носа, ЖКТ (рвота с кровью, мелена), легких (кашель с примесью крови). У женщин возможны маточные геморрагии.

Второй патогномоничный признак синдрома Германски-Пудлака — глазокожный альбинизм. С рождения у ребенка чрезмерно бледная кожа с розоватым оттенком из-за просвечивающих сосудов. Глаза светло-голубого оттенка, но при определенном освещении приобретают красный цвет. Волосы на голове и на теле белого или бледно-желтого оттенка. Больные обычно жалуются на снижение зрения, косоглазие, неприятные ощущения при пребывании на ярком солнце.

При 1-м, 2-м, 4-м и, возможно, 9-м типах синдрома Германски-Пудлака наблюдается первичный клеточный иммунодефицит, вызванный недостаточностью фагоцитарного звена иммунитета. Пациенты предрасположены к частым вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям, которые зачастую имеют рецидивирующее течение, устойчивы к стандартному этиопатогенетическому лечению.

Осложнения

Учитывая тяжелый дефицит клеточного иммунитета, основной проблемой для пациентов с синдромом Германски-Пудлака является генерализация инфекций. Чаще всего процесс начинается с затяжной пневмонии, которая при неблагоприятном течении завершается сепсисом, септическим шоком. При отсутствии своевременной комплексной терапии наблюдается высокий риск летального исхода.

Вследствие отложения специфических молекул в лизосомах у 68% больных со временем появляются симптомы легочного фиброза с дыхательной недостаточностью рестриктивного типа, при этом у 45% пациентов выявляются нарушения при рентгенографии грудной клетки. При синдроме Германски-Пудлака сохраняется повышенный риск развития кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности. У 15% больных проявляется клиника гранулематозного колита.

Вследствие недостаточной пигментации кожа пациентов крайне чувствительна к ультрафиолету, даже кратковременное пребывание на солнце чревато обширными ожогами, фотодерматитами. В связи с отсутствием защитного слоя меланоцитов в пигментном эпителии сетчатки глаз беспокоит светобоязнь, иногда переходящая в дневную слепоту. Частые кровотечения могут стать причиной хронической железодефицитной анемии.

Диагностика

Обследование больного осуществляет мультидисциплинарная команда специалистов, которая включает врача-дерматолога, гематолога, иммунолога, генетика. По клиническим проявлениям крайне сложно установить диагноз, что обусловлено редкостью синдрома Германски-Пудлака, его схожестью с болезнью Чедиака-Хигаси. План диагностических мероприятий включает следующие методы исследования:

Офтальмологический осмотр. Чтобы уточнить наличие и степень выраженности поражения глаз, назначается стандартная визометрия, периметрия. Также выполняется офтальмоскопия для изучения состояния глазного дна, осмотр со щелевой лампой для обнаружения поражений хрусталика.
Инструментальные методы. Учитывая высокую частоту респираторных инфекций и фиброза, пациентам требуется рентгенография органов ГК в 2-х проекциях, КТ легких, спирография. Чтобы исключить органические причины желудочно-кишечных кровотечений, используются ЭФГДС, колоноскопия.
Анализы крови. Для уточнения природы геморрагических явлений показана стандартная гемограмма, коагулограмма. Для исключения опухолевых патологий костного мозга может применяться биопсия. Чтобы оценить характер иммунологических нарушений, делается иммунограмма.
Генетическое тестирование. Поскольку генетические предпосылки всех типов синдрома Германски-Пудлака точно известны, для верификации диагноза целесообразно проводить секвенирование генома. В рамках медико-генетического консультация тест также рекомендуется ближайшим родственникам больного.

Лечение синдрома Германски-Пудлака

Схемы этиопатогенетической терапии синдрома Германски-Пудлака не предложены. Суть медицинской помощи сводится к коррекции имеющихся нарушений здоровья, предупреждению инфекционных и геморрагических осложнений. Соответственно клинической картине заболевания могут рекомендоваться следующие варианты лечения:

Антибактериальная терапия. Учитывая тяжесть течения большинства инфекций, при первых их признаках назначается массивная этиотропная терапия. Как правило, используются комбинации препаратов, антибиотики резерва. При вирусных или микотических инфекциях применяются соответствующие лекарства.
Иммунокоррекция. Чтобы улучшить иммунный статус пациентов, предупредить жизнеугрожающие генерализованные инфекции вводятся колониестимулирующие факторы. Перспективным вариантом лечения считается иммунотерапия (Т-клеточная терапия, пересадка гемопоэтических стволовых клеток).
Лечение фиброза легких. Высоким терапевтическим потенциалом обладает кислородотерапия, которая уменьшает одышку, повышает переносимость физических нагрузок. Из медикаментозных средств показаны глюкокортикостероиды, антифиброзные препараты, бронхолитики.
Защита органа зрения. Чтобы предотвратить разрушительное влияние ультрафиолетовых лучей на сетчатку, больным необходимом пожизненно носить очки с качественными светозащитными стеклами или специальные затененные контактные линзы. При наличии соответствующей симптоматики проводится коррекция миопии, астигматизма.

Прогноз и профилактика

Многие пациенты при условии комплексной и своевременной помощи доживают до зрелого возраста, однако при выраженном иммунодефиците смертность может наступить еще в младенчестве. Прогноз определяется генетическим вариантом синдрома Германски-Пудлака, степенью соблюдения врачебных рекомендаций. Специфические меры профилактики не разработаны, членам семьи больного необходима консультация генетика.

1. Клинический случай синдрома Германского-Пудлака/ А.А. Базарбаева// Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования. — 2020.

2. Синдром Германского-Пудлака: особенности дифференциальной диагностики редкой формы наследственной тромбоцитопатии/ И.А. Демина// Гематология и трансфузиология. — 2015. — №4.

3. Hermansky—Pudlak syndrome: a disease of protein trafficking and organelle function/ Maria L. Wei// Pigment Cell Research. — 2006. — №1.

4. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. Путеводитель по клинической генетике/ Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев, П.В. Новиков. — 2004.

ХЕРЖМАНСКОГО-ПУДЛАКА БОЛЕЗНЬ

ХЕРЖМАНСКОГО — ПУДЛАКА БОЛЕЗНЬ (F. Hermansky, 1916—1980, чешский терапевт; P. Pudlak, совр. чешский терапевт) — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением структуры и функции тромбоцитов, а также альбинизмом (как правило, кожи и глаз) и отложением цероидоподобного пигмента в костном мозге. Хержманского — Пудлака болезнь относится к группе тромбоцитопатий (см.).

Болезнь описана Ф. Хержманским и Пудлаком в 1959 году.

Патология тромбоцитов, а также мегакариоцитов обусловлена отсутствием или резким уменьшением содержания в них плотных (осмофильных небелковых) гранул, что приводит к нарушению агрегации тромбоцитов и образованию клеточных тромбов в поврежденных кровеносных сосудах, развитию повышенной кровоточивости — петехиям, синякам, кровотечениям, при этом время кровотечения (см.), как правило, удлинено, тогда как время свертывания крови (см.) и результаты других коагуляционных тестов нормальны (см. Коагулограмма).

Хержманского — Пудлака болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сцепление дисфункции тромбоцитов с нарушениями пигментного обмена неполное, поэтому в одних и тех же семьях наблюдаются больные, у к-рых дисфункция тромбоцитов сочетается с полным или неполным альбинизмом (см.), а также с нормальной пигментацией кожи. С другой стороны, у ряда членов семьи может наблюдаться альбинизм без кровоточивости. Вследствие альбинизма у больных легко возникают солнечные ожоги наблюдаются светобоязнь, дневная слепота, иногда резь в глазах, слезоточивость.

В ряде случаев Хержманского — Пудлака болезнь сочетается с дефицитом фактора Виллебранда (см. Ангиогемофилия), а также с мезенхимальными дисплазиями — нарушением строения скелета, повышенной растяжимостью связок (частые вывихи, повышенная подвижность суставов), гиперэластозом кожи (растяжимая, или «резиновая» кожа), а также с лейкопенией (см.) и: спленомегалией (см.).

Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинической картины и данных лабораторного исследования морфологии и функции тромбоцитов (напр., выявление пониженного содержания в тромбоцитах небелковых плотных гранул и накопления АДФ, серотонина, адреналина; нарушения агрегации тромбоцитов).

Дифференциальную диагностику проводят с другими тромбоцитопатиями (см.), в первую очередь с формами, при которых также нарушено-хранение плотных гранул, напр, болезнью серых тромбоцитов, при которой альбинизм не наблюдается, а в самих тромбоцитах снижено содержание альфа-гранул, поэтому в процессе агрегации тромбоцитов из них не секретируются белковые компоненты — фактор тромбоцитов 4, тромбоглобулин, ростовой фактор (см. Тромбоциты). Хержманского — Пудлака болезнь дифференцируют также с болезнью Чедиака— Хигаси, характеризующейся неполным альбинизмом, лейкопенией, гранулоцитопенией, предрасположенностью к инфекциям, нарушением хемотаксиса лейкоцитов и наличием в клетках гранулоцитарного ряда гигантских атипичных азурофильных гранул, относящихся к лизосомам, волнообразным течением с глубокими нейтропеническими кризами.

Лечение Хержманского — Пудлака болезни проводится лишь при выраженной кровоточивости и угрозе развития послеоперационных геморрагий. При этом применяют умеренные дозы аминокапроновой к-ты, или амбена, синтетические гормональные противозачаточные препараты (местранол, микрофоллин и др.), дицинон, адроксон. Значительные кровотечения иногда купируются криопреципитатом (см. Кровь, препараты крови), трансфузиями тромбоцитной массы (см.).

Библиогр.: Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы, М., 1980; Шитикова А. С. Классификация функциональных нарушений тромбоцитов, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 26, № 3, с. 49, 1981; Fuкаml М. H. a. Sаlganiсоff L. Human platelet storage organelles, Throm-bos. a. Haemostas., v. 38, p. 963, 1977; Hermansky F. a. Pudlak P. Albinism associated with hemorrhagic diathesis and unusual pigmented reticular cells in the bone marrow, Blood, v. 14, p. 162, 1959; Mackie I. a. o. Hermansky — Pudlak syndrome and factor VIII ristocetin cofactor, Brit. J. Haemat., v. 41, p. 449, 1979; Pham Huu Т., Buriot D. et Griscelli C. Phagocytose des plaquettes autologues par les granulocytes dans la maladie de Chediak — Higashi, Nouv. Rev. franQ. Hemat., t. 22, p. 59, 1980; Rendu F. a. o. Evidence that dense bodies are involved in the alpha-granule liberation from normal and Hermansky — Pudlak syndrome platelets, Thrombos. a. Haemostas., v. 50, № 1, p. 213, 1983.

Синдром Германски-Пудлака HPS1 ч.м.

Читайте также: